MX2011002851A - Preparacion de tetradotoxina de congelacion-deshidratacion y el metodo de produccion de la misma. - Google Patents
Preparacion de tetradotoxina de congelacion-deshidratacion y el metodo de produccion de la misma.Info
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Abstract
Una clase de estable preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación y el método de producción de la misma. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación cuenta con tetrodotoxina como activo ingrediente, y consiste de solubilizante, excipiente y estabilizante. El referido solubilizante es ácido cítrico. El excipiente es óxido de sodio ó manitol ó compuesto de los dos. El estabilizante es dextrana ó trehalosa ó compuesto de los dos. La tetradotoxina, el excipiente y el estabilizante vienen en la relación de 1:150-3000:50-500 ó 50-6000. Preferiblemente la preparación incluiría lidocaína de ácido clorhídrico como acondicionador. La preparación de la presente invención se puede usar para evitar el síndrome de abstinencia de la adicción a las drogas como opio y mariguana.
Description
PREPARACIÓN DE TETRADOTOXINA DE CONGELACIÓN-DESHIDRAT ACIÓN Y EL MÉTODO DE PRODUCCIÓN DE LA MISMA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona a la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina (TTX) y el método de producción de la misma; más concretamente, la presente invención se relaciona a una clase de tetradotoxina medida a precisa cantidad fija como efectivo ingrediente principal, la cual contiene la adecuada preparación de congelación-deshidratación con excipiente y estabilizante para la construcción del esqueleto plástico como para ser aplicada en la abstención de drogas, tales como metanfetaminas, heroína, opio y marihuana con efectos inmediatos y notables. Además, la preparación de congelación-deshidratación de la presente invención resulta ser estable, segura y produce mínimo estímulo a los músculos.
Descripción de la Técnica Anterior
La tetradotoxina se trata de una clase de neurotoxina natural no-proteína con la siguiente formula estructural química;
conocida químicamente como octahidro-12-(hidroximetilo)-2-acetamido-5,9:7, 10a-dimetano haptaleno-10aH-[1 ,3] Dioxolo [6,5-d] pirimidina -4,7, 10,1 1 ,12-xilitol, Tetrodotoxin en inglés y en abreviatura, TTX.
Las varias investigaciones indican que la tetradotoxina, como antídoto, se aplicará en la abstención de la adicción y síndromes producidos por metanfetaminas, heroína y otras drogas como opio y marihuana, sin crear dependencia luego de la suspensión de uso de las mismas.
Una sustancia relativamente estable en el calor y luego de estar conservada durante 6 meses en 40°C, la tetradotoxina cristalizada se mantendrá sin cambio de calidad (Ver Tabla 1 ). Sin embargo, la solución acuática de tetradotoxina es muy sensible a la temperatura resultando en la degradación que va acelerando con el alza de la temperatura. Luego de la conservación de la ordinaria solución de inyección de tetradotoxina bajo la temperatura de 40°C durante 30 días, el contenido bajará de 99.20% a 65.57% creando una notable bajada de 33.63% (Ver Tabla 2).
Tabla 1 Resultado de la Prueba de Estabilidad de Tetradotoxina Cristalizada Bajo 40°C
Tabla 2 Resultado de la Prueba de Estabilidad de Tetradotoxina como Acuática Solución
Bajo Diferentes Temperaturas
En el caso de los inestables medicamentos en la solución acuática, para obtener la estable solución de inyección, el hacerlos en la preparación congelada-deshidratada resulta ser una clase de métodos ordinarios de uso frecuente en el área. Por ejemplo, en CN 1835754A, se revela una clase de preparación estable de tetradotoxina de congelación-deshidratación, donde la preparación consiste de elementos seleccionados del disacárido, tales como lactosa, sacarosa, maltosa, celobiosa y peptidoglucano, tales como glucosa condensada, dextrana ó los derivados, tales como amido idroxietilico, estabilizante de HP-CD, siendo el volumen por dosis 5-100mg. Además, la preparación cuenta con el solubilizante seleccionado de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido mélico ó ácido lactobiónico, donde el volumen es 0.00005 - 0.0005mg por dosis. Viene indicado en CN 1835754A que, con el uso de ácido cítrico ó mannitol como excipiente, la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina que se produce resulta inestable, ya que el contenido de tetradotoxina bajará de manera gradual durante el proceso de conservación.
Resulta indispensable la investigación de preparaciones seguras, estables y de calidad controlable para la conservación a largo plazo para el uso clínico de
tetradotoxina.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
Para obtener la estable preparación de tetradotoxina, el solicitante ha realizado avanzadas investigaciones de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación y el arte de producción de la misma. Los resultados indican que la preparación de congelación-deshidratación tiene el excipiente para inyecciones de polvo para esqueletos plásticos, el estabilizante de tetradotoxina y el solubilizante, el alcance de pH de la receta en solución, la deshidratación de sublimación de congelación a vacío, contenido de agua de la preparación para inyecciones de polvo entre otros factores de control perjudicarán a la estabilidad de los productos de la preparación para inyecciones de polvo de manera extraordinaria, particularmente la inducción humectativa de las inyecciones de polvo del portador del esqueleto plástico. En el caso de los materiales secundarios con mayor inducción humectativa, el proceso de conservación se alargará cuando el contenido de agua de la preparación aumenta de manera gradual, cosa que hace bajar el contenido de tetradotoxina, elemento principal de la preparación.
