BRPI0214583B1 - formulações compreendendo um composto de cefalosporina e seus usos no tratamento de infecções bacterianas em gatos e cães - Google Patents

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Abstract

"formulações compreendendo um composto de cefalosporina e seus usos no tratamento de infecções bacterianas em gatos e cães". a presente invenção refere-se a formulações contendo um sal de metal alcalino antibacteriano de um composto cefalosporina e métodos de tratamento ou prevenção de infecções bacterianas em cães e gatos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES COMPREENDENDO UM COMPOSTO DE CEFALOSPORINA E SEUS USOS NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS EM GATOS E CÃES".
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se às formulações liofilizadas estáveis contendo um sal de metal alcalino antibacteriano de um composto de cefa-losporina, Composto I, em que M+ é um cátion, Na+, K+ ou Li+ (mais à frente designado "Composto I"). Em particular, a invenção refere-se às formulações liofilizadas estáveis do Composto I, em que M+ é Na+, ácido (6R, 7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0] oct-2-eno-2-carboxílico, sal monossódio. A invenção também refere-se às formulações aquosas de Composto I. A invenção está também dirigida para métodos de tratamento de infecções bacterianas em cães e gatos através da administração de um composto de Fórmula I.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Cefalosporinas são antibióticos largamente utilizados e terapeu-ticamente importantes. Os compostos de Fórmula I são antibacterianos de^ largo espectro e são, por isso, úteis no tratamento de infecções bacterianas em animais. (Patente US 6.020.329, Col. 1, linhas 13-14). Em particular, o Composto I é dirigido a cães e gatos com indicações para o tratamento de infecções bacterianas da pele, tecidos moles, trato periodontal e urinário. O composto I, em que M é Na+, e a preparação resultante, são descritos na patente dos EUA N°s 6.001.997, 6.020.329 e 6.077.952. O texto das patentes mencionadas e todas as outras referências citadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência na sua integridade.
Formulações de cefalosporinas são geralmente, contudo, instáveis e existe uma variedade de métodos diferentes para aumentar a estabilidade incluindo, inter alia, o ajustamento do pH, cristalização, liofilização, e a adição de estabilizantes, tais como açúcares.
As cefalosporinas podem de algum modo ser estabilizadas dentro de um certo intervalo de pH. O intervalo de pH ótimo varia grandemente e é imprevisível para diferentes classes de cefalosporinas, requerendo experimentação e testes de estabilidade. Por exemplo, Nassar et al., Patente U.S. N° 5.401.842, referia formulações de sal de cefepime cristalino tampo-nado com ortofosfato trissódico, carbonato de sódio, citrato de sódio, N-metil-glucamina e L(+)-arginina a um pH de 3,5 a 7,0. K. A. Conners et al. descrevem que a cefalotina tem um intervalo de estabilidade alargado desde o pH 2 a 8. A cefaradina, contudo, estabiliza a um pH mais ácido entre 1 a 5. A estabilidade para a cefotaxima é conseguida no intervalo de pH de 3 a 7. (K. A. Connors, et al., Chemical Stability of Pharmaceuticals, John Wiley & Sons, New York, 1986, p. 305).
Em alguns casos, as formulações de cefalosporinas foram estabilizadas por cristalização e liofilização. Por exemplo, Gotschi, Patente U.S. N° 5.138.066 descreve formulações para administração parentérica como liofilizados ou pós secos para diluição com veículos farmacêuticos tais como água ou solução salina isotônica.
Bornstein et al., Patente U.S. N° 4.002.748, refere-se aos métodos de preparação de cefazolina essencialmente amorfa por utilização de certas técnicas de liofilização, enquanto Daugherty, EP 0327364, descreve um método de liofilização para preparar formulações de um solvato cristalino de uma 1-carbacefalosporina.
Algumas cefalosporinas podem ser estabilizadas por adição de uma variedade de açúcares diferentes. Se um certo açúcar estabilizar uma cefalosporina particular, contudo, é impraticável. Além disso, a razão de açúcar para cefalosporina para se conseguir uma estabilidade ótima é também impraticável. Por exemplo, Shamblin et al., descreve que a estabilidade da cefoxitina de sódio amorfa foi melhorada por um fator de dois quando co-liofilizado com trealose. S.L. Shamblin, B. C. Hancock, M.J. Pikal, The Chemical Stability of Amorphous Cefoxitin Sodium in the Presence of Glassy Stabilizers, AAPS Pharm. Sei. Vol. I, Issue 4,1999.
Semelhantemente, Shima et al., EP 0134568B1, refere que açúcar (glicose, frutose ou maltose) ou um sal de metal alcalino de um ácido mineral ou ácido carboxílico estabilizou uma cefalosporina específica a uma razão de peso de estabilizador:cefalosporina de 0,01:1 a 0,5:1. Manitol, contudo, não foi eficaz na estabilização do referido composto cefalosporina.
De modo semelhante, Almarsson et al., Tetrahedron, 56 (2000), 6877-6885, refere que a sacarose melhorou a estabilidade química de um composto beta-lactama a uma razão de sacarose/droga de 0,1:1 até 0,5:1.
Yoshioka, Y. et al., Pharm. Res., 17 (2000), 925-929, refere que a estabilidade da cefalotina na presença de dextrano a uma razão de dex-trano/cefalotina de 200:1.
Do mesmo modo, Hirai et al, Patente U.S. N? 4.418.058, refere que uma quantidade em excesso, superior a 1:1, de uma variedade de açúcares diferentes ou açúcares álcoois afeta adversamente a estabilidade química de cefalosporinas. Foram obtidos bons resultados de estabilização, contudo, quando a quantidade de açúcar adicionado ou açúcar álcool era de 0,1 a 1 açúcar/cefalosporina.
Conseqüentemente, um versado na técnica não pode, em geral, predizer se a adição de um açúcar particular a uma qualquer cefalosporina conferirá a estabilidade. Além disso, a razão ótima de açúcar:cefalosporina é também altamente variável e não previsível, sem experimentação. Também, tal como discutido acima, o intervalo ótimo de pH para estabilidade de uma cefalosporina particular é igualmente não previsível.
Um método de administração para o Composto I é através de adminsitração parentérica. Outros modos de administração incluem a oral e a tópica. (Patente US 6,020, 329, Col. 15, linhas 1-2). O Composto I é instável, tanto como sólido e como solução aquosa. Além disso, o Composto I é higroscópico. Conseqüentemente, uma formulação e método de estabilização do Composto I será um acréscimo útil na técnica.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica consistindo em um composto de Fórmula I, em que M+ é Na+, K+ ou Li+, e um diluente aquoso, em que a composição tem um pH no intervalo de 5,0 a 8,0.
