SE435286B - Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat - Google Patents

Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat

Info

Publication number
SE435286B
SE435286B SE7811200A SE7811200A SE435286B SE 435286 B SE435286 B SE 435286B SE 7811200 A SE7811200 A SE 7811200A SE 7811200 A SE7811200 A SE 7811200A SE 435286 B SE435286 B SE 435286B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
clavulanic acid
ester
lactamase
production
clavulanic
Prior art date
Application number
SE7811200A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7811200L (sv
Inventor
M Cole
T T Howarth
C Reading
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27448389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE435286(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB17410/74A external-priority patent/GB1508977A/en
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of SE7811200L publication Critical patent/SE7811200L/sv
Publication of SE435286B publication Critical patent/SE435286B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

7811200-0 e 6-laktamas och därigenom förbättra deras antibakteriella.akti- vitet gentemot många infektionsorganismer. Denna förbättring av den antibakteriella aktiviteten kallas synergism när kombinatio- nens antibakteriella aktivitet väl överstiger den enkla adderade aktiviteten för de två separata ämnena. Blandningens ß-laktamas- inhiberande komponent kallas synergist och sådana ämnen är värde- fulla när det gäller att förhöja den antibakteriella aktiviteten hospenicilliner och cefalosporíner gentemot resistenta organismer.
Ett av ändamâlen med föreliggande uppfinning är âstadkommande av sådana synergister. I Ex. på användningen av vissa B-laktamasresistenta halvsynte- tiska penicilliner och cefalosporiner som B-laktamasinhibitorer och synergister för penicilliner och cefalosporíner har redan be- skrivits i litteraturen, se ex.vis Sutherland et al, Nature, 201, 868 (1964), Sabath et al, Nature, 204,_1066 (1964), O'Callaghan et al, Antimicrob. Agents and Chemotherapy, 1968, 57 (1969). Inget av dessa kända ämnen har emellertid haft en dramatisk effekt på spektret för det andra i blandningen närvarande antibiotikumet.
Vissa aktinomyceteodlingar har beskrivits såsom bildande B- laktamasinhiberande ämnen, vilka verkar synergistiskt med peni- cilliner eller cefalosporiner, ex.vis de odlingar som avslöjas i brittiska patentet nr 1 363 075 och de som beskrives av Hata et al, J.Antibiotics, 25, 473 (1§72) och Umezawa et al, J,Antibiotics, 26, É1 (1973). Ingen av dessa B-laktamasinhibitorer av aktinomy- cetiskt ursprung har hittills visat sig vara användbart kliniskt.
Speciellt anmärkningsvärda kännetecken som skiljer klavulansyra från andra B-laktamasinhibitorer av aktíomycetiskt ursprung är dess extraherbarhet över i organiska lösningsmedel från odlings- filtrat vid pH 2, dess höga stabilitet i humanblod och dess breda spektrum av antibakteriell och B-laktamasinhiberande aktivitet, dess låga molekylvikt och dess höga Rf-värden på papperskromato- gram under användning av en mångfald lösningsmedelssystem.
Det har nu upptäckts, att den aeroba odlingen av Strepto- myces clavuligerus i konventionella näringsmedia vid ca ZS-30°C under i stort neutrala betingelser ger ett B-laktamasinhiberande ämne som även besitter antibakteriell aktivitet. Detta nya mate- rial har getts benämningen "klavu1ansyra", som har formeln (II): 7811200-0 o __!//pnàoa i I " cm ./ “N \ g 0 ogn Klavulansyra kan sålunda benämnas 3-(ß-hydroxíetyliden)- 7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo/3.2.0/heptan-2~karboxy1syra.
Stereokemin vid klavulansyrans C5 och C2 är densamma som den som återfinnes i naturligt uppträdande penicilliner och ce- falosporiner, varför klavulansyra kan återges med strukturformeln (IJ: " _O cn,m1 t; I , 17 ' «\/' ( I ) o \\ CO2H Ett fullständigare kemiskt namn för klavulansyra är sålunda Z-[2R,5R)-3-(ß-hydroxietyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo/3.2.0/- heptan-Z-karboxylsyra.
Föreliggande uppfinning avser klavulansyra med ovan angiven formel eller salt därav för användning som kemisk mellanprodukt vid framställning av terapeutiskt användbara klavulansyraderivat, speciellt estrar därav.
Salter av klavulansyra har tendes att vara stabilare än modersyran som sådan och bildar sålunda en föredragen sida av föreliggande uppfinning. Alkalimetallsalter är föredragna och spe- ciellt lämpliga salter av klavulansyra innefattar natrium- och kaliumsalterna, vilka har formeln (III) resp. (IVJ: V CHEOH O gnaofl °\\_;:,/ \\ 1 f O 4 \\/I Qi _ bogwa bogx (III) (IV) Kristallina former av sådana salter kan innehålla hydratvatten.