La gran cantidad de investigaciones de laboratorio indican que el presente inventor ha llegado a darse cuenta de que, en caso de la selección del isotónico regulador, cloruro de sodio ó manitol funciona como preparación de inyecciones de polvo congeladas-deshidratadas para el esqueleto plástico como materiales secundarios, usando dextrana 20 ó trehaíosa de estabilizante para el ingrediente principal de tetradotoxina y con el pH regulado a 3.5-4.5 antes de la congelación-deshidratación, se obtendrá la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación para el producto de apariencia en forma de pastel blanda y de color blanco, siendo dicha preparación de precisa dosis principal, apariencia sobresaliente, calidad estable y de alta seguridad para cumplir con los requisitos de inyecciones de uso humano.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una clase de preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación cumpliendo con los requisitos de inyecciones de uso humano que contiene tetradotoxina, solubilizante, excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante, la referida tetradotoxina viene con pureza de >96%, preferiblemente 98%~99.8%; el referido excipiente de congelación-deshidratación es cloruro de sodio ó manitol ó compuesto de los dos; el referido estabilizante es dextrana ó trehalosa ó compuesto de los dos y el solubilizante en uso es ácido cítrico.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, tetradotoxina: excipiente: estabilizante vienen preferiblemente a la razón de 1 : 150-3000: 50-500 ó 50-6000.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, la tetradotoxina viene con el contenido de 0.1 a 20.0 yg/dosis, preferiblemente 0.5 a 20.0 g/dosis y más preferiblemente 0.5 a12.0 /g/dosis.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, el excipiente cloruro de sodio viene en contenido de 1.0~30mg/dos¡s, preferiblemente 5.0~30mg/dos¡s y más preferiblemente 5.0~20mg/dosis.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, el excipiente manitol viene con el contenido de 1.0~30mg/dosis, preferiblemente 1.0~20mg/dosis y más preferiblemente 3.0-1 Omg/dosis.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, el estabilizante dextrana viene con el contenido de 0.5-5. Omg/dosis, preferiblemente 2.0-5. Omg/dosis y más preferiblemente 3.0-5. Omg/dosis.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, el estabilizante trehalosa viene con el contenido de 0.5~60mg/dosis, preferiblemente 2.0~60mg/dosis y más preferiblemente 10~60mg/dosis.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, el ácido cítrico viene con el contenido de 0.001-0.080mg/dosis, preferiblemente 0.010-0.080mg/dosis y más preferiblemente 0.020~0.060mg/dosis.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, incluye preferiblemente acondicionador y dicho acondicionador, es preferiblemente lidocaína ácido clorhídrico.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, se agrega preferiblemente gases nobles como son nitrógeno N2 y gas de carbón hidróxido de alta pureza.
La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención viene preferiblemente forma de inyección muscular ó subcutánea y, con el uso de solución acuática en la inyección aséptica, el consumo de agua será de 0.5~2.0ml/dosis.
Además, la presente invención proporciona métodos de producción de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, incluyendo los siguientes pasos;
(1 ) Solucionar la tetradotoxina en cantidad programada directamente en la solución con solubilizante, siendo el pH regulador de 3.0-6.0; preferiblemente pH 3.5-4.5, para eliminar colando la fuente de calor.
(2) Solucionar el excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante con el acondicionador de selección aleatoria en la solución de inyección aséptica y, luego de la mezcla durante 30 minutos agregándole carbón activado, eliminar colando la fuente de calor.
(3) Mezclar bien la solución de (1 ) y (2) y luego de la esterilización colándola, se llena de manera cuantitativa en el cilindro para la deshidratación congelada a vacío y echándole gases nobles, para luego taparlo y sellándolo debidamente para obtener la preparación de congelación-deshidratación como producto.
Después del Paso (1 ), el método de la presente invención, preferiblemente hay un paso con filtración pasando por un ultrafiltro.
Después del Paso (2), el método de la presente invención, el consumo del carbón activado será preferiblemente de 0.1~6.0g/100ml .