Em uma modalidade preferida, o composto de Fórmula I é um sal monossódico amorfo (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino) acetil]amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
Em uma modalidade preferida, M+ é Na+ e o pH é 6,0 a 7,5.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende ainda um tampão farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade mais preferida, o tampão é carbonato, fosfato, citrato ou acetato, e o pH dentro de um intervalo de 6,0 a 7,5.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende ainda um agente de volume farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade mais preferida, o agente de volume é se-leccionado de açúcares, poliálcoois, aminoácidos, polímeros, polissacarí-deos ou sais inorgânicos.
Em uma modalidade preferida, os açúcares são seleccioandos de glicose, maltose, sacarose e lactose; os poliálcoois são sorbitol ou mani-tol; o aminoácido é glicina; o polímero é polivinilpirrolidona; o polissacarídeo é dextrano; e os sais inorgânicos são fosfatos de sódio ou de potássio ou cloreto de sódio.
Em uma modalidade preferida, a composição tem uma razão de agente/composto de volume de Fórmula I superior a 1,0 mas inferior a 100.
Em uma modalidade mais preferida, a razão é superior a 1, mas inferior a 10.
Em uma modalidade mais preferida, o agente de volume é sacarose e a composição tem uma razão de sacarose/composto de Fórmula I de 3.
Em outro aspecto, a invenção é dirigida para uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, em que M+ é Na+, K+ ou Li+, um diluente aquoso e um agente de volume farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, o agente de volume é seleccio-nado de açúcares, poliálcoois, aminoácidos, polímeros, polissacarídeos ou sais inorgânicos.
Em uma modalidade mais preferida, o açúcar é seleccionado de glicose, maltose, sacarose ou lactose; os poliálcoois são sorbitol ou manitol; o aminoácido é glicina; o polímero é polivinilpirrolidona; o polissacarídeo é dextrano; e os sais inorgânicos são fosfatos de sódio ou potássio ou cloreto de sódio.
Em uma outra modalidade, a composição tem uma razão de agente/composto de volume de Fórmula I superior a 1, mas inferior a 10.
Em uma modalidade preferida, M+ é Na+ e o agente de volume é sacarose, em que a composição tem uma razão igual a 3 de sacaro-se/composto de Fórmula I.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende ainda um tampão farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende ainda um conservante farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade mais preferida, o conservante é metilpara-beno, propilparabeno, m-cresol, cloreto de benzalcônio ou álcool benzílico, ou uma combinação de dois ou mais destes.
Em uma modalidade preferida, o conservante é uma combinação de a) metilparabeno, propilparabeno e álcool benzílico; ou b) metilpara-beno e m-cresol.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda um tampão citrato.
Em um outro aspecto, a invenção é dirigida para uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I. em que M+ é Na+, compreendendo ainda um tampão opcional farmaceuticamente aceitável, um conservante opcional farmaceuticamente aceitável, um agente de volume e um diluente aquoso opcionais farmaceuticamente aceitáveis, em que a composição tem um pH de 6,0 a 7,5.
Em uma modalidade preferida, o tampão é citrato; o conservante é metilparabeno, propilparabeno, m-cresol, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio ou álcool benzílico ou uma combinação dos dois ou mais; e o agente de volume opcional é a sacarose.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula I, preparado através de liofilização da composição farmacêutica como acima descrito.
Em um outro aspecto, a invenção dirige-se para um kit que compreende a) Uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica liofilizada compreendendo um composto de Fórmula I; b) Um diluente aquoso farmaceuticamente aceitável; e c) Um primeiro e um segundo meio recipiente para conter a composição (1) e o diluente (2), em que o primeiro recipiente está adaptado para receber o diluente do segundo recipiente.
Em outro aspecto, a invenção está dirigida para um método de tratamento ou prevenção de uma condição causada por uma infecção bacte-riana em cães e gatos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I eficaz no tratamento de tal condição.
Em outro aspecto, a invenção está dirigida para um método de tratamento ou prevenção de uma condição causada por uma infecção bacte-riana em cães e gatos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição descrita acima.
Em uma modalidade, a condição é uma infecção bacteriana da pele, tecido mole ou trato urinário.
Noutra modalidade, a condição ou infecção é causada por ou complicada por bactérias Gram positivas ou Gram negativas. O termo "cerca de", tal como utilizado aqui, é definido como um valor de pH 0,5 acima ou abaixo das unidades de pH máxima e mínima. O termo "diluente aquoso farmaceuticamente aceitável" significa água ou outras soluções aquosas farmaceuticamente acetáveis contendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para utilizar na fabricação de composições da invenção (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, água para injeção com etanol ou fosfato, tampão de acetato ou de citrato, e água para injeção com álcool benzílico). O termo "Na+", tal como utilizado aqui, é definido como cátion de sódio. O termo "K+", tal como utilizado aqui, é definido como cátion de potássio. O termo Li+", tal como utilizado aqui, é definido como cátion de lítio. O termo "composição", tal como utilizado aqui, engloba, inter alia, (1) soluções compreendendo o Composto I ou (2) resíduos secos liofili-zados de tais soluções. As soluções podem conter um ou mais agentes adicionais que ajudam a estabilizar o Composto I dissolvido e/ou que facilitam a redissolução, após reconstituição do liofilizado criada após liofllização da solução (1). Tais agentes opcionais incluem, inter alia, agentes de volume, conservantes, e tampões, tal como a seguir referido. O termo "Composto I" é limitado a sais de metais alcalinos far-mceuticamente aceitáveis, em que M+ é Na+, K+ ou Li+, e em particular, inclui o Composto I, ácido (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil] amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, sal monossódico), em que M+ é Na.+ O termo "liofilização" significa o processo de congelar e secar uma composição tal como é conhecido na técnica. "Liofilizado" e "congelado seco" são aqui utilizados como sinônimos. O termo "farmacêutico" e "farmaceuticamente" e semelhantes significa que se referem a aplicações tanto no campo dos seres humanos como dos veterinários.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO O Composto I é uma cefalosporina de largo espectro antibacteri-ano tendo como alvo mamíferos, em particular, cães e gatos. A preparação do Composto I em que M+ é Na+ (aqui a seguir designado "sal de sódio") é descrito nas Patentes U.S. N°s 6.001.997, 6.020.329, 6.077.952, bem como a EP 1178049A1; aqui incorporada por referência na sua integridade. Os sais dê K+ e de Li+ do Composto I pode ser preparado por um versado na técnica, tal como descrito na preparação do sal de sódio do composto I, mas substituindo um sal de K+ ou de Li+ apropriado.
