PL212683B1 - Liofilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek cefalosporynowy i jej zastosowanie do leczenia bakteryjnych infekcji u kotów i psów - Google Patents
Liofilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek cefalosporynowy i jej zastosowanie do leczenia bakteryjnych infekcji u kotów i psówInfo
- Publication number
- PL212683B1 PL212683B1 PL370083A PL37008302A PL212683B1 PL 212683 B1 PL212683 B1 PL 212683B1 PL 370083 A PL370083 A PL 370083A PL 37008302 A PL37008302 A PL 37008302A PL 212683 B1 PL212683 B1 PL 212683B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- sucrose
- formula
- formulations
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 title claims abstract description 29
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 title claims abstract description 21
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 40
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title abstract description 26
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title abstract description 26
- -1 cephalosporin compound Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 134
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 36
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 35
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 35
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 26
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 23
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 14
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 34
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 22
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 9
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 9
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 9
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 5
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 101000807541 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 24 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N Trimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZZHLYYDVIOPZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037176 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 24 Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 2
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ZJGQFXVQDVCVOK-QFKLAVHZSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-[(2s)-oxolan-2-yl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 ZJGQFXVQDVCVOK-QFKLAVHZSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical compound NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 5u8924t11h Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 IBSREHMXUMOFBB-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N LSM-5799 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3N(C)COC1=C32 BPFYOAJNDMUVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 229950008167 abamectin Drugs 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000016127 added sugars Nutrition 0.000 description 1
- 229960003790 alimemazine Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical class S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003016 cefoxitin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003544 deproteinization Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 229960005178 doxylamine Drugs 0.000 description 1
- HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N doxylamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HCFDWZZGGLSKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHMHPOXZAYYJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrazole-4-carboxylate Chemical class NC1=C(C(=O)OCC)C=NN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JUHMHPOXZAYYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 1
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002334 isothermal calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004232 linoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 229960002531 marbofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 description 1
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest liofilizowana kompozycja farmaceutyczna i jej zastosowanie. Kompozycja ta zawiera przeciwbakteryjną sól metalu alkalicznego związku cefalosporynowego, związku I, gdzie M+ oznacza kation Na+ (dalej Związek I). Trwałe liofilizowane preparaty związku I, w którym M+ oznacza sól Na+, zawierają sól monosodową kwasu (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo]amino]-8-okso-3-[(2S)-tetrahydro-2-furanylo]-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowego.
Kompozycja według wynalazku ma zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu stanu powodowanego przez bakteryjną infekcję u psów i kotów.
Tło wynalazku
Cefalosporyny są szeroko stosowanymi i terapeutycznie ważnymi antybiotykami.
Związki o wzorze I są szerokozakresowymi cefalosporynami przeciwbakteryjnymi i są więc przydatne w leczeniu bakteryjnych infekcji u zwierząt (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6020329, kol. 1, wiersze 13-14). W szczególności, związek I jest przeznaczony dla psów i kotów ze wskazaniami do leczenia bakteryjnych infekcji skóry, miękkich tkanek, przyzębia i przewodów moczowych.
Związek I, w którym M oznacza Na+, i jego wytwarzanie, ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6001997, 6020329 i 6077952. Tekst wspomnianych opisów patentowych i wszystkich innych odnośników cytowanych w tym opisie są dołączane jako odnośniki w całości.
Preparaty cefalosporynowe są ogólnie, jednakże, nietrwałe i istnieje wiele różnych sposobów zwiększania stabilności, w tym, między innymi, ustawienia pH, krystalizacji, liofilizacji i dodatku stabilizatorów, takich jak cukry.
Cefalosporyny można nieco stabilizować w pewnym zakresie pH. Optymalny zakres pH waha się szeroko i jest nieprzewidywalny dla różnych klas cefalosporyn, wymagając eksperymentów i testów trwałości. Np., Nassar i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5401842, ujawnili preparaty krystalicznej soli cefepimu buforowanej ortofosforanem trisodowym, wodorowęglanem sodu, cytrynianem sodu, N-metylo-glukaminą i L(+)argininą do pH 3,5 do 7,0.
K. A. Conners i in. ujawniają, że cefalotyna ma szeroki zakres trwałości od pH pomiędzy 2 do 8. Cefaradyna jednakże stabilizuje się przy bardziej kwasowym pH pomiędzy 1 do 5. Stabilność Cefotaksimu jest osiągana w zakresie pH od 3 do 7 (K. A. Connors, i in. Chemical Stability of Pharmaceuticals, John Wiley & Sons, New York, 1986, str. 305).
W pewnych przypadkach, preparaty cefalosporyny były stabilizowane przez krystalizację i liofilizację. Np., Gotschi, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5138066, opisuje preparaty do pozajelitowego podawania jako liofilizaty lub suche proszki do rozcieńczania farmaceutycznymi nośnikami, takimi jak woda lub izotoniczna solanka.
Bornstein i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4002748, ujawniają sposoby wytwarzania zasadniczo bezpostaciowej cefazoliny przez wykorzystanie pewnych technik liofilizacji, podczas gdy Daugherty, europejski opis patentowy nr 0327364, opisuje sposób liofilizacji do wytwarzania preparatów krystalicznego solwatu 1-karbacefalosporyny.
W opisach patentowych US 6020329 i EP 395219 ujawniono pochodne cefalosporynowe i zawierające je kompozycje. W przeciwieństwie do niniejszego zgłoszenia, publikacje te dotyczą kompozycji
PL 212 683 B1 farmaceutycznych, które ogólnie mogą być liofilizowane. W żadnej z tych publikacji, nie podano pH kompozycji przed liofilizacją, nie wymieniono żadnych szczególnych składników utrzymujących pH oraz nie wskazano nadzwyczajnej stabilności kompozycji. Z opisu patentowego US 6,020,329 nie wynika, że związek o wzorze I w kompozycji według niniejszego wynalazku jest stabilny w podanym zakresie pH.
Pewne cefalosporyny można stabilizować dodając wiele różnych cukrów. Czy jakiś cukier będzie stabilizował konkretną cefalosporynę, jest jednakże nieprzewidywalne. Ponadto, stosunek cukru do cefalosporyny dla uzyskania optymalnej stabilności jest również nieprzewidywalny. Np., Shamblin i in. ujawniają, że stabilność bezpostaciowej cefoksytyny sodowej polepszała się dwukrotnie, gdy liofilizowano ją z sacharozą. Stabilność cefoksytyny nie uległa jednakże zmianie przy liofilizowaniu z trehalozą. S. L. Shamblin, B. C. Hancock, M. J. Pikal, The Chemical Stability of Amorphous Cefoxitin Sodium in the Presence of Glassy Stabilizers, AAPS Pharm. Sci. Vol. 1, wyd. 4, 1999.
Podobnie, Shima i in., europejski opis patentowy nr 0134568B1, ujawniają, że cukier (glukoza, fruktoza lub maltoza) lub sól metalu alkalicznego kwasu mineralnego lub karboksylowego stabilizowała konkretną liofilizowaną cefalosporynę przy stosunku wagowym 0,01:1 do 0,5:1 stabilizator :cefalosporyna. Mannitol jednakże nie był skuteczny w stabilizowaniu ujawnionego związku cefalosporynowego. Podobnie, Almarsson i in., Tetrahedron 56 (2000) 6877-6885, ujawniają, że sacharoza polepszała chemiczną stabilność beta-laktamowego związku przy stosunku sacharoza/lek 0,1:1 do 0,5:1.
Yoshioka, Y. i in., Pharm, Res. 17 (2000), 925-929, ujawniają stabilność cefalotyny w obecności dekstranu przy stosunku dekstran/cefalotyna 200:1.
Przeciwnie, Hirai i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418058, ujawniają, że nadmiar, większy niż 1:1, grupy różnych cukrów lub cukrowych alkoholi źle wpływał na chemiczną stabilność cefalosporyn. Dobre wyniki stabilizacji uzyskano jednakże, gdy ilość dodanego cukru lub alkoholu cukrowego wynosiła 0,1 do 1 cukier/cefalosporyna.
Wskutek tego, fachowiec z tej dziedziny techniki nie może w ogólności przewidzieć, czy dodanie konkretnego cukru do dowolnej konkretnej cefalosporyny zapewni stabilność. Ponadto, optymalny stosunek cukier:cefalosporyna jest również wysoce zmienny i nieprzewidywalny bez eksperymentowania. Ponadto, jak omówiono wyżej, optymalny zakres pH stabilności dla konkretnej cefalosporyny jest również nieprzewidywalny.
Sposób podawania związku I to podawanie pozajelitowe. Inne tryby podawania obejmują doustny i miejscowy (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6020329, kol. 15, wiersze 1-2). Związek I jest nietrwały, jak substancja stała i roztwór wodny.
