SE446687B - Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra - Google Patents

Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra

Info

Publication number
SE446687B
SE446687B SE7811201A SE7811201A SE446687B SE 446687 B SE446687 B SE 446687B SE 7811201 A SE7811201 A SE 7811201A SE 7811201 A SE7811201 A SE 7811201A SE 446687 B SE446687 B SE 446687B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
ampicillin
antibacterial
group
Prior art date
Application number
SE7811201A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7811201L (sv
Inventor
M Cole
T T Howarth
C Reading
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27448389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE446687(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB17410/74A external-priority patent/GB1508977A/en
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of SE7811201L publication Critical patent/SE7811201L/sv
Publication of SE446687B publication Critical patent/SE446687B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

. 446 687 kan förväntas skydda de senare från nedbrytning medelst bakteriellt B-laktamas och därigenom förbättra deras antibakteriella aktivitet gentemot många infektionsorganismer. Denna förbättring av den antibakteriella aktiviteten kallas synergism när kombinationens ¿ antibakteriella aktivitet väl överstiger den enkla adderade aktie viteten för de_två separata ämnena. Blandningens ß-laktamasinhie berande komponent kallas synergist och sådana ämnen är värdefulla när det gäller att förhöja den antibakteriella aktiviteten hos penicilliner och cefalosporiner-gentemot resistenta organismer.
Ett av ändamålen med föreliggande uppfinning är åstadkommande av sådana synergister.
- Ex. på användningen av vissa B-laktamasresistenta halv= my» _syntetiska penicilliner och cefalosporiner som B-laktamasinhibitorer och synergister för penicilliner och cefalosporiner har redan be~ skrivits i litteraturen, se ex.vis Sutherland et al, Nature, 201, 868 (1964), Sabath et al, Nature, 204, 1066 (1964), O'Callaghan et al, Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 1968, S7 (1969), Inget av dessa kända ämnen har emellertid haft en dramatisk effekt på spektret för det andra i blandningen närvarande antibiotikumet.
Vissa aktinomyoeteodlingar har beskrivits såsom bildande B~ laktamasinhiberande ämnen, vilka verkar synergistiskt med penie cillíner eller cefalosporiner, ex.vis de odlingar som avslöjas i brittiska patentet nr 1 563 075 och de som beskrivas av Hata et a _ JJxntibiatics, 25, 473 (1972) och Umezawa et al, Jmntibiotics, , 51 (197)). Ingen av dessa B-laktamasinhibitorer av aktino~ mycetiskt ursprung har hittills visat sig vara användbart kliniskte Speciellt anmärkningsvärda kännetecken som skiljer klavulansyra från andra ß-laktamasinhibitorer av aktiomycetiskt ursprung är dess extraherbarhet över i organiska lösningsmedel från odlings- filtrat vid pH 2, dess höga stabilitet i humanblod och dess breda spektrum av antíbakteríell och B-laktamasinhiberande aktivitet, dess låga molekylvíkt och dess höga Rf-värden på papperskromato~ gram under användning av en mångfald lösningsmedelssystem.
Vid aerob odling av Streptomyces clavuligerus i konven- tionellâ näringsmedía erhålles en förening benämnd klavulansyra, vilken har formeln: d as l 44§ as? WO fm” O CHZOH COZH Klavulansyra kan sålunda benämnas 3-(B-hydroxietyliden)- 7-oxo-4-oxa-l~azabicy1os/3,2,0/heptan-2-karboxisyra.
Närmare detaljer beträffande klavulansyrans framställning framgår av svenska patentet 7504541-9 (publ.nr. 422 063).
Klavulansyra kan betraktas som en monobasisk karboxylsyra med formeln C8H9NO5, vilken i form av dess natriumsalt har ett karakteristiskt infrarödabsorptionsspektrum i huvusak såsom vi» sas i den bifogade figuren.
I enlighet med föreliggande uppfinning åstadkommes ett för~ farande för framställning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, varvid klavulansyra eller far- maceutiskt acceptabla salter eller estrar därav blandas med ett penicillin eller cefalosporín utvalt bland amoxycillin, carbeni~ cillin, bensylpenicillin, fenyl-a-estern av carbenicillin, ticar~ cillin, cefaloridin och ampícillin och en farmaceutiskt accepta~ bel bärare. Vlktförhållandet klavulansyra eller salt eller ester därav till penicillin eller cefelaosporin är från l0:l till l:l0, företrädesvis 3:1 till 1:3. Det är speciellt lämpligt att använda ett salt av klavulansyra, i synnerhet natrium- eller kaliumsalter.