Os compostos antibióticos da presente invenção são ativos contra uma grande variedade de organismos, incluindo organismos Gram-negativos (por exemplo, E. coli), e organismos Gram-positivos (por exemplo, S. aureus). (Patente US 6,020,329, Col. 17, linhas 28-31). O composto I pode ser utilizado para tratar, inter alia, infecções bacterianas da pele, tecidos moles e trato urinário. Por exemplo, condições ou infecções causadas por ou complicadas por bactérias Gram positivas e/ou bactérias Gram negativas são: pneumonia canina, pneumonia felina, pioderma canina, pioderma felino, pasteurelose, pneumonia, otite média, sinusite, bronquite, angina, e mastoidíte associada a infecção por Staphylococcus spp. (Staphylococcus intermedius, Staphylococcus aureus), Escherichia coli, Streptococcus spp (Streptococcus spp Beta hemolítico) Pasteurella multocida, Bacteriodes spp., Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Peptosrepto-coccus spp., e Clostridium spp., infecções não complicadas da pele e dos tecidos moles, abcessos, osteomielite, e febre do puerpério associada a infecção por Staphylococcus aureus, S. intermedius, staphylococci positivos à coagulase, S. epidermidis, S. hemolyticus, Streptococcus spp., Grupos es-treptococócicos C-F (colônias minutas de streptococos), Streptococcus viri-dans, infecções agudas do trato urinário não complicadas associadas à infecção por Staphylococcus spp. Ou E. colr, infecção odontogênica associada a infecção por streptococci viridans; infecção do trato urinário em cães e gatos associadas com infecção por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. de Coagulase negativa, ou P. multocida] infecções da cavidade oral em cães e gatos associada com infecção por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, ou Prevotella.
Foi determinado que os compostos de Fórmula I, bem como compostos semelhantes referidos nas Patentes U.S. N°s 6.001.997, 6.020.329, 6.077.952, exibem um tempo de meia vida em cães e gatos, especialmente tendo em vista que são antibióticos comparáveis. Por exemplo, a Tabela I lista antibióticos bem conhecidos e suas meias-vidas respectivas em diferentes mamíferos, tais como camundongos, ratos, cães e gatos. TABELA 1: Tempo de Meia-vida de Antibióticos Conhecidos (Dados de Cefpodoxima de "Abstracts ofthe 1996ICAAC"; Abs-tract 593. Todós os outros dados compilados de: "CRC Handbook of Compa-rative Pharmacokinetics and Residues of Veterinary Antimicrobials", J. Ed-mond Riviere; Arthur L Craigmill, Stephen F. Sundlof CRC Press 1991; Routes of administration: IV-intravenosa; "ΙΜ'-intramuscular, "PO"=per os; "SC"= subcutânea) Um determinado número de derivados de cefalosporina, incluindo compostos de Fórmula I, forma referidos na publicação do pedido de Patente Internacional número WO 92/01696 e por Bateson et al. no The Journal of Antibiotics, Feb. 1994, vol.47, n°2, a páginas 253-256. Vários dados em camundongos são também referidos no último artigo. Ambas estas publicações são aqui incorporadas na sua integridade.
Em particular, a seguir à administração do composto de Fórmula II, os tempos de meia vida no camundongo e no rato foram determinados com valores de 2,2 e 3,9 horas, após administração per os, respectivamente. Inesperadamente, contudo, em cães e gatos a meia-vida foi em ambos os casos drasticamente aumentada, tal como demonstrado abaixo na Tabela II.
II TABELA 2: Tempo de meia-vida em Cães e Gatos Nota [1] Dose expressa como ácido livre correspondente. Isto é, M+ = H. Concentrações medidas w.t.a. ácido livre.
PORMENORES EXPERIMENTAIS a) Farmacocinética Experiência 1: Cão, Administração Intravenosa A um cão macho foi doseada intravenosamente uma solução aquosa de Composto I. Uma amostra de plasma sangüíneo foi retirada periodicamente até 28 dias após a primeira dose. As amostras de plasma foram extraídas e analisadas para determinar a concentração tanto por um bioen-saio como por HPLC como se segue: 1 mL de plasma (ou amostras de referência de plasma de cão reforçado) foi acidificado até um pH de menos de 3 com ácido clorídrico, depois agitado com 26 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas por centrifugação. 22 mL da camada orgânica foram transferidos para um recipiente de fresco e adicionou-se 2,0 mL de tampão fosfato 0,1M, pH 7,0. Após agitação e centrifugação, a fase aquosa foi recuperada e ensaiada. A seguir ao processamento, as amostras (e padrões) foram ensaiadas pelo ensaio microbiológico dos halos de inibição na placa em placas grandes (200 mL de ágar Mueller Hinton) cultivadas com M. luteus. Amostras foram também analisadas por HPLC (coluna C18-pBondapK eluída com acetoni-trila-acetato de sódio 0,05M, pH 5,0, 15:85, com detecção UV a 256 nm). Bons resultados concordantes foram obtidos entre os dois métodos ensaia- dos, e o tempo de meia-vida foi calculado a partir de resultados dos bioen-saios utilizando métodos farmacocinéticos.
Experiência 2: Cão. Administração Subcutânea A dois cães foi doseado por injeção subcutânea o Composto de Fórmula I. Uma amostra de plasma sangüíneo foi retirada periodicamente até 28 dias após a primeira dose. As amostras de plasma e padrões apropriados foram preparados por desproteinização através da adição de um volume igual de acetonitrila e centrifugação (3000 r.p.m. durante 10 minutos). O sobrenadante foi analisado por um método específico de HPLC para determinar a concentração (coluna C18-pBondapK eluída com acetonitrila-acetato de sódio 0,05M, pH 5,0, 15:85, a 1,0 mL/min com detecção UV a 256 nm). Parâmetros farmacocinéticos foram calculados utilizando o programa PCNONLIN.