Ponadto, związek I jest higroskopijny. Wskutek tego komponowanie i sposób stabilizowania związku I byłby przydatnym uzupełnieniem w dziedzinie.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest Iiofilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I,
w którym M+ oznacza Na +, ewentualny farmaceutycznie dopuszczalny bufor i farmaceutycznie dopuszczalny konserwant, charakteryzująca się tym, że bufor wybrany jest z grupy obejmującej węglan, fosforan, cytrynian lub octan, konserwant wybrany jest z grupy obejmującej metyloparaben, propyloparaben lub kombinację metyloparabenów i propyloparabenów, i kompozycja przed liofilizacją ma pH w zakresie 6,0 do 7,5, i kompozycja po liofilizacji ma zawartość resztkowej wody mniej niż 1% wagowych względem masy liofilizatu.
PL 212 683 B1
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera ponadto ewentualny farmaceutycznie dopuszczalny środek wypełniający i wodny rozcieńczalnik.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek wypełniający, a stosunek środek wypełniający/związek o wzorze I jest większy niż 1,0, lecz mniejszy niż 100.
Korzystniej, stosunek środek wypełniający/związek o wzorze I jest większy niż 1, lecz mniejszy niż 10.
Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera jako środek wypełniający sacharozę, a stosunek sacharoza/związek o wzorze I wynosi 3.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie kompozycji farmaceutycznej według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania stanu powodowanego przez bakteryjną infekcję u psów i kotów.
Korzystnie, stanem jest infekcja bakteryjna skóry, miękkiej tkanki lub przewodów moczowych.
Korzystnie, związek według wynalazku jest stosowany, gdy stan lub infekcja jest powodowana lub komplikowana przez Gram-dodatnie lub Gram-ujemne bakterie.
Związek o wzorze I jest bezpostaciową solą monosodową kwasu (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)-acetylo]amino]-8-okso-3-[(2S)-tetrahydro-2-furanylo]-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2- karboksylowego.
Środek wypełniający może być wybrany z grupy obejmującej cukry, polialkohole, aminokwasy, polimery, polisacharydy lub sole nieorganiczne.
Cukry wybiera się spośród glukozy, maltozy, sacharozy i laktozy; polialkoholami są sorbitol lub mannitol; aminokwasem jest glicyna; polimerem jest poliwinylopirolidon; polisacharydem jest dekstran; i nieorganicznymi solami są fosforany sodu lub potasu lub chlorek sodu.
Konserwantem może być metyloparaben, propyloparaben, m-krezol, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy lub alkohol benzylowy, lub kombinacja dwu z nich lub większej liczby.
Konserwantem może być kombinacja (a) metyloparabenu, propyloparabenu i alkoholu benzylowego; lub (b) metyloparabenu i m-krezolu.
Kompozycja farmaceutyczna może obejmować związek o wzorze I, wytworzony przez liofilizację kompozycji farmaceutycznej, jak opisano wyżej.
W opisie niniejszego wynalazku ujawniono zestaw zawierający
a) leczniczo skuteczna ilość liofilizowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek I o wzorze I;
b) wodny farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik; i
c) pierwszy i drugi pojemnik zawierający kompozycję (1) i rozcieńczalnik (2), gdzie pierwszy pojemnik jest przystosowany do otrzymywania rozcieńczalnika z drugiego pojemnika.
Termin około, stosowany w opisie, definiuje się jako odczyn pH o 0,5 powyżej lub poniżej określonych górnych i dolnych granic pH.
Termin wodny farmaceutyczny dopuszczalny rozcieńczalnik oznacza wodę lub inne farmaceutycznie dopuszczalne roztwory wodne zawierające jedną lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek do stosowania w wytwarzaniu kompozycji według wynalazku (np. izotoniczny roztwór chlorku sodu, woda do zastrzyków z etanolem lub buforem fosforanowym, octanowym lub cytrynianowym, oraz woda do zastrzyków z alkoholem benzylowym).
PL 212 683 B1
Termin Na+, stosowany w opisie, definiuje się jako kation sodu.
Termin K+, stosowany w opisie, definiuje się jako kation potasu.
Termin Li+, stosowany w opisie, definiuje się jako kation litu.
Termin kompozycja, stosowany w opisie, obejmuje, między innymi, (1) roztwory zawierające związek I lub (2) suche liofilizowane pozostałości takich roztworów.
Roztwory mogą zawierać jeden lub większą liczbę ewentualnych środków, które pomagają stabilizować rozpuszczony Związek I i/lub które ułatwiają ponowne rozpuszczenie, po roztworzeniu liofilizatu wytworzonego po liofilizacji roztworu (1). Takie ewentualne środki obejmują, między innymi, środki wypełniające, konserwanty oraz bufory, jak ujawniono dalej w opisie.
Termin związek I jest ograniczony do farmaceutycznie dopuszczalnych soli metali alkalicznych związku I, w których M+ może oznaczać Na+, K+ lub Li+, a w szczególności, obejmuje związek I, sól monosodową kwasu (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolilo)(metoksyimino)acetylo]aminoj-8-okso-3-[(2S)-tetrahydro-2-furanylo]-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-eno-2-karboksylowego), w której M+ oznacza Na+.
Termin liofilizacja oznacza proces suszenia przez zamrażanie kompozycji, jak wiadomo w dziedzinie. Liofilizowany i osuszony przez zamrażanie stosuje się w wynalazku jako synonimy.
Terminy farmaceutyczny i farmaceutycznie i tym podobne ma odnosić się do zastosowań w dziedzinie leczenia ludzi i zwierząt.
Szczegółowy opis wynalazku
Związek I jest szerokozakresowym cefalosporynowym środkiem przeciwbakteryjnym nakierowanym na ssaki, w szczególności psy i koty. Wytwarzanie związku I, w którym M+ oznacza Na+ (dalej sól sodowa) opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6001997, 6020329, 6077952, jak też europejskim opisie patentowym nr EP 1178049A1; dołączanych w wynalazku jako odnośniki w całości. Sole K+ i Li+ związku I może wytwarzać fachowiec w dziedzinie, jak opisano przy wytwarzaniu soli sodowej związku I, lecz stosując odpowiednią sól K+ lub Li+.
Antybiotyczne związki według niniejszego wynalazku są czynne przeciwko szerokiemu zakresowi organizmów, w tym organizmów Gram-ujemnych (np. E. coli) i organizmów Gram-dodatnich, (np. S. aureus). (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6020329, kol. 17, wiersze 28-31). Związek I można stosować do terapii, między innymi, bakteryjnych infekcji skóry, miękkiej tkanki i przewodów moczowych. Np., stanami lub infekcjami powodowanymi lub komplikowanymi przez bakterie Gram-dodatnie i/lub Gram-ujemne są: psie zapalenie płuc, kocie zapalenie płuc, psia pioderma, kocia pioderma, pastereloza, zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie migdałków, i zapalenie wyrostka sutkowatego związane z infekcją Staphylococcus spp. (Staphylococcus intermedius, Staphyloccus aureus), Eseherichia coli, Streptococcus spp. (beta-hemolityczny Streptococcus spp.), Pasteurella multocida, Bacteriodes spp., Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., i Clostridium spp., niekomplikowane infekcje skóry i tkanki miękkiej, ropnie, zapalenie szpiku, i gorączka połogowa związana z infekcją Staphylococcus aureus, S. intermedius, koagulazo-dodatnimi gronkowcami, S. epidermidis, S. hemolyticus, Streptococcus ssp, grupami gronkowców C-F (paciorkowce z małych kolonii), zieleniejące paciorkowce, nieskomplikowana ostra infekcja przewodów moczowych związana z infekcją Staphylococcus ssp lub E. coli.; zębopochodna infekcja związana z infekcją zieleniejącymi paciorkowcami; infekcja przewodów moczowych u psów i kotów związana z infekcją E. coli; infekcja skóry i tkanki miękkiej u psów i kotów związana z infekcją Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulazoujemnych Staph. lub P. multocida; infekcja jamy ustnej u psów i kotów związana z infekcją Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas lub Prevotella.
Stwierdzono, że związki o wzorze I, jak też podobne związki ujawnione w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6001997, 6020329 i 6077952, wykazują nieoczekiwanie długi czas półtrwania u psów i kotów, zwłaszcza biorąc pod uwagę porównywalne antybiotyki. Np., tablica I wymienia dobrze znane antybiotyki i ich odpowiednie czasy półtrwania u różnych ssaków, takich jak myszy, szczury, psy i koty.
PL 212 683 B1
T a b l i c a I:
Czas półtrwania znanych antybiotyków
| Związek | Mysz t1/2 (h) | Szczur t1/2 (h) | Pies t1/2 (h) |
| Cefpodoksym | 0,68 (PO) | 1,4 (PO) | 2,4 (PO) |
| Ampicylina | 0,84 (IM) | 0,64 (IM) | |
| Cefamandol | 0,5 (IM) | 0,82 (IV) | |
| Cefazolina | 0,66 (IM) | 1,11 (IV) | |
| Cefuroksym | 0,32 (SC) | 0,4 (IM) | 0,93 (IM) |
| Cefalordyna | 0,5 (IM) | 0,97 (IM) | |
| Cefalotyna | 0,208 (IM) | 0,4 (IM) | 1,06 (IM) |
| Cefadryna | 0,82 (PO) | 3,64 (PO) | |
| Erytromycyna | 0,65 (IV) | 1,27 (IV) | 1,72 (IV) |
| Oleandomycyna | 0,7 (IV) | 0,93 (IV) | 1,53 (IV) |
| Tylozyna | 0,4 (IV) | 1,24 (IV) |
(Dane cefpodoksymu z Abstracts of the 1996 ICAAC; Abstract 593. Wszystkie inne dane kompilowane z: CRC Handbook of Comparative Pharmacokinetics and Residues of Veterinary Antimicrobials, J. Edmond Rivere; Arthur L. Craigmill, Stephen F. Sundlof CRC Press 1991; Drogi podawania: IV - dożylna; IM= domięśniowa; PO= doustna; SC= podskórna)
Wiele pochodnych cefalosporyny, w tym związki o wzorze I, ujawniono w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 92/01696 i u Batesona i in. w The Journal of Antibiotics, luty 1994, tom 47, nr 2, na stronach 253-256. Różne dane dla myszy również ujawniono w ostatniej publikacji. Obie te publikacje są tutaj dołączane w całości.
