HRP20040487A2 - Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs - Google Patents

Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs Download PDF

Info

Publication number
HRP20040487A2
HRP20040487A2 HR20040487A HRP20040487A HRP20040487A2 HR P20040487 A2 HRP20040487 A2 HR P20040487A2 HR 20040487 A HR20040487 A HR 20040487A HR P20040487 A HRP20040487 A HR P20040487A HR P20040487 A2 HRP20040487 A2 HR P20040487A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutical preparation
dogs
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HR20040487A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Nelson Kimball
Renuka Devi Reddy
Evgenyi Yur Evich Shalaev
Simon Edward Blanchflower
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20040487A2 publication Critical patent/HRP20040487A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na stabilne liofilizirane pripravke koji sadrže antibakterijske soli alkalijskih metala cefalosporinskog spoja, Spoj I, u kojem je M+ kation Na+, K+ ili Li+ (nadalje u tekstu ʺSpoj Iʺ). Izum se posebice odnosi na stabilne pripravke Spoja I, u kojem je M+ Na+, mononatrijeva sol (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoksiimino)acetil]amino]-8-okso-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kiseline. Izum se također odnosi na vodene pripravke Spoja I.
[image]
Izum je takođe usmjeren na postupke liječenja bakterijskih infekcija u pasa i mačaka primjenom spoja Formule I.
Pozadina izuma
Cefalosporini imaju široku primjenu i terapijski su značajni antibiotici. Spojevi Formule I su antibakterijski cefalosporini širokog spektra i stoga su korisni u liječenju bakterijskih infekcija u životinja (US 6,020,329, stupac 1, redak 13-14). Posebice, Spoj I je usmjeren na liječenje pasa i mačaka s indikacijama bakterijskih infekcija kože, mekog tkiva, periodontalnog i urinarnog trakta.
Spoj I, u kojem je M Na+, i njegova priprava, otkriveni su u U.S. Patentu br. 6,001,997, 6,020,329 i 6,077,952. Tekstovi gore navedenih patenata i sve ostale reference citirane u ovoj specifikaciji ovime su u potpunosti obuhvaćene.
Međutim, cefalosporinski pripravci su, općenito govoreći, nestabilni i postoji niz različitih postupaka kojima se povećava njihova stabilnost, a uključuju, između ostalog, podešavanje pH vrijednosti, kristalizaciju, te dodavanje stabilizatora kao što su šećeri.
Cefalosporini se mogu stabilizirati unutar određenog pH područja. Optimalno pH područje jako varira i ne može se predvidjeti za različite razrede cefalosporina, te zahtjeva eksperimentiranje i testiranje stabilnosti. Na primjer, Nassar i sur., U.S. Patent br. 5,401,842, otkrili su pripravke kristalinične soli cefepina puferirane s trinatrijevim ortofosfatom, natrijevim bikarbonatom, natrijevim citratom, N-metil-glukaminom i L(+) argininom na pH od 3,5 do 7,0.
K.A. Conners i sur. Utkrili su da cefalotin ima široko područje stabilnosti u području pH vrijednosti između 2 i 8. Cefaradin se, međutim, stabilizira pri kiselijoj pH vrijednosti između 1 i 5. Stabilnost za cefotaksim postiže se u području pH vrijednosti od 3 do 7 (K.A. Connors i sur. Chemical Stability of Pharmaceuticals, John Wily and Sons, New York, 1986, str. 305).
U nekim slučajevima, cefalosporinski pripravci se stabiliziraju kristalizacijom i liofilizacijom. Na primjer, Gotschi, U.S. Patent br. 5,138,066, opisuje pripravke za parenteralnu primjenu kao liofilizata ili suhih prašaka za razrjeđivanje s farmaceutskim nosačima kao što su voda ili izotonična fiziološka otopina.
Bornstein i sur., U.S. Patent br. 4,002,748, otkrili su postupke za pripravu esencijalno amorfnog cefazolina primjenom određenih liofilizacijskih postupaka, dok Daugherty, EP 0327364, opisuje liofilizacijski postupak za pripremu pripravka kristaliničnog solvata 1-karbacefalosporina.
Neki cefalosporini mogu se stabilizirati dodatkom niza različitih šećera. Međutim, ne može se predvidjeti hoće li određeni šećer stabilizirati neki određeni cefalosporin. Nadalje, ne može se predvidjeti omjer šećera i cefalosporina kojim bi se postigla optimalna stabilnost. Na primjer, Shamblin i sur. otkrili su da se stabilnost amorfnog natrijevog cefoksitina povećava za faktor dva kada se koliofilizira sa saharozom. Međutim, stabilnost cefoksitina se ne mijenja kada se koliofilizira s trehalozom. S.L. Shamblin, B.C. Hancock, M.J. Pikal, The Chemical Stability of Amorphous Cefoxitin Sodium in the Presence of Glassy Stabilizers, AAPS Pharm.Sci. Vol. 1, svezak 4, 1999.
Slično tome, Shima i sur., EP 0134568B1, su otkrili da šećer (glukoza, fruktoza ili maltoza) ili sol alkalijskog metala mineralne ili karboksilne kiseline stabilizira specifični liofilizirani cefalosporin pri težinskom omjeru stabilizator:cefalosporin od 0,01:1 do 0,5:1. Manitol međutim nije učinkovit u stabilizaciji otkivenog cefalosporinskog spoja.
Na isti način, Almarsson i sur., Tetrahedron 56 (2000) 6877-6885, su otkrili da saharoza poboljšava kemijsku stabilnost spoja beta-laktama pri omjeru saharoza/lijek od 0,1:1 do 0,5:1.
Yoshioka, Y. i sur., Pharm. Res. 17 (2000) 925-929, otkrili su stabilnost cefalotina u prisutnosti dekstrana pri omjeru dekstran/cefalotin 200:1.
Nasuprot tome, Hirai i sur., U.S. Patent br. 4,418,058, otkrili su da u suvišku većem od 1:1, niz različitih šećera ili alkohola šećera nepovoljno utječe na stabilnost cefalosporina. Međutim, dobri rezultati stabilizacije dobiveni su kada je količina dodanog šećera ili alkohola šećera bila 0,1 do 1 šećer/cefalosporin.
Stoga se, općenito govoreći, poznavajući uobičajene postupke u struci, ne može predvidjeti hoće li se dodatkom određenog šećera nekom određenom cefalosporinu postići njegova stabilnost. Osim toga, optimalni omjer šećer:cefalosporin je također jako nestalan i nepredvidljiv, uslijed nepostojanja pokusa. Nadalje, kao što se raspravlja gore, optimalno pH područje stabilnosti određenog cefalosporina je također nepredvidljivo.
Postupak primjene Spoja I je parenteralnom administracijom. Ostali oblici primjene uključuju oralnu i lokalnu (US 6,020,329, stupac 15, redak 1-2). Spoj I je nestabilan i kao čvrsta tvar i kao vodena otopina. Nadalje, Spoj I je higroskopan. Dakle, formulacija i postupak za stabilizaciju Spoja I bio bi korisno unapređenje u struci.
Bit izuma
Prema prvom stajalištu, izum donosi farmaceutski pripravak sastavljen od spoja Formule I,
[image]
gdje je M+ Na+, K+ ili Li+, te od vodenog diluensa u kojem pripravak ima pH u području od 5,0 do 8,0.
U preferiranoj izvedbi, spoj Formule I je amorfna mononatrijeva sol (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoksiimino)acetil]amino]-8-okso-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kiseline.
U preferiranoj izvedbi, M+ je Na+ a pH je od 6,0 do 7,5.
U preferiranoj izvedbi, farmaceutski pripravak nadalje sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer.
U još pogodnijoj izvedbi, pufer je karbonat, fosfat, citrat ili acetat, a pH je u području od 6,0 do 7,5.
U preferiranoj izvedbi, farmaceutski pripravak nadalje sadrži farmaceutski prihvatljivo sredstvo za povećanje mase.
U još pogodnijoj izvedbi, sredstvo za povećanje mase odabrano je između šećera, polialkohola, amino kiselina, polimera, polisaharida ili anorganskih soli.
U preferiranoj izvedbi, šećeri su odabrani između glukoze, maltoze, saharoze i laktoze; polialkoholi su sorbitol ili manitol; amino kiselina je glicin; polimer je polivinilpirolidon; polisaharid je dekstran; anorganske soli su natrijev ili kalijev fosfat ili natrijev klorid.
