CN101352422B - 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法。具体地讲，本发明涉及一种以准确定量的河豚毒素作为主要有效成分，并含有适宜的赋形剂和稳定剂的冻干粉针制剂。本发明的冻干粉针制剂可用于阻断冰毒类、海洛因等阿片类和大麻类毒品的依赖性戒断综合症并且起效迅速、效果显著。此外，本发明的冻干粉针制剂稳定、安全并且对肌体刺激性小。
Description
技术领域
本发明涉及河豚毒素(TTX)冻干粉针制剂及其制备方法。具体地讲，本发明涉及一种以准确定量的河豚毒素作为主要有效成分，并含有适宜的成型骨架赋形剂和稳定剂的冻干粉针制剂。本发明的冻干粉针制剂可用于阻断冰毒类、海洛因等阿片类和大麻类毒品的依赖性戒断综合症并且起效迅速、效果显著。此外，本发明的冻干粉针制剂稳定、安全并且对肌体刺激性小。
背景技术
河豚毒素是一种天然的非蛋白质神经毒素，其化学结构式如下：
化学名为：八氢-12-(羟甲基)-2-亚氨基-5，9:7，10a-二甲桥-10aH-[1，3]二氧杂环辛三烯并[6，5-d]嘧啶-4，7，10，11，12-五醇，英文名称为Tetrodotoxin，简称TTX。
研究发现，河豚毒素可以作为戒毒剂用于阻断冰毒类、海洛因等阿片类和大麻类毒品的依赖性戒断综合症，可以控制毒瘾发作并消除戒断反应，并且在停用后不会产生依赖性。
河豚毒素晶体对热相当稳定，在40℃条件下保持6个月，河豚毒素晶体的质量基本保持不变(见表1)。但是河豚毒素的水溶液对温度则非常敏感，极易受温度的影响而发生降解，且温度越高，降解越快。在40℃条件下，常规的河豚毒素注射液放置30天后，其含量由99.20％降为65.57％，显著下降了33.63％(见表2)。
表1河豚毒素晶体40℃高温下稳定性试验结果＊
| 时间 | 0月 | 1月 | 2月 | 3月 | 6月 |
| 含量(％) | 100.45 | 99.16 | 99.90 | 100.68 | 99.52 |
| 有关物质 | <对照溶液主峰含量 | <对照溶液主峰含量 | <对照溶液主峰含量 | <对照溶液主峰含量 | <对照溶液主峰含量 |
表2河豚毒素酸性水溶液不同温度条件下稳定性试验结果
对于在水溶液中不稳定的药物而言，为了获得稳定的可注射制剂，将其制成冻干制剂是本领域经常采用的一种常规方法。例如，在CN1835754A中公开了一种稳定的河豚毒素冷冻干燥制剂，该制剂包含选自双糖如乳糖、蔗糖、麦芽糖和纤维二糖以及聚糖如缩合葡萄糖、右旋糖酐或其衍生物如羟乙基淀粉、羟丙基环糊精的稳定剂，其用量为每剂5-100mg。此外，该制剂中还包含选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸或乳糖酸的助溶剂，其用量为每剂0.00005-0.0005mg。在CN1835754A中指出，在用柠檬酸盐或甘露糖醇作为赋形剂时，所获得的河豚毒素冻干制剂是不稳定的，河豚毒素的含量在贮存过程中会逐渐下降。
仍需研制安全稳定、质量可控、可长期贮存的药用制剂产品用于河豚毒素的临床使用。
发明内容
为了获得稳定的河豚毒素制剂，申请人对河豚毒素冻干粉针制剂及其制作工艺进行了深入的研究。结果发现，冻干粉针成型骨架赋形剂、河豚毒素稳定剂、助溶剂、处方溶液的pH范围、真空冷冻升华干燥工艺、粉针制剂含水量的控制等因素均可显著影响粉针制剂产品的稳定性。特别是粉针成型骨架载体的引湿性。引湿性强的辅料、贮存过程随时间的延长制剂中的含水量呈缓慢上升趋势，而含水量的增加，将导致制剂中主药河豚毒素的含量下降。
通过大量实验研究，本发明人发现，当选用等渗调节剂氯化钠或甘露醇为冻干粉针成型骨架辅料，以右旋糖酐20或海藻糖为河豚毒素主药的稳定剂并且在冷冻干燥前调节pH值至3.5-4.5时，可获得制品外观呈白色疏松饼状物的河豚毒素冻干粉针制剂，该制剂主药剂量准确，外观优良，质量稳定性好、安全性高，符合人体安全注射使用的要求。
因此，本发明提供了一种符合人体安全注射使用的河豚毒素冻干粉针制剂，其中含有河豚毒素、助溶剂、冻干赋形剂和稳定剂，所述河豚毒素的纯度>96％，优选98％～99.8％；所述的冻干赋形剂为氯化钠或甘露醇或二者的复合物；所述的稳定剂为右旋糖酐或海藻糖或二者的复合物，并且所用的助溶剂为柠檬酸。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，河豚毒素:赋形剂:稳定剂的比例优选为1:150-3000:50-500或50-6000。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，河豚毒素的含量为0.1至20.0μg/每剂量，优选0.5至20.0μg/每剂量，更优选0.5至12.0μg/每剂量。