Förfarandet enligt uppfinningen lämpar sig speciellt för beredning av ett preparat innehållande 150-1000 mg amoxycillin eller ampícillin och S0-500 mg av klavulansyra eller ett salt eller en ester därav. Särskilt föredraget är en komposition inne* hållande 200-500 mg ampícillin eller amoxycillin och 50-250 mg av ett salt av klavulansyra.
Salter av klavulansyra har tendens att vara stabilare än modersyran som sådan och är sålunda föredragna. Speciellt lämpliga salter av klavulansyra innefattar natrium- och kaliumsalterna, vilka har formeln (III) resp. (IV): CH OH fyll” mf* o J* 5 _ co 2 *co Na K 2 (iv) 2 (III) ZS 446 as? 4 Kristallina former av sådana salter kan innehålla hydratvattenc Lämpliga estrar av klavulansyra innefattar sådana som etta härledes av alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 2,2,2-trikloretanol, 2,2,2-trifluoretanol, bensylalkohol, p= nitrobensylalkohol, fenol, acetoximetanol, pívaloyloxímetanols 2-dimetylaminoetanol och andra konventionella alkoholer. filika estrar av klavulansyra är användbara mellanprodukter vid vissa I Många klavulansyraestrar Aktiviteten av sådana förfaranden för rening av klavulansyra, är användbara Synergistiska föreningar. estrar kan bero på esterns hydrolys till modersyran.
Det häri använda uttrycket ester innefattar estrar vanligen härledda från en alkohol eller tiol med formeln ROH eller RSH, där R är en organisk rest. Lämpliga grupper R innefattar alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl eller andra liknande grupper? vilka kan vara substituerade om detta är önskvärt; För att ej alltför mycket förhöja molekylvikten innefattar grupperna R normal? å* ej mer än 16 kolatomer, speciellt ej mer än 12 kolatomer och i synnerhet högst 8 kolatomer. _ Gruppen R är företrädesvis vanligen härledd från en alkohol ROH eller (mindre föredraget) en tiol RSH, som är farmaceutískt acceptabel.
Lämpliga substituenter som kan innefattas i gruppen R ínne« fattar halogenatomer och lägre alkoxyl-, hydroxyl-, lägre acylo:yl~; lägre alkylamino-, lägre dialkylamino- och liknande grupper. Ut« trycket "lägre" betyder att gruppen innehåller upp till 6 kolaton~ er och företrädesvis upp till 4 kolatomer. R kan sålunda ex.vis vara metyl-, etyl-, n-propyl-, ísopropyl-, rak eller grenad butyl~, pentylïheptyl-, oktyl-, nonyl-, dekyl-, undekyl-, dodekyl-, vinyl-5 allyl-, butenyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl~, cyklo« hexyl-, cykloheptyl-, cyklohexenyl-, cyklohexadienyl-, metylcyklo- pentyl-, metylcyklohexyl-, bensyl-, benshydryl-, fenyletyl-, naf- tylmetyl-, fenyl-, naftyl-, propynyl-, tolyl-,'2-kloretyl-, Z,2,2- tríkloretyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, acetylmetyl-, bensoylmetyl-, Zfmetoxietyl-, 2-dimetylaminoetyl-, 2-dietylaminoety1~, 2-piperí~ dínoetyl-, 2-morfolínoetyl-, 3-dimety1aminopropyl~, p-klorbensyl~, p-metoxibensyl-, p-nitrobensyl-, p-brombensyl-, m-klorbensyl-, 6~ metoxínaftyl-2-metyl-, p-klorfenyl-, p~metoxifeny1- ellerandïaliknanáe grupper såväl som grupper vilka är kända från penicillin- eller cefalosporintekniken för att bilda estrar vilka lätt kan hydroly- y; 446 68? seras in vivo till moder-antíbiotikumet.
Lätt hydrolyserbara estrar innefattar men är ej begränsade till sådana med formlerna (V) och (VI): ;0 CH20H j-N ./ *O - ç - X ~ CO - A3 A2 _ cnzofl _-N 2 \ ° “co-\ (vi) O - - - Z ÄH a Y vari Al är en väteatom, alkyl-, aryl- eller aralkylgruppä A2 är en väteatom eller en metylgrupp; X är syre eller svavel; Y är syre eller svavel Estrar med formlerna (V) A3 är en alkyl~, aryl- eller aralkylgrupp; och Z är en tvävärd organisk grupp. och (VI) vilka tämligen lätt frigör klavulansyran i blodströmmen efter administration, innefattar sådana vari Al är en väteatom, A2 är en väteatom eller en metylgrupp och A5 är en metyl-, etyl~§ propyl-, butyl-, bensyl- eller fenylgrupp, och sådana vari X är syre, Y är syre och Z är -CH2CH2-, -CH:CH-, , \\ OCH Ks] eller \E:ï/ 3 / f \ ocnj.