U preferiranoj izvedbi, pripravak sadrži sredstvo za povećanje mase/spoj Formule I u omjeru većem od 1,0, ali manjem od 100.
U još pogodnijoj izvedbi, omjer je veći od 1, ali manji od 10.
U još pogodnijoj izvedbi, sredstvo za povećanje mase je saharoza i omjer saharoza/spoj Formule I je 3.
Prema drugom stajalištu, izum se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule I,
[image]
gdje je M+ Na+, K+ ili Li+, od vodenog diluensa i od farmaceutski prihvatljivog sredstva za povećanje mase.
U preferiranoj izvedbi, sredstvo za povećanje mase odabrano je između šećera, polialkohola, amino kiselina, polimera, polisaharida ili anorganskih soli.
U još pogodnijoj izvedbi, šećer je odabran između glukoze, maltoze, saharoze ili laktoze; polialkoholi su sorbitol ili manitol; amino kiselina je glicin; polimer je polivinilpirolidon; polisaharid je dekstran; a anorganske soli su natrijev ili kalijev fosfat ili natrijev klorid.
U drugoj izvedbi, pripravak sadrži omjer sredstva za povećanje mase i spoja Formule I veći od 1, ali manji od 10.
U preferiranoj izvedbi, M+ je Na+ i sredstvo za povećanje mase je saharoza, pri čemu u pripravku omjer saharoza/spoj Formule I iznosi 3.
U preferiranoj izvedbi, farmaceutski pripravak nadalje sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer.
U preferiranoj izvedbi, farmaceutski pripravak sadrži farmaceutski prihvatljiv konzervans.
U još pogodnijoj izvedbi, konzervans je metilparaben, propilparaben, m-krezol, benzalkonij klorid, benzetonij klorid ili benzil alkohol, ili kombinacija dvaju ili više gore navedenih spojeva.
U još pogodnijoj izvedbi, konzervans je kombinacija ili (a) metilparabena, propilparabena i benzil alkohola; ili (b) methilparabena i m-krezola.
U drugoj izvedbi, farmaceutski pripravak nadalje sadrži citratni pufer.
Prema još jednom stajalištu, izum je usmjeren na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj Formule I,
[image]
u kojem je M+ Na+, a nadalje sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer po izboru, zatim farmaceutski prihvatljiv konzervans po izboru, farmaceutski prihvatljivo sredstvo za povećanje mase po izboru i vodeni diluens, pri čemu pripravak ima pH od 6,0 do 7,5.
U preferiranoj izvedbi, pufer je citrat; konzervans je metilparaben, propilparaben, m-krezol, benzalkonij klorid, benzetonij klorid ili benzil alkohol ili kombinacija dvaju ili više gore navedenih spojeva; sredstvo za povećanje mase po izboru je saharoza.
U preferiranoj izvedbi, farmaceutski pripravak sadrži spoj Formule I, pripravljen liofilizacijom farmaceutskog pripravka kao što je opisano iznad.
Prema još jednom stajalištu, izum se odnosi na komplet koji se sastoji od
a) Terapijski učinkovite količine farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj I Formule I;
[image]
b) Vodenog farmaceutski prihvatljivog diluensa; i
c) Prvog i drugog spremnika za držanje pripravka (1) i diluensa (2), pri čemu je prvi spemnik prilagođen tako da može primiti diluens iz drugog spremnika.
Prema još jednom stajalištu, izum se odnosi na postupak liječenja ili sprječavanja stanja uzrokovanog bakterijskom infekcijom u pasa i mačaka, koji uključuje davanje terapijski učinkovite količine spoja Formule I
[image]
učinkovitog u liječenju takvog stanja.
Prema još jednom stajalištu, izum se odnosi na postupak liječenja ili sprječavanja stanja uzrokovanog bakterijskom infekcijom u pasa i mačaka, koji uključuje davanje terapijski učinkovite količine pripravka opisanog gore.
U jednoj izvedbi, stanje je bakterijska infekcija kože, mekog tkiva ili urinarnog trakta
U drugoj izvedbi, stanje ili infekciju uzrokuju ili otežavaju Gram-pozitivne ili Gram-negativne bakterije.
Izraz ʺokoʺ, koji se ovdje rabi, određen je kao pH 0,5 iznad ili ispod naznačeih gornjih i donjih pH jedinica.
Izraz ʺvodeni farmaceutski prihvatljiv diluensʺ označava vodu ili neku drugu farmaceutski prihvatljivu vodenu otopinu koja sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijensa za uporabu u stvaranju pripravaka ovog izuma (npr. izotonična otopina natrijevog klorida, voda za injekcije s etanolom ili fosfatom, acetatni ili citratni pufer, i voda za injekcije s benzil alkoholom).
Izraz ʺNa+ʺ, koji se ovdje rabi, određen je kao kation natrija.
Izraz ʺK+ʺ, koji se ovdje rabi, određen je kao kation kalija.
Izraz ʺLi+ʺ, koji se ovdje rabi, određen je kao kation litija.
Izraz ʺpripravakʺ, koji se ovdje rabi, obuhvaća, između ostalog, (1) otopine koje sadrže Spoj I ili (2) suhe liofilizirane ostatke takvih otopina. Otopine mogu sadržavati jedno ili više alternativnih sredstava koja pomažu stabiliziaciju otopljenog Spoja I i/ili koja olakšavaju ponovno otapanje, nakon ponovnog stvaranja liofila nastalog liofilizacijom otopine (1). Takva alternativna sredstva uključuju, između ostalih, sredstva za povećanje mase, konzervanse i pufere, kao što je nadalje otkriveno ovdje.
Izraz ʺSpoj Iʺ ograničen je na farmaceutski prihvatljive pripravke soli alkalijskih metala Spoja I, u kojima je M+ Na+, K+ ili Li+, a posebice uključuje Spoj I, (mononatrijeva sol (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoksiimino)acetil]amino]-8-okso-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kiseline), gdje je M+ Na+.
Izraz ʺliofilizacijaʺ označava proces suhog smrzavanja pripravka kao što je poznato u struci. ʺLiofiliziranoʺ i ʺsuho smrznutoʺ ovdje se rabe kao sinonimi.
Izrazi ʺfarmaceutskiʺ i ʺfarmaceutskoʺ i njima slični odnose se na primjene u područjima humane medicine i veterine.
Iscrpan opis izuma
Spoj I je anitbakterijski cefalosporin širokog spektra usmjeren na sisavce, posebice na pse i mačke. Pripravljanje Spoja I u kojem je M+ Na+ (u daljnjem tekstu ʺnatrijeva solʺ) opisano je u U.S. Patentu br. 6,001,197, 6,020,329, 6077,952, kao i u EP 1178049A1; ovdje u potpunosti obuhvaćeni citiranim referencama. K+ i Li+ soli Spoja I mogu se rutinski pripraviti, kao što je opisano u pripravi natrijeve soli Spoja I, ali zamjenom s prikladnom soli K+ ili Li+.
Antibiotički spojevi ovog izuma aktivni su protiv niza organizama, uključujući i Gram-negativne (npr. E. coli) i Gram-pozitivne organizme (npr. S. aureus). (US 6,020,329, stupac 17, redak 28-31). Spoj I može se rabiti za liječenje, između ostalog, bakterijskih infekcija kože, mekog tkiva i urinarnog trakta. Na primjer, stanja ili infekcije izazvane ili otežane Gram-pozitivnim i/ili Gram-negativnim bakterijama su: pneumonija u pasa, pneumonija u mačaka, pioderma u pasa, pioderma u mačaka, pastereloza, pneumonija, otitis media, sinusitis, bronhitis, tonzilitis i mastoiditis povezan s infekcijom koju izazivaju Staphylococcus spp. (Staphylococcus intermedius, Staphyloccus aureus), Escherichia coli, Streptococcus spp. (beta hemolitički Streptococcus spp.), Pasteurella multocida, Bacteriodes spp., Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Peptostreptococcus spp. i Clostridium spp., infekcije kože i mekog tkiva bez komplikacija, apcesi, osteomijelitis i porodiljska groznica povezana s infekcijom koju izazivaju Staphylococcus aureus, S. intermedius, koagulaza-pozitivni stafilokoki, S. epidermidis, S. hemolyticus, Streptococcus ssp., Streptokokne skupine C-F (sitno-kolonijski streptokoki), viridans streptokoki, nekomplicirane akutne infekcije urinarnog trakta povezane s infekcijom koju izazivaju Staphylococcus ssp ili E. coli.; odontogenična infekcija povezana s infekcijom koju izazivaju viridans streptokoki; infekcija urinarnog trakta u pasa i mačaka povezana s infekcijom koju izaziva E. coli; infekcije kože i mekog tkiva u pasa i mačaka povezane s infekcijom koju izazivaju Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulaza neg. Staph. ili P. multocida; infekcije usne šupljine u pasa i mačaka povezane s infekcijom koju izazivaju Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas ili Prevotella.
