KR20100137439A - 항감염제의 안정성 액체 포뮬레이션 및 항감염제의 조정된 용량투여 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항감염제의 유효 투약 요법이 감염성 유기체의 감수성 균주에 의한 포유동물의 감염을 치료하는 것으로 공지되어 있는, 감염성 유기체의 내성주에 의한 포유동물의 감염을 치료하기 위해 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 방법을 제공한다. 또한, 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 방법도 제공된다.

Description

항감염제의 안정성 액체 포뮬레이션 및 항감염제의 조정된 용량투여 요법{STABLE LIQUID FORMULATIONS OF ANTI-INFECTIVE AGENTS AND ADJUSTED ANTI-INFECTIVE AGENT DOSING REGIMENS}
본 발명은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염을 치료하기 위해 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 안정성이 향상된 항감염제의 액체 포뮬레이션도 제공한다.
항감염제에 대한 내성은 항감염제의 효과에 내성을 나타내는 감염성 유기체의 능력이다. 한 예는 항생제 효과에 내성을 나타내는 내성 박테리아의 능력인 항생제 내성 박테리아의 발생이다. 항생제 내성은 감염을 치유 또는 예방하는 항생제 약물과 같은 항균제의 효과를 감소시키거나 제거하는 일부 방식으로 박테리아가 변화할 때 일어난다.
박테리아는 이것을 여러 기전을 통해 일으킬 수 있다. 예를 들어, 일부 박테리아는 항생제를 중화하는 능력을 발생시킨 후 해를 입힐 수 있고, 다른 박테리아는 항생제를 빠르게 배출시킬 수 있고, 또 다른 박테리아는 항생제 공격 부위를 변화시켜 박테리아 기능에 영향을 미칠 수 없게 할 수도 있다.
항생제는 감수성 박테리아의 성장을 저해하거나 사멸시킨다. 때로, 한 박테리아는 항생제 효과를 중화 또는 회피하는 능력이 있기 때문에 생존하고; 이 한 박테리아는 그 후 증식하여 항생제에 의해 사멸된 모든 박테리아를 대체함으로써 박테리아 종의 항생제-내성주를 발생시킬 수 있다. 따라서, 항생제에 대한 노출은 생존 박테리아가 더욱 항생제 내성이 될 수 있게 만드는 선택적 압력을 제공한다. 또한, 한때 항생제 감수성이었던 박테리아는 자신의 유전자 물질의 돌연변이를 통하거나 또는 다른 박테리아로부터 내성 성질을 암호화하는 DNA의 조각을 획득함으로써 내성을 획득할 수 있다.
약물 내성은 특히 항생제 도움없이 감염을 퇴치할 수 있는 능력이 적은 중병 환자들이 입원한 병원에서 어려운 문제이다. 이러한 환자들에서 항생제의 사용은 약물 내성을 유발하는 박테리아의 변화에 따라 선택한다. 불행히도, 이것은 강한 항생제의 존재에서도 생존하는 능력이 커진 박테리아를 생산하여 문제를 악화시킨다. 이러한 더 강한 약물 내성 박테리아는 취약한 입원 환자를 계속해서 희생시킨다.
질병관리본부(CDC)의 통계에 따르면, 미국에서 거의 2 백만명의 환자가 매년 병원내 감염을 얻고; 1992년 13,300 명의 환자가 사망한 것으로부터 매년 약 9 만명의 환자들이 상기 감염 결과로 사망하고, 병원-획득 감염을 유발하는 박테리아의 70% 이상이 환자를 치료하는데 가장 일반적으로 사용되는 항생제 중 적어도 하나에 내성이며; 항생제-내성 유기체로 감염된 사람은 병원에 더 오래 입원하여, 효과는 떨어지고 독성은 더 크며 더 비싼 제2 또는 제3의 선택 의약으로의 치료를 필요로 할 가능성이 크다.
항미생물 내성은 의료비를 급등시키고, 질병의 병도를 증가시키며 합병증율을 증가시키거나 또는 심지어 예전에는 효과적으로 항생제 치료되었던 특정 감염으로 인한 사망을 초래하기도 한다.
현재, 항감염제 내성 감염성 유기체로 감염된 환자는 이 환자의 감염을 감염성 유기체가 내성을 발생시킨 항감염제로는 치료하지 못하는 것이 일반적이다. 이것은 대체 항감염제와 같은 대체 요법의 지원을 필요로 한다. 이 상황은, 더 많은 감염성 유기체가 입수용이한 다양한 항감염제에 대한 내성을 발생시킬수록 이용가능한 치료법을 제한한다.
또한, 병원 환경에서 경구 약물을 복용할 수 없는 급성 환자에게 용량투여 시에는 정맥내 항생제 요법도 필요하다. 병원 환경에서 생물학적 이용가능성이 낮은 대부분의 항생제는 볼러스 주사에 의해 또는 더욱 일반적으로는 단기 정맥내(IV) 주입에 의해 환자에게 투여된다. 병원 환경 외에서 휴대용 주입 펌프는 수일 또는 수주 간의 장기간 동안 항생제 투여를 필요로 하는 낭포성 섬유증 환자와 같은 일부 환자를 위한 볼러스 항생제 용량투여에 대한 개선안을 제공한다. 연속 주입 펌프는 환자가 이동성을 갖게 하고 병원 환경에서의 반복 볼러스 용량투여 또는 부동성 IV 주입 기구를 대체하여 병원 환경 외에서 기능할 수 있게 한다. 장기 용량투여 기간의 1가지 문제는 항생제가 경시적으로 분해할 수 있거나 용액내 항생제의 안정성을 보증하는 것으로 승인된 온도 이상의 온도에 노출될 수 있다는 점이다.