Experiência 3: Cão, Administração per os A seis cães foi doseado oralmente pró-droga de éster de piva-loiloximetila, Composto de Fórmula II, e as concentrações de plasma resultantes foram tanto por um bioensaio como por FIPLC. A seguir à dosagem, amostras de plasma sangüíneo foram analisadas até 696 horas (29 dias). As amostras de plasma e padrões apropriados (1 mL) foram primeiro acidifica-dos a pH inferior a 3 com ácido clorídrico, depois agitadas com 30 mL de acetato de etila. As camadas foram separadas por centrifugação e em seguida foram removidos 25 mL da camada orgânica. Adicionou-se 2 mL de tampão fosfato 0,1 M, pH 7,0 ao acetato de etila e agitou-se para efetuar um extração. Após separação das camadas, a fase aquosa foi removida e utilizada para as determinações. A seguir ao processamento, as amostras (e padrões) foram ensaiadas pelo ensaio microbiológico dos halos de inibição na placa em placas grandes (200 mL de ágar Mueller Hinton) cultivadas com M. luteus. Amostras foram também analisadas por HPLC (coluna C18-pBondapK eluída com acetonitrila-acetato de sódio 0,05M, pH 5,0, 15:85, a 1,5 mL/min com detecção UV a 256 nm). Verificaram-se resultados concor-dantes foram obtidos entre os dois métodos ensaiados (r=0,9716), e o tempo de meia-vida foi calculado a partir de resultados dos bioensaios.
Experiência 4: Gato. Subcutânea A quatro gatos foi doseado a 8mg/Kg por injeção subscutânea do Composto I. As amostras de sangue foram retiradas a intervalos até 35 dias após a primeira dosagem e o plasma analisado para determinar a concentração do ácido livre correspondentepor HPLC/MS/MS. Amostras alíquotas de plasma (100 mL) foram retiradas para tubos de centrífuga, e em seguida adicionou-se 400 mL de acetonitrila. A seguir a agitação em vórtex (60 segundos) e centrifugação (20,800 x g durante 10 minutos), 0,450 mL do sobrenadante foi transferido para tubos de centrífuga, e evaporado à secura a aproximadamente 50°C sob atmosfera de N2. Amostras secas foram reconstituídas em 0,100 mL de fase móvel (15/85 v/v acetonitrila/10 mM HCO2NH4, pH 3,0), agitados em vórtex durante 1 minuto, centrifugadas a 3,000 rpm durante 2 minutos, e transferidas para um frasco de amostras de amostrador automático. Replicados únicos de plasma foram analisados por LC-MS/MS para concentração do produto. A análise de amsotras foi realizada em um sistema SCIEX API 365 ou em HPLC/MS/MS 3000. O efluente da coluna foi ligado a uma fonte Turbo-pulverização de íons fixada a 4500 V. O gás de colisão foi regulado a um valor de 3. íons positivos foram gerados na fonte e amostrados através de um orifício para o filtro de massas do quadru-polo. O espectrômetro de massa foi ajustado para monitorizar os íons precursor e de produto como se segue: m/z 454,0 -> m/z 241,0. A meia-vida foi calculada utilizando um programa farmacocinético WINNONLIN v2.1 e determinada como sendo 8,39 +/- 0,97 dias. b) Eficácia Em um modelo de estudo da infecção da pele induzida experimentalmente, cinco em seis cães atingiram liberação completa de Staphylo-coccus intermedius 15 dias após uma administração única de 8 mg/Kg do Composto I.
Em um estudo distinto, a seguir a uma adminsitração única de 8 mg/Kg do Composto I a cães saudáveis, verificou-se uma redução significativa das populações de Staphylococci patogênico durante quatro semanas comparando com animais de controle não-tratados.
Em um modelo de estudo de abcesso experimentalmente induzido em gatos, observou-se uma redução substancial nos números de bactérias Pasteurella multocida, Clostrídium perfringens, e Bacteriodes fragilis 14 dias após uma administração única de 8 mg/Kg de Composto I.
Os resultados obtidos acima descritos para os tempos de meia-vida, em conjunto com a potência dos compostos de Fórmula I, demosntram que uma administração de um equivalente de ca. 4-12 mg/Kg de Composto I, (por exemplo, sal de Na do composto de Fórmula I), dado através de injeção (por exemplo, intramuscularmente, subcutânea ou intravenosa), a um gato ou cão forneceria vantajosamente uma concentração eficaz durante 7-21 dias. Isto representa um novo regime de tratamento muito conveniente para praticantes de veterinária e também para donos de cães e gatos.
Foi determinado, contudo, que o Composto I é instável tanto como sólido como na forma líquida. Ao avaliar formulações possíveis, foram conduzidas experiências de estabilidade. Tal como utlizado aqui, "estável" ou "estabilizado" significa menos de ou igual a cerca de 10% de decomposição do Composto I.
Enquanto muitas cefalosporinas podem ser estabilizadas por cristalização, foi determinado que o Composto Ί não é particularmente adequado a técnicas de cristalização em uma escala comercial. Conseqüente-mente, o Composto I é um estado amorfo e é higroscópico. Foi determinado que a estabilidade a longo termo do Composto I é conseguida a um baixo conteúdo de água residual. Portanto, a liofilização das formulações do Composto I fornece estabilidade preferida.
Com respeito à presente invenção, foram desenvolvidas formulações estáveis do Composto I, ultrapassando os problemas de estabilidade inerente necessários e previamente fixados como objetivos de longo termo. Foi determinado que o Composto I podia ser estabilizado e formulado em preparações injetáveis por formulação do Composto I com um diluente aquoso farmaceuticamente aceitável, de tal modo que o intervalo de pH é de cerca de 5,0 a cerca de 8,0.
Por exemplo, são preparadas formulações por dissolução de uma quantidade teràpeuticamente eficaz do sal de sódio do Composto I em um diluente aquoso farmaceuticamente aceitável e ajustando o pH, se necessário, para dentro do intervalo de cerca de 5,0 a cerca de 8,0. Alternativamente, a forma do ácido livre do Composto I (isto é, o carboxilato, em vez do sal) pode ser utilizada como material de partida. Uma suspensão ou solução do ácido livre pode ser titulada com, por exemplo, hidróxido de sódio, formando o sal de sódio do Composto I. Ajustamentos do pH podem ser conduzidos como acima descritos.
Alíquotas da solução resultante, cujas quantidades estão dependentes da concentração final desejada reconstituída do Composto I, são clarificadas e filtradas de modo estéril e assepticamente transferidas para recipientes apropriados para liofilização (por exemplo, frascos de amostras), e parcialmente fechados com rolhas por liofilização. Tal como descrito a seguir, a formulação é arrefecida para congelamento, submetida à liofilização de uma maneira convencional per se na técnica e hermeticamente tapada, formando uma formulação estável de liofilizado seco. Em uma modalidade preferida, a composição apresenta um baixo conteúdo d eágua residual, inferior a 1 % em peso, baseado no peso do liofilizado. Em uma modalidade mais preferida, a composição tem um conteúdo de água residual inferior a 0,5% em peso.