Ustanovljeno je da spojevi Formule I, kao i slični spojevi otkiveni u U.S. Patentima br. 6,001,997, 6,020,329 i 6,077,952, pokazuju neočekivano dugačko vrijeme poluživota u pasa i mačaka, osobito promatrajući ih s usporedivim antibioticima. Na primjer, Tablica 1 navodi poznate antibiotike i njihova vremena poluživota u različitih sisavaca, kao što su miševi, štakori, psi i mačke.
TABLICA 1: Vrijeme poluživota poznatih antibiotika
[image]
(Podaci za Cefpodoksim iz ʺAbstracts of the 1996 ICAACʺ; Abstract 593. Svi ostali podaci sakupljeni iz: ʺCRC Handbook of Comparative Pharmacokinetics and Residue of Veterinary Antimicrobialsʺ, J. Edmond Riviere; Arthur L. Craigmill, Stephen F. Sundlof CRC Press 1991; putevi administracije lijeka: ʺIVʺ = intravenski; ʺIMʺ = intramuskularno; ʺOPʺ = per os; ʺSCʺ = supkutano)
Niz cefalosporinskih derivata, uključivši spojeve Formule I, otkriveni su u International Patent Application publication broj WO 92/01696, a Bateson i suradnici to su objavili u The Journal of Antibiotics, veljača 1994, volumen 47, broj 2, na stranicama 253-256. Različiti podaci za miševe također su otkriveni u posljednje navedenom. Obje ove publikacije su ovdje uklopljene u potpunosti.
Osobito, nakon primjene spoja Formule II, određeno je da vrijeme poluživota u miša i štakora iznosi 2,2 odnosno 3,9 sati, nakon per os primjene. Međutim, neočekivano, u pasa i mačaka poluvrijeme života je u oba slučaja bilo dramatično povećano, kao što je prikazano ispod u Tablici II.
[image]
TABLICA 2: Vrijeme poluživota u pasa i mačaka
[image] Opaska [1] Doza je izražena kao orgovarajuća slobodna kiselina: tj. M+ = H. Koncentracije su mjerene prema slobodnoj kiselini.
EKSPERIMENTALNI DETALJI
a. Farmakokinetika
Pokus 1: Intravenska primjena u pasa
Mužjaku psa je intravenski dozirana vodena otopina Spoja I. Krvna plazma uzorkuje se u vremenu do 28 dana nakon doziranja. Uzorci plazme se ekstrahiraju i analiziraju kako bi se odredila koncentracija primjenom biotestova i HPLC postupkom kako slijedi:
1 mL plazme (plazme psa u koju je dodana određena količina standarda) zakiseli se na pH ispod 3 s klorovodičnom kiselinom, zatim se promućka s 26 mL etil acetata. Slojevi se razdvoje centrifugiranjem. 22 mL organskog sloja prenese se u čistu posudu i doda 2,0 mL fosfatnog pufera, pH=7,0. Nakon mućkanja i centrifugiranja, ponovno se dobije i analizira vodena faza. Nakon obrade, uzorci (i standardi) analiziraju se mikrobiološkim biotestom na velikim pločama s rupicama (200 mL Mueller Hinton agar) nasađenim s M. luteus. Uzorci se također analiziraju putem HPLC (μBondapk-C18 kolona eluirana s acetonitrilom - 0,05M natrijev acetat pH 5,0, 15:85, s UV detekcijom kod 256 nm).
Dobro slaganje postiže se između dvaju ispitnih postupaka, a vrijeme poluživota izračunano iz biotestova imalo je za posljedicu uporabu standardnih farmakokinetičkih postupaka.
Pokus 2: Supkutana primjena u pasa
Supkutanom injekcijom u dva psa doziran je spoj Formule I. Krvna plazma uzorkuje se u vremenu do 28 dana nakon doziranja. Uzorci plazme i odgovarajući standardi pripravljaju se deproteiniranjem uz primjenu jednakih volumena acetonitrila i centrifugiranjem (3000 okreta/min u trajanju od 10 min). Supernatant se analizira posebnim HPLC postupkom da bi se odredila koncentracija (μBondapk-C18 kolona eluirana s acetonitrilom - 0,05M natrijev acetat pH 5,0, 15:85, pri protoku od 1,0 mL/min s UV detekcijom kod 256 nm). Fakmakokinetički pokazatelji izračunavaju se primjenom programa PCNONLIN.
Pokus 3: per os primjena u pasa
U šest pasa oralnom primjenom doziran je pivaloiloksimetil ester predlijek, spoj Formule II, a rezultirajuće koncentracije u plazmi određene su putem biotesta i HPLC. Nakon doziranja, krvna plazma se uzorkuje u vremenu do 696 sati (29 dana). Uzorci plazme i odgovarajući standardi (1 mL) najprije se zakisele na pH ispod 3,0 s klorovodičnom kiselinom, a zatim se mućkaju s 30 mL etilnog acetata. Slojevi se odijele centrifugiranjem, a zatim se ukloni 25 mL organskog sloja. 2 mL 0,1 M fosfatnog pufera pH 7,0 dodaju se etilnom acetatu i mućkaju da bi se postigla povratna ekstrakcija. Nakon odvajanja slojeva , vodena faza se ukloni i rabi u testovima. Nakon obrade, uzorci (i standardi) analiziraju se mikrobiološkim biotestom na velikim pločama s rupicama (200 mL Mueller Hinton agar) nasađenim s M. luteus. Uzorci se također analiziraju putem HPLC (μBondapk-C18 kolona eluirana s acetonitrilom - 0,05M natrijev acetat pH 5,0, 15:85, pri protoku od 1,5 mL/min s UV detekcijom kod 256 nm). Postoji dobro slaganje između dvaju ispitnih postupaka (r=0,9716) a vrijeme poluživota se izračunava iz podataka biotesta.
Pokus 4: Supkutana primjena u mačaka
Supkutanom injekcijom u četiri mačke dozirano je 8 mg/kg Spoja I. Uzorci krvi uzimaju se u vremenskim intervalima do 35 dana nakon doziranja i analizira se plazma da bi se odredila koncentracija odgovarajuće slobodne kiseline putem HPLC/MS/MS. Uzorci plazme (100 mL) se alikvotiraju u epruvete za centrifugu, a zatim se doda 400 mL acetonitrila. Nakon vorteksiranja (60 s) i centrifugiranja (20800 x g u trajanju od 10 min), 0,450 mL supernatanta prenese se u čiste epruvete za centrifugiranje i upari do suha pri temperaturi od oko 50ºC pod strujom N2. Suhi uzorci ponovno se otope u 0,100 mL mobilne faze (15/85 v/v acetonitril/10 mM HC02NH4, pH 3,0), vorteksiraju u trajanju od 1 minute, centrifugiraju na 3000 okretaja u minuti u trajanju od 2 minute, i prenesu u posudicu za automatsko uzorkovanje. Pojedinačni replikati plazme analiziraju se pomoću LC-MS/MS da bi se odredila koncentracija spoja. Analiza uzorka izvedena je na sustavu SCIEX API 365 ili na sustavu 3000 HPLC/MS/MS. Kolizijski plin se podesi na vrijednost 3. Pozitivni ioni stvaraju se u izvoru i uzorkuju se kroz ulazni otvor u kvadrupolni filter masa. Spektrometar masa podešen je tako da prati ione prekursora i produkta kako slijedi m/z 454,0 → m/z 241,0. Poluživot se izračunava uporabom farmakokinetičkog programa WINNONLIN v2.1 i iznosi 8,39 ± 0,97 dana.
b. Učinkovitost
U modelnom istraživanju eksperimentalno izazvane kožne infekcije, pet od šest pasa potpuno je izliječeno od Staphylococcus intermedius 15 dana nakon jedne jedine primjene 8 mg/kg Spoja I.
U zasebnom istraživanju, nakon jedne jedine primjene 8 mg/kg Spoja I u zdravih pasa, nađeno je značajno smanjenje populacije patogenih bakterija Staphylococci tijekom četiri tjedna u usporedbi s netretiranim kontrolnim životinjama.