감수성 박테리아 균주에 대항한 세팔로스포린의 용량투여 시에 효능을 획득하기 위해서는, 특정 박테리아 균주에 의해 유발된 감염을 없애기 위한 특정 목표 혈장 또는 혈액 수준 농도에 도달되어야 한다. 각 균주는 실험적으로 측정된 최소 저해 농도(MIC) 또는 최소 살균성 농도(MBC)를 나타내고, 이 농도 이상에서 항생제는 각각 증식을 억제하거나(세균발육저지 활성) 또는 유기체를 사멸시키는(살균 활성) 능력을 나타낸다. 세팔로스포린이 한 클래스인 세균발육저지 항생제는 규칙적으로 투여된 투약량에서 박테리아 성장을 저지하거나 지연시키는 작용을 한다. MICS는 보통 50% 수준에서 측정되고 당해 항생제 약물에 감수성인 박테리아 균주의 측정된 접종물에 대항하여 항생제의 활성을 평가하는 표준 시험관내 실험실 검사로 실험적으로 측정한다. MIC 값은 그 자체가 변동성이어서, 박테리아의 특정 균주마다 실험적으로 측정되어야 한다. MIC50은 특정 유기체가 50%로 감소된 때의 농도로 측정된 값이다. MIC90은 90% 감소가 있을 때의 농도를 나타낸다. 추가 기술어가 없는 "MIC"는 보통 특정 미생물 균주의 MIC50을 나타내는 것으로 간주한다. 항생제 내성 미생물에는 이 미생물에 대한 치료 효과를 위해 보통 비-내성 MIC의 배수가 있어야 한다. 예를 들어, 항생제 내성 박테리아는 MIC50이 비-내성 유기체를 치료하는데 필요한 양의 4배인 것으로 측정될 수 있고, 다중약물 내성(MDR) 균주는 비-내성 MIC의 훨씬 높은 배수를 필요로 할 수 있다.
베타-락탐은 시간-의존적 항생제이며, 이것은 그 활성이 주로 베타-락탐의 혈청 농도가 감염성 유기체의 MIC 이상으로 유지되는 시간과 관련이 있다는 것을 의미한다. 즉, 장기 주입 시간이 단기 IV 주입에 비해 연장된 시간 기간 동안 항생제의 혈장 또는 혈액 수준을 MIC 이상으로 유지시키는 장점을 나타내는 것으로 제안되어 실제 사용되고 있다(Craig et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 3-6. (12): 2577-2583(1992)). 따라서, MAXIPIME®의 경우처럼 신장 배출되는 것과 같은 제거 반감기가 짧은 항생제는 혈액 수준을 유효 농도(MIC) 이상으로 유지하는 데에는 연속 주입, 즉 한 투약량부터 대략 다음 투약량의 투여 시간에 걸친 주입이 유용하다.
투약량 조정은 짧은 지속기간 또는 볼러스 용량을 증가(즉, 투여되는 용량의 증가)시키고, 약동학적 흡수 곡선을 증가시켜, MIC 이상인 시간을 증가시켜 세균발육저지 항생제의 효능을 증강시킬 수 있다. 하지만, 유사한 혈액 수준을 획득하기 위해 항생제가 더 많이 투여되어야 한다면, 약물의 최대 혈장 수준(또는 Cmax)이 증가하고, 이는 비용뿐만 아니라 높은 최대 혈액 수준과 관련된 독성의 위험도 증가시킨다. 이에 반해, 항생제 용량투여 기간을 연장시키는 투여 요법은 사실상 적은 양의 항생제가 동일한 시간 기간 동안 투여될 수 있게 할 수 있다(Craig et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 3-6 (12): 2577-2583(1992)).
고농도의 스파이크(Cmax)없이 지속적인 혈장 수준을 획득하는 방법은 비경구 투여되는 항생제에 대한 연장된 또는 연속 주입 및 경구 투여되는 항생제에 대한 조절 방출형 투약 포뮬레이션을 포함한다. 현재 당업계에 교시된 것처럼, 대부분의 주사가능한 세균발육저지 항생제는 투여 시간이 일반적으로 약 1/2시간인 단기 정맥내(IV) 주입에 의해 투여되지만, 연속 또는 장기 주입을 연구하고(또는) 권장하는 참고문헌의 수는 늘고 있다[MacGowan et al., Clin. Pharmacokinet. 35: 391-402(1998); Tessier et al., Chemotherapy 45: 284-295(1999); Vinks et al., Ther. Drug Monit. 16: 341-348(1994)].
장기 주입과 관련이 있을 수 있는 문제는 약물이 용액 중에 있는 연장된 기간 및 투여 시간 동안 약물이 노출되는 상온이다. 대부분의 비경구 항생제는 특정 온도 범위에서 일정 시간 동안, 보통 표준 실온(약 20 내지 약 25℃ 사이) 또는 그 부근에서만 보관 및 사용이 승인된다. 승인된 시간 및 온도 범위 이상의 온도에서의 보관 및 사용은 항생제를 불활성 분해물(degradant)로 분해시켜 활성 약물의 실제 용량을 저하시킬 수 있고, 결과적으로 안전성 및 효능 문제를 야기할 수 있다.
이러한 이유 및 다른 이유로 인해, 감염성 유기체로 감염된 사람을 비롯한 포유동물의 감염을 치료하는 조성물 및 방법은 유용하다.
본 명세서에 기술된 방법은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염을 치료하기 위해 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정할 수 있게 한다.
본 발명은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염을 치료하기 위해 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 방법을 제공한다. 일부 양태에 따르면, 감염성 유기체의 감수성 균주에 의한 포유동물의 감염을 치료하는 항감염제의 유효 투약 요법은 알려져 있고, 이 방법은 내성이 있는 감염성 유기체에 대한 항감염제의 최소 저해 농도(MIC) 또는 최소 치사 농도(MLC)(MICR 또는 MLCR)를 측정하는 단계; 항감염제의 MICR 또는 MLCR를 감염성 유기체의 감수성 균주에 대한 항감염제의 MIC 또는 MLC(MICS 또는 MLCS)와 비교하여 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비를 수득하는 단계; 및 공지의 투약 요법을 조정하여 내성-조정된 투약 요법을 제공하는 단계를 포함한다. 공지의 투약 요법은 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비에 비례적으로 매개변수를 변경시켜 조정한다. 이러한 변경은 항감염제가 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염을 치료하는데 효과적이도록 한다.