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，赋形剂氯化钠的含量为1.0～30mg/每剂量，优选5.0～30mg/每剂量，更优选5.0～20mg/每剂量。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，赋形剂甘露醇的含量为1.0～30mg/每剂量，优选1.0～20mg/每剂量，更优选3.0～10mg/每剂量。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，稳定剂右旋糖酐的含量为0.5～5.0mg/每剂量，优选2.0～5.0mg/每剂量，更优选3.0～5.0mg/每剂量。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，稳定剂海藻糖的含量为0.5～60mg/每剂量，优选2.0～60mg/每剂量，更优选10～60mg/每剂量。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，柠檬酸的含量为0.001～0.080mg/每剂量，优选0.010-0.080mg/每剂量，更优选0.020-0.060mg/每剂量。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，优选还包含功能调节剂，并且所述的功能调节剂优选为盐酸利多卡因。
在本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中，优选充入惰性气体如高纯氮气或高纯二氧化碳气体。
本发明的河豚毒素冻干粉针制剂优选为供肌肉或皮下注射给药的形式，并且在用无菌注射用水溶解时，无菌注射用水的用量为0.5～2.0ml/每剂量。
此外，本发明还提供了制备本发明的河豚毒素冻干粉针制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将预定量的河豚毒素直接溶入包含助溶剂的溶液中，调节pH值为3.0～6.0；优选pH3.5-4.5，过滤除热原。
(2)将冻干赋形剂和稳定剂以及任选的功能调节剂直接溶入无菌注射用水中，加活性炭搅拌30分钟后，过滤除热原。
(3)将(1)和(2)中获得的溶液合并混合均匀，过滤除菌，定量灌装于西林瓶中，真空冷冻干燥，充入惰性气体，压塞后扎盖，得冻干粉针制剂产品。
在本发明方法的步骤(1)中，优选通过超滤进行过滤。
在本发明方法的步骤(2)中，活性炭的用量优选为0.1～6.0g/100ml。
在本发明方法的步骤(3)中，经0.05μm～0.20μm亚微米级微孔滤膜或荷电微孔滤膜过滤。
附图说明
图1为河豚毒素注射液40℃，0天时的HPLC荧光检测图谱。
图2为河豚毒素注射液40℃，10天时的HPLC荧光检测图谱。
图3为处方A1河豚毒素冻干粉针制剂40℃，0天时的HPLC荧光检测图谱。
图4为处方A1河豚毒素冻干粉针制剂40℃，10天时的HPLC荧光检测图谱。
图5为处方B1河豚毒素冻干粉针制剂40℃，0天时的HPLC荧光检测图谱。
图6为处方B1河豚毒素冻干粉针制剂40℃，10天时的HPLC荧光检测图谱。
图7为处方C1河豚毒素冻干粉针制剂40℃，0天时的HPLC荧光检测图谱。
图8为处方C1河豚毒素冻干粉针制剂40℃，10天时的HPLC荧光检测图谱。
图9为处方D5河豚毒素冻干粉针制剂40℃，0天时的HPLC荧光检测图谱。
图10为处方D5河豚毒素冻干粉针制剂40℃，10天时的HPLC荧光检测图谱。
图11为处方E5河豚毒素冻干粉针制剂40℃，0天时的HPLC荧光检测图谱。
图12为处方E5河豚毒素冻干粉针制剂40℃，10天时的HPLC荧光检测图谱。
图13为处方F5河豚毒素冻干粉针制剂40℃，0天时的HPLC荧光检测图谱。
图14为处方F5河豚毒素冻干粉针制剂40℃，10天时的HPLC荧光检测图谱。
发明详述
在本说明书中，对本发明的河豚毒素冻干粉针制剂中河豚毒素含量的测定采用高效液相色谱法(中国药典2005版二部附录VII)来进行。在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
所采用的色谱条件如下：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以辛烷磺酸钠的磷酸盐缓冲液为流动相。流速为0.3ml/分钟，激发波长为365nm，发射波长为510nm；柱后衍生剂为4mol/L氢氧化钠溶液；衍生剂流速为0.2-0.5ml/分钟，柱后衍生温度为100℃～140℃。理论塔板数按河豚毒素峰计算不低于2000。