U modelnom istraživanju eksperimentalno izazvanog apscesa u mačaka, nađeno je značajno smanjenje broja bakterija Pasteurella multocida, Clostridium perfringens i Bacteriodes fragilis 14 dana nakon jedne primjene 8 mg/kg Spoja I.
Gore navedeni rezultati poluživota, zajedno s djelovanjem spojeva Formule I, ukazuju da bi jedna primjena ekvivalenta od oko 4-12 mg/kg Spoja I (npr. Na sol spoja Formule I), dana injektiranjem (npr. intramuskularno, supkutano ili intravenski) mački ili psu korisno pružila učinkovitu koncentraciju tijekom 7-21 dana. Ovo predstavlja nov i vrlo pogodan režim liječenja za i veterinare i za vlasnike mačaka i pasa.
Međutim, utvrđeno je da je Spoj I nestabilan i kao čvrsta tvar i kao tekućina. U ocjenjivanju mogućih pripravaka, provedeni su pokusi stabilnosti. Izrazi ʺstabilanʺ ili ʺstabiliziranʺ, koji se ovdje rabe, znače raspadanje Spoja I manje od 10% ili oko 10%.
Dok se mnogi cefalosporini mogu stabilizirati kristalizacijom, utvrđeno je da Spoj I nije osobito podložan kristalizacijskim postupcima u komercijalnom opsegu. Stoga, Spoj I dolazi u amorfnom stanju i higroskopan je. Utvrđeno je da se optimalna dugotrajna stabilnost Spoja I postiže kada je sadržaj rezidualne vode nizak. Prema tome, liofilizacijom pripravaka Spoja I dolazi se do pogodne stabilnosti.
S obzirom na ovaj izum, razvijeni su stabilni pripravci Spoja I, koji savladavaju svojstvene probleme sa stabilnošću koji su prije ometali dugotrajno pohranjivanje pripravaka. Utvrđeno je da se Spoj I može stabilizirati i formulirati u pripravke koji se injektiraju, na način da se Spoj I pripravlja s vodenim farmaceutski prihvatljivim diluensom, tako da pH bude u području od oko 5,0 do oko 8,0.
Na primjer, pripravci se pripremaju otapanjem terapijski učinkovite količine natrijeve soli Spoja I u vodenom farmaceutski prihvatljivom diluensu i podešavanjem pH vrijednosti, ako je potrebno, u području od oko 5,0 do oko 8,0. Alternativno, Spoj I u obliku slobodne kiseline (tj. karboksilat umjesto soli) može se upotrijebiti kao polazni materijal. Suspenzija ili otopina slobodne kiseline može se titrirati s, na primjer, natrijevim hidroksidom, pri čemu nastaje natrijeva sol Spoja I. Podešavanje pH vrijednosti može se provesti kao što je opisano iznad.
Alikvoti rezultirajuće otopine, čija je količina ovisna o konačnoj željenoj rekonstituiranoj koncentraciji Spoja I, su pročišćeni i sterilno filtrirani i aseptično prenešeni u posudice pogodne za liofilizaciju (npr. bočice s čepom na navoj), a zatim djelomično začepljene s čepovima za liofiliziranje. Kao što je niže opisano, pripravak se hladi do smrzavanja, podvrgava se liofilizaciji na način uobičajen u ovoj struci i hermetički se zatvori, čineći stabilan, suhi liofilni pripravak. U preferiranoj izvedbi, pripravak ima nizak sadržaj rezidualne vode, manji od 1% težinskog udjela, temeljeno na težini liofila.
U još pogodnijoj izvedbi, pripravak ima sadržaj rezidualne vode na nivou nižem od 0,5% težinskog udjela.
Kao što se navodi ovdje, ʺterapijski učinkovita količinaʺ za jedinicu doziranja može tipično iznositi oko 50 do oko 500 mg aktivnog sastojka (US 6020,329; stupac 16, redak 3). Međutim, doza može varirati ovisno o vrsti, varijetetu, itd. životinje koja se liječi, ovisno o jačini i vrsti infekcije, te ovisno o tjelesnoj težini životinje.
Dakle, zasnovano na tjelesnoj težini, količina aktivnog sastojka u tipičnoj dozi može biti u rasponu od oko 0,01 do oko 100 mg po kg tjelesne težine životinje.
Još je bolje, da je raspon od oko 1 do oko 20 mg po kg tjelesne težine, a još je pogodnije da je raspon od oko 4 do oko 12 mg po kg tjelesne težine (PCS10965; stranica 7, redak 7-11).
Veterinar ili iskusni stručnjak moći će odrediti primjerenu dozu za određenog pojedinačnog pacijenta, a doza može biti promjenjiva ovisno o vrsti, starosti, težini i reakciji određenog pacijenta, kao i o vrsti bakterije uzročnika. Gore navedene doze su primjeri uobičajenog slučaja.
Prema tome, za područja više ili niže doze može se jamčiti, ovisno o gore navedenim čimbenicima, i oni pripadaju u okvir ovog izuma.
Spojevi Formule I mogu se primijeniti ili sami ili u kombinaciji s jednim ili više sredstava koja se rabe za liječenje ili profilaksu oboljenja ili za ublažavanje ili sprječavanje simptoma. Primjeri takvih sredstava (koji su dani samo za ilustraciju i ne bi trebali biti tumačeni kao ograničenja) uključuju antiparazitike, npr. arilpirazole kao što su fipronil, lufenuron, imidakloprid, avermektine (npr. abamektin, ivermektin, doramektin, selamektin), milbemicine, organofosfate, piretroide; antihistamine, npr. klorfeniramin, trimeprazin, difenhidramin, doksilamin; sredstva protiv gljivica, npr. flukonazol, ketokonazol, itrakonazole, grizeofulvin, amfotericin B; antibakterijska sredstva, enroflaksacin, marbofloksacin, ampicilin, amoskicilin; sredstva protiv upala, npr. prednizolon, betametazon, deskametazon, karprofen, ketoprofen; steroide ili druga sredstva protiv poriva za parenjem; dodatke za hranu, npr. gama-linoleinsku kiselinu; i sredstva za ublaživanje. Dakle, ovaj izum nadalje određuje za rabljenje, itd., spojeve formule (I) i jedan ili više odabranih spojeva iz popisa navedenog gore kao kombiniranog pripravka za istovremenu, pojedinačnu ili naknadnu uporabu u liječenju bolesti ili stanja u skladu s izumom.
Sastav pripravaka može prema izboru sadržavati pomoćne sastojke, kako je poznato u struci, kao što su puferi, sredstva za povećanje mase, diluensi, kootapala, otapala, konzervansi, kelirajuća sredstva, antioksidansi, sredstva za podešavanje napetosti, čija prisutnost može omogućiti dobivanje brzo topljivog liofiliziranog proizvoda ili produžiti vrijeme skladištenja ovog pripravka.
Primjer mogućeg otapala i kootapala je etanol. Primjer za kelirajuće sredstvo je etilendiamintetraoctena kiselina. Primjer za antioksidans je askorbinska kiselina. Primjer sredstva za podešavanje napetosti je dekstroza. Nadalje, spoj Formule I može biti terapijsko sredstvo samo za sebe u pripravcima ovog izuma ili se može primjeniti u kombinaciji s drugim antibioticima ili s inhibitorom β-laktamaze (US 6,020,329; stupac 16, redak 15-18).
Za razliku od većine cefalosporina s tipično širim pH područjem u kojem su stabilni, utvrđeno je da pripravci Spoja I s ili bez različitih pufera imaju relativno usko područje stabilnosti između pH od oko 5,0 do oko 8,0. Posebice, i u preferiranoj izvedbi, optimalna stabilnost otopine i čvrstog stanja postiže se pri pH od oko 6,0 do oko 7,5. Podešavanje pH može se postići bilo titriranjem do željenog pH područja s, na primjer, 10% otopinom natrijevog hidroksida ili klorovodične kiseline, bilo uporabom odgovarajućeg pufera. Tipični puferi obuhvaćaju fosfat, acetat, citrat, karbonat i glicin. U preferiranoj izvedbi, kao pufer rabi se fosfat. U još pogodnijoj izvedbi, kao pufer rabi se citrat.