또한, 본 발명은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 치료하는 방법도 제공한다. 일부 양태에 따르면, 이 방법은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 동정하는 단계; 방금 전술한 방법에 따라 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 치료하기 위해 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 단계; 및 상기 내성-조정된 투약 요법에 따라 환자에게 항감염제를 투여하여 포유동물의 감염을 치료하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 환자의 세페핌(cefepime) 내성이 있는 박테리아 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 이 방법은 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 동정하는 단계; 내성이 있는 박테리아 균주에 대한 세페핌 MIC(MICR)를 측정하는 단계; 동일한 박테리아 종의 감수성 균주에 대한 세페핌 MIC(MICS)에 대한 MICR의 비(MICR/MICS 비)를 측정하는 단계; 이 MICR/MICS 비를 이용하여, 확립된 세페핌 용량투여 요법을 이용해 환자에게 세페핌을 투여한 후 적어도 대략 환자의 세페핌 혈장 농도가 MICS 이상인 기간 동안 환자에게 세페핌 혈장 농도를 MICR 이상으로 제공하는 변경된 세페핌 투약 요법을 측정하는 단계; 및 변경된 세페핌 투약 요법에 따라 환자에게 세페핌을 투여하여 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 열성 호중구감소증 환자에게 실험적 치료를 제공하는 방법을 제공한다. 이 방법은 열성 호중구감소증 환자를 동정하는 단계; 확립된 세페핌 용량투여 요법을 이용해 세페핌에 의한 환자의 치료를 개시하는 단계; 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 동정하는 단계; 내성 박테리아 균주에 대한 세페핌 MIC(MICR)를 측정하는 단계; 이 MICR과 동일 박테리아 종의 감수성 균주에 대한 세페핌 MIC(MICS)의 비(MICR/MICS 비)를 측정하는 단계; 이 MICR/MICS 비를 이용하여, 환자에게 확립된 세페핌 용량투여 요법을 이용해 세페핌을 투여한 후 적어도 대략 환자의 세페핌 혈장 농도가 MICS 이상인 기간 동안 환자의 세페핌 혈장 농도를 MICR 이상으로 제공하는 변경된 세페핌 투약 요법을 측정하는 단계; 및 변경된 세페핌 투약 요법에 따라 환자에게 세페핌을 투여하여 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 단계를 포함한다.
다른 관점에서, 본 발명은 세팔로스포린 항생제 및 안정제를 함유하는 안정성 액체 포뮬레이션을 제공한다. 바람직한 양태에서, 세팔로스포린 항생제는 세페핌이고 안정제는 아세테이트 완충액이다. 또한, 포뮬레이션은 아르기닌을 포함하는 것이 바람직하다. 그 결과 수득되는 액체 조성물은 pH가 바람직하게는 약 2.5 내지 약 6.5 사이, 더욱 바람직하게는 약 4.6 내지 약 5.6 사이인 것이 좋다.
또한, 본 발명은 세팔로스포린 항생제를 함유하는 제1 구획과 아세테이트 완충액을 함유하는 제2 구획을 보유하는 용기를 함유한 키트도 제공한다. 한 양태에서, 세팔로스포린 항생제는 세페핌이고, 제1 구획은 추가로 아르기닌을 포함한다. 한 양태에서, 제1 구획 및 제2 구획은 서로에게 개방되도록 형성된다. 다른 양태에서, 제1 구획 및 제2 구획은 별도의 용기이다.
또한, 세페핌에 의해 치료가능한 질병의 치료 방법으로, 치료를 요하는 환자에게 전술한 안정성 액체 포뮬레이션을 정맥내 주입으로 투여하되, 약 2 내지 약 8시간 사이의 주입 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법도 제공한다.
도 1은 2g 용량의 Maxipime®을 0.5hr 주입 및 연속 주입 시에 경시적인 혈장내 세페핌 농도를 도시한 그래프로서, 각 투여 방식이 70kg 피검체의 혈장 농도를 중간 내성 및 내성 미생물에 대한 MIC 이상으로 유지하는 시간 기간을 예시한다.
본 발명의 더 자세한 이해를 위해 다음과 같은 비제한적 정의가 제공된다:
본 명세서에 사용된 "감염성 유기체"는 포유동물을 감염시키는 박테리아, 미코박테리아, 진균, 원생생물 또는 다른 기생생물이다.
"항감염제"는 감염성 유기체를 사멸시키거나 감염성 유기체의 성장 및/또는 증식을 정지 또는 지연시키는 능력이 있는 화학적 또는 생물학적 실체이다.
항감염제는 "투약 요법"으로 투여된다. 투약 요법은 투약량 및 용량투여 간격을 모두 포함한다. 용량투여 간격은 제1 용량의 투여와 다른 용량의 투여 사이의 시간 기간이다. 주입에 의해 투여되는 항감염제의 투여 시에, 용량투여 간격은 제1 용량의 투여 개시와 다음 용량의 투여 개시 사이의 시간이다. 예를 들어, 제제가 12시간 용량투여 간격으로 1시간 동안 주입에 의해 투여된다면, 제1 용량의 주입은 0시간에 개시되고 약 1시간째 완료된다. 다음 용량의 주입은 약 12시간째 개시되고 약 13시간째 완료된다. 연속 주입에 의한 투여 시, 용량투여 간격은 0이다.
항감염제의 "최소 저해 농도"(MIC)는 이 농도 이상에서 제제가 감염성 유기체의 성장 및/또는 증식을 정지 또는 지연시키는 능력을 나타내는 농도이다.