Ytterligare ett föredraget salt är litiumsaltet.
Lämpliga estrar av klavulansyra innefattar sådana som ofta härledes av alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 2,2,2-trikloretanol, 2,2,2-trifluoretanol, bensylalkohol, p- -?81'1'200-0 o. nitrobensylalkohol, fenol, acetoxímetanol, pivaloyloxímetanol, 2-dimetylaminoetanol och andra konventionella alkoholer. Olika estrar av klavulansyra är användbara mellanprodukter vid vissa förfaranden för rening av klavulansyra. Många klavulansyraestrar är användbara synergistiska föreningar. Aktiviteten av sådana iestrar kan bero på esterns hydrolys till modersyran.
Det häri använda uttrycket ester innefattar estrar vanligen härledda från en alkohol eller tiol med formeln ROH eller RSH, där R är en organisk rest. Lämpliga grupper R innefattar alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl eller andra liknanáda grupper, vilka kan vara substituerade om detta är önskvärt. För att ej alltför mycket förhöja molekylvikten innefattar grupperna R normalt ej mer än 16 kolatomer, speciellt ej mer än 12 kolatomer och i synnerhet högst 8 kolatomer.
Gruppen R är företrädesvis vanligen härledd från en alkohol ROH eller (mindre föredraget) en tiol RSH, som är farmaceutiskt acceptabel.
Lämpliga substituenter som kan innefattas i gruppen R inne- ' fattar halogenatomer och lägre alkoxyl-, hydroxyl-, lägre acyloxyl-, lägre alkylamino-, lägre dialkylamino- och liknande grupper. Ut- trycket “lägre" betyder att gruppen innehåller upp till 6 kolato- mer och företrädesvis upp till 4 kolatomer. R kan sålunda ex.vis vara metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, rak eller grenad butyl-, pentyl-, hcptyl-, oktyl-, nonyl-, dekyl-, undekyl-, dodekyl-, vinyl-, allyl-, butenyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklöpentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklohexenyl-, cyklohexadienyl-, metyl- cyklopentyl-, metylcyklohexyl-, bensyl-, benshydryl-, fenyletyl-, naftylmetyl-, fenyl-, naftyl-, propynyl-, tolyl-,2-kloretyl-, 2,2,2-trikloretyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, acetylmetyl-, bensoylme- tyl-, 2-metoxietyl-, 2-dimetylaminoetyl-, 2-dietylaminoetyl-, 2- piperidinoetyl-, 2-morfolinoetyl-, 3-dimetylaminopropyl-, p~klor- bensyl-, p-metoxibensyl-, p-nitrobensyl-, p-brombensyl-, m-klor- bensyl-, 6-metoxinaftyl-2-metyl-, p-klorfenyl-, p-metoxifenyl-, eller andra liknande grupper såväl som grupper vilka är kända från penicillin- eller cefalosporíntekniken för att bilda estrar vilka lätt kan hydrolyseras in vivo till moderantibiotikumet.
Föreliggande uppfinning kommer nu att illustreras närmare i anslutning till icke inskränkande exempel.
EXEMPEL 1 p >_ __ __ _ Odling av Streptomycés Clavuligerus 100 ml sterilt vatten sattes till en sporodling, som till- .vi 'Ju .1 (1 7811200-0 växt på Bennetts agar i en Roux-flaska i 10 dygn vid 26°C. En my- celium/sporsuspension bildades och användes för inokulering av TS liter àngsterilisenn medium med följande sammansättning 1 vattenledningsvatten.
Dcxtrin 'L vikt/volym Arkasoy "S0" 1% " % Pluronic L81 i sojabönolja 0,03% volym/volym Mediets pH justerades till 7,0.
Mediet överfördes i en 100 liter bafflad jäsningstank av rostfritt stål omrörd med en 19 cm skovelförsedd skivomrörare vid 140 varv/min. Steril luft tillfördes med 75 liter per min. och tanken inkuberades i 72 timmar vid 26°C.
Innehållet i ympjäsmediet användes för inokulering av 1500 liter ângsteriliserat medium med fêfljande sammansättning í vatten- ledningsvatten.
Arkasoy "S0" 1,53 vikt/volym Glycerol I 1,0% " KHZPO4 0,1% " % Pluronic L81 i sojabönolja 0,2% volym/volym Mediets pH justerades till 7,0.