Vodotopljivo sredstvo za povećanje mase pogodno za uporabu u ovom izumu može biti bilo koji farmaceutski prihvatljiv inertni čvrsti materijal koji se tipično rabi za liofilizaciju. Sredstva za povećanje mase mogu povećati stabilnost i/ili omogućiti bržu topljivost suho-smrznutog proizvoda. Takva sredstva za povećanje mase uključuju, na primjer, šećere kao što su glukoza, maltoza, saharoza i laktoza; polimere kao što je polivinilpirolidon; polisaharide kao što je dekstran; određene anorganske soli kao što su natrijev ili kalijev fosfat ili natrijev klorid.
Omjer težine sredstva za povećanje mase i težine Spoja I koji se rabi u pripravcima opisanim ovim izumom, trebao bi biti u području između od oko 0,01 do oko 100, ovisno o uporabljenom sredstvu za povećanje mase. U preferiranoj izvedbi, polihidroksi spojevi su odabrana sredstva za povećanje mase. U još pogodnijoj izvedbi, sredstvo za povećanje mase je saharoza i nađeno je da stabilizira natrijevu sol Spoja I kada se zajedno koliofiliziraju.
Međutim optimalni omjer saharoza/Spoj I, ne može se predvidjeti, zbog nedostatnih pokusa. Na primjer, utvrđeno je da, u usporedbi s pripravcima bez dodataka saharoze, relativno mala količina saharoze (npr. omjer saharoza/natrijeva sol Spoja I 0,4) povećava stupanj razgradnje natrijeve soli Spoja I. S druge strane, omjer saharoza/natrijeva sol Spoja I 1, pokazuje sličnu stabilnost kao pripravci u kojima nije dodana saharoza. Međutim, omjeri veći od 1,0 povećavaju stabilnost pripravaka natrijeve soli Spoja I. U preferiranoj izvedbi, omjer saharoza/natrijeva sol Spoja I kreće se u području iznad 1,0 do oko 10. Čak u još pogodnijoj izvedbi, omjer saharoza/natrijeva sol Spoja I iznosi oko 3.
Mogu se rabiti i veći omjeri saharoza/Spoj I. Međutim, visoka koncentracija saharoze ograničena je iz praktičnog razloga viskoziteta otopine visoke koncentracije, što utječe na mogućnost ubrizgavanja otopine kroz špricu.
Nadalje, visoke koncentracije saharoze mogu stvoriti nesnošljivost na mjestu injektiranja za pripravke koji se primjenjuju injektiranjem. Kao uobičajeno pravilo, viskozitet od 25-30 mPa*s (milipaskal*sekunda), gdje ʺ*ʺ označava ʺpomnoženo saʺ, može se smatrati gornjom granicom za preparate farmaceutske industrije koji se primjenjuju injektiranjem. To se odnosi na maksimum od otprilike 60% otopine saharoze pri 40°C (M. Mathlouthi, J. Génotelle, u: M. Mathlouthi, Sucrose. Properties and Applications, Blackie Academic & Professional, London, 1995, stranica 137). Na primjer, ako je koncentracija Spoja I u otopini 6% težinskog udjela, prihvatljiv omjer saharoza/Spoj I bi bio 10:1. Ako je koncentracija Spoja I 3%, prihvatljiv omjer saharoza/Spoj I bi bio 20:1. Ali ovo su samo dva primjera od mnogih mogućih omjera.
Anitmikrobski konzervansi često se dodaju farmaceutskim pripravcima da bi se spriječilo zagađenje mikrobima. Ovdje, riječ ʺkonzervansʺ označava spoj ili kombinaciju spojeva, koji se dodaju da bi se spriječio ili zaustavio rast mikroorganizama koji mogu predstavljati rizik od infekcije ili razgradnje medicinskog proizvoda. Općenito, nivo učinkovitosti, koja se postiže, razlikuje se ovisno o kemijskoj strukturi konzervansa, njegovoj koncentraciji, te fizičkim i kemijskim osobinama medicinskog proizvoda (osobito o pH vrijednosti).
Konstrukcija pakiranja i temperatura na kojoj je pohranjen proizvod također će utjecati na nivo aktivnosti bilo kojeg prisutnog antimikrobskog konzervansa. Primjenjivi konzervansi uključuju m-benzojevu kiselinu i njezine soli, sorbinsku kiselinu i njezine soli, alkil estere parahidroksibenzojeve kiseline, fenol, klorobutanol, benzil alkohol, timerozal, benzalkonij klorid, benzetonij klorid, cetilpiridinij klorid, m-krezol i klorokrezol. Također se mogu primijeniti i mješavine gore navedenih konzervansa.
U ovom izumu, pripravci Spoja I koji sadrže antimikrobne konzervanse uspješno zadovoljavaju kriterije koji su postavljeni u United States Pharmacopeia (nadalje ʺUSPʺ) za antimikrobnu učinkovitost. Posebice, pronađeno je da različiti pripravci slijedećih konzervansa zadovoljavaju USP kriterije, na primjer, metil paraben, propilparaben, m-krezol i benzil alkohol. Međutim, da bi zadovoljili kriterije koji su postavljeni u European Pharmacopeia (nadalje ʺEPʺ) za antimikrobnu učinkovitost, prihvatljiviji su neki drugi konzervansi (npr. benzetonij klorid i kombinacije nekoliko konzervansa kao što su metilparaben, propilparaben i benzil alkohol, u jednoj kombinaciji, te metil paraben i m-krezol u drugoj kombinaciji).
Pripravci Spoja I mogu se izolirati sušenjem, po mogućnosti liofilizacijom kako je poznato u struci. Uobičajeno je da se liofilni pripravci proizvode liofilizacijom u ampuli, liofilizacijom u posudici s čepom na vijak, liofilizacijom u plitici, ili konvencionalnim postupcima hlađenjem pripravka na temperaturu ispod nule do zamrzavanja. Zamrznuti materijal se nakon toga suši uz podtlak sublimiranjem vodene komponente prvobitno prisutne u otopini kao otapalo, nakon čega preostaje čvrsti liofilizirani talog. Tako se, na primjer, ekscipijensi opisani iznad, Spoj I, ili farmaceutski prihvatljiva sol Spoja I, uspješno otapaju uz miješanje u pogodnoj količini vode za injekcije. Nakon toga, voda se dodaje da bi se postigao željeni konačni volumen. Rezultirajuća otopina se pročisti, sterilno filtrira i aseptično raspodijeli u sterilne posudice (npr. posudice s čepom na navoj) željenog kapaciteta.. Zatim se obavlja suho smrzavanje otopine i posudice se hermetički zatvore prema konvencionalnim postupcima.
Liofilizirani lijek je amorfni Spoj I, i još pogodnije natrijeva sol istog. Kada je potrebna otopina ovog proizvoda, on se može rekonstituirati otapanjem suhog pripravka u vodi za injekcije, bakteriostatskoj vodi za injekcije ili nekom drugom farmaceutski prihvatljivom diluensu (npr. u izotoničnoj otopini natrijevog klorida, vodi za injekcije s etanolom ili citratnim puferom, i bakteriostatskoj vodi za injekcije s benzil alkoholom) u količini dovoljnoj da bi nastala otopina potrebne snage za parenteralnu primjenu u pacijenata.
Količina Spoja I može se primjeniti tako da pripravak dade željeni terapijski učinak kao što je otkriveno u US Patentima brojevi 6,001,997, 6,020,329 i 6,077,952. U ovom izumu rekonstituirane otopine, koje se mogu injektirati, mogu se primjeniti u skladu s različitim mogućim rasporedima doza.
PRIMJERI
Da bi se potvrdili korisni učinci ovog izuma, natrijeva sol Spoja I, pripremljena je u obliku liofiliziranih pripravaka koji se mogu injektirati, a izmjerena je i stabilnost tih pripravaka.
Primjeri koji se navode ispod usmjereni su da bi se ocrtale određene izvedbe ovog izuma i nisu usmjereni da na bilo koji način ograniče specifikaciju, uključujući i patentne zahtjeve.
A. Stabilizacija liofiliziranih pripravaka prilagođavanjem pH vrijednosti.
Pripravci opisani u Tablicama 3-6, prikazuju povećanje stabilnosti pripravaka, i puferiranom i nepuferiranom, izvan pH područja od oko 5,0 do oko 8,0. Kao što je naznačeno ispod u Tablicama 3 i 4, natrijeva sol Spoja I otopljena je ili u deioniziranoj vodi ili u otopini citratnog pufera od 50 mg/mL.
Za pripravke 1-5, pH otopine podešen je s 10% otopinom klorovodične kiseline nakon otapanja natrijeve soli Spoja I (TABLICA 3).