항감염제의 "최소 치사 농도"(MLC)는 이 농도 이상에서 제제가 감염성 유기체를 사멸시키는 능력을 나타내는 농도이다.
항감염제의 MIC 또는 MLC는 한 감염성 유기체와 다른 감염성 유기체를 차별화할 수 있다. 항감염제의 MIC 또는 MLC는 표준 시험관내 실험실 검사("감수성 검사")에 의해, 감염성 유기체 균주의 측정된 접종물에 대항하여 항감염제의 활성을 평가하여 실험적으로 측정한다. MIC50은 특정 감염성 유기체의 성장 또는 증식을 50% 감소시키는 항감염제의 농도이다. 추가 기술어가 없는 "MIC"는 다른 언급이 없는 한 감염성 유기체의 특정 균주에 대한 MIC50을 나타내는 것으로 본 명세서에 사용되고 있다.
MLC50은 특정 감염성 유기체의 50%를 사멸시키는 항감염제의 농도이다. 추가 기술어가 없는 "MLC"는 다른 분명한 표시가 없는 한 감염성 유기체의 특정 균주에 대한 MLC50을 나타내는 것으로 본 명세서에 사용되고 있다.
감염성 유기체가 함감염제에 대한 내성을 획득한 경우, 그 감염성 유기체에 대한 항감염제의 MIC 또는 MLC는 증가한다. 이러한 상황에서, 내성을 획득하기 전에 감염성 유기체의 균주는 "감수성"으로 정의된다. 따라서, 감수성 균주의 항감염제에 대한 MIC 또는 MLC(MICS 또는 MLCS)는 내성을 획득한 균주의 MIC 또는 MLC(MICR 또는 MLCR)보다 낮을 것이다. 내성 균주에 의해 획득된 내성의 정도는 다양할 수 있다. 예를 들어, 경시적으로 변화할 수 있어, 균주는 경시적으로 더욱 높은 농도의 항감염제에 대해 내성이 생길 것이다. 또는, 유기체의 여러 분리물 마다 달라질 수 있다. 이러한 2가지 형태의 변화는 종종 감염성 유기체의 종에서 함께 존재할 수 있다. 결과적으로, MICR 및 MLCR은 동종의 감염성 유기체의 균주마다 다를 수 있고, 또한 경시적으로 달라질 수 있다.
"시간 의존적 항감염제"는 제제의 혈장 농도가 MIC 또는 MLC 이상인, 용량투여 간격 중의 시간의 양에 의해 효능이 주로 결정되는 항감염제이다.
"농도 의존적 항감염제"는 용량투여 간격 동안 도달되는 제제의 최고 혈장 농도에 의해 효능이 주로 결정되는 항감염제이다. 항감염제는 시간 의존적 항감염제, 농도 의존적 항감염제 또는 시간 의존적 및 농도 의존적인 항감염제일 수 있다.
"감수성"이란 용어는 혈액 중의 항미생물 화합물이 항감염제, 특히 세페핌 염산염의 공지된 용량투여 요법에 의해 보통 달성될 수 있는 농도에 도달하면 저해될 가능성이 있는 감염성 유기체를 의미한다.
"중간"이란 기록은 결과가 애매모호한 것으로 간주하고, 미생물이 임상적으로 가능한 대체 약물에 완전하게 감수성이 아니라면 검사를 반복해야 한다는 것을 나타낸다. 이 카테고리는 약물이 생리적으로 농축되는 신체 부위에 또는 약물의 높은 투약량이 사용될 수 있는 상황에서 가능한 임상적 이용가능성을 암시한다: 또한, 이 카테고리는 작은 미제어된 기술적 요인이 해석의 주요 모순을 유발하지 않게 하는 완충 구역도 제공한다.
"내성"이란 기록은 혈액 중의 항미생물 화합물의 농도가 보통 달성가능한 농도에 도달한 경우 병원체가 저해될 가능성이 없다는 것을 나타낸다. 본 명세서에 기술된, 변경된 용량투여 요법 및 변경된 용량투여 요법을 측정하는 방법에서, "중간"이란 기록은 "내성"이란 기록과 동등하며, 이러한 균주에 의한 감염을 치료하기 위해 상기 변경된 용량투여 요법이 개발될 수 있다.
"아세테이트 완충액"이란 용어는 원하는 pH로 조정된 아세트산과 아세테이트 음이온의 평형화된 수용액을 의미한다.
"Cmax"란 용어는 한 피검체 또는 한 환자에서의 화합물의 최고 혈장 농도 또는 여러 피검체들에서의 평균 값을 의미한다.
t½로도 표시되는 "반감기"란 용어는 피검체 또는 환자에 존재하는 화합물의 혈장 농도 또는 투여량이 주어진 농도 또는 양의 1/2로 감소되는데 걸리는 시간 기간을 의미한다.
"Maxipime®"이란 용어는 세페핌(앞에서 정의한 바와 같음)과 L-아르기닌의 멸균 건조 혼합물인 세페핌의 시판 제제를 의미한다.
"피기백(piggyback)"이란 용어는 대형 바이엘처럼 생긴 병을 의미한다. 맥시핌의 바람직한 양(0.5g, 1g 및 2g 양으로 입수용이함)을 함유하는 바이엘에 희석제가 첨가되고, 약물 주입을 위해 IV 백에서 복원되기보다는 전체 바이엘(보통 약 100ml 용량)이 현탁된다.
"Tmax"란 용어는 피검체 또는 환자에서 화합물의 최고 혈장 농도 또는 여러 피검체들에서 평균값일 때의 시간을 의미한다.