Vid användning i anslutning till föregående formler avser uttrycket "alkyl" alkyl med upp till 6 kolatomer. Uttrycket "aryl" innefattar fenyl, naftyl eller fenyl substítuerad med en inert substituent, såsom fluor- eller kloratom eller en metyl- eller maoxfigrupp eller liknande. Det häri använda uttrycket "aralkyl" avser en alkylgrupp substituerad med en arylgrupp.
Speciellt lämpliga estrar med formlerna (V) och (VI) inne- fattar sådana med formlerna (VII) och (VIII): "35 I NR R -grupper, vari R2 446 687 6 / q/*cnâon ljk " A1* O I O - 0 - CH ~ 0 - CO ~ A5 A4 är en väteatom eller en metylgrupp, A5 är en metyl=, t~butyl~ eller fenylgrupp och A6 är en väteatom eller en metoxylgruppp Många estrar av klavulansyra skiljer sig från analoga estrer av penicilliner eller cefalosporiner i det att de uppvisar en förhöjd tendens till hydrolys till klavulansyra under milda be= tingelser. sålunda till klavulansyra i vatten buffrat till pH 7.
Enkla alkylestrar, såsom metylestern, hydrolyserae Estrar som undergår viss hydrolys under milda betingelser innefattas inom formeln (IX): O _J/çH2OH NJ *~ 1 O \CO2R vari R1 är en kolvâtegrupp med l-9 kolatomer ev. halogen, lägre alkoxi, hydroxi eller ev. saltbildade basiska grup- är en väteatom eller en lägre al- per med formeln NR R , vari R kvlgrupp, R3 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp eller är an~ är en 5- eller 6~ledad ring. sluten till R2, så att NRZRS Vid användning i anslutning till formeln (IX) avser uttryck- get "lägre" att gruppen innehåller 1-4 kolatomer.
*Lämpliga grupper R1 (lä) substituerad meå innefattar alkyl- och aralkylgrupper, ev. substituerade med halogen, metoxyl, hydroxyl eller saltbildade 2 3 metyl- eller etylgrupp eller är ansluten till R en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolíngrupp. är en metyl- eller etylgrupp och RS ä? Gil så att mala” är 446 687 De lämpligaste alkylgrupperna R1 är rakkedjiga grupper med upp till 6 kolatomer, ev. substituerade med en metoxyl~, hvdroxyl-, saltbildad NRZR3-grupp eller en klor-, brom- eller jodatom eller med en CCl3- eller CF3-grupp.
Estrar av klavulansyra med speciell användbarhet som syner- gister är sådana vilka hydrolyseras i däggdjursvävnad, speciellt humanblod, till bildning av klavulansyra eller ett salt därav.
Kompositíonerna eller preparaten framställda enligt förelig~ gande uppfinning föreligger i en form avsedd för oral, lokal eller parenteral användning och kan användas för behandling av infektion pà däggdjur innefattande människor. g Lämpliga former av kompositionerna innefattar tabletter, kapslar, krämer, sirup, suspensioner, lösningar, rekonstituer~ bara pulver och steriahaformer lämpliga för injicering eller infusion. Sådana kompositioner kan innehålla konventionella farmaceutiskt acceptabla material, såsom utspädningsmedel, binde- medel, färgämnen, smakämnen, konserveringsmedel, desintegrations« medel och liknande i enlighet med konventionell farmaceutisk teknik på ett sätt som är välkänt för fackmannen på området för framställning av antibiotika.
Under vissa betingelser kan effektiviteten av orala kompo- sitioner framställda enligt uppfinningen förbättras om de inne- håller buffertmedel eller ett enteriskt beläggningsämne, så att de ej blir föremål för utsträckt kontakt med den mycket sura magsaften. Sådana buffrade eller enteriskt överdragna komposi~ itioner kan framställas i enlighet med konventionell farmaceutisk teknik._ Kompositionerna kan användas för behandling av infektioner av inter alia andningsvägen, urinvägen och mjukvävnad i männi~ skor.
Kompositionerna kan även användas för behandling av infek- tioner i husdjur, såsom mastitis hos kreatur.