W szczególności, po podawaniu związku o wzorze II, czas półtrwania u mysz i szczura określono odpowiednio na 2,2 i 3,9 godziny po podawaniu doustnym. Jednakże nieoczekiwanie, u psów i kotów czas półtrwania był w obu przypadkach silnie zwiększony, jak wykazano poniżej w tablicy II.
T a b l i c a 2:
Czas półtrwania u psów i kotów
| Eksperyment | Gatunek | Droga | Dawka1 (mg/kg) | Związek | Czas półtrwania |
| 1 | Pies | IV | 1 | Związek o wzorze I, M+ = Na | 6,9 dnia |
| 2 | Pies | SC | 8 | Związek o wzorze I, M+ = Na | 4,7 dnia |
| 3 | Pies | PO | 1 | Związek II, R = piwaloiloksymetyl | 6,0 dnia |
| 4 | Kot | SC | 8 | Związek o wzorze I, M+ = Na | 6,3 dnia |
Uwaga [1] Dawka wyrażona jako odpowiedni wolny kwas: to jest M+ = H. Stężenia mierzone w przeliczeniu na wolny kwas.
PL 212 683 B1
Szczegóły doświadczalne
a. Farmakokinetyka
Eksperyment 1: Podawanie Dożylne u psa
Samiec psa otrzymywał dożylnie roztwór wodny związku I. Osocze krwi próbkowano w czasach do 28 dni po dawkowaniu. Próbki osocza ekstrahowano i testowano dla określenia stężenia przez test biologiczny i HPLC jak następuje:
ml osocza (lub wzorców próbkowanego osocza psa) zakwaszono do pH mniejszego niż 3 kwasem chlorowodorowym, następnie wytrząsano z 26 ml octanu etylu. Warstwy oddzielono przez odwirowanie. 22 ml warstwy organicznej przeniesiono do świeżego pojemnika i dodano 2,0 ml 0,1 M buforu fosforanowego, pH 7,0. Po wytrząsaniu i odwirowaniu, fazę wodną odzyskano i testowano. Po przetworzeniu, próbki (i wzorce) testowano metodą testu mikrobiologicznego otwór w płytce na wielkich płytkach (200 ml agaru Mueller Hinton) zaszczepionego M. Iuteus. Próbki testowano również metodą HPLC (kolumna ąBondapk-C18 eluowana acetonitrylem-0,05 M octanem sodu pH 5,0, 15:85, z wykrywaniem UV przy 256 nm). Uzyskano dobrą zgodność pomiędzy dwoma metodami testowymi, i czas półtrwania obliczono z wyników biotestu stosując standardowe metody farmakokinetyczne.
Eksperyment 2: Podawanie Podskórne u psa
Dwa psy otrzymały związek o wzorze I metodą podskórnych zastrzyków. Osocze krwi próbkowano w czasie do 28 dni po dawkowaniu. Próbki osocza i odpowiednie wzorce wytworzono przez odbiałkowanie dodając równą objętości acetonitrylu i odwirowanie (3000 obrotów na minutę przez 10 minut). Supernatant testowano specyficzną metodą HPLC dla określenia stężenia (kolumna ąBondapk-C18 eluowana acetonitrylem-0,05 M octanem sodu pH 5,0, 15:85, przy 1,0 ml/min z detekcją UV przy 256 nm). Farmakokinetyczne parametry obliczono stosując program PCNONLIN.
Eksperyment 3: Podawanie Doustne u psa
Sześć psów otrzymało doustnie przedlek, ester piwaloiloksymetylowy, związek o wzorze II, i powstające stężenia w osoczu określono metodą biotestu i HPLC. Po dawkowaniu, osocze krwi pobierano przez 696 godzin (29 dni). Próbki osocza i odpowiednie wzorce (1 ml) najpierw zakwaszono do pH mniejszego niż 3,0 kwasem chlorowodorowym, następnie wytrząsano 30 ml octanu etylu. Warstwy oddzielono przez odwirowanie, następnie 25 ml warstwy organicznej usunięto. Dodano 2 ml 0,1 M buforu fosforanowego, pH 7,0 do octanu etylu i wytrząsano dla uzyskania ekstrakcji. Po oddzieleniu warstw fazę wodną usunięto i użyto do testów. Po przetworzeniu próbki (i wzorce) testowano metodą testu mikrobiologicznego otwór w płytce na wielkich płytkach (200 ml agaru Mueller Hinton) zaszczepionego M. Iuteus. Próbki testowano również metodą HPLC (kolumna ąBondapk-C18 eluowana acetonitrylem-0,05 M octanem sodu pH 5,0, 15:85, z wykrywaniem UV przy 256 nm). Uzyskano dobrą zgodność pomiędzy dwoma metodami testowymi (r = 0,9716) i czas półtrwania obliczono z danych biotestu.
Eksperyment 4: Podskórnie u kota
Cztery koty otrzymywały 8 mg/kg w podskórnych zastrzykach związku I. Próbki krwi pobierano w czasie do 35 dni po dawkowaniu i osocze testowano dla określenia stężenia odpowiedniego wolnego kwasu metodą HPLC/MS/MS. Próbki osocza (100 ml) pobierano do probówek do wirowania, następnie dodano 400 ml acetonitrylu. Po wytrząsaniu (60 s) i odwirowaniu (20800 x g przez 10 minut), 0,450 ml supernatantu przeniesiono do czystych probówek do odwirowania i odparowano do suchej masy w temperaturze w przybliżeniu 50°C pod N2. Osuszone próbki roztwarzano w 0,100 ml fazy ruchomej (15/85 objętościowo acetonitryl/10 mM HCO2NH4, pH 3,0), wytrząsano przez 1 minutę, odwirowano przy 3000 obrotach na minutę przez 2 minut, i przeniesiono do fiolki autosamplera. Pojedyncze replikaty osocza zanalizowano metodą LC-MS/MS na stężenie związku. Analizę próbki przeprowadzono na SCIEX API 365 lub systemie 3000 HPLC/MS/MS. Odciek z kolumny połączono ze źródłem Turboionspray nastawionym na 4500 V. Kolidujący gaz ustawiono na wartość 3. Dodatnie jony generowano w źródle i wypuszczano przez otwór do kwadrupolowego filtru masy. Spektrometr masowy ustawiono dla monitorowania jonów prekursorów i produktów jak następuje: m/z 454, 0 >m/z 241,0. Czas półtrwania obliczono stosując program farmakokinetyczny WINNONLIN v2.1 i określono go na 8,39±0,97 dni.
b. Skuteczność
W eksperymentalnie modelu indukowanej infekcji skóry, pięć z sześciu psów wykazało całkowity klirens Staphylococcus intermedius 15 dni po pojedynczym podawaniu 8 mg/kg związku I.
PL 212 683 B1
W oddzielnym badaniu, po pojedynczym podawaniu 8 mg/kg związku I zdrowym psom, występowała znacząca redukcja populacji patogennych gronkowców przez cztery tygodnie w porównaniu z niepotraktowanymi kontrolnymi zwierzętami.
W studium modelu eksperymentalnie indukowanego ropienia u kotów, wystąpiło znaczące zmniejszenie liczby bakterii Pasteurella multocida, Clostridium perfringens i Bacteriodes fragilis 14 dni po pojedynczym podawaniu 8 mg/kg związku I.
Powyższe wyniki czasu półtrwania, wraz z siłą związków o wzorze I, wykazuje, że jedno podawanie równoważnika około 4-12 mg/kg związku I, (np. soli Na związku o wzorze I), podawanego w zastrzykach (np. śródmięśniowo, podskórnie lub dożylnie), kotu lub psu, korzystnie zapewni skuteczne stężenie przez 7-21 dni. To stanowi nowy i bardzo dogodny reżim terapii dla praktyków weterynaryjnych oraz właścicieli kotów i psów.
Stwierdzono jednakże, że związek I jest nietrwały jako substancja stała i ciecz. Przy ocenie możliwych preparatów, przeprowadzono eksperymenty stabilności. Stosowany w opisie, trwały lub stabilizowany oznacza mniej lub około 10% rozkładu związku I.