Después del Paso (3), el método de la presente invención, que pasa por la submilimétrica membrana de filtración de miliporo ó membrana de filtración de miliporo de 0.05/vm~0.20 m con carga eléctrica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Fig. 1 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 2 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 3 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta A en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 4 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta A en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 5 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta B en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 6 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta B en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 7 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta C en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 8 muestra el resultado de examen de solución de inyección de
tetradotoxina de Receta C en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 9 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta D5 en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 10 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta D5 en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 1 1 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta E5 en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 12 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta E5 en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 13 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta F5 en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 14 muestra el resultado de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta F5 en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERENTE
La medición del contenido de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención se realiza con la cromatografía a fase líquida de alta eficacia {Diccionario de Medicina China 2005, Anexo VII). En el cromatomapa registrado para le medición del contenido, el tiempo de conservación del pico principal de la solución debe ser el mismo al del pico principal de la solución comparada.
La cromatografía utilizada viene con las siguientes condiciones; teniendo octano HPLC de masilla y con fosfato líquido regulador de sodio octanosulfonato como fosfato líquido regulador para que la fase móvil; velocidad de flujo sea de 0.3ml/minuto, siendo el largo de onda de excitación 365nm, el largo de onda de emisión 510nm; el derivado de post-columna de 4mol/L solución de hidróxido de sodio; el derivado viene a la velocidad de flujo de 0.2-0.5 ml/minuto mientras la temperatura de derivación post-columna es 100°C~140°C, para que el número teorético de placas calculado a base del pico de tetradotoxina no sea menos de 2000.
En los siguientes métodos de medición concreta, con la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención (con tetradotoxina10¿/g), agregado de agua de precisión de 2.0ml para la solución, medición de precisión de 20µ? para la introducción de muestras en la programada cromatografía, para registrar el cromatomapa de prueba con luz fluorescente; por otro lado, se toma la sustancia correspondiente a tetradotoxina en cantidad adecuada para la medición de la misma manera. Utilizando el marcador externo y basado del área del pico principal, se calcula el contenido de tetradotoxina por dosis/frasco. Cuando tetradotoxina viene a 90%~1 10% del contenido marcado, cumple con los requisitos de medicamentos de inyección para la preparación de congelación-deshidratación.
Para le medición de la materia relacionada, se toma la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención y se le agrega agua para la solución con tetradotoxina en 20µ? por 1 ml, la cual sirve de solución de muestra; se toma 1.0ml de precisión y se coloca en el frasco de 25ml para la dilución con agua a lo requerido, sacudirlo bien para tener la solución comparada. Se toma la solución de muestra y la solución comparada de precisión en 20µ? cada una para luego echarlas en el instrumento de la fase líquida cromatográfíca, para luego documentar la prueba con luz fluorescente cromatomapa al doble del tiempo de conservación del pico principal. Cuando el total del área del pico de las impurezas del cromatomapa de la solución de muestra no pasa a más del área de pico de la solución comparada, cumple con lo requerido para uso farmacéutico.
En la presente invención, se toma la fase líquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente para la prueba del contenido de tetradotoxina y las sustancias relacionadas. Comparado con la regular prueba del contenido de la fase líquida cromatografía ultra-violeta de alta eficacia, la fase líquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente viene con mayor sensibilidad y más alta precisión de medición, cosa que permite el uso exitoso en la prueba de estabilidad de tetradotoxina en productos. Por ejemplo, para los productos de tetradotoxina, la fase líquida cromatografía ultra-violeta de alta eficacia es capaz de detectar al mínimo de 8.14ng, mientras el de la fase liquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente es 0.40ng, cosa que indica claramente que la de luz fluorescente viene con su límite mínimo en 20 veces que la de ultra-violeta. Además, para los productos de tetradotoxina, la fase líquida cromatografía de ultra-violeta de alta eficacia tiene el volumen fijo programado en 20.26ng, mientras el de la fase líquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente es 0.81 ng, cosa que indica claramente que el mínimo volumen fijo de la con luz fluorescente resulta 25 veces más bajo que el de ultra-violeta.
Concretamente, los productos de tetradotoxina para inyecciones vienen en la medida regular de 10/vg/frasco, luego de la solución de la muestra, la concentración de muestra para la prueba varía entre 5yt/g/ml~20 ;g/ml y, en el caso de tomar muestras en 20µ? y con la muestra con 1% de impureza, el volumen de la impureza se mide en solamente 1-4ng, más bajo que el límite de la prueba de fase líquida cromatografía de ultra-violeta; cuando la muestra contiene 2% de impureza, el volumen de la impureza se mide en solamente 2-8ng, también más bajo que el límite de la prueba de cromatografía a fase líquida de ultra-violeta. De manera que, para la medición de la impureza ó contenido de los productos utilizando la fase líquida cromatografía de ultra-violeta, la impureza de los productos a menos de 5% no podría detectarse porque la misma medición no satisface a los requisitos, y tolerancia se produciría por quedar debajo del volumen específico. Al contrario, la fase líquida cromatografía con luz fluorescente que tiene el límite de prueba en 0.40ng sí cumple con los requisitos de la medición sin problema.
Utilizando las condiciones de prueba indicadas arriba, el solicitante ha realizado investigaciones sobre los factores que afecten la estabilidad de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación.