Föreliggande uppfinning kommer att illustreras närmare i det följande genom icke inskränkande exempel. Beträffande framställningen av de använda klavulansyraföreningarna hänvisas till svenskt patent 75-04541-9 där i detalj föreningarnas framställning redovisas. 446 687 8 EXEMPEL 1 Antibakteriell synergism mellan ampicillín och klavulan=” syranatriumsalt Den minsta inhibitoriska koncentrationen (MIG-vära=*“ ampicíllin, klavulansyranatriumsalt och ampicillin i närva-. ai 1/ng/ml klavulansyranatriumsalt bestämdes för ett antal ßelak alstrande bakterier. Organísmerna inokulerades i Oxoideseneítie vitetstestbuljong placerade i små gropar i ett plasttråg och innehållande separatikoncentrationsgradienter av ampícillín, klavulansyranatriumsalt eller ampicillin jämte l Ig/nl Flavulane syranatriumsalt (mikrotitermetoden). Den slutliga utspädninåšn av övernattenbuljonginokulatet var 0,5 x 10-2. Trâget inkuberai vid 37°C övernatten och notering gjordes nästa morgon av ände punkterna av bakteriell tillväxt. MIC-värdena i /ug/ml anges i tabell 1, som visar att synergisten vid den låga koncentrationen l g/ml markerat förhöjer den antibakteriella aktiviteten av am- piçillin gentemot vissa grampositiva och_gramnegativa bakterier. _, in fe h» \_- ' fu a s: 1911/ šekanismen för denna synergism innebär troligen inhibering av amnicillinförstörandë B-laktamasenzymer, men förekomsten av andra mekanismer kan ej uteslutas.
Liknande resultat med de i tabell 1 visade erhölls när am~ pícillin ersattes med amoxicillin eller med ftalidylestern av ampicillin.
' TABELL 1 Antibakteriell synergism mellan ampicillin och ' klavulansyranatriumsalt e Minsta inhibitoriska koncentrationen/A Bakteriestam Klavulansyra- Ampicillin Åmpíeíllia i e. natriumsalt närvaro av klavnlans natrínmsalt Escherichia coli NCTC 10481- ' 31 1,3 ¿ goa Escherichia ooli B ll _ 62 >500 125 Klebsiella aerogenes A 31 125 ¿ 63% xiebsielia sp 62 ' 31 125 .gnfiß Enterobacter cloacae 62 250 62 Serratia marcescens 125 >5OO 62 Staphylococcus aureus (Russell) 15 500 ___ fm- f- ------» 446 637 forts. TABELL 1 Staphylococcus aureus _(en meticillinresistent stam) 62 250 Yjfi EXEMPEL z.
Antibakteriell synergism mellan cefaloridin och klavulansyra» natriumsalt Minsta ínhibitoríska koncentrationer av cefalorldinß klavulansyranatriumsalt och cefaloridin i närvaro av 5 gfml klavulansyranatríumsalt bestämdes genom den metod som beskrivas i GX- 1. Resultaten 1 tabell 2 visar, att synergism kan erhållas mellan klavulansyranatriumsalt och cefaloridin speciellt för den ß~laktamasa1strande stammen av Staphylococcus aureus (Russellš.
TABELL 2 Antibakteriell synergism mellan cefaloridín och klavulansyranatriumsalt Minsta ínhibitoriska koncentratíoner ugfàï Bakteríestam Klavulansyra- Cefaloríåín i natriumsalt Cefaloridin närvaro av 5,ugfi klavulansyreå natriumsalt Preteusgnirabilis 889 > 500* 62 7,5 Staphylococcus aureus - ¿ (Russell) 15 3,1 l: C-...ßïf Staphylococcus aureus (en metioillinresistent stam 62 15 537 X Slutpunkt + Visst värde erhållet när synergísten tillsattes vid l/ug/ml i stället för 5/ug/ml.
EXEMPEL 3 Antibakteriell synergism mellan klavulansyranatríumsalt och olika penícílliner I tabell 3 angivna resultat erhölls genom den metod som he» skrives i ex. 1. . . _ . ...._.________._í.._.__.._...
ZS 446 687 W TABELL 3 ' Äntibakteríell synergism mellan klavulansyranatriumsalt och olika penicilliner gentemot stammar av Klebsiella aerogenes Amoxicillin Karbenioillinx Bensylpenffiïfl Stam Enbart +5 g/ml Enbart +5 ug/ml Enbart sy ergist synergist A 500 o, 97 500 7, 8 250 E 70 500 5,9 500 15 500 62 250 15,6 125 7,8 250 -XLiknande resultat kunde observeras när karbenicillin ersattes med karbenicillinfenyl-a-ester eller tikarcillin. .