Mediet överfördes i en 2000 liter fullt baffled jäsnings- tank av rostfritt stål omrörd med två 48 cm skovelförsedda skiv- omrörare vid 106 varv/min.
Steril luft tillfördes med 1200 liter per min. Antiskum tillsattes i 25 ml portioner alltefter behov.(10% Pluronic L81 i sojabönolja). Jäsningen reglerades vid 26°C till dess att maxi- malt utbyte av klavulansyra erhölls mellan 3 och 5 dygn, då 200-300 /ug/ml klavulansyra bildades.
EXEMPEL 2 Isolering av rånatriumsaltet av klavulansyra En liter odlingsfiltrat med förmåga till 53% inhibering vid 1/2500 i ß-laktamasinhiberingsprovet och erhållet enligt ex. 1 perkolerades ned genom en kolonn 2,5 x 15 cm av Permutit lsopore harts FF lP_(SRA 62) i Cl-formen (salufört av Permutit Co. Ltd., 632-652 London Road, Isleworth, Middlesex. U.K.). Odlíngsfíltratet åtföljdes av 300 ml destíllerat vatten för kolonnens tvättning.
Eluering av den aktiva B-laktamasinhibitorn uppnâddes med 0,2M NaC1-lösning. Fraktioner (20 ml) uppsamlades och undersöktes vid en 1/2500 slutlig utspädning i ß-laktamasinhiberingsprovet. Aktiva fraktioner sammanslogs och koncentrerades under vakuum till 20 ml.
Denna lösning avsaltades genom gelexklusionskromatografi pà en _ RR mm i diameter kolonn av Biorad Biogcl P2 med en vvlbüdd av 40 cm 7811200-0 och eluerad med 1% n-butanol i vatten. /Biogel P2 saluföres av Bio Rad Laboratories, 32nd and Griffin Ave., Richmond, Califor- nia; USA/. De aktiva fraktionerna bestämda genom ß-laktamasinhi- beringsprov kombinerades. Natriumklorid eluerades efter klavulan- syra och detekterades under användning av silvernitratlösning.
De sammanslagna aktiva fraktionerna koncentrerades och frystorka- des.
En liter odlingsfiltrat gav efter ovanstående behandling 0,45 g av en rå fast beredning av klavulansyra med ett ISO av 0,92 /ug/ml. .
Detta fasta ämne lagrades vid -20°C i avvaktan på ytterligare rening. I EXEMPEL 3 Partiell rening av rå klavulansyra l Råklavulansyraberedningar erhållna såsom beskrives i ex. 1 renades genom jonbytarkromatografi. 18 g material framställt såsom beskrives i ex. 1 med ett 150-värde av 1,3 /ug/ml (slutlig koncentration) upplöstes i 25 ml destillerat vatten och appli- cerades på en 3,8 x 40 cm bädd av Permutit FF lP (SRA 62) harts i klorídform. Kolonnen eluerades med en natriumkloridgradient bildad genom gravitatíqnsmatning av 0;SM natriumklorid till en blandningsbehållare innehållande 1 liter destillerat vatten, som i sin tur påfördes den kromatografiska kolonnen. 10 ml fraktioner uppsamlades och den ß-laktamasinhiberande aktiviteten uppmättes under användning av 1/2500 utspädning av fraktionerna. Efter ett huvudfärgbad *eluerades aktiviteten mellan fraktionerna 24 och . De aktiva fraktionerna kombinerades och koncentrerades till ml. Det erhållna överfördes på en 10 x 60 cm kolonn av Biorad Biogel P2 och eluerades med en 1% n-butanollösning. Fraktioner upp- samlades (25 ml) och undersöktes med avseende på B-laktamas- inhiberande aktivitet vid en slutlig utspädning av 1/2500. Ana- lysen med avseende på natriumkloridinnehåll på 1/25 utspädningar av fraktionerna gjordes under användning av silvernitratlösning.
Sådana fraktioner innehållande klavulansyra fri från natriumklorid kombinerades, koncentrerades genom indunstning av lösningsmedlet under reducerat tryck till 20 ml och frystorkades därefter. Häri- genom erhölls 4,8 g av natrnmßaltet /ug/ml). av klavulansyra. (ISO ca 0,06 7811200-0 IXLMPEL 4 Framställning av en ester av klavulansyra (metylesterj , Q\ cngml _" /90 HHÉHQOH Jïífi Uf o \\*«, __'~' ” Ö” ~_ . ~co2Na ' *cogcnj 19,8 mg flV flatffimßfilteï av klavulansyra upplöstes i 0,5 ml torr dímetylformamid och behandlades med 0,25 ml dimetyljodid.