Chociaż wiele cefalosporyn można stabilizować przez krystalizację, określono, że związek I nie jest szczególnie podatny na techniki krystalizacji na skalę przemysłową. Wskutek tego, związek I jest w stanie bezpostaciowym i jest higroskopijny. Stwierdzono, że optymalną długoterminową stabilność związku I osiąga się przy niskiej zawartości reszty wody. Odpowiednio, liofilizacja preparatów związku I zapewnia korzystną stabilność.
Według niniejszego wynalazku, opracowano trwałe preparaty związku I, pokonujące naturalne problemy ze stabilnością poprzednio szkodzące pożądanej długoterminowej przechowalności. Stwierdzono, że związek I można stabilizować i komponować w preparaty do wstrzykiwania komponując związek I z wodnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, takim, że pH mieści się w zakresie około 5,0 do około 8,0.
Np., preparaty wytwarza się rozpuszczając leczniczo skuteczną ilości soli sodowej związku w wodnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalniku i ustawiając pH, jeśli to konieczne, do zakresu od około 5,0 do około 8,0. Alternatywnie, postać wolnego kwasu związku I (to jest karboksylanu, zamiast soli) można stosować jako substrat. Zawiesinę lub roztwór wolnego kwasu można miareczkować, np., wodorotlenkiem sodu, wytwarzając sól sodową związku I. Zmiany pH można dokonywać jak opisano wyżej.
Porcje powstałego roztworu, którego ilość zależy od ostatecznego żądanego stężenia po roztworzeniu związku I, są klarowane i sterylnie przesączane i aseptycznie przenoszone do pojemników odpowiednich dla liofilizacji (np. fiolek) i częściowo zamyka korkami Iiofilizacyjnymi. Jak opisano dalej, preparat ochładza się do zamrożenia, poddaje liofilizacji w sposób konwencjonalny w dziedzinie i hermetycznie zamyka, tworząc trwałą, suchy liofilizowany preparat. W korzystnej odmianie, kompozycja ma niską zawartość resztowej wody, mniej niż 1% wagowych, względem masy liofilizatu. W korzystniejszej odmianie, kompozycja ma zawartość resztowej wody mniejszą niż 0,5% wagowych.
Stosowana w opisie leczniczo skuteczna ilość dla jednostki dawki może typowo wynosić około 50 do około 500 mg składnika czynnego, (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6020329; kol. 16, wiersz 3). Dawka może się wahać, jednakże, w zależności od gatunku, rasy, itp. leczonego zwierzęcia, ostrości i typu infekcji i masy ciała zwierzęcia. Odpowiednio, w zależności od masy ciała, typowe zakresy dawek składnika czynnego mogą wynosić od około 0,01 do około 100 mg na kg masy ciała zwierzęcia. Korzystnie, zakres wynosi od około 1 do około 20 mg na kg masy ciała, i korzystniej, od około 4 do około 12 mg na kg masy ciała (PCS10965; str. 7, wiersze 7-11)
Lekarz weterynarii, lub specjalista w dziedzinie, będzie mógł określić dawkę odpowiednią dla konkretnego indywidualnego pacjenta, która może się wahać w zależności od gatunku, wieku, masy i reakcji konkretnego pacjenta, jak tez zaangażowanych gatunków bakterii. Powyższe dawki są przykładami przeciętnego przypadku. Odpowiednio, uzasadnione mogą być wyższe lub niższe zakresy dawek, w zależności od powyższych czynników, i mieszczą się one w zakresie niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze I można podawać same lub w kombinacji z jednym lub większą liczbą środków użytych w leczeniu lub profilaktyce choroby lub w osłabianiu lub tłumieniu objawów. Przykłady takich środków (które przedstawiono przykładowo i nie powinno się ich interpretować jako ograniczenia) obejmują środki przeciw pasożytom, np. arylopirazole, takie jak fipronil, lufenuron, imidakloprid, awermektyny (np. abamektyna, iwermektyna, doramektynaktyna, selamektyna), milbemycyny, organofosforany, piretroidy; środki przeciwhistaminowe, np. chlorfeniraminycynę, trimeprazynę, difenhydraminę, doksylaminę; środki przeciwgrzybicze, np. flukonazol, ketokonazol, itrakonazol, griseofulwin,
PL 212 683 B1 amfoterycynę B; środki przeciwbakteryjne, np. enroflaksacynę, marbofloksacynę, ampicylinę, amoksycylinę; środki przeciwzapalne, np. prednisolon, betametazon, deksametazon, karprofen, ketoprofen; sterydy lub inne środki przeciwświądowe; dodatki pokarmowe, np. kwas gamma-Iinolowy; i środki zmiękczające. Tak więc, możliwe są ponadto zastosowania, itp., związków o wzorze (I) i jednego lub większej liczby wybranych związków z powyższej listy jako połączonego preparatu do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego stosowania w leczeniu chorób lub stanów wymienionych w niniejszym opisie.
Składy preparatów mogą ewentualnie obejmować pomocnicze składniki, jak wiadomo w dziedzinie, takie jak bufory, środki wypełniające, rozcieńczalniki, współrozpuszczalniki, rozpuszczalniki, konserwanty, środki maskujące, przeciwutleniacze, środki do regulacji toniczności, których obecność może pomóc w uzyskiwaniu gwałtownie rozpuszczającego się liofilizowanego produktu lub przedłużyć czas przechowywania preparatu.
Przykładem możliwego rozpuszczalnika i współrozpuszczalnika jest etanol. Przykładem środka maskującego jest kwas etylenodiaminotetraoctowy. Przykładem przeciwutleniacza jest kwas askorbinowy. Przykładem środka do regulacji toniczności. jest dekstroza. Ponadto, związek o wzorze I może być jedynym środkiem leczniczym w kompozycjach według wynalazku lub można stosować w kombinacjach z innymi antybiotykami lub inhibitorem β-laktamazy (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6020329; kol. 16, wiersze 15-18).
Inaczej niż dla większości cefalosporyn z typowymi szerszymi zakresami pH stabilności, stwierdzono, że preparaty związku I z różnymi buforami lub bez nich mają względnie wąski zakres stabilności pomiędzy pH około 5,0 do około 8,0. W szczególności, i w korzystnej odmianie, optymalną stabilność roztworu i stałej fazy osiąga się przy pH około 6,0 do około 7,5. Regulacji pH można dokonać miareczkując do żądanego zakresu pH, np., 10% roztworem wodorotlenku sodu lub kwasu chlorowodorowego, lub stosując odpowiedni bufor. Typowe bu fory obejmują fosforan, octan, cytrynian, węglan i glicynę. W korzystnej odmianie, jako bufor stosuje się fosforan. W korzystniejszej odmianie, jako bufor stosuje się cytrynian.
Rozpuszczalny w wodzie środek wypełniający odpowiedni do stosowania w niniejszym wynalazku może być dowolnym farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym materiałem typowo stosowanym do liofilizacji. Środki wypełniające mogą polepszać stabilność i/lub dostarczać bardziej gwałtownie rozpuszczalnego liofilizowanego produktu. Takie środki wypełniające obejmują, np., cukry, takie jak glukozę, maltozę, sacharozę i laktozę; polialkohole, takie jak sorbitol i mannitol; aminokwasy takie jak glicyna; polimery, takie jak poliwinylopiroIidon; polisacharydy, takie jak dekstran; pewne nieorganiczne sole, takie jak fosforany sodu lub potasu lub chlorek sodu.
Stosunek masy środka wypełniającego do masy związku I użytego w kompozycjach według niniejszego wynalazku powinien ogólnie być w zakresie od około 0,01 do około 100, w zależności od użytego środka wypełniającego.
W korzystnej odmianie, związki polihydroksylowe są środkami wypełniającymi z wyboru. W korzystniejszej odmianie, sacharoza jest środkiem wypełniającym i okazało się, że stabilizuje sól sodową związku I przy wspólnym liofilizowaniu.
Optymalny stosunek sacharoza/związek I, był jednakże nieprzewidywalny, poza eksperymentami. Np., stwierdzono, że, w porównaniu z kompozycjami bez dodatku sacharozy, względnie mała ilość sacharozy (np. stosunek sacharoza/sól sodowa związku I 0,4) zwiększa zakres degradacji soli sodowej związku I. Z drugiej strony, stosunek sacharoza/sól sodowa związku I równy 1 powodował podobną stabilność jak preparaty, do których nie dodano sacharozy. Stosunki wyższe niż 1,0 jednakże zwiększały stabilności preparatów soli sodowej związku I. W korzystnej odmianie, stosunek sacharoza/sól sodowa związku I waha się od ponad 1,0 do około 10. W jeszcze korzystniejszej odmianie, stosunek sacharoza/sól sodowa związku I wynosi około 3.
Można stosować wyższe stosunki sacharoza/związek. Wysokość stężenia sacharozy jest jednakże ograniczona z praktycznych względów lepkości wysoko stężonego roztworu, wpływającej na stosowanie w strzykawkach roztworzonego roztworu. Ponadto, wysokie stężenia sacharozy mogą powodować nietolerancję miejsca wstrzykiwania na wstrzykiwane preparaty. Jako ogólną zasadę, lepkość 25-30 mPas (milipaskal^sekunda), gdzie · definiuje się jako mnożenie, można uważać za górną granicę dla preparatów do wstrzykiwania w przemyśle farmaceutycznym. Przekłada się to na przybliżone maksimum 60% roztworu sacharozy w temperaturze 40°C. (M. Mathlouthi, J. Genotelle, w: M. Mathlouthi, Sucrose. Properties and Applications, Blackie Academic & Professional, London, 1995, str. 137). Np., jeśli stężenie związku I w roztworze wynosi 6% wagowych, dopuszczalny stosunek
PL 212 683 B1 sacharoza/związek I wyniesie 10:1. Jeśli stężenie wynosi 3%, dopuszczalny stosunek sacharoza/związek I wyniesie 20:1. Są to tylko dwa przykłady wielu możliwych stosunków.
Przeciwmikrobowe konserwanty są często dodawane do farmaceutycznych preparatów dla uniknięcia skażenia drobnoustrojami. Stosowane w opisie, słowo konserwant oznacza związek, lub kombinację związków, dodawaną dla zapobiegania lub hamowania wzrostu mikroorganizmów, który może nieść ryzyko infekcji lub degradacji produktu leczniczego. Ogólnie, uzyskiwany poziom skuteczności waha się w zależności od chemicznej struktury konserwantu, jego stężenia oraz fizycznej i chemicznej charakterystyki produktu leczniczego (zwłaszcza pH). Budowa opakowania i temperatura, przy której produkt jest przechowywany, będą również wpływały na poziom aktywności obecnych przeciwmikrobowych konserwantów. Przydatne konserwanty mogą obejmować kwas m-benzoesowy i jego sole, kwas sorbowy i jego sole, estry alkilowe kwasu parahydroksybenzoesowego, fenol, chlorobutanol, alkohol benzylowy, timerosal, chlorek benzalkoniowy, chlorek benzetoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, m-krezol i chlorokrezol. Można również stosować mieszaniny wspomnianych konserwantów.
W niniejszym wynalazku, preparaty związku I zawierające przeciwmikrobowe konserwanty skutecznie spełniały kryteria Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki (dalej USP) na skuteczność przeciwmikrobową. W szczególności różne preparaty następujących konserwantów okazały się spełniać kryteria USP, np., metyloparaben, propyloparaben, m-krezol i alkohol benzylowy. Jednakże dla spełnienia kryteriów Europejskiej Farmakopei (dalej EP) na skuteczność przeciwmikrobową, inne konserwanty były bardziej właściwe (np. chlorek benzetoniowy i kombinacje kilku konserwantów, takich jak metyloparaben, propyloparaben i alkohol benzylowy, w jednej kombinacji, oraz metyloparaben i m-krezol w innej kombinacji.
Preparaty związku I można wydzielać przez osuszenie, korzystnie przez liofilizację, jak wiadomo w dziedzinie. Zwykle liofilizowane preparaty są wytwarzane przez liofilizację w ampułkach, liofilizację we fiolkach, liofilizację talerzową, lub podobne konwencjonalne sposoby przez ochłodzenie preparatów w temperaturze poniżej zera do zamrożenia. Zamrożoną substancję osusza się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem przez sublimację wodnego składnika zawartego w roztworze jako rozpuszczalnik, opuszczającego więc stały liofilizowany placek. Tak więc, np., zarobki opisane powyżej, związek I, lub farmaceutycznie dopuszczalną sól związku I, kolejno rozpuszcza się z mieszaniem w odpowiedniej ilości wody do zastrzyków. Następnie więcej wody dodaje się dla uzyskania żądanej końcowej objętości. Powstały roztwór klaruje się, sterylnie przesącza i aseptycznie rozprowadza do sterylnych pojemników (np. fiolek) żądanej pojemności. Następnie przeprowadza się liofilizację roztworu i fiolki są hermetycznie zamykane w konwencjonalny sposób.
Liofilizowany leczniczy produkt jest bezpostaciowym związkiem I, i korzystniej jego solą sodową. Gdy potrzebny jest roztwór produktu, można go roztworzyć rozpuszczając suchy preparat w wodzie do zastrzyków, bakteriostatycznej wodzie do zastrzyków lub innym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalniku (np. izotonicznym roztworze chlorku sodu, wodzie do zastrzyków z etanolem lub buforem cytrynianowym, i bakteriostatycznej wodzie do zastrzyków z alkoholem benzylowym) w ilości dostatecznej do wytworzenia roztworu o żądanej mocy do pozajelitowego podawania pacjentom.
Można podawać taką ilość związku I, że kompozycja zapewnia żądany leczniczy efekt, jak ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 6001997, 6020329 i 6077952. Roztworzone roztwory do wstrzykiwania według wynalazku można podawać, zgodnie z wieloma możliwymi schematami dawkowania.
Przykłady
Dla potwierdzenia korzystnego działania niniejszego wynalazku, sól sodową związku I skomponowano w liofilizowane preparaty do wstrzykiwania i zmierzono stabilności preparatów.
Przykłady poniżej mają ilustrować konkretne odmiany wynalazku.
A. Stabilizacja liofilizowanych preparatów przez ustawienie pH.
Preparaty opisane w tablicach 3-6, wykazują zwiększoną niestabilność kompozycji, buforowanej i niebuforowanej, poza zakresem pH około 5,0 do około 8,0. Jak przedstawiono poniżej w tablicach 3 i 4, sól sodową związku I rozpuszczono w zdejonizowanej wodzie lub w roztworach buforu cytrynianowego przy 50 mg/ml.
Dla preparatów 1-5, pH roztworu ustawiono 10% roztworem kwasu chlorowodorowego po rozpuszczeniu soli sodowej związku I (Tablica 3). Dla preparatów 6-13, buforowany roztwór wytworzono z cytrynianu i ustawiono 10% roztworem wodorotlenku sodu, po czym rozpuszczono w nim sól sodową związku I (Tablica 4). Porcje 1 ml roztworów soli sodowej związku I wprowadzono do 10 ml fiolek
PL 212 683 B1 i liofilizowano stosując liofilizator FTS Kinetics (FTS Systems, Stone Ridge, New York). Podczas liofilizacji, kompozycje zamrożono stosując dwuetapowy protokół zamrażania (w temperaturze -25°C i -40°C), a następnie pierwotne suszenie przy -27°C przez w przybliżeniu 22 godziny, a następnie wtórne suszenie z krokami rosnącej temperatury do 0°C, 25°C i 50°C. Ciśnienie podczas pierwotnego i wtórnego suszenia ustawiano na 60 militorów.
Przykłady procedur wytwarzania roztworu podano poniżej.
T a b l i c a 3.
Kompozycje preparatów z HCl
| Preparat nr | Związek I (mg/fiolkę) | HCl* | PH |
| 1 | 50 | + | 3,5 |
| 2 | 50 | + | 3,9 |
| 3 | 50 | + | 4,1 |
| 4 | 50 | + | 5,1 |
| 5 | 50 | - | 6,0 |
Znak + oznacza, że HCl dodano do preparatu podczas gdy znak - wskazuje, że nie dodano HCl.
T a b l i c a 4.
Kompozycje preparatów z kwasem cytrynowym
| Preparat nr | Związek I (mg) | Kwas cytrynowy (mg) | pH* |
| 6 | 50 | 9,6 | 5,0 |
| 7 | 50 | 9,6 | 5,5 |
| 8 | 50 | 9,6 | 5,7 |
| 9 | 50 | 9,6 | 6,0 |
| 10 | 50 | 9,6 | 6,2 |
| 11 | 50 | 9,6 | 6,5 |
| 12 | 50 | 9,6 | 6,8 |
| 13 | 50 | 9,6 | 7,0 |
| 14 | 50 | - | 6,1 |
*pH roztworów ustawiono na podane wartości 10% roztworem wodorotlenku sodu przed liofilizacją.
Próbki przechowywano w temperaturze 40°C przez 12 tygodnie. Pozostałą ilość związku I zmierzono następnie metodą z odwróconymi fazami wysokociśnieniowej cieczowej chromatografii (HPLC) z odwróconymi fazami, stosując system HPLC Waters (Milford, MA) z detektorem ultrafioletowym (UV) ustawionym na 256 nm i kolumną Kromasil C4 (MetaChem Technologies Inc., Torrance,
CA). Zastosowano metodę gradientową z ruchomą fazą A złożoną z roztworu buforowego 0,025 M fosforanu sodu, pH 6,5:acetonitrylu w stosunku objętościowym 9:1, i ruchomą fazą B złożoną z roztworu buforowego 0,025 M fosforanu sodu, pH 6,5:acetonitryl w stosunku objętościowym 4:6.
Wyniki degradacji podano w Tablicach 5 i 6 jako procenty (%) początkowej czystości związku I. Degradacja preparatu po 18 miesiącach przechowywania w kontrolowanej temperaturze po kojowej
25°C (to jest typowych warunkach przechowywania) obliczono stosując model rzędu pseudozerowego i równanie Arrheniusa z energią aktywacji 10 kcal/mol (np., K. A. Connors, Chemical Kinetics, 1990, VCH Publishers, Inc., New York). Przy tej energii aktywacji, stała szybkości degradacji w temperaturze 40°C (k40) jest równa 2,27*k25 (k25 jest stałą szybkości degradacji w temperaturze 25°C). Fachowiec w dziedzinie zauważy sensowność tego założenia, w oparciu o dane podane przez
Pikala i in. dla innych bezpostaciowych związków cefalosporynowych, w których k40=2,2*k25 (M. J. Pikal, Κ. M. Dellerman, Stability testing of pharmaceuticals by high-sensitivity isothermal calorimetry at 25°C: cephalosporins In the solid and aqueous solution states, Int. J. Pharm. 50 (1989) 233-252).
PL 212 683 B1
Jak przedstawiono w tablicy 5, preparaty 4 i 5 (odpowiednio, pH 5,1 i 6,0, z tablicy 1) miały dopuszczalną długoterminową stabilność (to jest degradacja po 18 miesiącach w temperaturze 25°C jest mniejsza niż 10%). Jednakże preparaty z pH mniejszym lub równym 4,1 wykazały degradację większą niż 10%, co jest typowo niedopuszczalne w farmaceutycznym przemyśle dla farmaceutycznych produktów. Jak pokazano w tablicy 4, optymalna stabilność dla preparatów wykorzystujących bufor cytrynianowy występowała jednakże pomiędzy pH około 6,0 do około 7,0.
T a b l i c a 5.
Procent związku I po 12 tygodniach przechowywania w temperaturze 40°C i szacowana przechowalność w kontrolowanej temperaturze pokojowej 25°C
| Preparat nr | 12 tygodni (40°C) | % degradacji po 12 tygodniach (40°C) | % degradacji* po 18 miesiącach (25°C) |
| 1 | 91,3 | 8,7 | 19 |
| 2 | 94,3 | 5,7 | 15 |
| 3 | 95,9 | 4,1 | 11 |
| 4 | 96,9 | 3,1 | 8 |
| 5 | 97,2 | 2,8 | 7 |
* obliczony jak opisano w tekście
T a b l i c a 6.
Procent związku I po 12 tygodniach przechowywania w temperaturze 40°C i szacowana przechowalność w kontrolowanej temperaturze pokojowej 25°C
| Preparat nr | 12 tygodni (40°C) | % degradacji po 12 tygodniach (40°C) | % degradacji* po 18 miesiącach (25°C) |
| 6 | 97,5 | 2,5 | 7 |
| 7 | 98,0 | 2,0 | 5 |
| 8 | 98,6 | 1,4 | 4 |
| 9 | 98,7 | 1,3 | 3 |
| 10 | 98,9 | 1,1 | 3 |
| 11 | 99,1 | 0,9 | 2 |
| 12 | 99,2 | 0,8 | 2 |
| 13 | 99,1 | 0,9 | 2 |
| 14 | 99,2 | 0,8 | 2 |
* obliczony jak opisano w tekście
Przykłady wytwarzania roztworu dla powyższych badań stabilności liofilizowanych preparatów obejmujących konkretne stężenia są jak następuje:
P r z y k ł a d 1
Komponowanie bez ustawiania pH
1,0453 g soli sodowej związku I rozpuszczono w 20,0 ml zdejonizowanej wody. Porcje 1 ml powstałego roztworu przeniesiono do 10 ml fiolek, częściowo zakorkowanych korkami liofilizacyjnymi, liofilizowano i hermetycznie zamknięto, jak opisano powyżej w opisie.
P r z y k ł a d 2
Komponowanie z pH ustawionym przez HCl
0,5085 g soli sodowej związku I rozpuszczono w 10,0 ml zdejonizowanej wody. Roztwór miareczkowano 0,1 N kwasem chlorowodorowym do pH 3,87. Porcje 1 ml powstałego roztworu przeniesiono do 10 ml fiolek, częściowo zakorkowanych korkami liofilizacyjnymi, liofilizowano i hermetycznie zamknięto, jak opisano powyżej w opisie.
PL 212 683 B1
P r z y k ł a d 3
Komponowanie z pH ustawionym przez bufor cytrynianowy
0,6 g soli sodowej związku I rozpuszczono w 12 ml 0,05 M buforu cytrynianowego przy pH 6,0.
Powstały roztwór przesączono i porcje 1 ml przeniesiono do 10 ml fiolek, częściowo zakorkowanych korkami Iiofilizacyjnymi, liofilizowano i hermetycznie zamknięto, jak opisano powyżej w opisie.
B. Stabilizacja liofilizowanego preparatu soli sodowej związku I środkami wypełniającymi.
W każdym eksperymencie, preparaty soli sodowej związku I i sacharozy, w różnych stosunkach sacharoza/sól sodowa związku I (tablica 7), liofilizowano zgodnie ze standardowymi przemysłowymi procedurami, jak opisano powyżej w opisie. Preparaty 15 do 18 i 19 do 22 wytworzono niezależnie dla celów kontroli jakości odtwarzalności. Pomiary stabilności preparatów 19 do 22 wykonano tylko po 12 tygodniach.
T a b l i c a 7.
Kompozycje preparatów
| Preparat nr | Związek I (mg/fiolkę) | Sacharoza (mg/fiolkę) | Stosunek sacharoza/związek I |
| 15 | 50 | 0 | 0 |
| 16 | 50 | 20 | 0,4 |
| 17 | 50 | 50 | 1,0 |
| 18 | 50 | 150 | 3,0 |
| 19 | 50 | 0 | 0 |
| 20 | 50 | 20 | 0,4 |
| 21 | 50 | 50 | 1,0 |
| 22 | 50 | 150 | 3,0 |
Próbki przechowywano w temperaturze 40°C przez do 12 tygodni. Pozostałą ilość związku I zmierzono metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując metodę gradientu rozpuszczalnika, jak opisano wyżej, i podano jako procenty (%) pozostałego związku I. Wyniki, przedstawione w tablicy 8, pokazują, że dodawanie sacharozy w stosunku 3:1 (sacharoza/sól sodowa związku I) polepszało stabilność. Niższy stosunek sacharoza/sól sodowa związku I 2:5 sacharozy był mniej pożądany. Stabilność preparatu ze stosunkiem 1:1 była podobna jak preparatu bez sacharozy.
T a b l i c a 8.
Procent związku I po 12 tygodniach w temperaturze 40°C
| Preparat nr | 1 tydzień | 2 tygodnie | 4 tygodnie | 6 tygodni | 12 tygodni |
| 15 | 100,0 | 99,8 | 99,1 | 99,0 | 97,4 |
| 16 | 98,0 | 97,7 | 97,4 | 96,5 | 94,6 |
| 17 | 99,5 | 99,3 | 98,7 | 98,3 | 96,9 |
| 18 | 101 | 101 | 101 | 100 | 99,5 |
| 19 | - | - | - | - | 98,5 |
| 20 | - | - | - | - | 96,5 |
| 21 | - | - | - | - | 97,5 |
| 22 | - | - | - | - | 99,1 |
Przykłady wytwarzania roztworu dla powyższych badań stabilności liofilizowanych preparatów są następujące:
P r z y k ł a d 4 Komponowanie z sacharozą
0,4818 g soli sodowej związku I i 0,1964 g sacharozy rozpuszczono w 10 ml zdejonizowanej wody. Powstały roztwór wprowadzono w porcjach 1 ml do 10 ml fiolek, częściowo zakorkowanych
PL 212 683 B1 korkami Iiofilizacyjnymi i liofilizowano, jak opisano powyżej. Na koniec cyklu liofilizacji, fiolki hermetycznie zamknięto.
C. Konserwanty.
Ogólnie, konserwanty nie są konieczne do preparatów cefalosporynowych, obejmujące preparaty związku I. Jednakże preparaty przechowywane w wielodawkowych pojemnikach w porównaniu z jednodawkowymi pojemnikami wymagają dodania konserwantów dla uzyskania skuteczności przeciwmikrobowej in vitro. Różne preparaty wytworzone zgodnie z roboczymi przykładami podanymi dalej testowano na przeciwmikrobową aktywność in vitro. Testy skuteczności przeciwmikrobowej (dalej AET) przeprowadzono według procedur Europejskiej Farmakopei (EP) (European Pharmacopoeia, wyd. 3, Suplement 201, Rada Europy, Strasbourg) i procedur Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki (USP) (U. S. Pharmacopeia, i National Formular USP24 NF19, 2000, United States Pharmacopeia Convention Inc., Rockville, MD).
Skuteczności preparatów zawierających konserwanty i sól sodową związku I pokazano w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 5
AET soli sodowej związku I i metyloparabenu (1,8 mg/ml)
AET prowadzono na roztworze zawierającym sól sodową związku I (80 mg/ml) i metyloparaben (1,8 mg/ml) w 20 mM buforze cytrynianowym. Wyniki AET przedstawiono w tablicy 9. Preparat spełnia kryteria USP (patrz Tablica 12 za kryteriami akceptacji) dla wszystkich mikroorganizmów. Ponadto, preparat spełniał kryteria A dla wszystkich mikroorganizmów, poza S. aureus w punktach czasowych 6 i 24 godzin.
T a b l i c a 9.
Logarytmiczne zmniejszenie stężenia drobnoustrojów. Preparat soli sodowej związku I i metyloparabenu
| Mikroorganizm | 6 godzin | 24 godziny | 7 dni | 14 dni |
| Aspergillus niger | - | - | 5,06* | 5,06 |
| Candida albicans | - | - | 5,17* | 5,17 |
| E. coli | - | - | 5,54* | 5,54 |
| Ps. Aeruginosa | 5,16 | 5,16 | 5,16* | 5,16 |
| S. aureus | 0,10 | 0,10 | 5,12* | 5,12 |
*Odpowiada brakowi odzysku mikroorganizmów.
P r z y k ł a d 6.
AET soli sodowej związku I, metyloparabenu (1,8 mg/ml) i propyloparabenu (0,2 mg/ml).
AET, zgodnie z procedurami EP i USP, prowadzono na roztworze zawierającym sól sodową związku I (80 mg/ml), metyloparaben (1,8 mg/ml) i propyloparaben (0,2 mg/ml) w 20 mM buforu cytrynianowego. Wyniki AET przedstawiono w tablicy 8. Preparat spełniał kryteria USP (patrz tablica 14 z kryteriami akceptacji) dla wszystkich mikroorganizmów. Ponadto, preparat spełniał kryteria A EP dla wszystkich mikroorganizmów, poza S. aureus w punktach czasowych 6 i 24 godzin.
T a b l i c a 10.
Logarytmiczne zmniejszenie stężenia drobnoustrojów. Preparat soli sodowej związku I, metyloparabenu i propyloparabenu
| Mikroorganizm | 6 godzin | 24 godziny | 7 dni | 14 dni |
| Aspergillus niger | - | - | 5,06 | 5,06 |
| Candida albicans | - | - | 5,17 | 5,17 |
| E. coli | - | - | 5,54 | 5,54 |
| Ps. Aeruginosa | 5,16 | 5,16 | 5,16 | 5,16 |
| S. aureus | 0,06 | 0,24 | 5,12 | 5,12 |
PL 212 683 B1
P r z y k ł a d 7.
AET soli sodowej związku I i m-krezolu (3 mg/ml).
AET, przeprowadzony zgodnie z procedurami EP i USP, prowadzono na roztworze soli sodowej związku I (80 mg/ml) i m-krezolu (3 mg/ml) wytworzonego przez roztworzenie liofilizowanego placka soli sodowej związku I z bakteriostatyczną wodą zawierającą 3 mg/ml m-krezolu. Wyniki AET podano w tablicy 11. Preparat spełniał kryteria USP (patrz tablica 14 za kryteriami akceptacji) dla wszystkich mikroorganizmów. Ponadto, preparat spełniał kryteria A EP dla wszystkich mikroorganizmów, poza
S. aureus w punkcie czasowym 6 godzin.
T a b l i c a 11.
Logarytmiczne zmniejszenie stężenia drobnoustrojów.
Preparat soli sodowej związku I i m-krezolu
| Mikroorganizm | 6 godzin | 24 godzin | 7 dni |
| Aspergillus niger | - | - | 4,82* |
| Candida albicans | - | - | 5,24* |
| E. coli | - | - | 5,41* |
| Ps. Aeruginosa | 3,35 | 4,76 | 5,36* |
| S. aureus | 1,56 | 4,76 | 5,61* |
*Odpowiada brakowi odzysku mikroorganizmów.
P r z y k ł a d 8.
AET soli sodowej związku I, metyloparabenu, propyloparabenu i alkoholu benzylowego.
AET, przeprowadzony zgodnie z procedurami EP i USP, prowadzono na roztworze soli sodowej związku I (80 mg/ml), metyloparabenu (1,8 mg/ml), propyloparabenu (0,2 mg/ml) i alkoholu benzylowego (8,6 mg/ml) i 20 mM buforu cytrynianowego, wytworzonego przez roztworzenie liofilizowanego placka soli sodowej związku I, metyloparabenu i propyloparabenu z bakteriostatyczną wodą do zastrzyków zawierającą co najmniej 9 mg/ml alkoholu benzylowego. Metyloparaben i propyloparaben były zawarte w liofilizowanym placku, podczas gdy alkohol benzylowy dodano z bakteriostatyczną wodą do zastrzyków. Wyniki AET podano w tablicy 12. Preparat spełniał kryteria USP (patrz tablica 14 za kryteriami akceptacji) dla wszystkich mikroorganizmów. Ponadto, preparat spełniał kryteria A EP dla wszystkich mikroorganizmów.
T a b l i c a 12.
Logarytmiczne zmniejszenie stężenia drobnoustrojów.
Preparat soli sodowej związku I, metyloparabenu, propyloparabenu i alkoholu benzylowego
| Mikroorganizm | 6 godzin | 24 godziny | 7 dni |
| Aspergillus niger | - | - | 4,82 |
| Candida albicans | - | - | 5,24 |
| E. coli | - | - | 5,41 |
| Ps. Aeruginosa | 5,36 | 5,36 | 5,36 |
| S. aureus | 2,71 | 5,61 | 5,61 |
P r z y k ł a d 9
AEP soli sodowej związku I, m-krezolu i metyloparabenu.
AET, przeprowadzony zgodnie z procedurą EP, prowadzono na roztworze soli sodowej związku I (80 mg/ml), metyloparabenu (1,8 mg/ml) i m-krezolu (3 mg/ml), wytworzonego przez roztworzenie liofilizowanego placka soli sodowej związku I bakteriostatyczną wodą do zastrzyków zawierającą metyloparaben i m-krezol. Wyniki AET przedstawiono w tablicy 13. Preparat spełniał kryteria A EP (patrz tablica 14 za kryteriami akceptacji) dla S. auereus.
PL 212 683 B1
T a b l i c a 13.
Logarytmiczne zmniejszenie stężenia drobnoustrojów. Preparat soli sodowej związku I, m-krezolu i metyloparabenu
| Mikroorganizm | 6 godzin | 24 godziny |
| S. aureus | 4, 05 | 5,20 |
T a b l i c a 14.
Kryteria akceptacji AET (USP i EP)
| Logarytmiczne zmniejszenie | ||||||
| Mikroorganizm | Kryteria | 6 godzin | 24 godziny | 7 dni | 14 dni | 28 dni |
| Bakterie | Kryteria A EP | 2 | 3 | - | - | NR |
| Kryteria B EP | - | 1 | 3 | - | NI | |
| USP cat 1A | - | - | 1,0 | 3,0 | NI | |
| Grzyby | Kryteria A EP | - | - | 2 | - | NI |
| Kryteria B EP | - | - | - | 1 | NI | |
| USP cat IA | - | - | NI | NI | NI |
NR = baz odzysku; NI = bez wzrostu
Europejska Farmakopea, wyd. 3d, Suplement 2001, Rada Europy, Strasbourg; U. S. Pharmacopeia i National Formular USP24 NF19, 2000, United State Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, MD.
Claims (8)
1. Liofilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze I, w którym M+ oznacza Na+, ewentualny farmaceutycznie dopuszczalny bufor i farmaceutycznie dopuszczalny konserwant, znamienna tym, że bufor wybrany jest z grupy obejmującej węglan, fosforan, cytrynian lub octan, konserwant wybrany jest z grupy obejmującej metyloparaben, propyloparaben lub kombinację metyloparabenów i propyloparabenów, i kompozycja przed liofilizacją ma pH w zakresie 6,0 do 7,5, i kompozycja poliofilizacji ma zawartość resztkowej wody mniej niż 1% wagowych względem masy liofilizatu.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto ewentualny farmaceutycznie dopuszczalny środek wypełniający i wodny rozcieńczalnik.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny środek wypełniający oraz stosunek środek wypełniający/związek o wzorze I jest większy niż 1,0, lecz mniejszy niż 100.
4. Kompozycja farmaceutyczna według któregokolwiek z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że stosunek środek wypełniający/związek o wzorze I jest większy niż 1, lecz mniejszy niż 10.
PL 212 683 B1
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że jako środek wypełniający zawiera sacharozę, a stosunek sacharoza/związek o wzorze I wynosi 3.
6. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1-5 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania stanu powodowanego przez bakteryjną infekcję u psów i kotów.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że stanem jest infekcja bakteryjna skóry, miękkiej tkanki lub przewodów moczowych.
8. Zastosowanie według zastrz. 6 albo 7, znamienne tym, że stan lub infekcja jest powodowana lub komplikowana przez Gram-dodatnie lub Gram-ujemne bakterie.