EXEMPBL 4 .f _ Antibakteriell synergism mellan ampícillin och estrar av klavulansyra I tabell 4 redovisade resultat erhölls genom den metod som beskrives i ex. 1.
TABELL I: Antibakteríell synergism mellan ampicillin och estrar av klavulan» syra gentemot stammar av Klebsiella aerogenes Ampícillin Ampicillin + Ampicillïn + Stam enbart Sšug/ml av metyl- 5 S/ml av benP"”- e tern av klavulan- estern av klavul " syra syra A 500 1,9 1,9 E 70 500 3,9 3,9 62 soo 5,9 3,9 v Vare sig klavulansyrametylester eller klavulansyrabensïlesêe? ínhiberade tillväxten av testorganismerna vid en koncentration av loo-/fig/ml.
Exemgel 5 - Tabletter med följande sammansättning framställdes: Ingredienser mg ger tablett Amoxycillíntríhydrat 290 290 580 580 Kalíumklavulanat 60 150 120 ¶ 300 Kolloídal kíselsyra' 3,0 3,8 6,0 7,6 Natriumstärkelseglykollat 7,2 8,9 14,4 17,8 __ ~(torkat) U 446 687 forts. Exempel 5.
Magnesiumstearat Mikrokristallin cellulosa (torkad) t. 12,4 1100,0 s,o 6,2 436,0 sso,o ,0 872,0 Tabletterna framställdes genom att bringa beståndsdelarna att passera genom en 30 mesh sikt (British Standard) och sedan blandning av desamma. Blandningen pressades sedan i en konven- tonell tablettmaskin. Tabletterna bereddes i en sats om ca 5000 tabletter.
Framställningen av tabletterna utfördes i torr atmosfär (relativ fukt mindre än 30%).
Exemgel 6 av 290/150 mg tabletterna enligt ex. 5 förpackades i en amberglasflaska och flaskan tíllslöts sedan med meta1lskruv~ kapsyl för uteslutning av fukt. Före tillslutningen tillfördes en sackett av molekylsikt Cnatriumaluminiumsílikat (typ 4A) (1,0 g) i en fuktpermeabel sackett).
En flaska om 290/60 mg tabletter framställdes på samma sätt.
Efter lagring visade sig aktiviteten av beståndsdelarna vara följande: Stabilitet . . . (i íïiïïïšïämgl' Styrka %;š:àâ§:§erl°d La%äÉ?gStemp' Amox;cíllín-Ka1ium- trihydrat klavulanat 290/60 Ursprungl. 100 100 2 20 97 100 99 100 37_ 100 98 4 30 96 101 37 96 4100 290/150 Ursprungl. 100 100 2 30 99 105 37 99 104 På samma sätt tíllslutna flaskor kan framställas, vari molekylsikten ersättas med silikagel. 446 687 Efter ytterligare lagring var de observerade aktívítetern; för dessa former: 12 Stabilitet (% av ursprungl. aktivi;»_e Lagríngsperiod Laggíngstemp. Amexycíllin- Kalium- _ §§yrka (månader) ( C) trlhydrat klavulanau 290/60 8 20 99 95 98 90 12 20 98 95 290/150 30 96 102 I 37 97 100 8 20 105 99 101 99 37 98 95 12 20 103 101 97 104 37 95 99 11

Claims (6)

446 687 PATENTKRAV
1. l. Förfarande för framställning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, k ä n n e - t e c k n a t därav, att klavulansyra med formeln: / ° cnzoa eller farmaceutiskt acceptabla salter eller estrar därav blandas med ett penicillin eller cefalosporin utvalt bland: amoxycillin,carbenicillin, bensylpenicillin, fenyl-a-estern av carbenicillin, ticarcillin, cefaloridin och ampicillin och en farmaceutiskt acceptabel bärare, varvid viktförhållandet klavulansyra eller dess salt eller ester till penicillin eller cefalosporin är från l0:l till 1:10.
2. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att nämnda viktförhållande är från 3:1 till 1:5.
3. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att man använder ett salt av klavulansyra.
4. Förfarande enligt krav 3, k å n n e t e c k n a t därav, att nämnda salt är natrium- eller kaliumsaltet.
5. Förfarande enligt något av krav 1-4, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man bereder ett preparat innehållande 150-1000 mg amoxycillin eller ampicillin och 50-500 mg av kla- vulansyra eller ett salt eller en ester därav.