Efter stående vid rumstemperatur i 1,5 timmar under vattenfría betingelser avlägsnades lösningsmedlen i vakuum. Återstoden renades genom P.L.C. på silikagel (Kieselgel 60F254 salufört av E. Merck, Darmstadt, Tyskland) under eluering med etylacetat till bildning av klavulansyrametylester som en färglös olja (Rf=0,38, röd färg med trifenyltetrazoliumkloridspray) vilken hade följande egenskaper: Analys: Erhållen: C 50,49 H 5,43, N 6,29 C9H11N05 motsvarar: C 50,70, H 5,20, N 6,57. Å max (metanol): ingen absorption > 215 nm U max (fi1m): 3300-3600 (bred), 1800, 1750, 1695 cm_1.
Ungefärlig första ordningen NMR (CDC13): 2,49 (brett S, 1, utbytt med D20), 3,05 (d, 1, J=17,5Hz), 3,54 (dd, 1, J=17,5Hz, J2=2,5Hz), 3,84 (8,3), 4,24 (d, 2, J=7Hz), 4,93 (dt, 1, J=7Hz, J2=1,SHz), 5,07 (d, 1, J=1,5Hz), 5,72 (d, 1, J=2,5Hz).
Molekylvikt (mass-spektrum): 213,0635.
Beräknat för c9H11No5: z13,o6s7.
Tunnskiktkromatografi av metylestern uppvisade en enkel zon i vardera av följande lösningsmedelssystemz buumol/eannl/vatten 4:1:5 volym/volym toppfas Rf = 0,75. Isopropanol/vatten 7:3 volym/volym Rf = 0,95. Etylacetat/etylalkohol 8:2 volym/volym Rf = 0,87. Zonerna detekterades genom bioautografi under använd~ ning av Klebsíella Aerogenes med tillsatt bensylpenicillin (synergismsystem).
ExEMPgt_§ Framställning av en ester av klavulansura (p-nitrobensylester) 0 “ CH OH . 0 CH OH aa 2 2 I ---«~a= N 'Il >i_/ “ _ \ ._\ _ 0 \\\ “co en / \\-No tronß 40 7811200-0 8 Behandling av natrñmßaltet av klavulansyra med p-nitro- hcnsylbromíd i torr DMF gav efter P.L.C. en färglös olja som kristalliscrade från kloroform-eter till bildning av p-nítro- bcnsylestern av klavulansyra som vita fjäderartade nålar, smp. 111-112°C, vilka vid återkristallísatíon hade en smp av 117,5-118°C.
EXEMPEL 6 Framställning av en ester av klavulansyra Cbensylester) cagoa cflgm i :J//o:]§J\\H /'°“ \\\H 0"/ _ \\co Na 0/ \\\co on Ph 3 ' _ 2 2 2 Orent 3-(6-hydroxíetylídin)-7-oxo-4-oxa-1-azabícyklo/3.2.0/- heptan-2-karboxylsyranatríumsàlt (antaget vara i stort sett 55 mg rent material) i torr dímetylformamid (0,64 ml) behandlades med bensylbromid (0,18 ml). Lösningen hölls vid rumstemperatur ( ca 17-18°C) i 3 timmar under vattenfria betingelser. Reaktions~ blandningen fraktionerades på sílikagel, eluerades med etylacetat till bildning av en i huvudsak ren form av bensylestern av 3~Ûß-hydroxietylidin)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo/3.2.0/heptan-2-3 karboxylsyra (63 mg) som en färglös olja.
IR (fi1m): 1800, 1745, 1695 em'1. ' NMR (CDC13): 2,25 (s, 1, utbytbart med D20), 3,05 (d, 1, J=17Hz), 3,51 (dd, 1, J;17Hz, J2=2,5Hz), 4,24 (d, Z, J=7,5Hz), 4,92 (dt, 1, J=7,5Hz, J2=1,5Hz), 5,15 (d, 1, J=1,5Hz), 5,24 (s, 2), 5,71 (d, 1, J=2,5Hz); 7,456 (s, 5).