具体测定方法如下：取本发明的河豚毒素冻干粉针制剂(含河豚毒素10μg)，精密加水2.0ml使溶解，精密量取20μl，于拟定色谱条件下进样，记录荧光检测色谱图；另取河豚毒素对照品适量。同法测定。按外标法以峰面积计算每剂/瓶的河豚毒素含量。当河豚毒素的含量为标示量的90％～110％时，符合冻干粉针药用要求。
有关物质的测定：取本发明的河豚毒素冻干粉针制剂，加水制成每1ml含河豚毒素20μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1.0ml，置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录荧光检测色谱图至主成份峰保留时间的2倍。当供试品溶液的色谱图中各杂质峰面积之和不大于对照溶液主峰面积时，符合药用要求。
在本发明中，采用高效液相色谱荧光检测法对河豚毒素以及相关物质的含量进行检测。与常规的高效液相色谱紫外检测法相比，高效液相色谱荧光检测法的灵敏度更高，测定准确度高，因而可以更好地用于测定河豚毒素制剂产品的稳定性。例如，对于河豚毒素制剂而言，高效液相色谱紫外检测法的最低检出限为8.14ng，而高效液相色谱荧光法为0.40ng，表明荧光法检测限低于紫外法20倍。此外，对于河豚毒素制剂而言，高效液相色谱紫外法的定量限为20.26ng，而高效液相色谱荧光法为0.81ng，表明荧光法的定量限低于紫外法25倍。
具体而言，注射用河豚毒素制剂产品的常用规格为10μg/瓶，取样溶解后，用以检测的制剂产品进样浓度为5μg/ml-20μg/ml，当进样量为20μl时，若样品中含有1％的杂质，杂质量仅1-4ng，低于液相色谱紫外检测法中的检测限；若样品中含有2％的杂质时，杂质量仅为2-8ng，也低于液相色谱紫外检测法中的检测限。可见，用液相色谱紫外检测法检测制剂中的有关杂质或含量时，对于产品中低于5％杂质，可能因检测限无法满足要求而无法检出，因低于定量限而导致测定误差。相反，液相色谱荧光检测法的检测限为0.40ng，完全能够达到检测要求。
采用以上测定条件，申请人对影响河豚毒素冻干粉针制剂稳定性的各种因素进行了研究。
河豚毒素冻干粉针赋形剂与稳定剂的筛选
河豚毒素的临床使用剂量为微克级，因此需添加赋形剂辅料作为冻干粉针制剂的成型骨架。同时基于河豚毒素粉针制剂稳定性的需要，稳定剂的筛选也至关重要。通过大量实验，申请人发现，选用氯化钠或/和甘露醇作为河豚毒素冻干粉针制剂赋形剂辅料，选择右旋糖酐20或海藻糖为稳定剂可以获得良好的结果。在下表3和表4中概述了包含氯化钠和/或甘露醇作为赋形剂并且包含右旋糖酐20或海藻糖作为稳定剂的本发明代表性的河豚毒素冻干粉针制剂的处方及其在40℃下的稳定性试验结果。
表3：河豚毒素冻干粉针制剂的处方
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 河豚毒素(μg) | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 赋形剂辅料 | 氯化钠(9mg) | 氯化钠(9mg) | 甘露醇(6mg) | 甘露醇(10mg) | 氯化钠(9mg)甘露醇(6mg) | 氯化钠(9mg) |
| 稳定剂 | 右旋糖酐20(4mg) | 右旋糖酐20(4mg) | 右旋糖酐20(4mg) | 海藻糖(4mg) |
表4：不同处方河豚毒素冻干粉针制剂40℃下稳定性试验结果
其中作为赋形剂的甘露醇产品外观甚佳且吸湿性弱。右旋糖酐对河豚毒素冻干制剂有显著的保护作用，但其吸湿性强。为控制冻干粉针制品的含水量并且形成饱满的冻干成型骨架，本发明制剂中右旋糖酐20的含量为4mg/剂，甘露醇的含量为6mg/剂。另一方面，当以等渗调节剂氯化钠为赋形剂成型骨架辅料，以右旋糖酐20或海藻糖为稳定剂组成处方时，制成品含水量低、外观呈饱满饼状物。在实际应用中加水后迅速复溶。40℃高温下，10天稳定性试验符合药用要求。
助溶剂与处方pH值的选择
河豚毒素是一种相对分子质量为319.27的非蛋白海洋神经毒素，通常以“两性分子”的形式存在，结构中的胍基是其活性所必需的功能基。不溶于水或有机溶剂，遇强酸和强碱时易脱水分解，在弱酸性水溶液中相对稳定，因此河豚毒素制成的冻干粉针制剂应选择适宜的酸性溶媒为助溶剂。申请人参考《中国药典2005版》、《药用辅料手册》和《中国药用辅料大全》等资料，对注射剂中常用的柠檬酸、醋酸、抗坏血酸和磷酸二氢钠等注射剂标准级弱酸性物质进行了分析选择。根据《化学药物制剂研究技术指导原则》优先选用原则，醋酸为挥发性酸，在冷冻干燥过程中存在挥发损失，不利于粉针制剂加水复溶后pH值的控制；抗坏血酸遇光和在常温下理化性质不够稳定；而磷酸二氢钠为酸式盐，酸性弱，5％浓度下pH值仅为4.56，pH调节范围窄，不适于用作河豚毒素冻干粉针的酸性溶媒；柠檬酸为非挥发性弱酸，pH调节范围有较大的空间。因此，经分析和比较，选择柠檬酸为本发明的河豚毒素冻干粉针的助溶剂。在本发明的冻干粉针制剂中，助溶剂柠檬酸的用量优选为每剂量0.001mg至0.080mg。