Exploración de Excipiente y Estabilizante Para la Preparación de Congelación-deshidratación de Tetradotoxina
Con la dosis clínica de tetradotoxina de miligramo, resulta indispensable agregar excipiente como material secundario de esqueleto plástico para la preparación de congelación-deshidratación. Al mismo tiempo, para mantener la estabilidad de la preparación de tetradotoxina para inyecciones de polvo, es igualmente importante la exploración de estabilizante. Luego de una gran variedad de pruebas, el solicitante ha llegado a darse cuenta de que, para la selección de cloruro de sodio ó/y manitol como materiales secundarios del excipiente para la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación, dextrana 20 ó trehalosa podrá resultar como excelente estabilizante. En las siguientes Tablas 3 y 4, tenemos la descripción que incluye los excipientes como cloruro de sodio y/ó manitol además de dextrana 20 ó trehalosa como estabilizante, lo que refleja la receta en la presente invención la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación y los resultados de la prueba de estabilidad bajo 40°C.
Tabla 3 Preparación de Receta Tetradotoxina de Congelación-Deshidratacion
Tabla 4. Resultados de Examen de Estabilidad de Preparación de Tetradotoxina de Congelación-Deshidratacion de Diferentes Recetas en 40°C
Receta Apariencia
Sustancia en forma de pastel y de color blanco, sin cambios notables
5
bajo 40°C durante 10 días
Sustancia en forma de pastel y de color blanco, sin cambios notables
6
bajo 40°C durante 10 días
Tabla 4 (continúa)
Tabla 4 (continúa)
0 día 5 días 10 días
Re¬
ConteMateria ConteMateria ConteMateria ceta
nido (%) relacionada nido (%) relacionada nido (%) relacionada
<Área de >Área de >Área de pico de la pico de la pico de la
4 100 95.56 92.26
solución solución solución comparada comparada comparada
<Área de <Área de <Área de pico de la pico de la pico de la
5 100 98.96 98.59
solución solución solución comparada comparada comparada
<Área de <Área de <Área de pico de la pico de la pico de la
6 100 99.37 98.71
solución solución solución comparada comparada comparada
Como excipiente, los productos de manitol vienen de buena apariencia y con deshumedecimiento bajo. Dextrana le presta la notable protección a la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina, aunque rinde mucho más deshumedecimiento. Para controlar el contenido de agua de la preparación de congelación-deshidratación y formar el esqueleto saturado plástico congelado-deshidratado, en la presente invención, dextrana 20 viene con el contenido de 4mg/dosis y manitol viene con el contenido de 6mg/dosis. Por otro lado, al tener ¡sotónico 'como regulador cloruro de sodio de excipiente de materiales secundarios para el esqueleto plástico, el tener dextrana 20 ó trehalosa de estabilizante en la formación de recetas, el producto viene con bajo contenido de agua mientras aparece saturado y en forma de pastel. En la aplicación práctica luego de agregarle agua, la solución rápida a 40°C y durante 10 días, el resultado de la prueba de estabilidad cumple con los requisitos farmacéuticos. Solubilizante y Selección del pH de la Receta
La tetradotoxina es una clase de neurotoxina marítima no-proteína con la relativa masa molecular de 319.27, existiendo usualmente en forma de molécula anfótera, donde la guanidina de la construcción sirve del indispensable grupo de funciones para su activación. No soluble en agua ó solventes orgánicos y fácil de deshidratarse al estar en contacto con ácidos ó álcalis fuertes mientras se pone relativamente estable en una débil acuática solución ácida, por lo tanto la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina se debe basar al adecuado medio de solución ácida como solubilizante. El solicitante, teniendo al "Diccionario de Medicina China 2005", "Manual de Materiales Secundarios Farmacéuticos" y "Enciclopedia de Materiales Secundarios Farmacéuticos Chinos" entre otros como referencia, ha realizado una serie de análisis y selecciones de ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico y fosfato monosódico entre otras sustancias de acidez débil como inyecciones estándar. De acuerdo con la ley de selección preferible de "Guía Técnica a la Investigación de Medicamentos Químicos", el ácido acético, como ácido volátil, tiende a perderse en la volatilización en el proceso de deshidratación congelada, no es conveniente para el control de pH luego de la solución adicional con agua de la preparación para inyecciones de polvo y se pone poco estable física y químicamente bajo la temperatura ambiental y al estar en contacto con la luz; mientras que el fosfato monosódico es sal ácida, de poca acidez y en concentración de 5%, su pH sale apenas a 4.56 y con poco alcance para el ajuste del pH, lo que la hace un indeseable medio de solución de ácidos para la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina; ácido cítrico es un ácido débil no volátil y cuenta con un mayor alcance para el ajuste del pH.
Por lo tanto, luego de los análisis y comparaciones, ha seleccionado ácido cítrico desolubilizante para la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina de la presente invención. En la preparación de congelación-deshidratación de la presente invención, el uso de ácido cítrico por dosis como solubilizante es preferiblemente de 0.001 mg a 0.080mg.