EXEMPEL 7 Framställning av klavulansvraftalidestrar Till en omrörd lösning av 3-bromftalid (0,43 g) i torr dimetyl- formamid (5 ml) sattes natriumklavulanat (0,5 g), och lösningen fick stå vid rumstemperatur i 2 timmar. Lösningen behandlades med etylacetat (20 ml), cyklohexan (10 ml) och vatten (30 ml) och skakades noggrant. Det yattenfría skiktet tvättades med vatten (20 ml),. e torkades (Na2SO4) och indunstades till bildning av ett blekgult gum- mi. De två diastereomera estrarna separerades under användning av högtryckvätskekromatografí på en 40 x 1 cm kolonn av silikagel (Merckosorb SI 60, S/u) under eluering med etylacetat med en ström- ningshastíghet av 3 ml/min. 7811200-0 Den första ftalidestern (retentionstíd 7,15 min.) kristalli- serade ur etylacetat som nålar, smp. 1020, och hade följande IR NMR (CD3C0CD3): 3,14 (d, 1, J=17,5Hz), 3,76 (dd, 1, J=17,5Hz, JZ=2,5Hz), 4,25 (d, 2, J=7,5Hz), 5,0 (dt, 1, J1=7,5Hz, J2= 1,5Hz), 5,4 (s, 1 J=1,5Hz), 5,82 (d, 1 J=Z,5Hz), 7,7 (S, 1) 8,066 (m, 4).
Molekylvíkt (mas-spektrometrí: 331,0,696 motsvarar C16H13NO7 (ber. 331,0692).
Den andra diastereoisomeren (retentíonstíd 8,85 min.) hade följande IR (CHZCIZ-1ösníng)v B-laktam C=O 1800 cm-1, ester C=O 1780 cm'1.
NMR (CDC13): 2,42 (brett S, 1, utbytbar med D20), 3,12 (d, 1, J=18Hz), 3,60 (dd, 1, J1=18Hz, J2=2,SHz), 4,30 (d, Z, J=7,5HZ), ,0 (dt, 1, J1=7,5Hz, J2=1,5Hz), 5,12 td, 1, J=1,sHz), 5,76 (d, 1, l=2,5Hz), 7,52 (S, 1), 7,856 (m, 4). cneon rf* o N\\ - o o= óo__ // o /\ H cH2oH / \ __ - o / J -1-:2/ ___ O /*"'N ----+> 4" _ _ _ cnzon , 115 .' ...o 'ramoo w g;nMvßL s Framställning av nonvlklavulanat Natriumklavulanat (44 mg) i torr dimetylformamíd (2 ml) behandlades med nonyljodid (76 mg) och fick stå vid rumstempera- tur i 2 timmar) Lösningen indunstades och återstoden fraktione- rades på silikagel under elueríng med etylacetatÄhexan (2:1) till bildning av produkten som en olja.
IR (fi1m): 1soo, 1745, 169ocm'1.
Molekylvikt (mass-spektrometrí) =325,1890, som motsvarar C17H27N05 (ber. 325,1889).
EXEMPEL 9 Framställning av fenylklavulanat Klavulansyra (100 mg) i acetonitríl (5 ml) kyldes och om- rördes vid 00. Till lösningen sattes fenol (0,94 g) och dicyklo- hexyldíkarbodíimid (100 mg) och reaktíonsblandníngen omrördes vid rumstemperatur över natten. Suspensíonen filtrerades och fil- tratet índunstades. Återstoden fraktíonerades på silikagel under eluering med etylacetat-hexan (121) till bildning av fenylklavu- lanat(70 mg). _ IR (f11m)= 1soo, 1770, 1690 cm' _.
NMR (CDC13): 2,18 (brett s, 1), 3,06 (dd, 1, J=17Hz, Jz=0,9Hz), 3,54 (dd, 1, J1=17Hz, JZ=2,6Hz), 4,29 (d, 2, J=7,5Hz), 5,1 (dt, 1, J1=7,5Hz, J2=1,5Hz), 5,29 (d, 1, J=1,5Hz), 5,76 (dd, 1, J1=2,6Hz, J2=0,9Hz), 7,356 (m, 5).
Molekylvikt (mass-spektrometrí) = 275,0777 vilket motsvarar N05 (ber. 27S,0794). 1 C14H13 EXEMPEL 10 Framställning av 2,2,2-tríkloretylklavulanat Natriumklavulanat (221 mg) suspenderades i torr tetrahydro- furan (5 ml) och omrördes vid 00. Tríkloretylklorformat (211 mg) i torr tetrahydrofuran (1 ml) sattes till ovanstående suspension under loppet av 20 min. Blandningen tilläts anta rumstemperatur och omrördes över natten. Suspensionen filtrerades och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden kromatograferades på silikagel under elueríng med etylacetat-hexan (211) till bildning av önskad produkt som en olja. ' IR (fílm): 1800, 1760, NMR (CDC13): 1690 cm"1. 1,56 (brett s, 1), 3,07 (da,.1, J1=17,snz, J2=o,7nz), 7811200-0 11 3,56 (dd,1, J1=17,5Hz, J2=2,5Hz), 4,24 (d, 2, J=7,5Hz), _4,69 d, 1, J=12Hz), 4,92 (d, 1, J=12Hz), 5,02 (dt, 1, J1=7,5Hz, J2=1,3Hz), 5,19 (d, 1, J=1,3Hz), 5,73 6 (dd,1, J1=2,5Hz, J2=9,7Hz).