注射剂溶液中的pH值是与有效药用成分稳定性密切相关的重要因素之一。本申请人以设定的河豚毒素冻干粉针处方，用0.1％柠檬酸溶液调节不同的pH值，经冷冻干燥制成粉针制品，按照质量检查项目对其外观、加水复溶性及pH值、稳定性等指标进行考察。主要的稳定性试验：将制品置于40℃高温下，分别于0、5、10天取样检查，利用液相色谱荧光检测法进行测定。以面积归一化法计算河豚毒素的含量和有关物质。实验结果见下表5。
表5粉针制剂pH值对河豚毒素稳定性的影响
从上述实验结果可以看出，河豚毒素粉针制剂溶液中的pH对河豚毒素的稳定性有显著影响。在40℃条件下，pH值大于5时，保持10天，河豚毒素降解产生的有关物质大于对照溶液主峰面积，并出现新的杂质峰。
经反复试验，申请人发现本发明的河豚毒素冻干粉针制剂优选的pH值为3.5-4.5，最佳pH值为4.0左右。
河豚毒素冻干粉针制品不同含水量对稳定性的影响
申请人还对本发明的河豚毒素冻干粉针制品中不同含水量对稳定性的影响进行了研究。结果见表6。
表6：不同含水量的河豚毒素冻干粉针制品40℃下的稳定性试验结果
实验表明：冻干粉针制品含水量大于5％时，制品外观在40℃条件下出现萎缩，稳定性较差。冻干制品的含水量越低，越有利于制品中河豚毒素的稳定。本发明的河豚毒素冻干粉针制剂的含水量优选控制为小于3％。
冻干工艺的选择
河豚毒素冻干粉针制剂的冷冻干燥工艺主要由预冻、主干燥和后干燥等三个阶段组成。根据处方制品的共晶点和赋形剂与稳定剂筛选时采用的冻干工艺设计了五种冻干条件方案进行试验(参见表7)。通过试验结果的比较分析，确定本制品的最佳冷冻干燥工艺的控制参数(参见表8)。
表7河豚毒素冻干粉针制剂冷冻干燥工艺的选择
| 方案 | 工艺内容 |
| 方案1 | -35℃预冻2.5小时，-10℃真空低温干燥15小时，40℃真空干燥4小时 |
| 方案2 | -35℃预冻2.5小时，-10℃真空低温干燥8小时，10℃真空干燥3小时，20℃真空干燥3小时，30℃真空干燥4小时 |
| 方案3 | -35℃预冻2.5小时，-10℃真空低温干燥8小时，10℃真空干燥3小时，20℃真空干燥3小时，35℃真空干燥4小时 |
| 方案4 | -35℃预冻2.5小时，-10℃真空低温干燥8小时，10℃真空干燥3小时，20℃真空干燥3小时，40℃真空干燥4小时 |
| 方案5 | -35℃预冻2.5小时，-10℃真空低温干燥8小时，10℃真空干燥3小时，20℃真空干燥3小时，40℃真空干燥10小时 |
表8河豚毒素冻干粉针制剂冷冻干燥工艺的结果评价
| 方案 | 结果评价 |
| 方案1 | 成型骨架外观差，制品中河豚毒素含量显著下降。 |
| 方案2 | 成型骨架外观符合要求，含水量高，制品中河豚毒素含量下降。 |
| 方案3 | 成型骨架外观较好，含水量稍高。制品中河豚毒素含量稍下降 |
| 方案4 | 成型骨架外观较好，含水量<3.0％，制品中河豚毒素含量在工艺过程中未见降低。 |
| 方案5 | 成型骨架外观较好，含水量<2.0％，制品中河豚毒素含量在工艺过程中未见降低。 |
由方案1的试验发现，制品经预冻于-10℃低温真空干燥15小时后，干燥温度直接升到40℃，制品中河豚毒素含量呈显著下降。表明冷冻干燥工艺的设计对河豚毒素冻干粉针制品的质量有显著影响。方案4通过优化干燥曲线，主干燥阶段采用分阶段梯度升温至后干燥阶段采用40℃干燥，所得制品含水量低。冻干工艺过程对制品中的河豚毒素含量无影响。因此，选择方案4为本制品冷冻干燥的优选冻干工艺。
具体实施方案
实施例1：包含氯化钠作为赋形剂、右旋糖酐20作为稳定剂并且包含柠檬酸作为助溶剂的河豚毒素冻干粉针制剂
制备具有如下组成的河豚毒素冻干粉针制剂：
| 组成 | 河豚毒素(纯度>98％)(μg/剂) | 氯化钠(mg/剂) | 右旋糖酐20(mg/剂) | 在冷冻干燥前用柠檬酸调节溶液pH值至 |
| 处方A1 | 10 | 9 | 4.0 | 4.0 |
| 处方A2 | 5 | 9 | 4.0 | 3.5 |
| 处方A3 | 10 | 9 | 4.0 | 3.8 |
| 处方A4 | 15 | 9 | 4.5 | 4.0 |
| 处方A5 | 8 | 9 | 4.5 | 4.2 |
| 处方A6 | 20 | 9 | 5.0 | 3.5 |