Za pripravke 6-13, puferirana otopina pripravlja se s citratom i podešava s 10% otopinom natrijevog hidroksida, nakon čega se u njoj otopi natrijeva sol Spoja I (TABLICA 4). Alikvoti od 1 mL otopine natrijeve soli Spoja I uliju se u posudice s čepom na navoj od 10 mL, i liofiliziraju se u liofilizatoru FTS Kinetics (FTS Systems, Stone Ridge, New York). Za vrijeme liofilizacije, pripravci se zaleđuju primjenom dvostupanjskog protokola za smrzavanje (pri -25°C i -40°C), nakon čega slijedi primarno sušenje pri -27°C tijekom oko 22 sata, a iza toga slijedi sekundarno sušenje uz stupnjevito povećavanje temperature do 0°C, 25°C i 50°C. Za vrijeme primarnog i sekundarnog sušenja tlak se podesi na 60 militora.
Primjeri postupaka za pripravu otopina navedeni su ispod.
TABLICA 3. Sastav pripravaka s HCl
[image] znak ʺ+ʺ znači da je HCl dodan u pripravak dok znak ʺ-ʺ znači da HCl nije dodan
TABLICA 4. Sastav pripravaka s limuskom kiselinom
[image] * pH vrijednosti otopina podešene su na željene vrijednosti s 10% otopinom natrijevog hidroksida prije liofilizacije
Uzorci se pohrane na 40°C tijekom 12 tjedana. Preostala količina Spoja I se tada mjeri tekućinskom kromatografijom pod visokim tlakom s reverznom fazom (ʺHPLCʺ), primjenom HPLC sustava Waters (Milford, MA) s detektorom u ultraljubičastom području (ʺUVʺ) podešenim na 256 nm i kolonom Kromasil C4 (MetaChem Technologies Inc., Torrance, CA). Primjenjen je postupak u gradijentu s mobilnom fazom A koja se sastoji od puferske otopine 0,025M natrijevog fosfata pH 6,5 i acetonitrila u v/v omjeru 9:1, i mobilnom fazom B koja se sastoji od puferske otopine 0,025M natrijevog fosfata pH 6,5 i acetonitrila u v/v omjeru 4:6.
Rezultati razgradnje prikazani su u tablicama 5 i 6 kao postotak (%) početne čistoće Spoja I. Razgradnja pripravka nakon 18 mjeseci pohrane na kontroliranoj sobnoj temperaturi od 25°C (tj. tipični uvjeti pohrane na policama) izračunana je primjenom modela pseudo-nultog reda i Arrheniusove jednadžbe s aktivacijskom energijom od 10 kcal/mol (npr., K.A.. Connors, Chemical Kinetics, 1990, VCH Publishers, Inc., New York). Uz ovu aktivacijsku energiju, konstanta brzine razgradnje pri 40°C (k40) jednaka je 2,27*k25 (k25 je konstanta brzine razgradnje pri 25°). Osoba uobičajene vještine u struci uvidjet će razumljivost ove pretpostavke, temeljene na podacima koje su objavili Pikal i suradnici za druge amorfne cefalosporinske pripravke u kojima je k40=2,2*k25 (M. J. Pikal, K. M. Dellerman, Stability testing of pharmaceuticals by high-sensitivity isothermal calorimetry at 25°C: cephalosporins in the solid and aquesous solution states, Int. J. Pharm. 50 (1989) 233-252).
Kao što je navedeno dalje u tablici 5, pripravci 4 i 5 (s pH vrijednostima 5,1, odnosno 6,0, iz tablice 1) imaju izuzetno dugotrajnu stabilnost (tj. razgradnja nakon 18 mjeseci pri 25°C je ispod 10%). Međutim, pripravci s pH vrijednosti nižom ili jednakom 4,1, pokazuju razgradnju veću od 10%, što je neprihvatljivo u farmaceutskoj industriji za farmaceutske proizvode. Međutim, kako je prikazano u tablici 4, optimalna stabilnost za pripravke uz primjenu citratnog pufera, bila je između pH vrijednosti od oko 6,0 do oko 7,0.
TABLICA 5. Postotak Spoja I nakon 12 tjedana pohrane na 40°C i procjenjeno vrijeme skladištenja na kontroliranoj sobnoj temperaturi od 25°C
[image] * Izračunano kako je opisano u tekstu
TABLICA 6. Postotak Spoja I nakon 12 tjedana pohrane na 40°C i procjenjeno vrijeme skladištenja na kontroliranoj sobnoj temperaturi od 25°C
[image] * Izračunano kako je opisano u tekstu
Primjeri pripravljanja otopina za gore navedena istraživanja stabilnosti liofiliziranih pripravaka su u određenim koncentracijama kako slijedi:
Primjer 1
Pripravak bez podešavanja pH vrijednosti
1,0453 grama natrijeve soli Spoja I otopi se u 20,0 mL deionizirane vode. Alikvoti od jednog mL rezultirajuće otopine prenesu se u posudice od 10 mL, djelomično se začepe s čepovima za liofilizaciju, zatim se liofiliziraju i hermetički zatvore, kako je opisano ovdje iznad.
Primjer 2
Pripravak uz podešavanje pH vrijednosti s HCl
0,5085 grama natrijeve soli Spoja I otopi se u 10,0 mL deionizirane vode. Otopina se titrira s 0,1 N klorovodičnom kiselinom do pH 3,87. Alikvoti od jednog mL rezultirajuće otopine prenesu se u posudice od 10 mL, djelomično se začepe s čepovima za liofilizaciju, zatim se liofiliziraju i hermetički zatvore, kako je opisano ovdje iznad.
Primjer 3
Pripravak uz podešavanje pH vrijednosti s citratnim puferom
0,6 grama natrijeve soli Spoja I otopi se u 12 mL 0,05 M citratnog pufera pri pH 6,0. Rezultirajuća otopina se filtrira i alikvoti od 1 mL se prenesu u posudice od 10 mL, djelomično se začepe s čepovima za liofilizaciju, zatim se liofiliziraju i hermetički zatvore, kako je opisano ovdje iznad.
B. Stabilizacija liofiliziranog pripravka natrijeve soli Spoja I pomoću sredstava za povećanje mase
U svakom pokusu, pripravci natrijeve soli Spoja I i saharoze, uz različite omjere saharoza/natrijeva sol Spoja I (TABLICA 7), liofilizirani su prema standardnim industrijskim postupcima, kako je opisano ovdje iznad. Pripravci 15 do 18 i 19 do 22 pripravljeni su nezavisno u svrhu ponovljivosti kontrole kakvoće. Mjerenja stabilnosti pripravaka 19 do 22 izvršena su samo nakon 12 tjedana.
TABLICA 7. Sastav pripravaka
[image]
Uzorci su pohranjeni na 40°C do 12 tjedana. Preostala količina Spoja I se mjeri primjenom HPLC s reverznom fazom s postupkom gradijenta otapala, kao što je opisano gore, i izražava se u postocima (%) preostalog Spoja I. Rezultati, kako je nadalje navedeno u TABLICI 8, pokazuju da dodaci saharoze u omjeru 3:1 (saharoza/natrijeva sol Spoja I) poboljšavaju stabilnost. Niži omjer saharoza/natrijeva sol Spoja I od 2:5 nije toliko poželjan. Stabilnost pripravka s omjerom 1:1 slična je pripravku bez saharoze.
TABLICA 8. Postotak Spoja I nakon 12 tjedana na 40°C
[image]
Primjer pripravljanja otopina za gore navedena istraživanja stabilnosti liofiliziranih pripravaka je kako slijedi:
Primjer 4
Pripravak sa saharozom
0,4818 grama natrijeve soli Spoja I i 0,1964 grama saharoze otope se u 10 mL deionizirane vode. Rezultirajuća otopina se filtrira u alikvote od 1 mL u posudice od 10 mL, djelomično se začepe s čepovima za liofilizaciju i liofiliziraju, kako je opisano ovdje iznad. Na kraju ciklusa liofilizacije, posudice se hermetički zatvore.