En una inyección, el pH es un factor clave para definir la estabilidad de los ingredientes del medicamento en cuanto a eficacia. El solicitante en referencia usa la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina como receta y 0.1 % de solución de ácido cítrico se emplea para el ajuste de los diferentes pH y, las inyecciones de polvo logrado luego del proceso de deshidratación congelada pasará a la observación de su apariencia, doble solubilidad con agua y pH como también estabilidad entre otros índices como un programa de examen de calidad. Examen de Estabilidad Principal: Colocar el producto bajo 40°C, para luego tomar muestras a 0, 5 y 10 días y examinarlas utilizando el método de fase líquida cromatografía con luz fluorescente. Se calcula el contenido y la materia relacionada de tetradotoxina, se logran los resultados dados en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 Impactos en Estabilidad de Tetradotoxina Por el pH de la Preparación Para Inyecciones de Polvo
Tabla 5 (contin
Los resultados de la prueba indicada arriba nos indican notables impactos creados por el pH de la preparación para inyecciones de polvo de la solución de tetradotoxina. Bajo 40°C y cuando pH sea mayor de 5, luego de 10 días, la materia relacionada producida por la degradación de tetradotoxina resulta mayor al área de pico de la solución comparada, creando nuevos picos de impureza.
Luego de repetidos exámenes, el solicitante ha descubierto que el preferible pH de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención varía entre 3.5-4.5, mientras el mejor pH sale alrededor de 4.0.
Impactos En Estabilidad Producidos por la Preparación de Congelación-Deshidratación de Tetradotoxina Con Diferentes Contenidos de Agua
Otra investigación ha sido realizada por el solicitante sobre los impactos en estabilidad producidos por la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina con diferentes contenidos de agua, con los resultados indicados en Tabla 6.
Tabla 6 Resultado del Examen de Estabilidad de Productos Bajo 40°C Por La Preparación de Congelación-Deshidratación de Tetradotoxina Con Diferentes Contenidos de Agua.
Los experimentos indican que cuando la preparación de congelación-deshidratación viene con el contenido de agua de más de 5%, el producto a 40°C aparecerá atrofiándose y de poca estabilidad. Cuanto más bajo el contenido de agua del producto congelado-deshidratado, tanto más conveniente para la estabilidad de la tetradotoxina del producto. Es preferible mantener el contenido de agua de la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina en menos de 3%.
Selección del Arte Congelado-Deshidratado
El arte congelado-deshidratado de la preparación de tetradotoxina viene consistido principalmente de 3 etapas, a saber, pre-congelación, deshidratación básica y deshidratación posterior. De acuerdo con el punto eutéctico del producto de la receta, la selección del excipiente y estabilizante se realiza con el arte de congelación-deshidratación con 5 condiciones como para programar la prueba (Ver Tabla 7). Con los análisis comparativos de los resultados de la prueba, se obtienen los parámetros del mejor control de congelación-deshidratación (Ver Tabla 8).
Tabla 7 Selección del Arte de Preparación Congelación-Deshidratación de Tetradotoxina
Tabla 7 (continúa)
Programa Descripción del Arte
Pre-congelación en -35°C durante 2.5 horas, deshidratación a vacío y
Programa baja temperatura de -I0°C durante 8 horas, deshidratación a vacío en 4 10°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 20°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 40°C durante 4 horas
Pre-congelacíón en -35°C durante 2.5 horas, deshidratación a vacío y
Programa baja temperatura de -I0°C durante 8 horas, deshidratación a vacío en 5 10°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 20°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 40°C durante 10 horas
Tabla 8 Resultado de Evaluación del Arte del Resultado Congelación-Deshidratación de la Preparación de Tetradotoxina
L
Las pruebas especificadas en Programa 1 indican que, luego de la pre-congelación del producto a -10°C para la deshidratación a baja temperatura y vacío durante 15 horas, la temperatura de deshidratación sube directamente a 40°C, cuando el contenido de tetradotoxina en el producto baja notablemente, lo que indica notablemente el efecto producido por el diseño del arte de congelación-deshidratación de la preparación de tetradotoxina en la calidad del producto. El Programa 4 pasa por la curva de deshidratación preferible, donde la etapa de deshidratación principal experimenta aumento de temperatura en etapas a la deshidratación posterior a 40°C, para que el contenido de agua del producto sea bajo sin que el arte de congelación-deshidratación produzca impactos en el contenido de tetradotoxina del producto. Por lo tanto, se selecciona Programa 4 como el preferible arte de congelación-deshidratación para el producto en referencia.
Programas de Realización
La realización 1 viene incluyendo el uso de cloruro de sodio de excipiente, y dextrana 20 de estabilizante. También incluye el uso de ácido cítrico de solubilizante en la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación.
La preparación viene consistiendo de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina;
Antes de la
Tetradotoxina Cloruro de Dextrana deshidra tación
Composición (Pureza>98%) sodio 20 congelada, regulación
( vg/dosis) (mg/dosis) (mg/dosis) con ácido cítrico al pH de la solución a
Receta A1 10 9 4.0 4.0
Receta A2 5 9 4.0 3.5
Receta A3 10 9 4.0 3.8
Receta A4 15 9 4.5 4.0
Receta A5 8 9 4.5 4.2
Receta A6 20 9 5.0 3.5
P
Preparación: Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 10ml 0.1 % de solución de ácido cítrico, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a 250ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y se elimina la fuente de calor con la súper membrana de filtración para obtener la solución de Grupo A. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1 % de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1 %~1 .0% y conservado a 60°C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarlas en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22µ?? seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35°C durante 2-6 horas, sigue la deshidratación principal a -10°C~20°C y durante 10-20 horas con la deshidratación posterior de a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 5mg/dosis.
La realización 2 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con manitol que se usa de excipiente, dextrana 20 de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante.
La preparación consiste de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina;
Antes de la deshidratación
Tetradotoxina Cloruro de
Dextrana 20 congelada,
Composición (Pureza>99%) sodio
(mg/dosis) regulación con
(/yg/dosis) (mg/dosis)
ácido cítrico al pH de la solución a
Receta B1 10 6 4.5 3.8
Receta B2 20 15 5 3.5
Receta B3 5 6 5 3.0
Receta B4 3 6 4 4.0
Receta B5 15 6 5 4.2
Receta B6 12 10 5 4.5
Preparación: Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 10ml 0.1 % de solución de ácido cítrico, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a 250ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1 % de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la membrana de filtración para obtener la solución de Grupo A. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.2% y conservado a 60°C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarlas en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22/ym seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35°C durante 2-6 horas, sigue la deshidratación principal a -10°C~20°C y durante 10-20 horas con la deshidratación posterior de a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco. La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
La realización 3 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con cloruro de sodio que se usa de excipiente, trehalosa de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante.
La preparación consiste de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina:
Antes de la
deshid natación
Tetradotoxina Cloruro de
Dextrana 20 congelada,
Composición (Pureza>99%) sodio
(mg/dosis) regulación con
(//g/dosis) (mg/dosis)
ácido cítrico al pH de la solución a
Receta Cl 10 9 10 4.0
Receta C2 15 9 10 4.2
Receta C3 20 9 20 4.5
Receta C4 8 9 30 3.8
Receta C5 5 9 15 3.5
Receta C6 3 9 10 4.0
Preparación: Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml 0.1 % de solución de ácido cítrico, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a 450ml. Luego de regularlo al pH especificado y eliminada la fuente de calor con la súper membrana de filtración y volumen constante del fluido de inyección a 500ml, se realiza la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22 /m seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35°C durante 2-6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C~20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación
incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
La realización 4 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con manitol que se usa de excipiente, trehalosa de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante.
La preparación consiste de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina:
Preparación: Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml de solución de ácido cítrico a 0.1 %, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a aproximadamente 300ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la súper membrana de filtración para obtener la solución de Grupo B.
Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1 % de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1 %~1.0% y conservado a 60°C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarla en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22¿/m seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35°C durante 2~6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C~20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C~50°C durante 6~10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
La realización 5 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con manitoi y cloruro de sodio que se usan de excipiente, trehalosa de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante.
La preparación consiste de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina:
Antes de la
Tetrado- deshidratación toxina Cloruro de
Manitol Trehalosa congelada,
Composición (Pureza sodio
(mg/dosis) (mg/dosis) regulación con
>99%) (mg/dosis)
ácido cítrico al pH
(//g/dosis)
de la solución a
Receta El 3 5 9 5 3.5
Receta E2 5 5 9 10 4.0
Receta E3 8 5 9 15 3.8
Receta E4 15 5 9 30 4.0
Receta E5 10 5 9 20 4.0
Receta E6 20 5 9 40 4.5
Preparación: Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml de solución de ácido cítrico a 0.1 %, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y trehalosa y fluido de inyección para la dilución del mismo a aproximadamente 300ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1 % de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la súper membrana de filtración para obtener la solución de Grupo B. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1 % de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1 %~1.0% y conservado a 60°C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarla en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22//m seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, sé realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35°C durante 2-6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C~20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
La realización 6 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con manitol y cloruro de sodio que se usan de excipiente, dextrana 20 de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante.
La preparación consiste de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina:
Antes de la
Tetrado- deshidra ta ción toxina Cloruro de Dextrana congelada,
Manitol
Composición (Pureza sodio 20 regulación con
(mg/dosis)
>99%) (mg/dosis) (mg/dosis) ácido cítrico al ( /g/dosis) pH de la
solución a
Receta F 1 3 3 9 4 3.5
Receta F2 5 3 9 4 3.5
Receta F3 10 3 9 4 4.0
Receta F4 15 3 9 5 4.2
Receta F5 10 3 9 4.5 4.0
Receta F6 20 3 9 5 4.5
Preparación: Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml de solución de ácido cítrico a 0.1 %, se le agregan manitol y cloruro de sodio del volumen de la receta y trehalosa y fluido de inyección para la dilución del mismo a aproximadamente 300ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1 % de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la súper membrana de filtración para obtener la solución de Grupo A. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 150ml para luego regularla al pH especificado con 0.1 % de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1 %~1 .0% y conservado a 60°C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarla en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22 vm seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35°C durante 2-6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C-20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
Realización 7; Prueba de Estabilidad
Poner la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación obtenida de la realización indicada arriba a la prueba de estabilidad a 40°C y durante 10 días con la siguiente operación:
En las recetas, el producto congelado-deshidratado se pone en la caja de prueba de estabilidad de temperatura de 40 ± 2°C y humedad relativa de 75% ± 5% para retirarlas luego de 10 días y proceder con la prueba de cromatografía a fase líquida de luz fluorescente y de alta eficacia, para mostrar al nivel de estabilidad de la preparación con el cambio de pureza de TTX.
En la prueba de estabilidad indicada arriba, la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención muestra buena estabilidad y preferiblemente las recetas vienen con los siguientes resultados de prueba:
Tabla 9 Resultados de La Prueba de Estabilidad de la Preparación de Tetradotoxina de congelación-deshidratación de la Presente Invención a 40°C y Luego de 10 Días
0 día
Receta Apariencia
Pureza (%) Materia relacionada
Sustancia en forma de <Área de pico de la
Al 99.20
pastel y de color blanco solución comparada
Sustancia en forma de <Área de pico de la
Bl 99.20
pastel y de color blanco solución comparada
Sustancia en forma de <Área de pico de la
Cl 99.20
pastel y de color blanco solución comparada
Sustancia en forma de <Área de pico de la
D5 99.20
pastel y de color blanco solución comparada
Sustancia en forma de <Área de pico de la
E5 99.20
pastel y de color blanco solución comparada
Sustancia en forma de <Área de pico de la
F5 99.20
pastel y de color blanco solución comparada
Tabla 9 (continúa)
Ejemplos de Realización Aplicada
Hay un total de 80 casos de drogadictos que recibieron la terapia con la preparación de la presente invención, de los cuales 49 son masculinos y 31 femeninos. El mayor de todos tiene 41 años de edad y el menor 18. El que ha usado droga por más tiempo lleva 13 años mientras el mínimo tiempo de uso de drogas es 2 años. En cuanto al consumo a diario, el máximo sale a 2~3g y el mínimo 0.1g. Las drogas de abuso son heroína y heroína conjuntamente con tranquilizantes. Las drogas se usan por calentamiento, inyección muscular ó inyección venal. Todos los 80 casos sufren de retraso sicológico causado por las sustancias de activación sicológica especificadas en DSM-lll-R de acuerdo con el criterio diagnóstico de casos de uso de opio, el examen de orina por morfina sale positiva sin otras enfermedades físicas severas. A los pacientes severos que buscan maneras de abstener el adicto, se les administra esta preparación en 10ug-20u por día y durante 3-7 días.
Los síntomas producidos luego de dejar de tomar remedio en los pacientes
de opio varían de persona a persona. Dependiendo del nivel de adicción del paciente y severidad del proceso de abstención de adicción, se les inyecta la preparación de la presente invención oportunamente. Los resultados estadísticos indican claramente que, dentro de 0.5-3 horas luego de la primera administración, 95% de los pacientes logran cortar la adicción mientras el paciente se mantiene lúcido y sin dolor. La primera abstención de adicción se mantiene de 6~12 horas y luego el paciente desarrolla síntomas de menor severidad. A ciertos pacientes de uso de drogas por extendido períodos de tiempo y acostumbrado de usar drogas con inyección venal, se les puede inyectar la presente invención 2 veces en 24 horas. Todos los pacientes han pasado esta etapa de abstener la adicción más exigente lúcidos y sin dolor. Con las síntomas desaparecidas, los pacientes muestran buen estado físico y con buen apetito. Habitualmente no requieren más tratamientos luego de 3~6 terapias. En el proceso, ningún caso ha mostrado efectos marginales ni incomodidad.
Ejemplos de Realización Típica
Paciente E.S, masculino, 32 años de edad, usuario de drogas durante 10 años, consumo diario en promedio 1.0 gramo, tipo de drogas: heroína y con inyección muscular ó inyección venal. El paciente deja de usar drogas y voluntariamente acepta la terapia. A las 19: 00 el mismo día, el paciente muestra síntomas notables y a las 21 :00 las síntomas se ponen peores, ya que el paciente tiene mocos, lágrimas, bosteza,, con dolor muscular, temblando, con dolor estomacal, diarrea, náusea, vómito, con piel de gallina, el cuerpo doblado entre otros, mostrando las síntomas de abstención de drogas a "+ +"~" + + +". Con la inyección muscular de la presente preparación, las mismas síntomas quedan controladas notablemente en 0.5 hora y en 2.5 horas, el paciente se pone a dormir tranquilo sin dolor alguno. En 10 horas, el paciente muestra los síntomas nuevamente, aunque de nivel ya menos severo. A las 9:30 el día siguiente, con otra inyección de la presente
preparación, el paciente se siente mejor sin incomodidad alguna. 12 horas más tarde, el paciente otra vez muestra las síntomas y con dolor estomacal. A las 21 :00 y con otra inyección de la presente preparación, el paciente se siente mejor y pasa la noche sin novedad. Posteriormente, se le administra la presente preparación a diario hasta que el paciente se sienta bien, sin diarrea y con el apetito recuperado y evacuando heces normalmente. Al 5to día, el paciente no muestra síntomas ni otras incomodidades. La terapia dura 5 días y con 6 inyecciones de la presente preparación.
Claims (16)
1. Una preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación caracterizada porque consiste de tetradotoxina, solubilizante, excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante, en donde dicha tetradotoxina es de una pureza mayor a 96%, preferiblemente de 98% a 99.8% y dicho excipiente de congelación-deshidratación es cloruro de sodio ó manitol ó compuesto de los dos; dicho estabilizante es dextrana ó trehalosa ó compuesto de los dos; dicho solubilizante es ácido cítrico y el método de deshidratación de la preparación es deshidratación sublimada de congelación a vacío.
2. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque la tetradotoxina, el excipiente y el estabilizante vienen en la relación de 1 :150-3000: 50-500 ó 50-6000.
3. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque la tetradotoxina viene con el contenido de 0.1 a 20.0 yg/dosis, preferiblemente de 0.5 a 20.0 g/dosis y más preferiblemente de 0.5 a 12.0 /g/dosis.
4. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el excipiente cloruro de sodio viene con el contenido de 1 .0 a 30mg/dosis, preferiblemente de 5.0 a 30mg/dosis y más preferiblemente de 5.0 a 20mg/dosis.
5. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el excipiente manitol viene con el contenido de 1.0 a 30mg/dosis, preferiblemente de 1.0 a 20mg/dosis y más preferiblemente de 3.0 a 10mg/dosis.
6. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el estabilizante dextrana viene con el contenido de 0.5 a 5.0mg/dosis, preferiblemente de 2.0 a 5.0mg/dosis y más preferiblemente de 3.0 a 5.0mg/dosis.
7. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el estabilizante trehalosa viene con el contenido de 0.5 a 60mg/dosis, preferiblemente de 2 a 60mg/dosis y más preferiblemente de 10 a 60mg/dosis.
8. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con la reivindicación 1 caracterizada porque el ácido cítrico viene con el contenido de 0.001 a 0.080mg/dosis, preferiblemente de 0.010 a 0.080mg/por dosis y más preferiblemente de 0.020 a 0.060mg/dosis.
9. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la preparación incluye acondicionador ácido clorhídrico lidocaína.
10. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque se adicionan gases nobles como son nitrógeno N2 ó gas carbón hidróxido de alta pureza.
11. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la preparación es para inyecciones musculares ó subcutáneas.
12. Un método para producir la tetradotoxina de congelación-deshidratación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada porque el método consiste de los siguientes pasos: (1 ) solucionar la tetradotoxina de volumen programado y el acondicionador preferido directamente en la solución que incluye el solubilizante para regular el pH a 3.0-6.0; preferiblemente de 3.5 a 4.5, para luego filtrar la fuente de calor; (2) colocar el excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante directamente en el fluido de inyección antiséptica y, después de agregar carbón activado para revolverlos durante 30 minutos, se filtra la fuente de calor; (3) mezclar y revolver bien las soluciones obtenidas en (1 ) y (2) y después de eliminar bacterias filtrándolas, llenar en volumen fijo en un cilindro para luego pasar a la congelación-deshidratación a vacío y luego llenarlo con gases nobles y después de sellarlo bien, se obtiene el producto de la preparación de congelación-deshidratación.
13. El método de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado porque el Paso (1 ) consta de la súper filtración.
14. El método de conformidad con la reivindicación 12 o 13 caracterizado porque en el Paso (2) el carbón activado se usa en 0.1 a 6.0g/100ml.
15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque en el Paso (3), la filtración se realiza usando una membrana de filtración de miliporo de 0.05µ??~0.20µ?"? ó membrana de filtración de miliporo con carga eléctrica.
16. El método de conformidad con la reivindicación 12 caracterizado porque en el Paso 3, la temperatura de pre-congelación de la preparación es de -20°C a -40X, y el tiempo 2-3 horas; la principal temperatura de deshidratado es de -10°C por 6 a 10 horas, 10°C por 2 a 5 horas, 20°C por 2 a 5 horas; la temperatura de post-deshidratado es de 30 a 50°C, por 4 a 10 horas.
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