PL 212 683 B1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33853601P | 2001-11-30 | 2001-11-30 | |
| US39893202P | 2002-07-26 | 2002-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL370083A1 PL370083A1 (pl) | 2005-05-16 |
| PL212683B1 true PL212683B1 (pl) | 2012-11-30 |
Family
ID=26991236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL370083A PL212683B1 (pl) | 2001-11-30 | 2002-11-13 | Liofilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek cefalosporynowy i jej zastosowanie do leczenia bakteryjnych infekcji u kotów i psów |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7378408B2 (pl) |
| EP (1) | EP1448234B1 (pl) |
| JP (1) | JP4689959B2 (pl) |
| KR (1) | KR100621291B1 (pl) |
| CN (1) | CN100502873C (pl) |
| AR (1) | AR037595A1 (pl) |
| AT (1) | ATE406916T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002348986B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0214583B1 (pl) |
| CA (1) | CA2468708C (pl) |
| CY (1) | CY1108437T1 (pl) |
| DE (1) | DE60228749D1 (pl) |
| DK (1) | DK1448234T3 (pl) |
| EA (1) | EA008503B1 (pl) |
| ES (1) | ES2307800T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20040487A2 (pl) |
| IL (2) | IL161851A0 (pl) |
| IS (1) | IS7214A (pl) |
| MA (1) | MA27085A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04003724A (pl) |
| NO (1) | NO334818B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532208A (pl) |
| PL (1) | PL212683B1 (pl) |
| PT (1) | PT1448234E (pl) |
| TN (1) | TNSN04097A1 (pl) |
| TW (1) | TWI248363B (pl) |
| WO (1) | WO2003045435A1 (pl) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021725A1 (it) | 2002-08-01 | 2002-10-31 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica. |
| BRPI0509992A (pt) * | 2004-04-22 | 2007-10-16 | Pfizer Prod Inc | método de estabilização de sal de sódio de cefovecina desordenado |
| EP1656930A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-17 | Basilea Pharmaceutica AG | Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives |
| CA2591157C (en) * | 2004-12-17 | 2012-06-12 | Venus Remedies Limited | Antibiotic combinations for providing total solution to the treatment of infections |
| KR20070085674A (ko) * | 2005-02-14 | 2007-08-27 | 비너스 레머디스 리미티드 | 약제 내성균에 의한 감염 질환을 위한 비경구 병용 요법 |
| CA2626273C (en) * | 2005-10-29 | 2013-05-14 | Intervet International Bv | Cefquinome compositions and methods of their use |
| US20080103121A1 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-01 | Gole Dilip J | Cephalosporin derivative formulation |
| KR20100137439A (ko) * | 2008-03-04 | 2010-12-30 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 항감염제의 안정성 액체 포뮬레이션 및 항감염제의 조정된 용량투여 요법 |
| CN101352422B (zh) * | 2008-09-17 | 2011-04-20 | 厦门朝阳生物工程有限公司 | 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法 |
| US9050251B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US9060934B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US9060931B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives |
| US9072688B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8603496B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-12-10 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions |
| US20100111857A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Boyden Edward S | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8731841B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8788211B2 (en) * | 2008-10-31 | 2014-07-22 | The Invention Science Fund I, Llc | Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition |
| US8849441B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-09-30 | The Invention Science Fund I, Llc | Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles |
| US8731840B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-20 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US8725420B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8793075B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-07-29 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9060926B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-23 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9050317B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles |
| US9050070B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-06-09 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US9072799B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-07-07 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8721583B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles |
| US8762067B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-24 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data |
| US9040087B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-05-26 | The Invention Science Fund I, Llc | Frozen compositions and methods for piercing a substrate |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| UA121298C2 (uk) * | 2013-03-15 | 2020-05-12 | Мерк Шарп І Доум Корп. | Антибіотична композиція на основі цефтолозану і тазобактаму |
| MX389290B (es) * | 2015-07-09 | 2025-03-20 | Uniwell Laboratories Llc | Composiciones farmacéuticas. |
| CN108135928B (zh) | 2015-09-07 | 2021-06-08 | 持田制药株式会社 | 藻酸冻结干燥制剂 |
| WO2019064065A1 (en) * | 2017-09-27 | 2019-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | PHARMACEUTICAL FORMS OF DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| CA3076959C (en) | 2017-09-27 | 2025-02-11 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTION PROCESS |
| KR102844744B1 (ko) | 2017-09-27 | 2025-08-11 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 디아자비시클로옥탄 유도체의 약제학적 형태 및 그의 제조방법 |
| GB2575261B (en) | 2018-07-02 | 2022-03-09 | Norbrook Lab Ltd | Intermediates in the synthesis of C3-substituted cephalosporins |
| CN109393004A (zh) * | 2018-09-28 | 2019-03-01 | 上海锦立保鲜科技有限公司 | 一种利用冻品自由水升华实现真空解冻的方法 |
| EP4438062A1 (en) * | 2021-11-26 | 2024-10-02 | Astellas Pharma Inc. | Indocyanine compound-containing solid pharmaceutical composition |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002748A (en) | 1976-01-19 | 1977-01-11 | Eli Lilly And Company | Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration |
| JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1982-01-21 | Shionogi & Co Ltd | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
| JPS6045514A (ja) | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| SE8500273D0 (sv) * | 1985-01-22 | 1985-01-22 | Leo Ab | Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder |
| US5138066A (en) | 1987-08-14 | 1992-08-11 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain |
| KR890012960A (ko) | 1988-02-05 | 1989-09-20 | 매리 앤 터커 | 결정성 β-락탐 용매화물 |
| CA2024587A1 (en) * | 1989-09-05 | 1991-03-06 | Bernard Ecanow | Drug delivery compositions based on biological cells or components thereof and methods |
| MY106399A (en) * | 1990-07-24 | 1995-05-30 | Pfizer | Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition |
| US6020329A (en) | 1990-07-24 | 2000-02-01 | Pzifer Inc. | Cephaloporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions |
| US6001997A (en) | 1990-07-24 | 1999-12-14 | Bateson; John Hargreaves | Cephalosporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions |
| US5401842A (en) | 1992-09-08 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt |
| EP0664117A1 (de) * | 1994-01-25 | 1995-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Liposomenlösungen |
| US5665760A (en) * | 1995-09-18 | 1997-09-09 | Sanofi Winthrop, Inc. | Lyophilized thioxanthenone antitumor agents |
| KR100312622B1 (ko) * | 1998-11-03 | 2002-02-28 | 김송배 | 생약을주성분으로한안정화된항암제조성물및그제조방법 |
| JP2001199889A (ja) * | 1999-11-11 | 2001-07-24 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる点鼻用剤 |
| EP1246668B1 (en) | 1999-12-01 | 2005-11-30 | Natco Pharma Limited | An rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine |
| GB0002835D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Melvin William T | Drug resistance in cancer |
| GB0019124D0 (en) | 2000-08-03 | 2000-09-27 | Pfizer | Novel process |
| BR0115870A (pt) * | 2000-12-04 | 2004-02-03 | Pfizer Prod Inc | Processos de acoplamento e intermediários úteis para preparação de cefalosporinas |
-
2002
- 2002-11-12 US US10/292,343 patent/US7378408B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 HR HR20040487A patent/HRP20040487A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-13 EA EA200400489A patent/EA008503B1/ru unknown
- 2002-11-13 KR KR1020047008097A patent/KR100621291B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 DK DK02781499T patent/DK1448234T3/da active
- 2002-11-13 WO PCT/IB2002/004743 patent/WO2003045435A1/en not_active Ceased
- 2002-11-13 EP EP02781499A patent/EP1448234B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 DE DE60228749T patent/DE60228749D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 IL IL16185102A patent/IL161851A0/xx unknown
- 2002-11-13 ES ES02781499T patent/ES2307800T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 AU AU2002348986A patent/AU2002348986B2/en not_active Expired
- 2002-11-13 PL PL370083A patent/PL212683B1/pl unknown
- 2002-11-13 AT AT02781499T patent/ATE406916T1/de active
- 2002-11-13 CA CA002468708A patent/CA2468708C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 MX MXPA04003724A patent/MXPA04003724A/es active IP Right Grant
- 2002-11-13 JP JP2003546936A patent/JP4689959B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 CN CNB028229258A patent/CN100502873C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 BR BRPI0214583A patent/BRPI0214583B1/pt active IP Right Grant
- 2002-11-13 NZ NZ532208A patent/NZ532208A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 PT PT02781499T patent/PT1448234E/pt unknown
- 2002-11-19 TW TW091133707A patent/TWI248363B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-28 AR ARP020104594A patent/AR037595A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-04-07 IS IS7214A patent/IS7214A/is unknown
- 2004-05-06 IL IL161851A patent/IL161851A/en active IP Right Grant
- 2004-05-20 MA MA27689A patent/MA27085A1/fr unknown
- 2004-05-28 TN TNP2004000097A patent/TNSN04097A1/fr unknown
- 2004-06-01 NO NO20042271A patent/NO334818B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-21 CY CY20081101180T patent/CY1108437T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7378408B2 (en) | Methods of treatment and formulations of cephalosporin | |
| JP7177314B2 (ja) | セフトロザン抗生物質組成物 | |
| US9925196B2 (en) | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions | |
| KR101052705B1 (ko) | 아미노글리코시드계 항생물질 및 브롬페낙을 함유하는수용액 제제 | |
| KR20130122988A (ko) | 티게사이클린 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US6531508B1 (en) | Antibacterial medicinal compositions | |
| ZA200403933B (en) | Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs | |
| NZ551403A (en) | Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs | |
| HK1071292B (en) | Formulations comprising a cephalosporin compound | |
| WO2014032956A1 (en) | Tigecycline formulations | |
| WO2025158262A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of dalbavancin as ready-to-dilute formulation | |
| US20030149013A1 (en) | Methods of treating bacterial infections in dogs and cats | |
| JP2005524611A (ja) | イヌ及びネコにおける細菌感染の治療方法 |