C. Konzervansi
Općenito govoreći, konzervansi nisu potrebni za cefalosporinske pripravke, uključujući pripravke Spoja I. Međutim, za razliku od pripravaka pohranjenih u spremnicima s jednom dozom, oni pohranjeni u spremnicima koji sadržavaju više doza, zahtjevaju dodavanje konzervansa da bi zadovoljili antimikrobnu učinkovitost in vitro. Različiti pripravci pripremljeni u skladu s radnim Primjerima niže navedenim testirani su na antimikrobnu aktivnost in vitro. Testovi antimikrobne učinkovitosti (nadalje ʺAETʺ) izvedeni su u skladu s postupcima European Pharmacopoeia (EP) (European Pharmacopoeia, 3d edition, Supplement 201, Council of Europe, Strasbourg) i United States Pharmacopeia (USP) postupcima (U.S. Pharmacopeia, and National Formular USP24 NF19, 2000, United States Pharmacopeia Convention Inc., Rockville, MD). Učinkovitost pripravaka koji sadrže konzervanse i natrijevu sol Spoja I prikazana je u slijedećim primjerima:
Primjer 5
AET za natrijevu sol Spoja I i metilparaben (1,8 mg/mL)
AET su izvedeni na otopini koja sadrži natrijevu sol Spoja I (80 mg/mL) i metilparaben (1,8 mg/mL) u 20 mM citratnom puferu. Rezultati AET su prikazani u Tablici 9. Pripravak zadovoljava USP kriterije (vidi Tablicu 12 za kriterije prihvaćanja) za sve mikroorganizme. Nadalje, pripravak zadovoljava kriterije A za sve mikroorganizme, osim za S. aureus u točkama vremena od 6 i 24 sata.
TABLICA 9. Logaritam smanjenja mikrobne koncentracije
Pripravak natrijeve soli Spoja I i metilparabena
[image] *Odgovara stanju ʺbez oporavkaʺ mikroorganizama.
Primjer 6
AET za natrijevu sol Spoja I, metilparaben (1,8 mg/mL) i propilparaben (0,2 mg/mL)
AET, u skladu s postupcima EP i USP, izvedeni su na otopini koja sadrži natrijevu sol Spoja I (80 mg/mL), metilparaben (1,8 mg/mL) i propilparaben (0,2 mg/mL) u 20 mM citratnom puferu. Rezultati AET su prikazani u Tablici 8. Pripravak zadovoljava USP kriterije (vidi Tablicu 14 za kriterije prihvaćanja) za sve mikroorganizme. Nadalje, pripravak zadovoljava kriterije A za sve mikroorganizme, osim za S. aureus u točkama vremena od 6 i 24 sata.
TABLICA 10. Logaritam smanjenja mikrobne koncentracije
Pripravak natrijeve soli Spoja I, metilparabena i propilparabena
[image]
Primjer 7
AET za natrijevu sol Spoja I i m-krezol (3 mg/mL)
AET, izvedeni u skladu s postupcima EP i USP, izvedeni su na otopini koja sadrži natrijevu sol Spoja I (80 mg/mL) i m-krezol (3 mg/mL) pripremljenoj ponovnim otapanjem liofiliziranog taloga natrijeve soli Spoja I s bakteriostatskom vodom koja sadrži 3 mg/mL m-krezola. Rezultati AET su prikazani u Tablici 11. Pripravak zadovoljava USP kriterije (vidi Tablicu 14 za kriterije prihvaćanja) za sve mikroorganizme. Nadalje, pripravak zadovoljava kriterije A za sve mikroorganizme, osim za S. aureus u točki vremena od 6 sati.
TABLICA 11. Logaritam smanjenja mikrobne koncentracije
Pripravak natrijeve soli Spoja I i m-krezola
[image] *Odgovara stanju ʺbez oporavkaʺ mikroorganizama.
Primjer 8
AET za natrijevu sol Spoja I, metilparaben, propilparaben i benzil alkohol
AET, izvedeni u skladu s postupcima EP i USP, provedeni su na otopini koja sadrži natrijevu sol Spoja I (80 mg/mL), metilparaben (1,8 mg/mL), propilparaben (0,2 mg/mL) i benzil alkohol (8,6 mg/mL) i 20 mM citratni pufer, pripremljenoj ponovnim otapanjem liofiliziranog taloga natrijeve soli Spoja I, metilparabena i propilparabena s bakteriostatskom vodom za injektiranje koja sadrži najmanje 9 mg/mL benzil alkohola. Metilparaben i propilparaben su uključeni u liofilizirani talog dok se benzil alkohol dodaje bakteriostatskoj vodi za injekcije. Rezultati AET su prikazani u Tablici 12. Pripravak zadovoljava USP kriterije (vidi Tablicu 14 za kriterije prihvaćanja) za sve mikroorganizme. Nadalje, pripravak zadovoljava kriterije A za sve mikroorganizme.
TABLICA 12. Logaritam smanjenja mikrobne koncentracije
Pripravak natrijeve soli Spoja I, metilparabena, propilparabena i benzil alkohola
[image]
Primjer 9
AET za natrijevu sol Spoja I , m-krezol i metilparaben
AET, izvedeni u skladu s postupcima EP i USP, provedeni su na otopini koja sadrži natrijevu sol Spoja I (80 mg/mL), metilparaben (1,8 mg/mL) i m-krezol (3 mg/mL), pripremljenoj ponovnim otapanjem liofiliziranog taloga natrijeve soli Spoja I s bakteriostatskom vodom za injektiranje koja sadrži metilparaben i m-krezol. Rezultati AET su prikazani u Tablici 13. Pripravak zadovoljava EP kriterije A (vidi Tablicu 14 za kriterije prihvaćanja) za S. aureus.
TABLICA 13. Logaritam smanjenja mikrobne koncentracije
Pripravak natrijeve soli Spoja I, m-krezola i metilparabena
[image]
TABLICA 14. AET kriteriji prihvaćanja (USP i EP)
[image] NR = bez oporavka; NI = bez povećanja
European Pharmacopoeia, 3d edition, Supplement 2001, Council of Europe, Strasbourg; U.S. Pharmacopeia, and National Formular USP24 NF19, 2000, United State Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD.

Claims (15)

1. Farmaceutski pripravak koji se sastoji od spoja Formule I, [image] naznačen time da je M+ Na+, K+ ili Li+, i vodenog diluensa, naznačen time da pripravak ima pH u području od 5,0 do 8,0.
2. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da je M+ Na+ i pH je 6,0 do 7,5.
3. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 1 ili 2, naznačen time da sadrži prema izboru farmaceutski prihvatljiv pufer, prema izboru farmaceutski prihvatljiv konzervans, prema izboru farmaceutski prihvatljivo sredstvo za povećanje mase i vodeni diluens.
4. Farmaceutski pripravak koji se sastoji od spoja Formule I, [image] naznačen time da je M+ Na+, K+ ili Li+, od vodenog diluensa i farmaceutski prihvatljivog sredstva za povećanje mase i pripravak sadrži omjer sredstva za povećanje mase/spoja Formule I veći od 1,0, ali manji od 100.
5. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem od predhodnih zahtjeva, naznačen time da pripravak sadrži omjer sredstva za povećanje mase/spoja Formule I veći od 1, ali manji od 10.
6. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 5, naznačen time da je sredstvo za povećanje mase saharoza i da pripravak sadrži omjer saharoze/spoja Formule I 3.
7. Farmaceutski pripravak prema zahtjevima 4, 5 ili 6, naznačen time da se nadalje sastoji od farmaceutski prihvatljivog pufera prema izboru, od farmaceutski prihvatljivog konzervansa prema izboru i od vodenog diluensa.
8. Farmaceutski pripravak prema bilo kojem od predhodnih zahtjeva, naznačen time da je konzervans metilparaben, propilparaben, m-krezol, benzalkonij klorid, benzetonij klorid ili benzil alkohol, ili kombinacija dva ili više ovdje navedenih.
9. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 8, naznačen time da je konzervans kombinacija ili (a) metilparabena, propilparabena i benzil alkohola; ili (b) metilparabena i m-krezola.
10. Farmaceutski pripravak koji se sastoji od spoja Formule I, naznačen time da je pripremljen liofilizacijom farmaceutskog pripravka iz bilo kojeg od prethodnih zahtjeva.
11. Postupak liječenja ili sprječavanja stanja uzrokovanog bakterijskom infekcijom u pasa i mačaka sastoji se od primjene u pasa i mačaka terapijski učinkovite količine spoja Formule I [image] naznačen time da je M+ Na+, K+ ili Li+, učinkovit u liječenju ili sprječavanju takvog stanja.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time da je M+ Na+.
13. Postupak liječenja ili sprječavanja stanja uzrokovanog bakterijskom infekcijom u pasa i mačaka, naznačen time, da se sastoji se od primjene u pasa i mačaka terapijski učinkovite količine farmaceutskog pripravka prema zahtjevima 1-10.
14. Postupak prema zahtjevima 11-13, naznačen time da je stanje bakterijska infekcija kože, mekog tkiva ili urinarnog trakta.