Molekylvíkt (mass-spektrometrí) = 328,96Z1 vilket motsvarar C10H10NO5C13 (ber, 328,96Z5). 0142011 cflaon ___/O /0 / /Lï >fJ c1co.on |y=fl / N\ “__-f N 0 -j o . : coZNJ _,-/ co-o-co-o-n 1./ cH2oH maizena Fo 0/1:

Claims (3)

7811200-0 12 PATENTKRAV
1. l. Klavulansyra, som är föreningen med formeln: O cH¿,oH ”i” f-"IK/ O \ CO H (I) eller ett salt därav, för användning som kemisk mellanprodukt vid framställning av klavulansyraderívat, speciellt en ester därav.
2. Alkalimetallsalt av klavulansyra enligt krav l.
3. Litiumsaltet av klavulansyra enligt krav 1.
SE7811200A 1974-04-20 1978-10-27 Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat SE435286B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17410/74A GB1508977A (en) 1974-04-20 1974-04-20 Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB2771574 1974-06-21
GB4365174 1974-10-09
GB5352574 1974-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7811200L SE7811200L (sv) 1978-10-27
SE435286B true SE435286B (sv) 1984-09-17

Family

ID=27448389

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504541A SE422063B (sv) 1974-04-20 1975-04-18 Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus
SE7811203A SE443562B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra
SE7811202A SE435287B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar
SE7811200A SE435286B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat
SE7811201A SE446687B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra
SE8105829A SE453600B (sv) 1974-04-20 1981-10-02 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra
SE8306328A SE8306328D0 (sv) 1974-04-20 1983-11-16 Estrar av klavulansyra
SE8605405A SE8605405D0 (sv) 1974-04-20 1986-12-16 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504541A SE422063B (sv) 1974-04-20 1975-04-18 Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus
SE7811203A SE443562B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra
SE7811202A SE435287B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7811201A SE446687B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra
SE8105829A SE453600B (sv) 1974-04-20 1981-10-02 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra
SE8306328A SE8306328D0 (sv) 1974-04-20 1983-11-16 Estrar av klavulansyra
SE8605405A SE8605405D0 (sv) 1974-04-20 1986-12-16 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra

Country Status (26)

Country Link
US (5) US4427690A (sv)
JP (7) JPS5246957B2 (sv)
AR (3) AR206627A1 (sv)
CA (1) CA1059050A (sv)
CH (2) CH629252A5 (sv)
CY (1) CY1078A (sv)
DD (2) DD132297A5 (sv)
DE (4) DE2560074C2 (sv)
DK (1) DK141254B (sv)
FI (1) FI54144C (sv)
FR (1) FR2267778B1 (sv)
HK (1) HK54780A (sv)
IE (1) IE41109B1 (sv)
IL (1) IL47087A (sv)
IN (1) IN140042B (sv)
KE (1) KE3076A (sv)
LU (1) LU72322A1 (sv)
MY (1) MY8100195A (sv)
NL (1) NL163824C (sv)
NO (3) NO145247C (sv)
NZ (1) NZ177159A (sv)
OA (1) OA05203A (sv)
PH (1) PH16474A (sv)
RO (2) RO77320A (sv)
SE (8) SE422063B (sv)
YU (3) YU39941B (sv)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE41109B1 (en) 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
YU40452B (en) * 1975-02-07 1986-02-28 Beecham Group Plc Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid
JPS596796Y2 (ja) * 1975-04-04 1984-03-01 株式会社東芝 脱水兼用洗濯機
US6051703C1 (en) * 1975-04-17 2001-10-06 Smithkline Beecham Plc Purified clavulanic acid and salts thereof
US6218380B1 (en) * 1975-04-17 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical compositions
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
US4230622A (en) * 1975-12-17 1980-10-28 Glaxo Laboratories Limited Halogen derivatives of clavulaic acid
GB1515241A (en) * 1976-01-27 1978-06-21 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotics
NL7706242A (nl) * 1976-06-08 1977-12-12 Glaxo Lab Ltd Werkwijze voor de bereiding van clavamderivaten.