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t därav, att man bereder ett preparat innehållande 200-500 mg ampicillin eller amoxycillin och 50-250 mg av ett salt av kla- vulansyra.
SE7811201A 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra SE446687B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17410/74A GB1508977A (en) 1974-04-20 1974-04-20 Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB2771574 1974-06-21
GB4365174 1974-10-09
GB5352574 1974-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7811201L SE7811201L (sv) 1978-10-27
SE446687B true SE446687B (sv) 1986-10-06

Family

ID=27448389

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504541A SE422063B (sv) 1974-04-20 1975-04-18 Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus
SE7811202A SE435287B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar
SE7811200A SE435286B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat
SE7811201A SE446687B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra
SE7811203A SE443562B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra
SE8105829A SE453600B (sv) 1974-04-20 1981-10-02 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra
SE8306328A SE8306328D0 (sv) 1974-04-20 1983-11-16 Estrar av klavulansyra
SE8605405A SE8605405D0 (sv) 1974-04-20 1986-12-16 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504541A SE422063B (sv) 1974-04-20 1975-04-18 Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus
SE7811202A SE435287B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar
SE7811200A SE435286B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7811203A SE443562B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra
SE8105829A SE453600B (sv) 1974-04-20 1981-10-02 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra
SE8306328A SE8306328D0 (sv) 1974-04-20 1983-11-16 Estrar av klavulansyra
SE8605405A SE8605405D0 (sv) 1974-04-20 1986-12-16 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra

Country Status (26)

Country Link
US (5) US4427690A (sv)
JP (7) JPS5246957B2 (sv)
AR (3) AR206627A1 (sv)
CA (1) CA1059050A (sv)
CH (2) CH629252A5 (sv)
CY (1) CY1078A (sv)
DD (2) DD121799A5 (sv)
DE (4) DE2560074C2 (sv)
DK (1) DK141254B (sv)
FI (1) FI54144C (sv)
FR (1) FR2267778B1 (sv)
HK (1) HK54780A (sv)
IE (1) IE41109B1 (sv)
IL (1) IL47087A (sv)
IN (1) IN140042B (sv)
KE (1) KE3076A (sv)
LU (1) LU72322A1 (sv)
MY (1) MY8100195A (sv)
NL (1) NL163824C (sv)
NO (3) NO145247C (sv)
NZ (1) NZ177159A (sv)
OA (1) OA05203A (sv)
PH (1) PH16474A (sv)
RO (2) RO77320A (sv)
SE (8) SE422063B (sv)
YU (3) YU39941B (sv)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
IT1059403B (it) * 1975-02-07 1982-05-31 Glaxo Lab Ltd Procedimento per produrre acido clavulanico e suoi derivati nonche composizioni che lo contengono
JPS596796Y2 (ja) * 1975-04-04 1984-03-01 株式会社東芝 脱水兼用洗濯機
US6051703C1 (en) * 1975-04-17 2001-10-06 Smithkline Beecham Plc Purified clavulanic acid and salts thereof
US6218380B1 (en) * 1975-04-17 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical compositions
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
US4230622A (en) * 1975-12-17 1980-10-28 Glaxo Laboratories Limited Halogen derivatives of clavulaic acid
GB1515241A (en) * 1976-01-27 1978-06-21 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotics
NL7706242A (nl) * 1976-06-08 1977-12-12 Glaxo Lab Ltd Werkwijze voor de bereiding van clavamderivaten.
GB1562802A (en) * 1976-06-26 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid
GB1562902A (en) * 1976-06-30 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
GB1594001A (en) * 1977-03-16 1981-07-30 Beecham Group Ltd Pellets suitable for use in the testing of microorganisms
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
EP0008905B1 (en) * 1978-09-06 1983-02-16 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
JPS5545906U (sv) * 1978-09-21 1980-03-26
US4202819A (en) * 1979-05-04 1980-05-13 Hoffman-La Roche Inc. 2-(3-Alanyl)clavam antibiotic
DK330880A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Beecham Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater
DE3063683D1 (en) * 1979-08-24 1983-07-14 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
EP0053893B1 (en) * 1980-12-09 1985-03-20 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid, their preparation and their use
US4562182A (en) * 1980-12-23 1985-12-31 Beecham Group P.L.C. Compounds containing beta-lactams
JPS58361A (ja) * 1981-06-22 1983-01-05 Kurosaki Refract Co Ltd 溶融金属鋳造用ノズル
US4684643A (en) * 1983-08-22 1987-08-04 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
US4533542A (en) * 1983-08-22 1985-08-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
IT1207982B (it) * 1983-10-07 1989-06-01 Lisapharma Spa Composizioni farmaceutiche adattivita' antibiotica.
JPS60151610U (ja) * 1984-03-22 1985-10-08 住友重機械工業株式会社 回転ホイ−ル式連続金属押出装置におけるアバツトメント
JPS6155889A (ja) * 1984-08-28 1986-03-20 松下電器産業株式会社 高周波加熱装置
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
DE3725375A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
GB9009446D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Beecham Group Plc Veterinary composition
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9201639D0 (en) * 1992-01-25 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
EP0680322B1 (en) * 1993-01-22 2000-07-05 Smithkline Beecham Plc Use of clavulanate and an antibacterial compound for the treatment of infections
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
SK279918B6 (sk) * 1993-03-26 1999-05-07 Gist-Brocades N.V. Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsob ich
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US20030219867A1 (en) * 1993-07-24 2003-11-27 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid
GB9315393D0 (en) 1993-07-24 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel product
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) * 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
IL123563A (en) 1995-09-07 2002-02-10 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate in a weight ratio between 14:1 and 16:1 inclusive
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
CZ299290B6 (cs) * 1997-02-20 2008-06-11 Dsm Ip Assets B.V. Zpusob výroby beta-laktamové slouceniny, zpusob prípravy a/nebo zlepšení vláknitého mikrobiálního kmene a použití chemicky definovaného fermentacníhomédia
AR015825A1 (es) * 1997-05-28 2001-05-30 Gist Brocades Bv Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato
CA2336363A1 (en) * 1998-07-03 2000-01-13 Dsm N.V. Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US7250176B1 (en) 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2001292185A1 (en) 2000-10-12 2002-04-22 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1648407A4 (en) 2003-07-21 2011-08-31 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, CORRESPONDING USE AND FORMULATION
EP1653925A1 (en) 2003-08-11 2006-05-10 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
EP1658034A4 (en) 2003-08-29 2011-06-22 Middlebrook Pharmaceuticals Inc ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US20060194285A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-31 Wei Lian Biological production of clavulanic acid and related compounds
DE102005009277B4 (de) * 2005-02-25 2008-07-31 Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg Halterung für eine Komponente
US8901293B2 (en) * 2005-12-07 2014-12-02 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US20070218038A1 (en) 2006-03-17 2007-09-20 Pegasus Biologics, Inc. Stabilized, sterilized collagen scaffolds with active adjuncts attached
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
EP2575781A1 (en) 2010-06-03 2013-04-10 Mahmut Bilgic Production method for the effervescent formulation comprising cephalosporin and potassium clavulanate
CA2893943C (en) 2012-12-07 2021-03-02 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
CN105101970B (zh) 2013-01-10 2018-11-20 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US20150361108A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
US10399996B2 (en) 2015-09-11 2019-09-03 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2018013870A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Achaogen, Inc. Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections
US10889600B2 (en) 2016-08-04 2021-01-12 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
EP3630783A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS
EP3630782A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS
WO2021080598A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Instrumentation Laboratory Company Biocide compositions compatible with enzyme biosensors and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801464A (en) 1972-02-09 1974-04-02 Lilly Co Eli Antibiotic a16886 and process for production thereof
IE41109B1 (en) 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4123540A (en) * 1974-12-18 1978-10-31 Beecham Group Limited Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor
US4144242A (en) * 1975-02-07 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Process for the purification of clavulanic acid