制备方法：取处方量的河豚毒素，用10ml0.1％柠檬酸溶液溶解后，加入处方量的氯化钠，加注射用水稀释至约250ml。用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，超滤膜过滤除热原得A组分溶液；另取处方量的右旋糖酐20，加200ml注射用水溶解，用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的DH值，加入重量体积比0.1％～1.0％活性炭在60℃保温搅拌30分钟，过滤除炭，除热原，冷却至室温得B组分溶液。将上述A、B两种溶液混匀，用注射用水定容至500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，取样检测pH值、澄明度、含量等合格后，无菌分装。-35℃预冻2～6小时后，-10℃～20℃主干燥10～20小时，20℃～50℃后干燥6～10小时，即得。产品外观为白色饼状物。
在上述河豚毒素冻干粉针制剂中，还可任选地包含功能调节剂盐酸利多卡因，其用量可为5mg/剂。
实施例2：包含甘露醇作为赋形剂、右旋糖酐20作为稳定剂并且包含柠檬酸作为助溶剂的河豚毒素冻干粉针制剂
制备具有如下组成的河豚毒素冻干粉针制剂：
| 组成 | 河豚毒素(纯度>99％)(μg/剂) | 甘露醇(mg/剂) | 右旋糖酐20(mg/剂) | 在冷冻干燥前用柠檬酸调节溶液pH值至 |
| 处方B1 | 10 | 6 | 4.5 | 3.8 |
| 处方B2 | 20 | 15 | 5 | 3.5 |
| 处方B3 | 5 | 6 | 5 | 3.0 |
| 处方B4 | 3 | 6 | 4 | 4.0 |
| 处方B5 | 15 | 6 | 5 | 4.2 |
| 处方B6 | 12 | 10 | 5 | 4.5 |
制备方法：取处方量的河豚毒素，用10ml0.1％柠檬酸溶液溶解后，加注射用水稀释至约250ml。用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，超滤膜过滤除热原得A组分溶液；另取处方量的右旋糖酐20和甘露醇，加200ml注射用水溶解，用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，加入重量体积比0.2％的活性炭并在60℃保温搅拌30分钟，过滤除炭，除热原，冷却至室温得B组分溶液。将上述A、B两种溶液混匀，用注射用水定容至500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，取样检测pH值、澄明度、含量等合格后，无菌分装。-35℃预冻2～6小时后，-10℃～20℃主干燥10～20小时，20℃～50℃后干燥6～10小时，即得。产品外观为白色饼状物。
在上述河豚毒素冻干粉针制剂中，还可任选地包含功能调节剂盐酸利多卡因，其用量可为3.0mg/剂。
实施例3：包含氯化钠作为赋形剂、海藻糖作为稳定剂并且包含柠檬酸作为助溶剂的河豚毒素冻干粉针制剂
制备具有如下组成的河豚毒素冻干粉针制剂：
| 组成 | 河豚毒素(纯度>99％)(μg/剂) | 氯化钠(mg/剂) | 海藻糖(mg/剂) | 在冷冻干燥前用柠檬酸调节溶液pH值至 |
| 处方C1 | 10 | 9 | 10 | 4.0 |
| 处方C2 | 15 | 9 | 10 | 4.2 |
| 处方C3 | 20 | 9 | 20 | 4.5 |
| 处方C4 | 8 | 9 | 30 | 3.8 |
| 处方C5 | 5 | 9 | 15 | 3.5 |
| 处方C6 | 3 | 9 | 10 | 4.0 |
制备方法：取处方量的河豚毒素，用20ml0.1％柠檬酸溶液溶解后，加入处方量的氯化钠和海藻糖加注射用水稀释至约450ml。用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，超滤膜过滤除热原，注射用水定容至500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，取样检测pH值、澄明度、含量等合格后，无菌分装。-35℃预冻2～6小时后，-10℃～20℃主干燥10～20小时，20℃～50℃后干燥6～10小时，即得。产品外观为白色饼状物。
在上述河豚毒素冻干粉针制剂中，还可任选地包含功能调节剂盐酸利多卡因，其用量可为3.0mg/剂。
实施例4：包含甘露醇作为赋形剂、海藻糖作为稳定剂并且包含柠檬酸作为助溶剂的河豚毒素冻干粉针制剂
制备具有如下组成的河豚毒素冻干粉针制剂：
| 组成 | 河豚毒素(纯度>99％)(μg/剂) | 甘露醇(mg/剂) | 海藻糖(mg/剂) | 在冷冻干燥前用柠檬酸调节溶液pH值至 |