본 발명은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염을 치료하기 위해, 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 방법을 제공한다. 이러한 방법의 양태에서, 감염성 유기체의 감수성 균주에 의한 포유동물의 감염을 치료하는, 항감염제의 유효 투약 요법은 공지되어 있다. 일부 양태는 내성이 있는 감염성 유기체가 나타내는 항감염제의 최소 저해 농도(MIC) 또는 최소 치사 농도(MLC)(MICR 또는 MLCR)를 측정하는 단계; 이 항감염제의 MICR 또는 MLCR을 감염성 유기체의 감수성 균주가 나타내는 항감염제의 MIC 또는 MLC(MICS 또는 MLCS)와 비교하여 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비를 수득하는 단계; 및 공지된 투약 요법을 조정하여 내성-조정된 투약 요법을 제공하는 단계를 포함한다. 공지된 투약 요법은 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비에 비례해서 매개변수를 변경시켜 조정한다. 이러한 변경은 항감염제가 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염을 치료하는데 효과가 있도록 한다.
본 방법의 일부 양태에서, 조정은 용량 증가, 용량투여 간격의 감소, 및 용량 증가와 용량투여 간격의 감소 중에서 선택한다. 일부 양태에서, 용량 증가는 공지된 용량과 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비의 곱이다. 일부 양태에서, 감소된 용량투여 간격의 길이는 공지된 용량투여 간격과 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비의 역수의 곱이다.
본 방법의 일부 양태에서, 내성-조정된 투약 요법은 항감염제를 공지된 투약 요법에 따라 포유동물에게 투여한 후 항감염제의 혈장 농도가 적어도 대략 공지된 MICS 또는 MLCS 이상인 기간 동안, 포유동물에게 항감염제를 투여한 이후 항감염제의 혈장 농도를 측정된 MICR 또는 MLCR 이상으로 제공한다.
본 방법의 일부 양태에서, 내성-조정된 투약 요법은 포유동물에게 항감염제를 투여한 후 항감염제의 측정된 MICR 또는 MLCR 이상에서 곡선아래면적(AUC)의 최소 대략적인 크기가, 공지된 투약 요법에 따라 포유동물에게 항감염제를 투여한 후의 공지된 MICS 또는 MLCS 이상에서 AUC만큼의 크기를 나타내는 혈장 농도 시간 프로필을 제공한다.
본 방법의 일부 양태에서, 내성-조정된 투약 요법은 항감염제를 포유동물에게 투여한 후 항감염제의 측정된 MICR 또는 MLCR 이상에서 최고 혈장 농도(Cmax)를 적어도 대략적으로, 공지된 투여 요법에 따라 항감염제를 포유동물에게 투여한 후 공지된 MICS 또는 MLCS 이상에서 Cmax 만큼의 크기로 제공한다.
본 방법의 일부 양태에서, 감염성 유기체는 박테리아, 미코박테리아, 진균 및 원생생물 중에서 선택된다.
본 방법의 일부 양태에서, 포유동물은 사람이다.
본 방법의 일부 양태에서, 항감염제는 항생제이다.
본 방법의 일부 양태에서, 항생제는 세팔로스포린이다. 일부 양태에서, 세팔로스포린 항생제는 세픽심(cefixime), 세파클로(cefaclor), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 세프포독심(cefpodoxime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌(cefepime), 세포페라존(cefoperazone), 세파졸린(cefazolin), 세푸록심 소듐(cefuroxime sodium) 및 세포탁심(cefotaxime) 중에서 선택된다. 일부 양태에서, 감염성 유기체는 엔테로박터(Enterobacter), 에세리치아 콜리(Escherichia coli), 크렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 칼코아세티커스 아종 이오피(Acinetobacter calcoaceticus subsp . Iwoffi), 시트로박터 디버서스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 어글로머란스(Enterobacter agglomerans), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 크렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주 포함), 모가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 및 세라티아 마르세슨스(Serratia marcescens) 중 하나 또는 그 이상의 균주이다. 일부 양태에서, 감염성유기체는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린-감수성 균주), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) (랜스필드의 그룹 A 스트렙토코커스), 비리단스 그룹 스크렙토코커스(Viridans group streptococci), 스타필로코커스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis) (메티실린-감수성 균주만), 스타필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus), 및 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae) (랜스필드의 그룹 B 스트렙토코커스) 중 하나 이상의 균주이다.
본 방법의 일부 양태에서, 감염성 유기체는 내성을 정의하는 공지된 MIC 기준과 측정된 MIC를 비교하여 내성인 것으로 결정한다.
본 방법의 일부 양태에서, 감염성 유기체는 내성을 정의하는 공지된 MLC 기준과 측정된 MLC를 비교하여 내성인 것으로 결정한다.
본 방법의 일부 양태에서, MIC 또는 MLC는 확산 기술로 결정한다.
본 방법의 일부 양태에서, MIC 또는 MLC는 희석 기술로 결정한다.
본 방법의 일부 양태에서, 공지된 투약 요법을 이용한 항감염제에 의한 포유동물의 치료는 내성-조정된 투약 요법을 측정하기 전에 개시된다.
본 방법의 일부 양태에서, 공지된 투약 요법을 이용한 항감염제에 의한 포유동물의 치료는 내성-조정된 투약 요법을 측정하기 전에 개시되지 않는다.
본 방법의 일부 양태에서, 항감염제의 약동학은 내성-조정된 투약 요법에서 투여되는 항감염제의 용량에서 선형이다.
본 방법의 일부 양태에서, 항감염제의 약동학은 내성-조정된 투약 요법에서 투여되는 항감염제의 용량에서 선형이 아니다.
또한, 본 발명은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 치료하는 방법도 제공한다. 일부 양태에서, 본 방법은 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 동정하는 단계; 본 명세서에 기술된 방법에 따라 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 치료하기 위해 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 단계; 및 내성-조정된 투약 요법에 따라 환자에게 항감염제를 투여하여 포유동물의 감염을 치료하는 단계를 포함한다.
본 치료 방법의 일부 양태에서, 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염은 내성을 정의하는 공지된 MIC 기준과 측정된 MIC를 비교하는 것을 포함하는 방법으로 동정한다.