15. Postupak prema zahtjevima 11-14, naznačen time da stanje ili infekciju uzrokuju ili otežavaju Gram-pozitivne ili Gram-negativne bakterije.
HR20040487A 2001-11-30 2004-05-31 Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs HRP20040487A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33853601P 2001-11-30 2001-11-30
US39893202P 2002-07-26 2002-07-26
PCT/IB2002/004743 WO2003045435A1 (en) 2001-11-30 2002-11-13 Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040487A2 true HRP20040487A2 (en) 2004-10-31

Family

ID=26991236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040487A HRP20040487A2 (en) 2001-11-30 2004-05-31 Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7378408B2 (hr)
EP (1) EP1448234B1 (hr)
JP (1) JP4689959B2 (hr)
KR (1) KR100621291B1 (hr)
CN (1) CN100502873C (hr)
AR (1) AR037595A1 (hr)
AT (1) ATE406916T1 (hr)
AU (1) AU2002348986B2 (hr)
BR (1) BRPI0214583B1 (hr)
CA (1) CA2468708C (hr)
CY (1) CY1108437T1 (hr)
DE (1) DE60228749D1 (hr)
DK (1) DK1448234T3 (hr)
EA (1) EA008503B1 (hr)
ES (1) ES2307800T3 (hr)
HK (1) HK1071292A1 (hr)
HR (1) HRP20040487A2 (hr)
IL (2) IL161851A0 (hr)
IS (1) IS7214A (hr)
MA (1) MA27085A1 (hr)
MX (1) MXPA04003724A (hr)
NO (1) NO334818B1 (hr)
NZ (1) NZ532208A (hr)
PL (1) PL212683B1 (hr)
PT (1) PT1448234E (hr)
TN (1) TNSN04097A1 (hr)
TW (1) TWI248363B (hr)
WO (1) WO2003045435A1 (hr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20021725A1 (it) 2002-08-01 2002-10-31 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica.
ES2292122T3 (es) * 2004-04-22 2008-03-01 Pfizer Products Incorporated Procedimiento de estabilizacion de sal sodica de cefovecina desordenada.
EP1656930A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-17 Basilea Pharmaceutica AG Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives
JP2008524204A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 ヴィーナス・レメディーズ・リミテッド 感染の処置に全面的解決を与えるための抗生物質の組合せ
KR20070085674A (ko) * 2005-02-14 2007-08-27 비너스 레머디스 리미티드 약제 내성균에 의한 감염 질환을 위한 비경구 병용 요법
EP1945223B1 (en) * 2005-10-29 2010-07-07 Intervet International BV Cefquinome compositions and methods of their use
US20080103121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-01 Gole Dilip J Cephalosporin derivative formulation
AU2009222020A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Elan Pharma International Limited Stable liquid formulations of anti-infective agents and adjusted anti-infective agent dosing regimens
CN101352422B (zh) * 2008-09-17 2011-04-20 厦门朝阳生物工程有限公司 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US8545856B2 (en) 2008-10-31 2013-10-01 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8221480B2 (en) 2008-10-31 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8849441B2 (en) 2008-10-31 2014-09-30 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8788211B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20110150765A1 (en) 2008-10-31 2011-06-23 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Frozen compositions and methods for piercing a substrate
KR102329764B1 (ko) * 2013-03-15 2021-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
PL3319596T3 (pl) * 2015-07-09 2024-04-15 Uniwell Laboratories Llc Farmaceutyczne kompozycje
US10966929B2 (en) 2015-09-07 2021-04-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Freeze-dried alginic acid preparation
EP3687993A1 (en) 2017-09-27 2020-08-05 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and manufacturing method thereof
JP2020535212A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 フェドラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｅｄｏｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ジアザビシクロオクタン誘導体の結晶型及びその生産プロセス
US10682413B2 (en) 2017-09-27 2020-06-16 Fedora Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and process for producing the same
GB2575261B (en) 2018-07-02 2022-03-09 Norbrook Lab Ltd Intermediates in the synthesis of C3-substituted cephalosporins
CN109393004A (zh) * 2018-09-28 2019-03-01 上海锦立保鲜科技有限公司 一种利用冻品自由水升华实现真空解冻的方法
CA3240020A1 (en) * 2021-11-26 2023-06-01 Astellas Pharma Inc. Indocyanine compound-containing solid pharmaceutical composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002748A (en) * 1976-01-19 1977-01-11 Eli Lilly And Company Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration
JPS5711909A (en) * 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam
JPS6045514A (ja) * 1983-08-22 1985-03-12 Shionogi & Co Ltd 安定な抗菌性凍結乾燥製剤
SE8500273D0 (sv) * 1985-01-22 1985-01-22 Leo Ab Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder
US5138066A (en) * 1987-08-14 1992-08-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
NZ227842A (en) 1988-02-05 1990-12-21 Lilly Co Eli Crystalline 2.5-hydrate form of a beta-lactam
NO903844L (no) * 1989-09-05 1991-03-06 Neophore Tech Inc Medikamentavgivelsesblandinger basert paa biologiske celler eller komponenter derav og fremgangsmaater.
US6020329A (en) * 1990-07-24 2000-02-01 Pzifer Inc. Cephaloporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
MY106399A (en) * 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
US6001997A (en) * 1990-07-24 1999-12-14 Bateson; John Hargreaves Cephalosporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
US5401842A (en) * 1992-09-08 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt
EP0664117A1 (de) * 1994-01-25 1995-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Liposomenlösungen
US5665760A (en) * 1995-09-18 1997-09-09 Sanofi Winthrop, Inc. Lyophilized thioxanthenone antitumor agents
KR100312622B1 (ko) * 1998-11-03 2002-02-28 김송배 생약을주성분으로한안정화된항암제조성물및그제조방법
JP2001199889A (ja) * 1999-11-11 2001-07-24 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる点鼻用剤
ATE311227T1 (de) 1999-12-01 2005-12-15 Natco Pharma Ltd Schnell-wirkende, gefrier-trocknete, orale, pharmazeutische formulierung für die behandlung von migräne
GB0002835D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Melvin William T Drug resistance in cancer
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
CA2436848C (en) * 2000-12-04 2008-12-02 Pfizer Products Inc. Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
NZ532208A (en) 2007-01-26
MXPA04003724A (es) 2005-04-08
WO2003045435A1 (en) 2003-06-05
KR20040058345A (ko) 2004-07-03
CA2468708A1 (en) 2003-06-05
AU2002348986B2 (en) 2008-04-03
NO20042271L (no) 2004-07-22
JP2005511642A (ja) 2005-04-28
AU2002348986A1 (en) 2003-06-10
CN1604793A (zh) 2005-04-06
PL370083A1 (en) 2005-05-16
BR0214583A (pt) 2004-11-03
EP1448234B1 (en) 2008-09-03
MA27085A1 (fr) 2004-12-20
HK1071292A1 (en) 2005-07-15
DK1448234T3 (da) 2008-11-03
IS7214A (is) 2004-04-07
EA008503B1 (ru) 2007-06-29
PL212683B1 (pl) 2012-11-30
TWI248363B (en) 2006-02-01
TW200300351A (en) 2003-06-01
IL161851A (en) 2011-11-30
EA200400489A1 (ru) 2004-10-28
PT1448234E (pt) 2008-10-02
EP1448234A1 (en) 2004-08-25
KR100621291B1 (ko) 2006-09-13
ATE406916T1 (de) 2008-09-15
NO334818B1 (no) 2014-06-02
BRPI0214583B1 (pt) 2015-11-17
US7378408B2 (en) 2008-05-27
US20030186957A1 (en) 2003-10-02
AR037595A1 (es) 2004-11-17
CA2468708C (en) 2008-08-19
TNSN04097A1 (fr) 2006-06-01
DE60228749D1 (de) 2008-10-16
JP4689959B2 (ja) 2011-06-01
ES2307800T3 (es) 2008-12-01
CN100502873C (zh) 2009-06-24
CY1108437T1 (el) 2014-04-09
IL161851A0 (en) 2005-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040487A2 (en) Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs
JP7177314B2 (ja) セフトロザン抗生物質組成物
US9925196B2 (en) Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
NZ551403A (en) Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs
ZA200403933B (en) Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs
US20030149013A1 (en) Methods of treating bacterial infections in dogs and cats
AU2002348985A1 (en) Methods of treating bacterial infections in dogs and cats

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20041013

Year of fee payment: 3

A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn