MX2011002924A - Preparacion de tetradotoxina de congelacion-deshidratacion y el metoo de producion de la misma. - Google Patents
Preparacion de tetradotoxina de congelacion-deshidratacion y el metoo de producion de la misma.Info
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Abstract
Una clase de estable preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación y el método de producción de la misma. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación cuenta con tetrodotoxina como activo ingrediente, y consiste de solubilizante, excipiente y estabilizante. El referido solubilizante es ácido cítrico y el excipiente de congelación-deshidratación es óxido de sodio ó manitol ó compuesto de los dos, el estabilizante es dextrana ó trehalosa ó compuesto de los dos donde, la tetradotoxina, el excipiente y el estabilizante vienen en la relación de 1:150-3000:50-500 ó 50-6000. Preferiblemente incluiría lidocaína de ácido clorhídrico cono acondicionador. La preparación congelación-deshidratación de la presente invención se aplicará para la abstención de la adicción a las drogas como opio, marijuana y otros síndromes.
Description
PREPARACIÓN DE TETRADOTOXINA DE CONGELACIÓN- DESHIDRATACIÓN Y EL MÉTODO DE PRODUCCIÓN DE LA MISMA
Descripción
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona a la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina (TTX) y el método de producción de la misma; más concretamente, la presente invención se relaciona a una clase de tetradotoxina medida a precisa cantidad fija como efectivo ingrediente principal, la cual contiene la adecuada preparación de congelación-deshidratación con excipiente y estabilizante para la construcción del esqueleto plástico como para ser aplicada en la abstención de drogas, tales como metanfetaminas , heroína, opio y marijuana con efectos inmediatos y notables. Además, la preparación de congelación-deshidratación de la presente invención resulta ser estable, segura y produce mínima estímulo a los músculos.
Descripción de la Técnica Anterior
La tetradotoxina se trata de una clase de neurotoxina natural no-proteína con la siguiente formula structural quxmica;
0"
OH
conocida químicamente como octahidro-12- (hidroximetilo) -2-acetamido-51, 9 : 7 , 10a-dimetano naptaleno-10aH- [ 1 , 3 ] Dioxolo [6,5-d] pirimidina -4 , 7 , 10 , 11 , 12-xilitol , Tetrodotoxin en inglés y en abreviatura, TTX.
Las varias investigaciones indican que la tetradotoxina, como antidoto, se aplicará en la abstención de la adicción y síndromes producidos por metanfetaminas , heroína y otras drogas como opio y marijuana, sin crear dependencia luego de la suspensión de uso de las mismas.
Una sustancia relativamente estable en el calor y luego de estar conservada durante 6 meses en 40°C, la tetradotoxina cristalizada se mantendrá sin cambio de calidad (Ver Tabla 1). Sin embargo, la solución acuática de tetradotoxina es muy sensible a la temperatura resultando en la degradación que va acelerando con el alza de la temperatura. Luego de la conservación de la ordinaria solución de inyección de tetradotoxina bajo la temperatura de 40 °C durante 30 días, el contenido bajará de 99.20% a 65.57% creando una notable bajada de 33.63% (Ver Tabla 2).
1 Resultado de la Prueba de Estabilidad de
Tetradotoxina Cristalizada Bajo 40 °C
Tiempo 0 mes 1 mes 2 meses 3 meses 6 meses
Contenido
100.45 99.16 99.90 100.68 99.52 (%)
<Contenid <Contenid <Contenid <Contenid <Contenid
Materia o pico de o pico de o pico de o pico de o pico de relaciona la la la la la da solución solución solución solución solución comparada comparada comparada comparada comparada
Tabla 2 Resultado de la Prueba de Estabilidad de Tetradotoxina como Acuática Solución Acida Bajo Diferente
Temperaturas
Contenido ( % )
Tiempo Notas
6°C 25°C 40°C
0 día 99.2 99.20 99.20 El solubilizante sirve de
5 días 97.88 91.58 solución ácido acético con
10 H 4.05
- 97.54 86.30
días
30
96.99 93.88 69.57
días
En el caso de los inestables medicamentos en la solución acuática, para obtener la estable solución de inyección, el hacerlos en la preparación congelada-deshidratada resulta ser una clase de métodos ordinarios de uso frecuente en el área. Por ejemplo, en CN 1835754A, se revela una clase de estable preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación, donde la preparación consiste de elementos seleccionados del disacárido, tales como lactosa, sacarosa, maltosa, celobiosa y peptidoglucano, tales como condensada glucosa, dextrana ó los derivados, tales como amido idroxietilico, estabilizante de HP-CD, siendo el volumen por dosis 5-100mg. Además, la preparación1 cuenta con el solubilizante seleccionado de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico ó ácido lactobiónico , donde el volumen es 0.00005-0.0005mg por dosis. Viene indicado en CN 1835754A que, con el uso de ácido cítrico ó mannitol como excipiente, la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina que se produce resulta inestable, ya que el contenido de tetradotoxina bajará de manera gradual durante el proceso de conservación.
Resulta indispensable la investigación de preparaciones seguras, estables y de calidad controlable para la conservación a largo plazo para el uso clínico de tetradotoxina .
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Para obtener la estable preparación de tetradotoxina, el solicitante ha realizado avanzadas investigaciones de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación y el arte de producción de la misma. Los resultados indican que la preparación de congelación-deshidratación tiene el excipiente para inyecciones de polvo para esqueletos plásticos, el estabilizante de tetradotoxina y el solubilizante, el alcance de pH de la receta en solución, la deshidratación de sublimación de congelación a vacio, contenido de agua de la preparación para inyecciones de polvo entre otros factores de control perjudicarán a la estabilidad de los productos de la preparación para inyecciones de polvo de manera extraordinaria, particularmente la inducción humectativa de las inyecciones de polvo del portador del esqueleto plástico. En el caso de los materiales secundarios con mayor inducción humectativa, el prceso de conservación se alargará cuando el contenido de agua de la preparación aumenta de manera gradual, cosa que hace bajar el contenido de tetradotoxina, elemento principal de la preparación.
La gran cantidad de investigaciones de laboratorio indican que el presente inventor ha llegado a darse cuenta de que, en caso de la selección del isotónico regulador, cloruro de sodio ó manitol funciona como preparación de inyecciones de polvo congeladas-deshidratadas para el esqueleto plástico como materiales secundarios, usando dextrana 20 ó trehalosa de estabilizante para el ingrediente principal de tetradotoxina y con el pH regulado a 3.5-4.5 antes de la congelación-deshidratación, se obtendrá la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación para el producto de apariencia en forma de pastel blanda y de color blanco, siendo dicha preparación de preciso dosis principal, apariencia sobresaliente, calidad estable y de alta seguridad para cumplir con los requisitos de inyecciones de uso humano.
Por lo tanto, la presente invención proporciona una clase de preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación cumpliendo con los requisitos de inyecciones de uso humano que contiene tetradotoxina, solubilizante, excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante, la referida tetradotoxina viene con pureza de >96%, preferiblemente 98%-99.8%; el referido excipiente ; de congelación-deshidratación es cloruro de sodio ó manitol ó compuesto de los dos; el referido estabilizante es dextrana ó trehalosa ó compuesto de los dos y el solubilizante en uso es ácido cítrico. :
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, tetradotoxina: excipiente: estabilizante vienen preferiblemente a la tasa de 1: 150-3000: 50-500 ó 50-6000.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, tetradotoxina viene con el contenido de 0.1 a 20.0µg dosis , preferiblemente 0.5 a 20. O g/dosisy más preferiblemente 0.5 al2.0µg dosis .
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, excipiente cloruro de sodioviene en contenido de 1.0-30mg/dosis , preferiblemente 5.0-30mg/dosisy más preferiblemente 5.0-20mg/dosis .
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, excipiente manitol viene con el contenido de 1.0-30mg/dosis , preferiblemente 1.0-20mg/dosisy más preferiblemente 3.0-10mg/dosis .
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, estabilizante dextrana viene con el contenido de 0.5-5. Omg/dosis , preferiblemente 2.0-5. Omg/dosisy más preferiblemente 3.0-5. Omg/dpsis .
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, estabilizante trehalosa viene con el contenido de 0.5-60mg/dosis , preferiblemente 2.0-60mg/dosisy más preferiblemente 10~60mg/dosis .
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, ácido cítrico viene con el contenido de 0.001-0.080mg/dosis, preferiblemente 0.010-0.080mg/dosisy más preferiblemente 0.020-0.060mg/dosis .
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, incluyendo preferiblemente acondicionador y el referido acondicionador, preferiblemente lidocaína ácido clorhídrico.
En la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, agregando preferiblemente gases nobles como son nitrógeno N2 y gas de carbón hidróxido de alta pureza.
La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención viene preferiblementeen forma de inyección muscular ó subcutánea y, con el uso1 de solución acuática en la inyección aséptica, el consumo de agua será de 0.5-2. Oml/dosis .
Además, la presente invención proporciona métodos de producción de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención, incluyendo los siguientes pasos;
(1) Solucionar la tetradotoxina en cantidad programada directamente en la solución con solubilizante , siendo el pH regulador de 3.0-6.0; preferiblemente pH 3.5-4.5, para eliminar colando la fuente de calor.
(2) Solucionar el excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante con el acondicionador de selección aleatoria en la solución de inyección aséptica y, luego de la mezcla durante 30 minutos agregándole carbón activado, eliminar colando la fuente de calor.
(3) Mezclar bien la solución de (1) y (2) y luego de la esterilización colándola, se llena de manera cuantitativa en el cilindro para la deshidratación congelada a vacio y echándole gases nobles, para luego taparlo y sellándolo debidamente para obtener la preparación de congelación-deshidratación como producto.
Siguiendo Paso (1), el método de la presente invención, preferiblemente con filtración pasando ultrfíltro.
Siguiendo Paso (2), el método de la presente invención, el consumo del carbón activado será preferiblemente de 0. l~6.0g/100ml .
Siguiendo Paso (3), el método de la presente invención, que pasa por la submilimétrica membrana de filtración de miliporo ó membrana de filtración de miliporo de 0.05µ??~0.20µp\ con carga eléctrica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Fig. 1 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 2 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 3 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta A en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40 °C.
Fig. 4 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta A en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 5 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta B en luz fluorescente HPLC luego de O día en 40°C.
Fig. 6 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta B en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 7 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta C en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 8 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta C en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 9 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta D5 en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 10 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta D5 en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 11 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta E5 en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40°C.
Fig. 12 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta E5 en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C.
Fig. 13 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta F5 en luz fluorescente HPLC luego de 0 día en 40 °C.
Fig. 14 muestra el atlas de examen de solución de inyección de tetradotoxina de Receta F5 en luz fluorescente HPLC luego de 10 días en 40°C .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA FORMA DE REALIZACIÓN PREFERENTE
En este manual, la medición del contenido de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención se realiza con la cromatografía a fase líquida de alta eficacia (Diccionario de Medicina China 2005, Anexo VII). En el cromatomapa registrado para le medición del contenido, el tiempo de conservación del pico principal de la solución debe ser el mismo al del pico principal de la solución comparada .
La cromatografía utilizada viene con las siguientes condiciones; teniendo octano HPLC de masilla y con fosfato líquido regulador de sodio octanosulfonato como fosfato líquido regulador para que la fase móvil, velocidad de flujo sea de 0.3ml/minuto, siendo el largo de onda de excitación 365nm, el largo de onda de emisión 510nm; el derivado de postcolumna de 4mol/L solución de hidróxido de sodio; el derivado viene a la velocidad de flujo de 0.2-0.5 ml/minuto mientras la temperatura de derivación post-columna es 100°C~140°C, para que el número teortico de placas calculado a base del pico de tetradotoxina no sea menos de 2000.
En los siguientes métodos de medición concreta; con la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención (con tetradotoxinalOpg) , agregado de agua de precisión de 2. Oml para la solución, medición de precisión de 20µ1 para la introducción de muestras en la programada cromatografía, para registrar el cromatomapa de prueba con luz fluorescente; por otro lado, se toma la sustancia correspondiente a tetradotoxina en cantidad adecuada para la medición de la misma manera. Utilizando el marcador externo y basado del área del pico principal, se calcula el contenido de tetradotoxina por dosis /frasco. Cuando tetradotoxina viene a 90%-110% del contenido marcado, cumple con los requisitos de medicamentos de inyección para la preparación de congelación-deshidratación.
Para le medición de la materia relacionada; se toma la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención y se le agrega agua para la solución con tetradotoxina en 20ug por lml, la cual sirve de solución de muestra; se toma l.Oml de precisión y se coloca en el freasco de 25ml para la dilución con agua a lo requerido, sacudirlo bien para tener la solución comparada. Se toma la solución de muestra y la solución comparada de precisión en 20µ1 cada una para luego echarlas en el instrumento de la fase liquida cromatográfica, para luego documentar la prueba con luz fluorescente cromatomapa al doble del tiempo de conservación del pico principal. Cuando el total del área del pico de las impurezas del cromatomapa de la solución de muestra no pasa a más del área de pico de la solución comparada, cumple con lo requerido para uso farmacéutico.
En la presente invención, se toma la fase liquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente para la prueba del contenido de tetradotoxina y las relacionadas sustancias.. Comparado con la regular prueba del contenido de la fase líquida cromatografía ultra-violeta de alta eficacia, la fase líquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente viene con mayor sensibilidad y más alta precisión de medición, cosa que permite el uso exitoso en la prueba de estabilidad de tetradotoxina en productos. Por ejemplo, para los productos de tetradotoxina, la fase líquida cromatografía ultra-violeta de alta eficacia es capaz de detectar al mínimo de 8.14ng, mientras el de la fase líquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente es 0.40ng, cosa que indica claramente que la de luz fluorescente viene con su límite mínimo en 20 veces que la de ultra-violeta. Además, para los productos de tetradotoxina, la fase líquida cromatografía de ultra-violeta de alta eficacia tiene el volumen fijo programado en 20.26ng, mientras el de la fase líquida cromatografía de alta eficacia con luz fluorescente es 0.81ng, cosa que indica claramente que el mínimo volumen fijo de la con luz fluorescente resulta 25 veces más bajo que el de ultra-violeta.
Concretamente, los productos de tetradotoxina para inyecciones vienen en la medida regular de 10ug/frasco, luego de la solución de la muestra, la concentración de muestra para la prueba varía entre 5 g/ml~2C^g/ml y, en el caso de tomar muestras en 20µ1 y con la muestra con 1% de impureza, el volumen de la impureza se mide en solamente l-4ng, más bajo que el límite de la prueba de fase líquida cromatografía de ultra-violeta; cuando la muestra contiene 2% de impureza, el volumen de la impureza se mide en solamente 2-8ng, también más bajo que el el límite de la prueba de cromatografía a fase liquida de ultra-violeta. De manera que, para la medición de la impureza ó contenido de los productos utilizando la fase líquida cromatografía de ultra-violeta, la impureza de los productos a menos de 5% no podría detectarse porque la misma medición no satisface a los requisitos, y tolerancia se produciría por quedar debajo del volumen específico. Al contrario, la fase líquida cromatografía con luz fluorescente que tiene el límite de prueba en 0.40ng sí sumple con los requisitos de la medición sin problema.
Utilizando las codiciones de prueba indicadas arriba, el solicitante ha realizado investigaciones sobre los factores que afecten la estabilidad de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación .
Exploración de Excipiente y Estabilizantete Para la Preparación de Congelación-deshidratación de Tradotoxinala
Con el dosis clínico de tetradotoxina de miligramo, resulta indispensable agregar excipiente como material secundario de
ll
esqueleto plástico para la preparación de congelación- deshidratación . Al mismo tiempo, para mantener la estabilidad de la preparación de tetradotoxina para inyecciones de polvo, es igualmente importante la exploración de estabilizante. Luego de una gran variedad de pruebas, el solicitante ha llegado a darse cuenta de que, para la selección de cloruro de sodio ó/y manitol como materiales secundarios del excipiente para la preparación de tetradotoxina de congelación- deshidratación, dextrana 20 ó trehalosa podrá resultar como excelente estabilizante. En las siguientes Tablas 3 y 4, tenemos la descripción que incluye los excipientes como cloruro de sodio y/ó manitol además de dextrana 20 ó trehalosa como estabilizante, lo que refleja la receta en la presente invención la preparación de tetradotoxina de congelación- deshidratación y los resultados de la prueba de estabilidad bajo 40°C.
Tabla 3 Preparación de Receta Tetradotoxina de Congelación- Deshidratación
Receta 1 2 3 4 5 6
Tetradotoxi
10 10 10 10 10 10 na (ug)
Cloruro
de
Materiales Cloruro Clorur
sodio Cloruro secundarios de o de Manito
Manitol (9mg) de sodio de sodio sodio 1
(6mg) (9mg) excipiente (9mg) (9mg) ( 1 Omg )
Manitol
(6mg)
Dextran Dextran Dextran
Estabilizan Trehalos a 20 a 20 a 20
te a ( 4mg ) (4mg) (4mg) (4mg)
Tabla 4 Resultados de Examen de Estabilidad de Preparación de Tetradotoxina de Congelación-Deshidratación de Diferentes
Recetas en 40°C
Rece Aparie 0 día 5 días 10 días ta ncia Conten Materia Conten Materia Conten Materia ido relacio ido relacio ido relacio
(%) nada (%) nada (%) nada
Satura <Area <Área <Area do, de pico de pico de pico blanco de la de la de la y en 100 solució 99.30 solució 98.70 solució forma n n n de compara compara compara pastel da da da
Sustan
cia en
forma
de
pastel
y de
<Área <Área <Área color
de pico de pico de pico blanco
de la de la
, sin de la
100 solució 97.84 solució 97.03 solució cambio
n n n s
compara compara notabl compara da da da es
bajo
40°C
durant
e 10
días
Sustan
cia en
forma
de
pastel
y de
<Area <Área
color <Área de pico de pico blanco de pico de la de la
, sin de la
100 solució 99.06 solució 98.41 cambio solució n n
s n compara compara notabl compara da da
es da ba o
40°C
durant
e 10
días
Sustan <Area >Área >Area cia en de pico de pico de pico forma de l de la
100 de la
95.56
de 92.26
solució solució solució pastel n n n y de compara compara compara color da da da blanco
, sin
cambio
s
notabl
es
bajo
40°C
durant
e 10
días
Sustan
cia en
forma
de
pastel
y de
<Área <Área <Área color
de pico de pico de pico blanco
de la de la de la , sin
5 100 solució 98.96 solució 98.59 solució cambio
n n n s
compara compara compara notabl
da da da es
bajo
40°C
durant
e 10
días
Sustan
cia en
forma
de
pastel
y de
<Área <Área
color <Área de pico de pico
blanco de pico de la de la
, sin de la
6 100 solució 99.37 solució 98.71
cambio solució n n n s
compara compara
notabl compara da da
es da bajo
40°C
durant
e 10
días
Como excipiente, los productos de manitol vienen de buena apariencia y con deshumedecimiento bajo. Dextrana le presta notable protección a la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina, aunque rinde mucho más deshumedecimiento . Para controlar el contenido de agua de la preparación de congelación-deshidratación y formar el saturado esqueleto plástico congelado-deshidratado, en la presente invención, dextrana 20 viene con el contenido de 4mg/dosis y manitol viene con el contenido de 6mg/dosis. Por otro lado, al tener isotónico como regulador cloruro de sodio de excipiente de materiales secundarios para el esqueleto plástico, el tener dextrana 20 ó trehalosa de estabilizante en la formación de recetas, el producto viene con bajo contenido de agua mientras aparece saturado y en forma de pastel. En la aplicación práctica luego de agregarle agua, para la solución rápida bajo. 40°C y durante 10 días, el resultado de la prueba de estabilidad cumple con los requisitos farmacéuticos.
Solubilizante y Selección del pH de la Receta
La tetradotoxina es una clase de neurotoxina marítima no-proteína con la relativa masa molecular de 319.27, existiendo usualmente en forma de molécula anfótera, donde la guanidina de la construcción sirve del indispensable grupo de funciones para su activación. No soluble en agua ó solventes orgánicos y fácil de deshidratarse de estar en contacto con ácidos ó álcalis fuertes mientras se pone relativamente estable en una débil acuática solución ácida, por lo tanto la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina se debe basar al adecuado medio de solución ácida como solubilizante. El solicitante, teniendo al (Diccionario de Medicina China 2005)) ,
(Manual de Materiales Secundarios Farmacéuticos y
(Enciclopedia de Materiales Secundarios Farmacéuticos
Chinos} entre otros como referencia, ha realizado una serie de análisis y selecciones de ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico y fosfato monosódico entre otras sustancias de acidez débil como inyecciones standard. De acuerdo con la ley de selección preferible de {Guia Técnica a la Investigación de
Medicamentos Químicos^ , el ácido acético, como ácido volátil, tiende a perderse en la volatilización en el proceso de deshidratación congelada, no es conveniente para el control de pH luego de la solución adicional con agua de la preparación para inyecciones de polvo y; se pone poco estable física y químicamente bajo la temperatura ambiental y de estar en contacto con la luz; mientras el fosfato monosódico es sal ácida, de poca acidez y en concentración de 5%, su pH sale apenas a 4.56 y con poco alcance para el ajuste del pH, lo que la hace una indeseable medio de solución de ácidos para la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina; ácido cítrico es un ácido débil no volátil y cuenta con un mayor alcance para el ajuste del pH . Por lo tanto, luego de los análises y comparaciones, ha seleccionado ácido cítrico desolubilizante para la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina de la presente invención. En la preparación de congelación-deshidratación de la presente invención, el uso de ácido cítrico por dosis como solubilizante es preferiblemente de O.OOlmg a 0.080mg.
En una inyección, el pH es un factor clave para definir la estabilidad de los ingredientes del medicamento en cuanto a eficacia. El solicitante en referencia usa la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina como receta y 0.1% de solución de ácido cítrico se emplea pra el ajuste de los diferentes pH y, las inyecciones de polvo logrado luego del proceso de deshidratación congelada pasará a la observación de su apariencia, doble solubilidad con agua y pH como también estabilidad entre otros índices como un programa de examen de calidad. Examen de Estabilidad Principal: Colocar el producto bajo 40 °C, para luego tomar muestras a 0, 5 y 10 días y examinarlas utilizando el método de fase liquida cromatografía con luz fluorescente. Se calcula el contenido y la materia relacionada' de tetradotoxina, se logran los resultados dados en la siguiente Tabla 5.
Tabla 5 Impactos en Estabilidad de Tetradotoxina Por el pH de la Peparacion Pra Inyecciones de Polvo
0 día 5 días 10 dias
Contení
Valo do de Materia Contenido Contenido
Materia Materia r tetrado relacio de de
relaciorelacio¬
PH tetradoto tetradoto
nada nada toxina nada xina (%) xina (%)
(%)
>Área de >Área de
<Área pico de pico de de pico la la de la solución solución
6.0 99.30 solució 97.21 comparada 96.30 comparada n , con , con compara nuevos nuevos da picos de picos de impureza impureza
>Área de >Área de
<Área pico de pico de de pico la la de la solución solución
5.0 99.30 solució 97.58 comparad 96.56 comparad n a con a con compara nuevos nuevos da picos de picos de impureza impureza
<Área <Área de <Área de de pico pico de pico de de la
la la
4.5 99.30 solució 98.71 98.37
n solución solución compara comparad comparad da a a
<Área <Área de <Área de de pico pico de pico de de la
la la
4.0 99.30 solució 98.62 98.41
n solución solución compara comparad comparad da a a
<Área <Área de <Área de
3.5 99.30 de pico 98.24 pico de 98.10 pico de de la la la solució solución solución n comparad comparad compara a a da
Los resultados de la prueba indicada arriba nos indican notables impactos creados por el pH de la preparación para inyecciones de polvo de la solución de tetradotoxina. Bajo 40 ° C y cuando pH sea mayor de 5 , luego de 10 día, la materia relacionada producida por la degradación de tetradotoxina resulta mayor al área de pico de la solución comparada, creando nuevos picos de impureza.
Luego de repetidos exámenes, el solicitante ha descubierto que el preferible pH de la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención varia entre 3 . 5-4 . 5 , mientras el mejor pH sale alrededor de 4 . 0 .
Impactos En Estabilidad Producidos por la Preparación de Congelación-Deshidratación de Tetradotoxina Con Diferentes Contenidos de Agua
Otra investigación ha sido realizado por el solicitante sobre los impactos en estabilidad producidos por la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina con diferentes contenidos de agua, con los resultados indicados en Tabla 6 .
Tabla 6 Resultado del Examen de Estabilidad de Productos Bajo
40 °C Por La Preparación de Congelación-Deshidratación de Tetradotoxina Con Diferentes Contenidos de Agua.
No. de lote 1 2 3
Contenido de agua
8 . 56 5 . 23 2 . 50 del producto (%)
Limite ( % ) 90-100 90- 100 90- 100
Contenido
100 100 100
(%)
<Área de <Área de <Área de
0 día
Materia pico de la pico de la pico de la relacionada solución solución solución comparada comparada comparada
Contenido
97.65 98.43 99.21 (%)
>Área de <Área de <Área de
5 días
Materia pico de la pico de la pico de la relacionada solución solución solución comparada comparada comparada
Contenido
95.28 97.89 98.64 (%)
>Área de >Área de <Área de
10 días Materia pico de la pico de la pico de la relacionada solución solución solución comparada comparada comparada
Apariencia
Los experimentos indican; cuando la preparación de congelación-deshidratación viene con el contenido de agua de más de 5%, el producto bajo 40 °C aparecerá atrofiándose y de poca estabilidad. Cuanto más bajo el contenido de agua del producto congelado-deshidratado, tanto más conveniente para la estabilidad de la tetradotoxina del producto. Es preferible mantener el contenido de agua de la preparación de congelación-deshidratación de tetradotoxina en menos de 3%.
Selección del Arte Congelado-Deshidratado
El arte congelado-deshidratado de la preparación de tetradotoxina viene consistido principalmente de 3 etapas, a saber, pre-congelación, deshidratación básica y deshidratación posterior. De acuerdo con el punto eutéctico del producto de la receta, la selección del excipiente y estabilizante se realiza con el arte de congelación-deshidratación con 5 condiciones como para programar la prueba (Ver Tabla 7). Con los análises comparativos de los resultados de la prueba, se obtienen los parámetros del mejor control de congelación- deshidratación (Ver Tabla 8).
Tabla 7 Selección del Arte de Preparación Congelación- Deshidratación de Tetradotoxina
Programa Descripción del Arte
Programa Pre-congelación en -35 °C durante 2.5 horas, 1 deshidratación a vacío y baja temperatura de -10°C durante 15 horas, deshidratación a vacío en 40°C durante 4 horas
Pre-congelación en -35 °C durante 2.5 horas, deshidratación a vacio y baja temperatura de -10°C
Programa durante 8 horas, deshidratación a vacío en 10 °C 2 durante 3 horas, deshidratación a vacío en 20°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 30°C durante 4 horas
Pre-congelación en -35 °C durante 2.5 horas, deshidratación a vacío y baja temperatura de -10 °C
Programa durante 8 horas, deshidratación a vacío en 10°C 3 durante 3 horas, deshidratación a vacío en 20°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 35 °C durante 4 horas
Pre-congelación en -35 °C durante 2.5 horas, deshidratación a vacío y baja temperatura de -10 °C
Programa durante 8 horas, deshidratación a vacío en 10°C 4 durante 3 horas, deshidratación a vacío en 20°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 40°C durante 4 horas
Pre-congelación en -35 °C durante 2.5 horas, deshidratación a vacío y baja temperatura de -10°C
Programa durante 8 horas, deshidratación a vacío en 10°C 5 durante 3 horas, deshidratación a vacío en 20°C durante 3 horas, deshidratación a vacío en 40 °C durante 10 horas
Tabla 8 Resultado de Evaluación del Arte del Resultado Congelación-Deshidratación de la Preparación de Tetradotoxina
Programa Comentario del Resultado
Esqueleto plástico con inferior apariencia, con
Programa
notabla baja del contenido de tetradotoxina en el 1
producto .
Esqueleto plástico con apariencia cumpliendo lo
Programa
requerido, con alto contenido de agua y bajo 2
contenido de tetradotoxina en el producto.
Esqueleto plástico con mejor apariencia, poco más
Programa
alto el contenido de agua. Levemente bajo contenido 3
de tetradotoxina en el producto.
Esqueleto plástico con mejor apariencia, contenido de
Programa
agua <3.0%, sin baja de contenido de tetradotoxina en 4
el proceso del arte.
Esqueleto plástico con mejor apariencia, contenido de
Programa
agua <2.0%, sin baja de contenido de tetradotoxina en 5
el proceso del arte.
Las pruebas especificadas en Programa 1 indican que, luego de la pre-congelación del producto en -10 °C para la deshidratación a baja temperatura y vacio durante 15 horas, la temperatura de deshidratación sube directamente a 40 °C, cuando el contenido de tetradotoxina en el producto baja notablemente, lo que indica notablemente el efecto producido por el diseño del arte de congelación-deshidratación de la preparación de tetradotoxina en la calidad del producto .· Programa 4 pasa por la curva de deshidratación preferible, donde la etapa de deshidratación principal experimenta aumento de temperatura en etapas a la deshidratación posterior a 40 °C, para que el contenido de agua del producto sea bajo sin que el arte de congelación- deshidratación produzca impactos en el contenido de tetradotoxina del producto. Por lo tanto, se selecciona Programa 4 como el preferable arte de congelación- deshidratación para el producto en referencia.
Programas de Realización
Realización 1 viene incluyendo el uso de cloruro de sodio de excipiente y dextrana 20 de estabilizante. Tambin incluye el uso de ácido cítrico de solubilizante en la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación.
La preparación viene consistiendo de la siguiente congelación- deshidratación de tetradotoxina;
Antes de la deshidratació
Tetradotoxin Cloruro Dextrana n congelada,
Composició a de sodio 20 regulación n (Pureza>98% ) (mg/dosis (mg/dosis con ácido
(ug/dosis ) ) ) cítrico al pH de la
solución a
Receta Al 10 9 4.0 4.0
Receta A2 5 9 4.0 3.5
Receta A3 10 9 4.0 3.8
Receta A4 15 9 4.5 4.0
Receta A5 8 9 4.5 4.2
Receta A6 20 9 5.0 3.5
Preparación; Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 10ml 0.1% de solución de ácido cítrico, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a 250ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la super membrana de filtración para obtener la solución de Grupo A. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1%-1.0% y conservado a 60 °C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarlas en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22µp? seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35 °C durante 2-6 horas, sigue la deshidratación principal a -10°C~20°C y durante 10-20 horas con la deshidratación posterior de a 20°C-50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 5mg/dosis.
Realización 2 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con manitol que se usa de excipiente, dextrana 20 de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante .
La preparación viene consistiendo de la siguiente congelación-deshidratacion de tetradotoxina;
Antes de la deshidratado
Tetradotoxin Cloruro Dextrana n congelada,
Composició a de sodio 20 regulación n (Pureza>99% ) (mg/dosis (mg/dosis con ácido
(ug/dosis ) ) ) cítrico al pH de la
solución a
Receta Bl 10 6 4.5 3.8
Receta B2 20 15 5 3.5
Receta B3 5 6 5 3.0
Receta B4 3 6 4 4.0
Receta B5 15 6 5 4.2
Receta B6 12 10 5 4.5
Preparación; Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 10ml 0.1% de solución de ácido cítrico, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a 250ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la membrana de filtración para obtener la solución de Grupo A. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1% de solución de cido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso- volumen de 0.2% y conservado a 60 °C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarlas en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22µp? seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre- congelación a -35 °C durante 2-6 horas, sigue la deshidratación principal a -10°C-20°C y durante 10-20 horas con la deshidratación posterior de a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación- deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaina en volumen de 3.0mg/dosis.
Realización 3 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con cloruro de sodio que se usa de excipiente, trehalosa de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante.
La preparación viene consistiendo de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina;
Antes de la deshidratado
Tetradotoxin Cloruro Dextrana n congelada,
Composició a de sodio 20 regulación n (Pureza>99%) (mg/dosis (mg/dosis con ácido
( ]xq/dosis ) ) ) cítrico al pH de la
solución a
Receta Cl 10 9 10 4.0
Receta C2 15 9 10 4.2
Receta C3 20 9 20 4.5
Receta C4 8 9 30 3.8
Receta C5 5 9 15 3.5
Receta C6 3 9 10 4.0
Preparación; Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml 0.1% de solución de ácido cítrico, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a 450ml. Luego de regularlo al pH especificado y eliminada la fuente de calor con la super membrana de filtración y volumen constante del fluido de inyección a 500ml, se realiza la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22µp? seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35 °C durante 2-6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C-20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
a referida preparación de tetradotoxina de congelación- deshidratacion incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
Realización 4 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratacion con manitol que se usa de excipiente,' trehalosa de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante.
La preparación viene consistiendo
congelación-deshidratacion de tetradotoxina
Antes de la deshidratació
Tetradotoxin Cloruro Dextrana n congelada,
Composició a de sodio 20 regulación n (Pureza>99% ) (mg/dosis (mg/dosis con ácido
^g/dosis ) ) ) cítrico al pH de la
solución a
Receta DI 3 5 5 3.8
Receta D2 5 5 10 4.0
Receta D3 8 5 20 4.0
Receta D4 15 5 40 3.5
Receta D5 10 5 30 4.0
Receta D6 20 5 60 4.5
Preparación; Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml de solución de ácido cítrico a 0.1%, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y fluido de inyección para la dilución del mismo a aproximadamente 300ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la super membrana de filtración para obtener la solución de Grupo B. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1%~1.0% y conservado a 60 °C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarla en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo dé 0.22µ?? seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35 °C durante 2-6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C-20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación- deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaina en volumen de 3.0mg/dosis.
Realización 5 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con manitol y cloruro de sodio que se usan de, excipiente, trehalosa de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante .
La preparación viene consistiendo de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina;
Antes de la
Tetradotox Cloruro deshidratación
Trehalo
ina Manitol de congelada,
Composici sa
(Pureza>99 (mg/dos sodio regulación con ón (mg/osi
%) is) (mg/dos ácido cítrico
( g/dosis ) is) s)
al pH de la solución a
Receta El 3 5 9 5 3.5
Receta E2 5 5 9 10 4.0
Receta E3 8 5 9 15 3.8
Receta E4 15 5 9 30 4.0
Receta E5 10 5 9 20 4.0
Receta E6 20 5 9 40 4.5
Preparación; Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml de solución de ácido cítrico a 0.1%, se le agrega cloruro de sodio del volumen de la receta y trehalosa y fluido de inyección para la dilución del mismo a aproximadamente 300ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con la super membrana de filtración para obtener la solución de Grupo B. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 200ml para luego regularla al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1%-1.0% y conservado a 60 °C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarla en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22µp? seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre-congelación a -35 °C durante 2-6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C-20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C-50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
Realización 6 incluye la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación con manitol y cloruro de sodio que se usan de excipiente, dextrana 20 de estabilizante más ácido cítrico que se usa de solubilizante
La preparación viene consistiendo de la siguiente congelación-deshidratación de tetradotoxina;
Antes de la deshidratac
Tetradotox ión
Cloruro Dextrana
ina Manitol congelada,
Composici de sodio 20
(Pureza>99 (mg/dosi regulación ón (mg/dosi (mg/dosi
%) s) con ácido
^g/dosis ) s) s) cítrico al pH de la solución a
Receta F 3 3 9 4 3.5
1
Receta F2 5 3 9 4 3.5
Receta F3 10 3 9 4 4.0
Receta F4 15 3 9 5 4.2
Receta F5 10 3 9 4.5 4.0
Receta F6 20 3 9 5 4.5
Preparación; Luego de solucionar tetradotoxina del volumen de la receta con 20ml de solución de ácido cítrico a 0.1%, se le agregan manitol y cloruro de sodio del volumen de la receta y trehalosa y fluido de inyección para la dilución del mismo a aproximadamente 300ml. Se regula el mismo al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y eliminada la fuente de calor con 'la super membrana de filtración para obtener la solución de Grupo A. Por otra parte, se toma dextrana 20 del volumen de la receta para agregarle la solución acuática de inyección en 150ml para luego regularla al pH especificado con 0.1% de solución de ácido cítrico y finalmente se le agrega el carbón activado a la tasa de peso-volumen de 0.1%-1.0% y conservado a 60 °C para revolverla durante 30 minutos. Con la filtración, se elimina el carbón, la fuente de calor para enfriarla a la temperatura ambiental para obtener la solución de Grupo B. Mezclar bien las 2 soluciones A y B indicadas arriba para dejarla en el volumen constante con el fluido de inyección a 500ml más la filtración con la membrana de filtración de miliporo de 0.22µp\ seguido por la prueba del pH, claridad y contenido realizada en la muestra tomada. Con éxito, se realiza el embalaje antiséptico. Luego de la pre- congelación a -35 °C durante 2-6 horas, siguen la deshidratación principal a -10°C~20°C y durante 10-20 horas y la deshidratación posterior a 20°C~50°C durante 6-10 horas para obtener el producto con apariencia de sustancia en forma de pastel y de color blanco.
La referida preparación de tetradotoxina de congelación- deshidratación incluirá preferiblemente acondicionador ácido clorhídrico lidocaína en volumen de 3.0mg/dosis.
Realización 7; Prueba de Estabilidad
Poner la preparación de tetradotoxina de congelación- deshidratación obtenida de la realización indicada arriba a la prueba de estabilidad a 40 °C y durante 10 días con la siguiente operación;
En las recetas, el producto congelado-deshidratado se pone en la caja de prueba de estabilidad de temperatura de 40 ± 2°C y humedad relativa de 75% ± 5% para retirarlas luego de 10 días y proceder con la prueba de cromatografía a fase líquida de luz fluorescente y de alta eficacia, para mostrar al nivel de estabilidad de la preparación con el cabmio de pureza de TX.
En la prueba de estabilidad indicada arriba, la preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación de la presente invención muestra buena estabilidad y preferiblemente las recetas vienen con los siguientes resultados de prueba;
Tabla 9 Resultados de La Prueba de Estabilidad de la Preparación de Tetradotoxina de congelación-deshidratación de la Presente Invención a 40 °C y Luego de 10 Días
Receta Apariencia 0 día 10 días
Pureza Materia Pureza Materia
(%) relacionada (%) relacionada
Sustancia
<Área de pico
en forma <Área de pico de la
Al de pastel 99.20 98.56 de la solución solución
y de color comparada comparada
blanco
Sustancia
<Área de pico
en , forma <Área de pico de la
Bl de pastel 99.20 98.71 de la solución solución
y de color comparada comparada
blanco
Sustancia
<Área de pico
en forma <Área de pico de la
Cl de pastel 99.20 99.00 de la solución solución
y de color comparada comparada
blanco
Sustancia
<Área de pico
en , forma <Área de pico de la
D5 de pastel 99.20 99.06 de la solución solución
y de color comparada comparada
blanco
Sustancia
<Área de pico
en forma <Área de pico de la
E5 de pastel 99.20 99.10 de la solución solución
y de color comparada comparada
blanco
Sustancia
<Área de pico
en forma <Área de pico de la
F5 de pastel 99.20 98.63 de la solución solución
y de color comparada comparada
blanco
Ejemplos de Realización Aplicada
Hay un total de 80 casos de drogadictos que reciben la terapia con la preparación de la presente invención, de los cuales 49 son masculinos y 31 femeninos. El mayor de todos tiene 41 años de edad y el menor 18. El que ha usado droga por más tiempo lleva 13 años mientras el mínimo tiempo de uso de drogas es 2 años. En cuanto al consumo a diario, el máximo sale a 2-3g y el mínimo O.lg, Las drogas de abuso son heroína y heroína con untamente con tranquilizantes. Las drogas se usan por calentamiento, inyección muscular ó inyección venal. Todos los 80 casos sufren de retraso sicológico causado por las sustancias de activación sicológica especificadas en
DSM - III - R—de acuerdo con el criterio dignóstico de casos de uso de opio, el examen de orina por morfina sale positiva sin otras enfermedades físicas severas. A los pacientes severos que buscan maneras de abstener el adicto, se les administra esta preparación en 10ug-20u por día y durante 3-7 días.
Las síntomas producidas luego de dejar de tomar remedio en los pacientes de opio varían de persona a persona. Dependiendo del nivel de adicción del paciente y severidad del proceso de abstención de adicción, se les inyecta la preparación de la presente invención oportunamente. Los resultados estadísticos indican claramente que, dentro de 0.5-3 horas luego de la primera administración, 95% de los pacientes logran cortar la adicción mientras el paciente se mantiene lúcido y sin dolor. La primera abstención de adicción se mantiene de 6-12 horas y luego el paciente desarrolla síntomas de menor severidad. A ciertos pacientes de uso de drogas por extendido períodos de tiempo y acostumbrado de usar drogas con inyección venal, se les puede inyectar la presente invención 2 veces en 24 horas. Todos los pacientes han pasado esta etapa de abstener la adicción más exigente lúcidos y sin dolor. Con las sítomas desaparecidas, los pacientes muestran buen estado físico y con buen apetito. Habitualmente no requieren más tratamientos luego de 3-6 terapias. En el proceso, ningún caso ha mostrado efectos marginales ni incomodidad.
Ejemplos de Realización Tpica
Paciente E.S, masculino, 32 años de edad, usuario de drogas durante 10 años, consuno diario en promedio 1.0 gramo, tipo de drogas : heroína y con inyección muscular ó inyección venal. El paciente deja de usar drogas y voluntariamente acepta la terapia. A las 19: 00 el mismo día, el paciente muestra síntomas notables y a las 21:00 las síntomas se ponen peores, ya que el paciente tiene mocos, lágrimas, bostezando, con dolor muscular, temblando, con dolor estomacal, diarrea, náusea, vómito, con piel de gallina, el cuerpo doblado entre otros, mostrando las síntomas de abstención de drogas a "+ +"-" + + +" . Con la inyección muscular de la presente preparación, las mismas síntomas quedan controladas notablemente en 0.5 hora y en 2.5 horas, el paciente se pone a dormir tranquilo sin dolor alguno. En 10 horas, el paciente muestra las síntomas nuevamente, aunque de nivel ya menos severo. A las 9:30 el día siguiente, con otra inyección de la presente preparación, el paciente se siente mejor sin incomodidad alguna. 12 horas más tarde, el paciente otra vez muestra las síntomas y con dolor estomacal. A las 21:00 y con otra inyección de la presente preparación, el paciente se siente mejor y pasa la noche sin novedad. Posteriormente, se le administra la presente preparación a diario hasta que el paciente se sienta bien, sin diarrea y con el apetito recuperado y haciendo caca normalmente. Al 5to día, el paciente no muestra síntomas ni otras incomodidades. La terapia dura 5 días y con 6 inyecciones de la presente preparación .
Claims (16)
1. Una clase de preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación que consiste de tetradotoxina, solubilizante, excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante. La referida tetradotoxina es de una pureza>96%, preferiblemente 98%-99.8% y el referido excipiente de congelación-deshidratación es cloruro de sodio ó manitol ó compuesto de los dos; el referido estabilizante es dextrana ó trehalosa ó compuesto de los dos y el referido solubilizante es ácido cítrico y el referido método de deshidratación de la preparación es deshidratación sublimada de congelación a vacío .
2. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en Reivindicación 1 donde, tetradotoxina: excipiente: estabilizante vienen en la relación de 1:150-3000: 50-500 ó 50-6000.
3. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en Reivindicación 1 donde, tetradotoxina viene con el contenido de 0.1 a 20.0µg dosis , preferiblemente 0.5 a 20. O g/dosisy más preferiblemente 0.5 a 12. Oug/dosis .
4. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en Reivindicación 1 donde, excipiente cloruro de sodioviene con el contenido de 1.0-30mg/dosis, preferiblemente 5.0-30mg/dosisy más preferiblemente 5.0-20mg/dosis .
5. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en Reivindicación 1 donde, excipiente manitol viene con el contenido de 1.0-30mg/dosis , preferiblemente 1.0~20mg/dosisy más preferiblemente 3.0~10mg/dosis .
6. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en Reivindicación 1 donde, estabilizante dextrana viene con el contenido de 0.5-5. Omg/dosis , preferiblemente 2.0-5. Omg/dosisy más preferiblemente 3.0-5. Omg/dosis .
7. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en Reivindicación 1 donde, estabilizante trehalosa viene con el contenido de 0.5-60mg/dosis , preferiblemente 2-60mg/dosisy más preferiblemente 10-60mg/dosis .
8. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en Reivindicación 1 donde, ácido cítricoviene con el contenido de 0.001-0.080mg/dosis , preferiblemente 0.010-0.080mg/por dosisy más preferiblemente 0.020-0.060mg/dosis.
9. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en cualquiera de las Reivindicaciones 1-8 donde, incluyendo acondicionador ácido clorhídrico lidocaína.
10. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en cualquiera de las Reivindicaciones 1-9 dondese echan gases nobles como son nitrógeno N2 ó gas carbón hidróxido de alta pureza.
11. La preparación de tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en cualquiera de las Reivindicaciones 1-10 donde, para inyecciones musculares ó subcutáneas .
12. El método de producer la tetradotoxina de congelación-deshidratación especificada en cualquiera de las Reivindicaciones 1-11 donde el método consiste de los siguientes pasos; ( 1 ) Solucionar la tetradotoxina de volumen programado y el preferible acondicionador directamente en la solución que incluye el solubilizante para regular el pH a 3.0-6.0; preferiblemente 3.5-4.5, para luego filtrar la fuente de calor. (2) Colocar el excipiente de congelación-deshidratación y estabilizante directamente en el fluido de inyección antiséptica y, luego de agregar carbón activado para revolverlos durante 30 minutos, se filtra la fuente de calor. (3) Mezclar y revolver bien las soluciones obtenidas en (1) y (2) y luego de eliminar bacterias filtrándolas, las llenar en volumen fijo en el cilindro para luego pasar a la congelación-deshidratación a vaci y luego llenarlo con gases nobles y luego de sellarlo bien, se obtiene el producto de la preparación de congelación-deshidratación.
13. El método especificado en Reivindicación 12 donde Paso (1) se trata de la super filtración.
14. El método especificado en Reivindicación 12 ó 13 donde Paso (2) donde el carbón activado se usa en 0.1-6.0g/100ml .
15. El método especificado en cualquiera de las Reivindicaciones 12-14 donde, en Paso (3), la filtración se realiza usando la membrana de filtración de miliporo de 0.05µp?~0.20 m ó membrana de filtración de miliporo con carga eléctrica.
16. El método congelado-deshidratado a vacio especificado en Reivindicación 12 donde, en Paso 3, la temperatura de pre-congelación de la preparaciión es de -20°C a -40°C, el tiempo 2-3 horas;: la principal temperatura deshidratado -10°C 6-10 horas, 10°C 2-5 horas, 20°C 2-5 horas; temperatura post-deshidratado 30-50 °C , 4-10 horas.
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