IT1059403B (it) * 1975-02-07 1982-05-31 Glaxo Lab Ltd Procedimento per produrre acido clavulanico e suoi derivati nonche composizioni che lo contengono
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
SE422063B (sv) 1982-02-15
SE435286B (sv) 1984-09-17
FI54144B (fi) 1978-06-30
JPS521996B2 (sv) 1977-01-19
PH16474A (en) 1983-10-25
MY8100195A (en) 1981-12-31
DK167275A (sv) 1975-10-21
JPS532494A (en) 1978-01-11
NO150838B (no) 1984-09-17
IE41109B1 (en) 1979-10-24
SE435287B (sv) 1984-09-17
HK54780A (en) 1980-10-03
SE443562B (sv) 1986-03-03
CH630631A5 (de) 1982-06-30
KE3076A (en) 1980-10-03
JPS5549831B2 (sv) 1980-12-15
NO150838C (no) 1985-01-09
JPS533589A (en) 1978-01-13
FI54144C (fi) 1978-10-10
DD132297A5 (de) 1978-09-20
US4526783A (en) 1985-07-02
DE2560074C2 (de) 1985-03-28
IL47087A (en) 1979-07-25
NO145247B (no) 1981-11-02
NO791956L (no) 1975-10-21
DE2517316C2 (de) 1985-03-07
FR2267778B1 (sv) 1978-11-17
DE2559411C2 (de) 1982-07-01
YU274381A (en) 1983-06-30
RO77320A (ro) 1981-08-17
NL163824B (nl) 1980-05-16
US4525352A (en) 1985-06-25
SE8605405L (sv) 1986-12-16
US4560552A (en) 1985-12-24
SE7811203L (sv) 1978-10-27
DK141254B (da) 1980-02-11
SE8306328L (sv) 1983-11-16
CH629252A5 (de) 1982-04-15
IL47087A0 (en) 1975-06-25
AR216430A1 (es) 1979-12-28
SE7504541L (sv) 1975-10-18
SE7811201L (sv) 1978-10-27
AR219050A1 (es) 1980-07-31
SE8306328D0 (sv) 1983-11-16
NO801852L (no) 1975-10-21
IN140042B (sv) 1976-09-04
FR2267778A1 (sv) 1975-11-14
RO69984A (ro) 1980-12-30
JPS533588A (en) 1978-01-13
YU39941B (en) 1985-06-30
DD121799A5 (sv) 1976-08-20
JPS5549830B2 (sv) 1980-12-15
DE2517316A1 (de) 1975-10-23
SE453600B (sv) 1988-02-15
YU42745B (en) 1988-12-31
LU72322A1 (sv) 1975-08-20
JPS50142591A (sv) 1975-11-17
DK141254C (sv) 1980-08-11
CY1078A (en) 1980-12-27
OA05203A (fr) 1981-02-28
US4427690A (en) 1984-01-24
YU274481A (en) 1983-06-30
NL7504621A (nl) 1975-10-22
NO751407L (sv) 1975-10-21
JPS5549833B2 (sv) 1980-12-15
CA1059050A (en) 1979-07-24
AR206627A1 (es) 1976-08-06
JPS5549832B2 (sv) 1980-12-15
JPS50142789A (sv) 1975-11-17
JPS5246957B2 (sv) 1977-11-29
JPS532495A (en) 1978-01-11
FI751133A (sv) 1975-10-21
US4560552C1 (en) 2001-10-16
NL163824C (nl) 1980-10-15
DE2559411A1 (de) 1976-10-21
SE7811202L (sv) 1978-10-27
SE8605405D0 (sv) 1986-12-16
NO145247C (no) 1982-02-10
DE2559410A1 (de) 1976-09-23
NZ177159A (en) 1978-03-06
SE7811200L (sv) 1978-10-27
US4556559A (en) 1985-12-03
SE8105829L (sv) 1981-10-02
IE41109L (en) 1975-10-20
JPS533590A (en) 1978-01-13
YU42744B (en) 1988-12-31
YU90875A (en) 1982-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE446687B (sv) Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra
US4110165A (en) Process for the production of clavulanic acid
Okamura et al. PS-5, a new β-lactam antibiotic from Streptomyces
Neu β-Lactam antibiotics: structural relationships affecting in vitro activity and pharmacologic properties
US6218380B1 (en) Pharmaceutical compositions
US6051703A (en) Purified clavulanic acid and salts thereof
US4529720A (en) Antibiotic from Streptomyces clavulicerus
GB1221855A (en) Penicillin and cephalosporin derivatives
Aoki et al. Natural beta-lactam antibiotics
US4529592A (en) Penicillin derivatives
Sykes et al. The new monobactams: chemistry and biology
Williams Classification of cephalosporins
US4861768A (en) 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
EP0636627A1 (en) Cephem compounds and antimicrobial agents
CA1153968A (en) Antibiotic pa-31088-iv and production thereof
CA1113872A (en) ANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF HAVING .beta.-LACTAMASE INHIBITORY ACTIVITY AND PRODUCTION THEREOF
US4525353A (en) Antibiotics
US4426377A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
GB2042532A (en) Antibiotics c-19393 s2 and 'i
US3898327A (en) Antibiotic azdimycin
US4428936A (en) Antibacterial composition for medical use
MIYAUCHI et al. A novel oral carbapenem CS-834: Chemical stability of pivaloyloxymethyl esters of carbapenems and cephalosporins in phosphate buffer solution
CA1163220A (en) Antibiotic sf-2103a substance and process for production thereof
US3705243A (en) Antibacterial composition
US4206202A (en) Antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7811201-8

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7811201-8

Format of ref document f/p: F