본 치료 방법의 일부 양태에서, 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염은 내성을 정의하는 공지된 MLC 기준과 측정된 MLC를 비교하는 것을 포함하는 방법으로 동정한다.
또한, 본 발명은 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 방법도 제공한다. 일부 양태에서, 본 방법은 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 동정하는 단계; 내성 박테리아 균주에 대한 세페핌의 MIC(MICR)를 측정하는 단계; MICR 대 동일 박테리아 종의 감수성 균주에 대한 세페핌의 MIC(MICS)의 비(MICR/MICS 비)를 측정하는 단계; MICR/MICS 비를 이용하여 변경된 세페핌 투약 요법을 결정하되, 변경된 세페핌 투약 요법이, 확립된 세페핌 용량투여 요법을 이용해 세페핌을 환자에게 투여한 후 적어도 대략 환자의 세페핌 혈장 농도가 MICS 이상인 동안, MICR 이상으로 환자의 세페핌 혈장 농도를 제공하는 투약 요법을 결정하는 단계; 및 세페핌을 변경된 세페핌 투약 요법에 따라 환자에게 투여하여 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 단계를 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법에 따른 세페핌의 투여는 투약 간격의 약 70% 내지 약 80% 동안 MICR 이상의 환자 혈청내 세페핌 혈장 농도를 제공한다.
본 방법의 일부 양태에서, 변경된 투약 요법은 확립된 세페핌 투약 요법에 의해 투여되는 양보다 높은 용량의 세페핌 투여를 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 변경된 투약 요법은 확립된 세페핌 투약 요법의 세페핌 투약 간격보다 짧은 투약 간격 하에 세페핌 투여를 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 변경된 투약 요법은 확립된 세페핌 투약 요법에 의해 투여된 양보다 높은 용량의 세페핌 투여 및 확립된 세페핌 투약 요법의 세페핌 투약 간격보다 짧은 투약 간격 하에 세페핌 투여를 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 환자는 하나 이상의 그람 양성 미생물로 감염된다.
본 방법의 일부 양태에서, 환자는 하나 이상의 그람 음성 미생물로 감염된다.
본 방법의 일부 양태에서, 환자는 엔테로박터(Enterobacter), 에세리치아 콜리(Escherichia coli), 크렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 칼코아세티커스 아종 이오피(Acinetobacter calcoaceticus subsp . Iwoffi), 시트로박터 디버서스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 어글로머란스(Enterobacter agglomerans), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 크렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주 포함), 모가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 및 세라티아 마르세슨스(Serratia marcescens) 중 하나 또는 그 이상의 균주에 의해 감염된다.
본 방법의 일부 양태에서, 환자는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린-감수성 균주), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) (랜스필드의 그룹 A 스트렙토코커스), 비리단스 그룹 스크렙토코커스(Viridans group streptococci), 스타필로코커스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis) (메티실린-감수성 균주만), 스타필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus), 및 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae) (랜스필드의 그룹 B 스트렙토코커스) 중 하나 이상의 균주에 의해 감염된다.
본 방법의 일부 양태에서, 환자는 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된 중등도 내지 중증 폐렴을 보유한다. 일부 양태에서, 폐렴은 병발성 균혈증, 슈도모나스 아에루기노사에 의한 감염, 크렙시엘라 뉴모니애에 의한 감염 및 엔테로박터에 의한 감염 중 하나 이상과 관련이 있다.
본 방법의 일부 양태에서, 환자는 요로 감염에 대한 치료르를 받는다. 일부 양태에서, 감염은 중증 에세리치아 코피오르 크렙시엘라 뉴모니애 감염이다. 일부 양태에서, 감염은 경증 내지 중등도의 에세리치아 콜리, 크렙시엘라 뉴모니애 또는 프로테우스 미라빌리스 감염이다. 일부 양태에서, 감염은 병발성 균혈증과 관련이 있다.
본 방법의 일부 양태에서, 감염은 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 균주에 의해 일어나거나 또는 스트렙토코커스 피오제네스에 의해 일어나는 합병증이 없는 피부 또는 피부 구조의 감염이다.
본 방법의 일부 양태에서, 감염은 합병증이 있는 복부내 에세리치아 콜리, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 슈도모나스 아에루기노사, 크렙시엘라 뉴모니애, 엔테로박터 종 또는 박테로이드 프라질리스 감염이다. 일부 양태에서, 본 방법은 추가로 환자에게 메트로니다졸의 투여를 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 박테리아 균주의 MICS는 약 8 ㎍/ml 이하이고, 박테리아 균주의 MICR은 약 32 ㎍/ml 이상이며, MICR/MICS 비는 적어도 약 4이다.
일부 양태에서, 확립된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 대략 12시간마다 정맥내 투여되는 1 내지 2 g의 세페핌이다. 일부 양태에서, 치료요법적 용량투여 기간은 최고 약 10일이다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 12시간마다 적어도 4 내지 8 g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 3 시간 이하의 용량투여 간격 하에 1 내지 2 g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 확립된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 약 12시간마다 정맥내 투여되는 2 g의 세페핌이다. 일부 양태에서, 치료요법적 용량투여 기간은 최고 약 10일이다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 12시간마다 적어도 8 g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 3 시간 이하의 용량투여 기간 하에 2 g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 확립된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 약 8시간마다 정맥내 투여되는 2 g의 세페핌이다. 일부 양태에서, 치료요법적 용량투여 기간은 최고 약 10일이다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 8시간마다 적어도 8 g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 2 시간 이하의 용량투여 기간 하에 2 g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함한다.