| 处方D1 | 3 | 5 | 5 | 3.8 |
| 处方D2 | 5 | 5 | 10 | 4.0 |
| 处方D3 | 8 | 5 | 20 | 4.0 |
| 处方D4 | 15 | 5 | 40 | 3.5 |
| 处方D5 | 10 | 5 | 30 | 4.0 |
| 处方D6 | 20 | 5 | 60 | 4.5 |
制备方法：取处方量的河豚毒素，加20ml0.1％柠檬酸溶液溶解后，加入处方量的海藻糖，加注射用水稀释至约300ml。用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，超滤膜过滤除热原得A组分溶液；另取处方量的甘露醇，加150ml注射用水溶解，用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，加入重量体积比0.1％～1.0％活性炭并在60℃保温搅拌30分钟，过滤除炭，除热原，冷却至室温得B组分溶液。将上述A、B两种溶液混匀，用注射用水定容至500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，取样检测pH值、澄明度、含量等合格后，无菌分装。-35℃预冻2～6小时后，-10℃～20℃主干燥10～20小时，20℃～50℃后干燥6～10小时，即得。产品外观为白色饼状物。
在上述河豚毒素冻干粉针制剂中，还可任选地包含功能调节剂盐酸利多卡因，其用量可为3.0mg/剂。
实施例5：包含甘露醇和氯化钠作为赋形剂、海藻糖作为稳定剂并且包含柠檬酸作为助溶剂的河豚毒素冻干粉针制剂
制备具有如下组成的河豚毒素冻干粉针制剂：
| 组成 | 河豚毒素(纯度>99％)(μg/剂) | 甘露醇(mg/剂) | 氯化钠(mg/剂) | 海藻糖(mg/剂) | 在冷冻干燥前用柠檬酸调节溶液pH值至 |
| 处方E1 | 3 | 5 | 9 | 5 | 3.5 |
| 处方E2 | 5 | 5 | 9 | 10 | 4.0 |
| 处方E3 | 8 | 5 | 9 | 15 | 3.8 |
| 处方E4 | 15 | 5 | 9 | 30 | 4.0 |
| 处方E5 | 10 | 5 | 9 | 20 | 4.0 |
| 处方E6 | 20 | 5 | 9 | 40 | 4.5 |
制备方法：取处方量的河豚毒素，加20ml0.1％柠檬酸溶液溶解后，加入处方量的氯化钠和海藻糖，加注射用水稀释至约300ml。用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，超滤膜过滤除热原得A组分溶液；另取处方量的甘露醇，加150ml注射用水溶解，用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，重量体积比0.1％～1.0％活性炭并在60℃保温搅拌30分钟，过滤除炭，除热原，冷却至室温得B组分溶液。将上述A、B两种溶液混匀，用注射用水定容至500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，取样检测pH值、澄明度、含量等合格后，无菌分装。-35℃预冻2～6小时后，-10℃～20℃主干燥10～20小时，20℃～50℃后干燥6～10小时，即得。产品外观为白色饼状物。
在上述河豚毒素冻干粉针制剂中，还可任选地包含功能调节剂盐酸利多卡因，其用量可为3.0mg/剂。
实施例6：包含甘露醇和氯化钠作为赋形剂、右旋糖酐20作为稳定剂并且包含柠檬酸作为助溶剂的河豚毒素冻干粉针制剂
制备具有如下组成的河豚毒素冻干粉针制剂：
| 组成 | 河豚毒素(纯度>99％)(μg/剂) | 甘露醇(mg/剂) | 氯化钠(mg/剂) | 右旋糖酐20(mg/剂) | 在冷冻干燥前用柠檬酸调节溶液pH值至 |
| 处方F1 | 3 | 3 | 9 | 4 | 3.5 |
| 处方F2 | 5 | 3 | 9 | 4 | 3.5 |
| 处方F3 | 10 | 3 | 9 | 4 | 4.0 |
| 处方F4 | 15 | 3 | 9 | 5 | 4.2 |
| 处方F5 | 10 | 3 | 9 | 4.5 | 4.0 |
| 处方F6 | 20 | 3 | 9 | 5 | 4.5 |
制备方法：取处方量的河豚毒素，加20ml0.1％柠檬酸溶液溶解后，加入处方量的甘露醇、氯化钠，加注射用水稀释至约300ml。用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，超滤膜过滤除热原得A组分溶液；另取处方量的右旋糖酐20，加150ml注射用水溶解，用0.1％柠檬酸溶液调节至指定的pH值，重量体积比0.1％～1.0％活性炭并在60℃保温搅拌30分钟，过滤除炭，除热原，冷却至室温得B组分溶液。将上述A、B两种溶液混匀，用注射用水定容至500ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，取样检测pH值、澄明度、含量等合格后，无菌分装。-35℃预冻2～6小时后，-10℃～20℃主干燥10～20小时，20℃～50℃后干燥6～10小时，即得。产品外观为白色饼状物。
在上述河豚毒素冻干粉针制剂中，还可任选地包含功能调节剂盐酸利多卡因，其用量可为3.0mg/剂。
实施例7：稳定性试验
将以上实施例中制得的河豚毒素冻干粉针制剂进行40℃高温10天稳定性试验。试验的具体操作如下：
各处方冻干制品置温度40±2℃，相对湿度75％±5％的药品稳定性实验箱中，10天后取出，以高效液相色谱荧光法进行测定，以TTX的纯度变化表示制剂的稳定程度。
在上述稳定性试验中，本发明的河豚毒素冻干粉针制剂均表现出良好的稳定性。优选处方具体试验结果如下：
表9：本发明优选处方的河豚毒素冻干粉针制剂40℃下10天的稳定性试验结果
应用实施例
应用本发明的制剂实施脱瘾治疗的吸毒患者共80例，其中男49例，女31例，年龄最大者41岁，最小者18岁，吸毒历史最长13年，最短2年，每日吸毒量最大2～3g，最小0.1g，毒品滥用种类为海洛因、与海洛因并用镇静安眠药，吸毒方式为烫吸、肌肉注射或静脉注射海洛因。80例患者均符合DSM-III-R精神活性物质所致的精神障碍——阿片类依赖的诊断标准，尿液吗啡类物质检测均呈阳性，不伴有其它严重躯体疾病，治疗前均选药物依赖戒断症状诊为重度的吸毒患者，本制剂用量10ug-20ug/天，使用天数：3～7天。
鸦片类毒品依赖患者停药后产生的综合戒断症状因人而异表现不同。根据患者毒瘾的大小、戒断症状发作程度的轻重，分别适时给予注射本发明制剂。统计结果表明，在一次用药后0.5～3小时内，95％的患者戒断症状得到消除，患者始终保持清醒状态且无痛苦。首次戒断症状消除后即可持续6～12小时，患者再次出现戒断症状时较前明显减轻，对部分吸毒时间长，以静脉注射毒品且毒瘾大的患者在24小时内可给予注射2次本发明制剂。全部患者均能在清醒状态下无痛苦地轻松度过最激烈的戒断症状时期。戒断症状消除后患者精神佳，食欲、体力随之快速恢复。一般经3～6次用药疗程后不再需要治疗。所有病例用药过程均未出现任何副症状和不适感。
典型实施例
患者E.S，男，32岁，吸毒时间10年，平均日用量1.0克，毒品种类为海洛因，使用毒品方式为肌肉注射或静脉注射。患者停用毒品，自愿接受戒毒治疗，同日19:00时出现明显戒断症状，21:00时症状加重，患者体征：流涕、流泪、呵欠、骨肌疼痛、寒颤、腹痛、腹泻、恶心、呕吐、皮肤呈鸡皮疙瘩、汗毛竖立、躯体呈倦曲姿势等，戒断症状达到“++”～“+++”，立即给予本制剂肌肉注射，0.5小时后戒断症状明显得到控制，2.5小时后安静入睡，无任何痛苦，10小时后患者又出现戒断症状，但戒断症状程度较前明显减轻，次日9:30，再次注射本制剂，注射后患者自我感觉良好，无明显不适。间隔约12小时后患者再次出现戒断症状并伴腹泻，21:00再次给予注射本制剂，患者感觉良好，一夜平静，以后每日施以本制剂注射，至患者自觉明显好转，腹泻彻底消失，食欲恢复，开始排正常便，至第5日未出现戒断症状，患者无其它不适。治疗过程共5天，共用本制剂6次。
Claims (28)
1.一种河豚毒素冻干粉针制剂，其中含有河豚毒素、助溶剂、冻干赋形剂和稳定剂，所述河豚毒素的纯度＞96％；所述的冻干赋形剂为氯化钠或甘露醇或二者的复合物；所述的稳定剂为右旋糖酐或海藻糖或二者的复合物，所述的助溶剂为柠檬酸，其中，河豚毒素∶赋形剂∶稳定剂的比例为1∶150-3000∶50-500，所述的制剂干燥方法为真空冷冻升华干燥并且在冷冻干燥前用柠檬酸调节PH值至3.5-4.5。
2.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中所述河豚毒素的纯度为98％～99.8％。
3.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中河豚毒素的含量为0.1至20.0μg/每剂量。
4.权利要求3所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中河豚毒素的含量为0.5至20.0μg/每剂量。
5.权利要求4所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中河豚毒素的含量为0.5至12.0μg/每剂量。