GB1562802A (en) * 1976-06-26 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid
GB1562902A (en) * 1976-06-30 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
GB1594001A (en) * 1977-03-16 1981-07-30 Beecham Group Ltd Pellets suitable for use in the testing of microorganisms
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
DE2964817D1 (en) * 1978-09-06 1983-03-24 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
JPS5545906U (sv) * 1978-09-21 1980-03-26
US4202819A (en) * 1979-05-04 1980-05-13 Hoffman-La Roche Inc. 2-(3-Alanyl)clavam antibiotic
DK330880A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Beecham Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater
EP0026044B1 (en) * 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
NZ199061A (en) * 1980-12-09 1984-10-19 Beecham Group Ltd 9-(n-tetrazolyl)-deoxyclavulanic acids,salts,esters,and pharmaceutical compositions
NZ199200A (en) * 1980-12-23 1984-07-31 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS58361A (ja) * 1981-06-22 1983-01-05 Kurosaki Refract Co Ltd 溶融金属鋳造用ノズル
US4533542A (en) * 1983-08-22 1985-08-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
US4684643A (en) * 1983-08-22 1987-08-04 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
IT1207982B (it) * 1983-10-07 1989-06-01 Lisapharma Spa Composizioni farmaceutiche adattivita' antibiotica.
JPS60151610U (ja) * 1984-03-22 1985-10-08 住友重機械工業株式会社 回転ホイ−ル式連続金属押出装置におけるアバツトメント
JPS6155889A (ja) * 1984-08-28 1986-03-20 松下電器産業株式会社 高周波加熱装置
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
DE3725375A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
GB9009446D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Beecham Group Plc Veterinary composition
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9201639D0 (en) * 1992-01-25 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE69425131T2 (de) * 1993-01-22 2001-03-15 Smithkline Beecham Plc Verwendung von clavulansäure und einem antibiotikum zur behandlung von infektionen
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
GB9315393D0 (en) * 1993-07-24 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel product
US20030219867A1 (en) * 1993-07-24 2003-11-27 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) * 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AR004510A1 (es) * 1995-09-07 1998-12-16 Smithkline Beecham Plc Composiciones que comprenden amoxicilina y clavulanato, procedimientos para su preparacion y el uso de las composiciones para la fabricacion de unmedicamento
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
PT970236E (pt) * 1997-02-20 2006-08-31 Dsm Ip Assets Bv Producao fermentativa de compostos valiosos a escala industrial utilizando meios quimicamente definidos
AR015825A1 (es) * 1997-05-28 2001-05-30 Gist Brocades Bv Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato
CA2336363A1 (en) * 1998-07-03 2000-01-13 Dsm N.V. Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009365A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US20060194285A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-31 Wei Lian Biological production of clavulanic acid and related compounds
DE102005009277B4 (de) * 2005-02-25 2008-07-31 Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg Halterung für eine Komponente
PL1965798T3 (pl) * 2005-12-07 2012-02-29 Basilea Pharmaceutica Ag Użyteczne antybiotyki monobaktamowe
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US20070218038A1 (en) 2006-03-17 2007-09-20 Pegasus Biologics, Inc. Stabilized, sterilized collagen scaffolds with active adjuncts attached
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2011152809A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Bilgic Mahmut Effervescent formulations comprising cephalosporin and clavulanic acid
RU2654692C2 (ru) 2012-12-07 2018-05-22 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамаз
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US20150361108A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
CN108472284A (zh) 2015-09-11 2018-08-31 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
SG11201811345TA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Achaogen Inc Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections
WO2018027062A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
CN110959008A (zh) 2017-05-26 2020-04-03 维纳拓尔斯制药公司 青霉素结合蛋白抑制剂