본 방법의 일부 양태에서, 확립된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 약 12시간마다 정맥내 또는 근육내로 0.5 내지 1 g의 세페핌을 투여하는 것이다. 일부 양태에서, 치료요법적 용량투여 기간은 최고 약 10일이다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 12시간마다 적어도 2 내지 4 g의 세페핌을 정맥내 또는 근육내 투여하는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 변경된 세페핌 투약 요법은 치료요법적 용량투여 기간 동안 3 시간 이하의 용량투여 간격 하에 0.5 내지 1 g의 세페핌을 정맥내 또는 근육내 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "세페핌 염산염"은 MAXIPIME®(세페핌 염산염, USP)으로 미국 식약청의 승인을 받은 항생제 및 기재된 약물로 MAXIPIME®을 언급하는 출원 시에 FDA의 승인을 받은 임의의 세페핌 함유 조성물은 엘란 파마슈티컬스, 인크.에 의해 미국에 보급되어 있다.
추가 양태에서, 이하에 더욱 자세히 설명되는 세페핌은 장기간 연속 주입으로 투여된다
MAXIPIME®(세페핌 염산염, USP)은 비경구 투여를 위한, 광범한 스펙트럼의 반합성 세팔로스포린 항생제이다. 화학명은 1-[[(6R, 7R)-7-[2-(2-아미노-4-티아졸리-글리옥실아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로 [4.2.0]옥트-2-엔-3-일]메틸]-1-메틸피롤리디늄 클로라이드, 72-(Z)(O-메틸옥심), 일염산염, 일수화물로, 다음 화학식에 상응한다:
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세페핌 염산염 MAXIPIME®은 백색 내지 담황색 분말이다. 세페핌 염산염 MAXIPIME®은 무수물 기준으로 계산했을 때, 825 ㎍ 이상 911 ㎍ 이하의 세페핌(O19H24N6O5S2)/mg의 등가량을 함유한다.
MAXIPIME®은 세페핌 염산염과 L-아르기닌의 멸균 건조 혼합물이다. 이것은 표지에 적힌 세페핌(CH19H24N6O5S2) 양의 90.0% 이상, 115.0% 이하의 등가량을 함유한다. L-아르기닌은 세페핌 g당 725mg의 대략적 농도로 구성 용액의 pH를 4.0-6.0으로 조절하기 위해 첨가한다. 새로 제조한 MAXIPIME® 용액은 무색 내지 호박색의 색 범위를 나타낼 것이다.
주사용 MAXIPIME®(세페핌 염산염, USP)은 세페핌 활성을 기준으로 500mg, 1g 및 2g 용량으로 공급된다. 이러한 투약량은 ADD-Vantage® Vials, Pigguback 병 및 15ml 및 20ml 바이엘과 같은 다른 용기들에 담겨 공급된다.
"확립된 세페핌 용량투여 요법"은 FDA의 승인을 받고 MAXIPIME® 처방 정보에 등재된 세페핌 용량투여 요법이다.
현재 FDA는 성인 및 소아 투약 요법을 승인했고, 투여 경로는 표 1에 정리했다. 이러한 투약 요법에서 MAXIPIME®은 약 30분 동안 정맥내로 투여된다.
CrCL >60ml/min인 환자에 대한 MAXIPIME의 권장된 투약 스케줄
감염 부위 및 종류 용량 빈도 기간(일)
성인
에스. 뉴모니애,* 피. 아에루기노사, 케이. 뉴모니애 또는 엔테로박터 종으로 인한 중등도 내지 중증 폐렴 1-2 g IV q12h 10
열성 호중구감소증 환자를 위한 실험적 치료법(징후 및 용법 및 임상 연구 참조) 2g IV q8h 7**
이.콜리, 케이. 뉴모니애 또는 피.미라빌리스* 로 인한 신우신염을 비롯한 경증 내지 중등도의 합병증이 없는 또는 합병증이 있는 요로 감염 0.5-1 g IV/IM*** q12h 7-10
이.콜리 또는 케이. 뉴모니애*에 의한 중증 합병증이 없거나 합병증이 있는 요로 감염, 예컨대 신우신염 2g IV q12h 10
에스.아우레우스 또는 에스. 피오제네스에 의한 중등도 내지 중증 합병증이 없는 피부 및 피부 구조 감염 2g IV q12h 10
합병증이 있는 복부내 감염(메트로니다졸과 함께 사용)(이.콜리, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 피. 아에루기노사, 케이. 뉴모니애, 엔테로박터 종 또는 비. 프라질리스에 의해 유발됨)
(임상 연구 참조)		 2g IV q12h 7-10
소아 환자(2개월부터 최고 16세까지)
소아 환자들의 최대 용량은 권장된 성인 용량을 초과하지 않아야 한다. 합병증이 없는 요로 감염 및 합병증이 있는 요로 감염(예컨대, 신우신염), 합병증이 없는 피부 및 피부 구조 감염, 및 폐렴에 대해 체중이 40kg 이하인 소아 환자들에 권장되는 일반적인 투약량은 위에 제시된 기간 동안 q12h로 투여되는 50mg/kg/용량(열성 호중구감소증 환자의 경우에는 50mg/kg/용량, q8h)이다.
* 병발성 균혈증과 관련이 있는 증례 포함
** 또는 호중구감소증의 제거시까지. 열은 없지만 7일 이상 호중구감소증이 남아 있는 환자에게는 지속적인 항미생물 치료법의 필요성이 종종 재평가되어야 한다.
*** IM 투여 경로는 IM 경로가 약물 투여에 더욱 적당한 경로인 것으로 생각되는, 이. 콜리에 의한 경증 내지 중등도인 합병증이 없는 또는 합병증이 있는 UTI 경우에만이다.
간 기능이 손상된 환자에게는 조정이 필요없다.
신장 기능이 손상된 환자(크레아티닌 제거율 ≤ 60ml/min)에게는 MAXIPIME®의 용량을 느린 신장 제거 속도를 보상하도록 조정한다. MAXIPIME®의 권장된 초기 용량은 혈액투석 환자를 제외한 정상 신장 기능을 보유한 환자에서와 동일해야 한다. 신부전 환자에 대한 MAXIPIME®의 권장 용량은 표 2에 제시했다.