6.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中赋形剂氯化钠的含量为1.0～30mg/每剂量。
7.权利要求6所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中赋形剂氯化钠的含量为5.0-30mg/每剂量。
8.权利要求7所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中赋形剂氯化钠的含量为5.0-20mg/每剂量。
9.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中赋形剂甘露醇的含量为1.0～30mg/每剂量。
10.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中赋形剂甘露醇的含量为1.0～20mg/每剂量。
11.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中赋形剂甘露醇的含量为3.0-10mg/每剂量。
12.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中稳定剂右旋糖酐的含量为0.5～5.0mg/每剂量。
13.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中稳定剂右旋糖酐的含量为2.0～5.0mg/每剂量。
14.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中稳定剂右旋糖酐的含量为3.0～5.0mg/每剂量。
15.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中稳定剂海藻糖的含量为0.5～60mg/每剂量。
16.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中稳定剂海藻糖的含量为2～60mg/每剂量。
17.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中稳定剂海藻糖的含量为10～60mg/每剂量。
18.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中柠檬酸的含量为0.001～0.080mg/每剂量。
19.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中柠檬酸的含量为0.010～0.080mg/每剂量。
20.权利要求1所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中柠檬酸的含量为0.020～0.060mg/每剂量。
21.权利要求1-20中任意一项所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中还包含功能调节剂盐酸利多卡因。
22.权利要求1-20中任意一项所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其中充入了高纯氮气或高纯二氧化碳气体。
23.权利要求1-20中任意一项所述的河豚毒素冻干粉针制剂，其为供肌肉或皮下注射给药的形式。
24.制备权利要求1-23中任意一项所述的河豚毒素冻干粉针制剂的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将预定量的河豚毒素以及任选的功能调节剂直接溶入包含助溶剂的溶液中，用柠檬酸调节pH值为3.5-4.5，过滤除热原；
(2)将冻干赋形剂和稳定剂直接溶入无菌注射用水中，加活性炭搅拌30分钟后，过滤除热原；
(3)将(1)和(2)中获得的溶液合并混合均匀，过滤除菌，定量灌装于西林瓶中，真空冷冻干燥，充入惰性气体，压塞后扎盖，得冻干粉针制剂产品。
25.权利要求24所述的方法，其中步骤(1)通过超滤进行过滤。
26.权利要求24或25所述的方法，其中步骤(2)中活性炭的用量为0.1～6.0g/100ml。
27.权利要求24或25所述的方法，其中，在步骤(3)中，经0.05μm～0.20μm亚微米级微孔滤膜或荷电微孔滤膜过滤。
28.权利要求24所述的真空冷冻干燥方法，其中，在步骤3中，制品预冻温度-20℃至-40℃，时间2-3小时；主干燥温度-10℃6-10小时，10℃2-5小时，20℃2-5小时；后干燥温度30-50℃，4-10小时。
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