Tal como utilizado aqui, uma "quantidade teràpeuticamente eficaz", para uma unidade de dosagem pode tipicamente ser de cerca de 50 a cerca de 500 mg de ingrediente ativo. (Patente US 6020,329; Col 16, linha 3). A dose pode variar, contudo, dependendo das espécies, variedade, etc. do animal a ser tratado, da severidade e tipo de infecção e do peso corporal do animal. Em conformidade, com base no peso corporal, intervalos de doses típicas do ingrediente ativo podem ser desde 0,01 a cerca de 100 mg per kg de peso corporal do animal. Preferivelmente, o intervalo é desde cerca de 1 a cerca de 20 mg per kg de peso corporal, e mais preferivelmente, desde cerca de 4 a cerca de 12 mg per kg de peso corporal. (PCS10965; p7, li-nhas7-11). O praticante veterinário, ou um versado na técnica, será capaz de determinar a dosagem adequada para o paciente individual em particular, a qual pode variar com a espécie, idade, peso e resposta do paciente em particular, bem como da espécie bacteriana envolvida. As dosagens acima referidas são exemplares do caso médio. Conseqüentemente, podem ser garantidos intervalos de dosagens mais baixas ou mais altas, dependendo dos fatores acima referidos, e estão dentro do âmbito desta invenção.
Compostos de Fórmula I podem ser administrados quer isolados ou em combinação com um ou mais agentes utilizados no tratamento ou profilaxia de doenças ou na redução ou supressão de sintomas. Exemplos de tais agentes (que são fornecidos por meio de ilustração e não devem ser considerados como limitativos da invenção) incluem antiparasitários, por exemplo, arilpirazóis tais como fipronil, lufenuron, imidacloprida, avermecti-nas (por exemplo, abamectina, ivermectina, doramectina, selamectina), mil-bemicinas, organofosfatos, piretróides, antiistaminas, por exemplo, clorofeni-ramina, trimeprazina, difenidramine, aloxilamine, antifúngicos, por exemplo, fluconazol, cetoconazol, itraconazol, griseofulvina, anfotericina B, antibacte-rianos, por exemplo, enroflaxacina, marbofloxacina, ampicilina, amoxicilina, antiinflamatórios por exemplo, prednilosona, betametasona, dexametasona, carprofen, cetoprofen; esteróides ou outros agentes antipruríticos; suplementos dietéticos, por exemplo, ácido gama-linoléico; e emolientes. Por consequência, a invenção também fornece novas utilizações, etc., de compostos de fórmula (I) e um ou mais compostos selecionados da lista acima tal como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou seqüencial no tratamento de doenças ou condições de acordo com a invenção. A composição das formulações pode opcionalmente conter ingredientes auxiliares, tal como conhecidos na técnica, tais como tampões, agentes de volume, diluentes, co-solventes, solventes, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes, ajustadores de tonicidade, cuja presença pode ajudar a fornecer um produto congelado-seco rapidamente solúvel ou exten-der o tempo de armazenagem da formulação.
Um exemplo de um solvente e co-solvente possível é etanol. Um exemplo de um agente quelante é ácido etilenodiaminatetraacético. Um exemplo de um antioxidante é ácido ascórbico. Um exemplo de um ajustador de tonicidade é dextrose. Além disso, o composto de Fórmula I pode ser o único agente terapêutico nas composições da invenção ou pode ser empregado uma combinação com outros antibióticos ou com um inibidor da β-lactamase. (Patente US 6,020,329; Col 16, linhas 15-18).
Contrariamente à maioria das cefalosporinas com intervalos de pH de estabilidade alargados, foi determinado que formulações do Composto I com ou sem vários tampões tem um intervalo de estabilidade relativamente estreito entre um pH de cerca de 5,0 a cerca de 8,0. Em particular, e em uma modalidade preferida, a solução ótima e a estabilidade do estado sólido são atingidas a um pH de cerca de 6,0 a cerca de 7,5. O ajustamento de pH pode ser conseguido quer titulando até ao valor de pH desejado com, por exemplo, uma solução a 10% de hidróxido de sódio ou ácido clorídrico, ou utilizando um tampão apropriado. Tampões típicos incluem fosfato, acetato, citrato, carbonato, e glicina. Em uma modalidade perferida, fosfato é utilizado como tampão.
Em uma modalidade ainda mais perferida, citrato é utilizado como tampão. O agente de volume solúvel em água adequado para utilização na presente invenção pode ser qualquer um de materiais inertes sólidos far-maceuticamente aceitáveis tipicamente utilizados para liofilização. Agentes de volume podem melhorar a estabilidade e/ou fornecer um produto conge-lado-seco mais rapidamente solúvel. Tais agentes de volume incluem, por exemplo, açúcares como a glicose, maltose, sacarose e lactose; poliálcoois tais como sorbitol e manitol; aminoácidos tais como glicina; polímeros tais como polivinilpirrolidona; polissacarídeos tais como dextrano; certos sais inorgânicos tal como fosfato de sódio ou potássio, ou cloreto de sódio. A razão do peso do agente de volume para o peso do Composto I utilizado nas composições da presente invenção deveriam estar geralmente dentro do intervalo de cerca de 0,01 até cerca de 100, dependendo do agente de volume utilizado. Em uma modalidade preferida, compostos polii-droxilados são os agentes de volume de escolha. Em uma modalidade ainda mais preferida, a sacarose é o agente de volume e verificou-se que estabiliza o sal de sódio do Composto I quando com ela co-liofilizada. A razão ótima de sacarose/Composto I, contudo, era imprevisível, na ausência de experimentação. Por exemplo, foi determinado que, comparado com formulações sem adições de sacarose, uma quantidade relativamente pequena de sacarose (por exemplo, razão de 0,4 em sacaro-se/sal de sódio de Composto I) aumentou a extensão de degradação do sal de sódio do Composto I. Por outro lado, uma razão de sacarose/sal de sódio de Composto I de 1 exibiu estabilidade semelhante à de formulações em que foi adicionada sacarose. Razões maiores que 1,0, contudo, aumentaram a estabilidade de formulações do sal de sódio do Composto I. Em uma modalidade preferida, a razão sacarose/sal de sódio de Composto I oscila desde mais de 1,0 a cerca de 10. Em uma modalidade ainda mais preferida, a razão sacarose/sal de sódio de Composto I é de cerca de 3.