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2021080598A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Instrumentation Laboratory Company Biocide compositions compatible with enzyme biosensors and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801464A (en) 1972-02-09 1974-04-02 Lilly Co Eli Antibiotic a16886 and process for production thereof
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4123540A (en) * 1974-12-18 1978-10-31 Beecham Group Limited Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
YU40452B (en) * 1975-02-07 1986-02-28 Beecham Group Plc Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid
US4144242A (en) * 1975-02-07 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Process for the purification of clavulanic acid
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
DK141254C (sv) 1980-08-11
NO150838B (no) 1984-09-17
US4526783A (en) 1985-07-02
JPS533588A (en) 1978-01-13
NO145247C (no) 1982-02-10
DD121799A5 (sv) 1976-08-20
RO77320A (ro) 1981-08-17
US4560552A (en) 1985-12-24
JPS533589A (en) 1978-01-13
SE7811200L (sv) 1978-10-27
OA05203A (fr) 1981-02-28
AR206627A1 (es) 1976-08-06
NO751407L (sv) 1975-10-21
HK54780A (en) 1980-10-03
LU72322A1 (sv) 1975-08-20
PH16474A (en) 1983-10-25
AR216430A1 (es) 1979-12-28
DE2560074C2 (de) 1985-03-28
NL7504621A (nl) 1975-10-22
SE8105829L (sv) 1981-10-02
DK141254B (da) 1980-02-11
DK167275A (sv) 1975-10-21
SE8306328L (sv) 1983-11-16
IL47087A0 (en) 1975-06-25
SE7811203L (sv) 1978-10-27
CH630631A5 (de) 1982-06-30
SE8605405L (sv) 1986-12-16
IE41109B1 (en) 1979-10-24
JPS532495A (en) 1978-01-11
SE422063B (sv) 1982-02-15
DE2559411A1 (de) 1976-10-21
IL47087A (en) 1979-07-25
FR2267778A1 (sv) 1975-11-14
YU90875A (en) 1982-05-31
YU42744B (en) 1988-12-31
NL163824C (nl) 1980-10-15
US4427690A (en) 1984-01-24
NL163824B (nl) 1980-05-16
IN140042B (sv) 1976-09-04
JPS50142789A (sv) 1975-11-17
JPS5549832B2 (sv) 1980-12-15
JPS50142591A (sv) 1975-11-17
AR219050A1 (es) 1980-07-31
SE446687B (sv) 1986-10-06
NO801852L (no) 1975-10-21
FI54144C (fi) 1978-10-10
KE3076A (en) 1980-10-03
JPS532494A (en) 1978-01-11
SE8605405D0 (sv) 1986-12-16
DD132297A5 (de) 1978-09-20
SE443562B (sv) 1986-03-03
RO69984A (ro) 1980-12-30
SE435287B (sv) 1984-09-17
MY8100195A (en) 1981-12-31
YU274481A (en) 1983-06-30
JPS533590A (en) 1978-01-13
DE2517316C2 (de) 1985-03-07
NO145247B (no) 1981-11-02
US4560552C1 (en) 2001-10-16
FR2267778B1 (sv) 1978-11-17
CY1078A (en) 1980-12-27
IE41109L (en) 1975-10-20
US4525352A (en) 1985-06-25
YU274381A (en) 1983-06-30
SE7811202L (sv) 1978-10-27
YU39941B (en) 1985-06-30
SE7504541L (sv) 1975-12-19
JPS521996B2 (sv) 1977-01-19
FI751133A (sv) 1975-10-21
YU42745B (en) 1988-12-31
JPS5246957B2 (sv) 1977-11-29
JPS5549830B2 (sv) 1980-12-15
JPS5549833B2 (sv) 1980-12-15
SE453600B (sv) 1988-02-15
SE7811201L (sv) 1978-10-27
JPS5549831B2 (sv) 1980-12-15
US4556559A (en) 1985-12-03
DE2559410A1 (de) 1976-09-23
NO150838C (no) 1985-01-09
NZ177159A (en) 1978-03-06
DE2517316A1 (de) 1975-10-23
DE2559411C2 (de) 1982-07-01
SE8306328D0 (sv) 1983-11-16
FI54144B (fi) 1978-06-30
CH629252A5 (de) 1982-04-15
CA1059050A (en) 1979-07-24
NO791956L (no) 1975-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE435286B (sv) Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat
US4110165A (en) Process for the production of clavulanic acid
US6218380B1 (en) Pharmaceutical compositions
US4529720A (en) Antibiotic from Streptomyces clavulicerus
US6031093A (en) Solid salts of clavulanic acid
EP0182522B1 (en) Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
US4141986A (en) Antibiotics 890A2 and 890A5
US4525353A (en) Antibiotics
US4060530A (en) Clavulanic acid amides
HU211907A9 (en) Thiomarinol compounds
US4140764A (en) β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
JPH10508033A (ja) 新規なアミノオリゴ糖誘導体およびその製造方法
EP0076066B1 (en) Penicillin derivatives
JPS6253157B2 (sv)
US4123540A (en) Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor
CH643298A5 (fr) Procede de fabrication de nouveaux antibiotiques.
CA1076120A (en) Clavulanic acid esters
US4895864A (en) Antibiotic TAN-950A, its production and use
US5168100A (en) Hp530 compounds and process for preparing the same
US4061649A (en) Clavulanic acid sulphates
JPH0365944B2 (sv)
SU738517A3 (ru) Способ получени антибиотика
JP2873341B2 (ja) 抗生物質ｔａｎ―９５０、その製造法および用途
CA1074325A (en) Clavulanic acid and its salts
Mukherjee et al. Penicillins and related antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7811200-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7811200-0

Format of ref document f/p: F