Podem ser utilizadas razões sacarose/Composto mais altas. Uma concentração elevada de sacarose é limitada, contudo, por considerações práticas de viscosidade de solução altamente concentrada, impatando características que permitem aplicação de seringas para a solução reconstituída. Além disso, concentrações elevadas de sacarose podem criar intolerância no sítio de injeção para preparações injetáveis. Como regra geral, a viscosidade de 25-30 mPa-s (milipascales-segundo), em que "*"é definida como "multiplicada por", pode ser considerada como um limite superior para preparações injetáveis na indústria farmacêutica. Isto significa que se transfere para um máximo aproximado de 60% de solução de sacarose a 40°C. (M. Mathlouthi, J. Génotelle, in: M. Mathlouthi, Sucrose. Properties and Applications, Blackie Academic & Professional, London, 1995, p.137). Por exemplo, se a concentração do Composto I em solução é 6% em peso, a razão aceitável sacarose/Composto I seria de 10:1. Se a concentração do Composto I é 3%, a razão aceitável sacarose/Composto I seria de 20:1. Estes são apenas dois exemplos de muitas razões possíveis.
Conservantes antimicrobianos são freqüentemente adicionados a formulações farmacêuticas para impedir contaminação microbiana. Tal como utilizado aqui, o termo "conservante" significa um composto, ou combinação de compostos, adicionado para impedir ou inibir o crescimento de microorganismos que poderiam representar um risco de infecção ou degradação do produto medicinal. Geralmente, o nível de eficácia obtido varia de acordo com a estrutura química do conservante, a sua concentração e as características físico-químicas do produto medicinal (especialmente pH). O desenho da embalagem e a temperatura à qual o produto é armazenado afetará também o nível de atividade de quaisquer conservantes antimicrobi-anos presentes. Conservantes úteis podem incluir ácido m-benzóico e seus sais, ácido sórbico e seus sais, ésteres alquílicos de ácido paraidroxibenzói-co, fenol, clorobutanol, álcool benzílico, timerosal, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, m-cresol e clorocresol. Podem também ser empregados misturas dos conservantes acima descritos.
Na presente invenção, formulações do Composto I contendo conservantes antimicrobianos foram eficazes em satisfazer os critérios da Farmacopéia dos Estados Unidos (a seguir designada "USP") para eficácia antimicrobiana. Em particular, verificou-se que várias formulações dos conservantes seguintes satisfazem os critérios USP, por exemplo, metil-parabeno, propilparabeno, m-cresol e álcool benzílico.. Para satisfazer os critérios da Farmacopéia Européia (a seguir designada "EP") para eficácia antimicrobiana, contudo, outros conservantes foram mais apropriados (por exemplo, cloreto de benzetônio e combinações de diversos conservantes tais como metilparabeno, propil-parabeno e álcool benzílico, em uma combinação única, e metilparabeno e m-cresol em outra combinação.
Formulações do Composto I podem ser isoladas por secagem, preferivelmente por liofilização tal como conhecido na técnica. Habitualmente as formulações de liofilizado são produzidas com ampola de liofilização, frasco de amostras de liofilização, amostrador automático, com métodos convencionais por resfriamento das formulações a temperaturas subzero para congelação. O material congelado é então seco no vácuo por sublima-ção do componente água originalmente contido na solução como um solvente, deixando assim uma torta de sólido liofilizado. Assim, por exemplo, os excipientes descritos acima, Composto I, ou o sal farmaceuticamente aceitável do Composto I, são sucessivamente dissolvidos sob agitação em uma quantidade adequada de água para injeções. Depois, é adicionada mais água para atingir o volume final desejado. A solução resultante é clarificada, filtrada em meio estéril e distribuída assepticamente em recipientes estéreis (por exemplo, vials, frascos de amostras) de capacidade desejada. A congelação da solução é então realizada e os frascos de amostras são hermeti-camente seladas de acordo com os processos convencionais. O produto fármaco liofilizado é o Composto I amorfo, e mais preferivelmente o sal de sódio derivado. Quando é requerida uma solução de produto, pode ser reconstituída por dissolução da formulação seca em água para injeção, água bacteriostática para injeção ou outro diluente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, solução isotônica de cloreto de sódio, água para injeção com etanol ou tampão citrato, e água bacteriostática para injeção com álcool benzílico) em uma quantidade suficiente para gerar uma solução com a força requerida para administração parentérica aos pacientes.
Uma quantidade do Composto I pode ser administrada de tal modo que a composição fornece o efeito terapêutico desejado tal como referido nas patentes U.S. N°s 6.001.997, 6.020.329 e 6.077.952. As soluços injetáveis reconstituídas da invenção podem ser administradas, de acordo com uma variedade de programas de dosagem possíveis.
EXEMPLOS
Para confirmar os efeitos vantajosos da presente invenção, o sal de sódio do Composto I, foi formulado em preparações injetáveis liofilizadas e a estabilidade das formulações foi medida.
Os exemplos abaixo têm por objetivo ilustrar modalidades particulares da invenção e não se pretende limitar o relatório, incluindo as reivindicações, de alguma maneira.
A. Estabilização de formulações liofilizadas oor ajustamento de dH
As formulações descritas nas Tabelas 3-6, demonstram a estabilidade acrescida de composições, tanto tamponadas e não tamponadas, fora do intervalo de pH de 5,0 a cerca de 8,0. Tal como estabelecido abaixo nas Tabelas 3 e 4, o sal de sódio do Composto I foi dissolvido quer em água desionizada oü em soluções de tampão citrato a 50 mg/mL.
Para formulações 1-5, a solução de pH foi ajustada com uma solução a 10% de ácido clorídrico após dissolução do sal de sódio do Composto I (TABELA 3). Para formulações 6-13, uma solução tamponada foi preparada com citrato e ajustada com uma solução de hidróxido de sódio a 10%, após o que o sal de sódio do Composto I foi colocado em frascos de amostras de 10 mL, e liofilizada utilizando um Liofilizador FTS Kinetics (FTS systems, Stone Ridge, New York), Durante a liofilização, as composições foram congeladas utilizando um protocolo de congelação em duas etapas (a -25°C e -40°C), seguida de secagem primária a -27°C durante aproximadamente 22 horas, seguida de uma secagem secundária com etapas de acréscimos de temperatura a 0°C, 25°C e 50°C. A pressão durante a secagem primária e secundária foi fixada a 60 militorr.
Exemplos dos procedimentos de preparação da solução são apresentados abaixo: TABELA 3. Composição de formulações com HCI O sinal "+" significa que HCI foi adicionado à formulação enquanto o sinalindica que HCI não foi adicionado. TABELA 4. Composição de formulações com Ácido Cítrico *pH das soluções foram ajustadas aos valores específicos com solução de hidróxido de sódio a 10% antes da liofilização.
As amostras foram armazenadas a 40°C durante 12 semanas. A quantidade remanescente do Composto I foi em seguida determinada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência ("HPLC"), utilizando um sistema de HPLC Waters (Milford, MA) com um detector Ultravioleta ("UV") fixado a 256 nm e uma coluna Kromasil C4 (MetaChem Technologies Inc., Torrance, CA). Um método de gradiente foi utilizado com fase móvel A consistindo em uma razão 9:1 v/v de uma solução de tampão fosfato de sódio 0.025M, pH 6,5: acetonitrila, e fase móvel B consistindo em uma razão 4:6: v/v 0,025 M de uma solução de tampão fosfato de sódio, pH 6,5: acetonitrila.
Resultados de degradação são descritos nas Tabelas 5 e 6 como percentagem (%) de pureza inicial do Composto I. A degradação da formulação após 18 meses de armazenamento a uma temperatura ambiente controlada de 25°C (isto é, condições de estabilidade em prateleira) foi calculada utilizando o modelo de ordem pseudo-zero e a equação de Arrhenius com uma energia de ativação de 10 kcal/mol (por exemplo, K.A. Connors, Chemical Kinetics, 1990, VCH Publishers, Inc., New York). A esta energia de ativação, a constante de velocidade de degradação a 40°C (K40) é igual a 2,27*k25 (K25 é a constante d velocidade de degradação a 25°C). Um versado comum na técnica apreciaria a razoabilidade deste pressuposto, com base nos dados relatados por Pikal et al. para outros compostos amorfos de ce-falosporina em que, k4o=2,2*k25. (M.J. Pikal, K. M. Dellerman, Stability testing of pharmaceuticals por calorimetria isotérmica de alta sensibilidade a 25°C: cefalosporinas nos estados sólido e de solução aquosa, Int. J. Pharm. 50 (1989)233-252).
Tal como estabelecido na Tabela 5, formulações 4 e 5 (respectivamente, pH de 5,1 e 6,0, a partir da Tabela I) apresentaram uma estabilidade de longo termo aceitável, (isto é, degradação após 18 meses a 25°C é inferior a 10%). Formulações com um pH inferior ou igual a 4,1, contudo, demonstrou degradação a mais de 10%, que é tipicamente inaceitável na indústria farmacêutica para produtos farmacêuticos. Tal como demonstrado na Tabela 4, a estabilidade ótima para formulações utilizando um tampão citrato, contudo, foi entre pH de cerca de 6,0 até cerca de 7,0.
TABELA 5. Percentagem de Composto I após 12 semanas de armazenamento a 40°C e vida em prateleira estimada à temperatura controlada de 25°C * Calculada como descrito no texto TABELA 6. Percentagem de Composto I após 12 semanas de armazenagem a 40°C e vida em prateleira estimada a uma temperatura controlada de 25°C • Calculada como descrito no texto.
Exemplos de preparação da solução para os estudos de estabilidade acima referidos de formulações de liofilizado são baseados em concentrações específicas como se segue: Exemplo 1 Formulação sem Ajustamento de pH 1,0453 grama de sal de sódio de Composto I foi dissolvido em 20.0 mL de água desionizada. Alíquotas de mL da solução resultante foram transferidas para frascos de amostras de 10 mL, parcialmente vedados com cápsulas adequadas para liofilizador, em seguida liofilizadas e hermetica-mente fechadas, tal como descrito acima.
Exemplo 2 Formulação com Ajustamento de pH com HCI 0,5085 grama de sal de sódio de Composto I foi dissolvido em 10.0 mL de água desionizada. A solução foi titulada com ácido clorídrico 0,1 N até pH 3,87. Alíquotas de um mL da solução resultante foram transferidas para frascos de amostras de 10 mL, parcialmente vedados com cápsulas adequadas para liofilizador, em seguida liofilizadas e hermeticamente fecha- das, tal como descrito acima.
Exemplo 3 Formulação com Ajustamento de pH com Tampão Citrato 0,6 grama de sal de sódio de Composto I foi dissolvido em 12 mL de tampão citrato 0,05M a pH de 6,0. A solução resultante foi filtrada e foram transferidas alíquotas de um mL da solução resultante para frascos de amostras de 10 mL, parcialmente vedados com cápsulas adequadas para liofilizador, em seguida liofilizadas e hermeticamente fechadas, tal como descrito acima. B. Estabilização de uma formulação liofilizada do sal de sódio do Composto I por Agentes de volume Em cada experiência, formulações do sal de sódio do Composto I e sacarose, a diferentes razões de sacarose/sal de sódio de Composto I (TABELA 7), foram liofilizadas de acordo com procedimentos de referência industriais, tal como descrito acima. Formulações 15a18e19a22 foram preparadas independentemente para objetivos de reprodutibilidade de controle de qualidade. Medidas de estabilidade de formulações 19 a 22 foram apenas obtidas em 12 semanas. TABELA 7. Composição de formulações As amostras foram armazenadas a 40°C até 12 semanas. A quantidade restante de Composto I foi medida por HPLC de fase reversa utilizando o método de gradiente de solvente, tal como descrito acima, e referida como percentagem (%) do Composto I remanescente. Os resultados, tal como estabelecido na TABELA 8, demonstram que adições de sacarose a uma razão de 3:1 (sacarose/sal de sódio do Composto I) melhorou a estabilidade. Uma razão mais baixa de sacarose/sal de sódio do Composto I de 2:5 de sacarose foi menos desejável. A estabilidade de formulação com razão 1:1 foi semelhante à formulação sem sacarose.
TABELA 8. Percentagem de Composto I após 12 semanas a 40°C
Um exemplo de preparação de solução para os estudos de estabilidade de formulações liofilizadas é como se segue: Exemplo 4 Formulação com Sacarose 0,4818 grama de sal de sódio de Composto I e 0,1964 grama de sacarose foram dissolvidos em 10 mL de água desionizada. A solução resultante foi transferida em alíquotas de 1 mL para frascos de amostras de 10 mL, parcialmente vedados com cápsulas adequadas para liofilizador, tal como descrito acima. No final do ciclo de liofilização, os frascos de amostras foram hermeticamente fechados. C. Conservantes Geralmente, não são necessários conservantes para formulações de cefalosporinas, incluindo formulações de Composto I. Formulações armazenadas em recipientes multi-dose versus recipientes dose únicas, contudo, requer a adição de conservantes para satisfazer eficácia antimicro-biana in vitro. Várias formulações preparadas de acordo com os Exemplos de trabalho a seguir referidos foram testadas para avaliação da atividade antimicrobiana in vitro. Testes de Eficácia Antimicrobiana (a seguir designados "AET") foram realizados de acordo com Procedimentos da Farmacopéia Européia (EP) (Farmacopéia Européia, 3a Edição, Suplemento 201, Conselho da Europa, Strasbourg) e Farmacopéia dos Estados Unidos (USP) (U.S. Pharmacopeia, e National Formulary USP24 NF19, 2000, United States Pharmacopeia Convention Inc., Rockville, MD). A eficácia de formulações contendo conservantes e o sal de sódio do Composto I é demonstrada nos seguintes exemplos: Exemplo 5 AET do sal de sódio do Composto I e metilparabeno (1.8 ma/mU AET foi conduzido em uma solução contendo o sal de sódio do Composto I (80mg/mL) e metilparabeno (1,8 mg/mL) em tampão citrato 20 mM. Os resultados de AET são fornecidos na Tabela 9. A formulação satisfazia os critérios da USP (ver Tabela 12 para os critérios de aceitação) para todos os microorganismos. Além disso, a formulação satisfazia o critério A para todos os microorganismos, exceto para S. aureus aos pontos nos tempos de 6 e 24 horas. TABELA 9. Loq da redução da concentração microbiana.
Formulação do sal de sódio do Composto I e Metilparabeno *Corresponde a "não recuperação" de microorganismos.
Exemplo 6 AET do sal de sódio do Composto I.
Metilparabeno (1.8 ma/mL) e Propilparabeno (0.2 mq/mU AET, de acordo com os Procedimentos da EP e da USP, foram conduzidos em uma solução contendo o sal de sódio do Composto I (80mg/mL) e metilparabeno em tampão citrato 20 mM. Os resultados de AET são fornecidos na Tabela 9. A formulação satisfazia os critérios da USP (ver Tabela 14 para os critérios de aceitação) para todos os microorganismos. Além disso, a formulação satisfazia o critério A da EP para todos os microorganismos, exceto para S. aureus ao ponto no tempo de 6 e 24 horas. TABELA 10. Log da redução da concentração microbiana. Formulação do sal de sódio do Composto I, Metilparabeno e Propilparabeno Exemplo 7 AET do sal de sódio do Composto I, e m-cresol (3 mq/mU AET, realizado de acordo com os Procedimentos da EP e da USP, foram conduzidos em uma solução contendo o sal de sódio do Composto I (80 mg/mL) e m-cresol (3 mg/mL) preparado por reconstituição de uma torta liofilizada do sal de sódio do Composto I com Água Bactweriostáti-ca contendo 3 mg/mL de m-cresol. Os resultados de AET são fornecidos na Tabela 11. A formulação satisfazia critérios da USP (ver Tabela 14 para os critérios de aceitação) para todos os microorganismos. Além disso, a formulação satisfazia o critério A da EP para todos os microorganismos, exceto para S. aureus ao ponto no tempo de 6 horas. TABELA 11. Log da redução da concentração microbiana. Formulação do sal de sódio do Composto I e m-cresol *Corresponde a "não recuperação" de microorganismos.
Exemplo 8 AET do sal de sódio do Composto I.
Metilparabeno (1.8 mq/mL). Propilparabeno e Álcool Benzílico AET, realizado de acordo com os Procedimentos da EP e da USP, foram conduzidos em uma solução contendo o sal de sódio do Composto I (80mg/mL) e metilparabeno (1,8 mg/mL), propilparabeno (0,2 mg/mL) e álcool benzílico (8,6 mg/mL) e 20 mM de tampão citrato, preparada por reconstituição de uma torta liofilizada do sal de sódio do Composto I, metlpa-rabeno e propilparabeno com água bacteríostática para injeção contendo pelo menos 9 mg/mL de álcool benzílico. Os resultados de AET são fornecidos na Tabela 9. A formulação satisfazia os critérios da USP (ver Tabela 14 para os critérios de aceitação) para todos os microorganismos. Além disso, a formulação satisfazia o critério A da EP para todos os microorganismos. TABELA 12. Loa da redução da concentração microbiana. Formulação do sal de sódio do Composto I. metilparabeno. propilparabeno e álcool benzílico Exemplo 9 AET do sal de sódio do Composto I, m-cresol e metiloarabeno AET, realizado de acordo com os Procedimentos da EP e da USP, foram conduzidos em uma solução contendo o sal de sódio do Composto I (80mg/mL) e metilparabeno (1,8 mg/ml_), e m-cresol (3 mg/mL), preparada por reconstituição de uma torta liofilizada do sal de sódio do Composto I, com água bacteriostática para injeção contendo metilparabeno e m-cresol. Os resultados de AET são fornecidos na Tabela 13. A formulação satisfazia os critérios A da EP (ver Tabela 14 para os critérios de aceitação) para S. aureus.. TABELA 13. Loq da redução da concentração microbiana. Formulação do sal de sódio do Composto I. m-cresol e metilparabeno TABELA 14. Critérios de Aceitação (USP e EP) NR = não recuperado; NI = Não incrementado.
European Pharmacopeia, 3rd. Edition, Supplement 2001, Coun-cil of Europe, Strasbourg; U.S. Pharmacopeia, and National Formulary USP24 NF19, 2000, United State Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD.

Claims (7)

1. Composição farmacêutica liofilizada, caracterizada pelo fato de que compreende: um composto da Fórmula (I): na qual M+ é Na+, opcionalmente um tampão farmaceuticamente aceitável; e um conservante farmaceuticamente aceitável selecionado de metil parabeno, propil parabeno ou uma mistura de metil e propil parabenos, em que a composição aquosa, antes da liofilização, tem um pH de 6,0 a 7,5.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto da fórmula (I) é ácido (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetraidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico amorfo, sal monossó-dico.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o tampão é cítrato.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o conservante farmaceuticamente aceitável é uma combinação de metil e propil parabenos.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que apresenta, após liofilização, um teor de água residual inferior a 1%, em peso, com base no peso do liófilo.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que apresenta, após a liofilização, um teor de á-gua residual inferior a 0,5%, em peso, com base no peso do liófilo.
7. Uso de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma condição causada por uma infecção bacteriana em cães e gatos.
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