혈청 크레아티닌만이 이용가능할 때에는 다음 식(콕크로프트(Cockcroft)와 골트(Gault) 방정식)을 이용하여 크레아티닌 제거율을 추정할 수 있다. 혈청 크레아티닌은 신장 기능의 안정 상태를 나타내야 한다:
남성: 크레아티닌 제거율(niL/min) =
[체중(kg) x (140-연령)] / [72 x 혈청 크레아티닌(mg/dL)]
여성에게는 남성 크레아티닌 제거율 값의 85%를 투여한다.
현재 FDA에서 승인한 성인 용량투여 스케줄은 신장 기능에 따라 달라지며, 표 2에 제시했다.
성인 환자에게 권장되는 MAXIPIME®의 용량투여 스케줄(정상 신장 기능, 신부전 및 혈액투석)
크레아티닌 제거율(ml/min) 권장 유지 스케줄
>60
정상 권장 용량투여 스케줄		 500mg q12h 1g q12h 2g q12h 2g q8h
30-60 500mg q24h 1g q24h 2g q24h 2g q12h
11-29 500mg q24h 500mg q24h 1g q24h 2g q24h
<11 250mg q24h 250mg q24h 500mg q24h 1g q24h
CAPD 500mg q48h 1g q48h 2g q48h 2g q48h
혈액투석* 1일에 1g, 그 후 500mg q24h
 1g q24h
혈액투석 일에, 세페핌은 혈액투석 후 투여되어야 한다. 가능하다면, 세페핌은 매일 같은 시간에 투여되어야 한다.
연속 이동식 복막 투석을 받는 환자에게, MAXIPIME®은 일반적인 권장 용량으로 투약 간격 48시간 마다 투여할 수 있다(표 2 참조).
혈액투석을 받는 환자에서는 투석 개시시 체내에 존재하는 세페핌 총 양의 약 68%가 3시간 투석 기간 동안 제거될 것이다. 혈액투석 환자에게 MAXIPIME®의 투약량은 1일째 1g이고, 그 다음 열성 호중구감소증(1g q24h)을 제외한 모든 감염의 치료 시, 500mg q24h(24시간마다)이다. MAXIPIME®은 혈액투석 일에 혈액투석을 마친 후 매일 같은 시간에 투여되어야 한다(표 2 참조).
정맥내 주입 시에, 1g 또는 2g 피기백(100ml) 병은 상용성 IV 유체 50ml 또는 100ml에 의해 구성된다. 대안적으로, 500mg, 1g 또는 2g 바이엘이 재구성되고 그 결과 수득되는 용액의 적당량이 상용성 IV 유체를 보유한 IV 용기에 첨가된다. 수득되는 용액은 약 30분 동안 투여한다.
MAXIPIME®의 투여에 관한 추가 정보는 참고인용된 처방 정보에서 입수할 수 있다.
세페핌은 박테리아 세포벽 합성의 저해로 작용하는 살균제이다. 세페핌은 광범한 그람 양성 및 그람 음성 박테리아를 포함하는 광범한 스펙트럼의 시험관내 활성을 나타낸다. 세페핌은 염색체-암호화된 베타-락타메이스에 대한 친화성이 낮다. 세페핌은 대부분의 베타-락타메이스에 의한 가수분해에 대한 내성이 크고 그람 음성 박테리아 세포에 빠른 침투를 나타낸다. 박테리아 세포 내에서, 세페핌의 분자 표적은 페니실린 결합 단백질(PBP)이다.
세페핌은 시험관내 및 임상 감염에서 모두 다음과 같은 미생물의 대부분의 균주들에 대해 활성을 나타내는 것으로 확인되었다:
호기성 그람 음성 미생물:
엔테로박터
에세리치아 콜리
크렙시엘라 뉴모니애
프로테우스 미라빌리스
슈도모나스 아에루기노사
호기성 그람 양성 미생물:
스타필로코커스 아우레우스(메티실린-감수성 균주만)
스트렙토코커스 뉴모니애
스트렙토코커스 피오게네스(랜스필드의 그룹 A 스트렙토코커스)
비리단스 그룹 스트렙토코커스
세페핌은 다음 미생물의 대부분의 균주에 대하여 시험관내 활성을 나타내는 것으로 확인되었다:
호기성 그람-양성 미생물:
스타필로코커스 에피더미디스(메티실린-감수성 균주만)
스타필로코커스 사프로피티커스
스트렙토코커스 아갈락티에(랜스필드의 그룹 B 스트렙토코커스)
호기성 그람-음성 미생물:
아시네토박터 칼코아세티커스 아종 이오피
시트로박터 디버서스
시트로박터 프룬디
엔테로박터 어글로머란스
헤모필러스 인플루엔자(예, 베타-락타메이스 생산 균주)
하프니아 알베이
크렙시엘라 옥시토카
모락셀라 카타랄리스(예, 베타-락타메이스 생산 균주)
모가넬라 모르가니
프로테우스 불가리스
프로비덴시아 레트게리
프로비덴시아 스투아르티
세라티아 마르세슨스
세페핌은 앞에 열거된 미생물은 물론 그 외의 미생물에 대해서도 활성을 나타내는 임의의 미생물에 의한 감염을 치료하는데 본 명세서에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 미생물의 내성 균주에 의한 포유동물의 감염을 치료하는 방법 및 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 방법도 제공하며, 여기서 미생물은 그람-양성 미생물 또는 그람-음성 미생물이다.
한 양태에서, 그람-음성 미생물은 예컨대 엔테로박터(Enterobacter), 에세리치아 콜리(Escherichia coli), 크렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 칼코아세티커스 아종 이오피(Acinetobacter calcoaceticus subsp . Iwoffi), 시트로박터 디버서스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 어글로머란스(Enterobacter agglomerans), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 크렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주 포함), 모가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 및 세라티아 마르세슨스(Serratia marcescens) 중 하나 또는 그 이상의 균주이나, 이에 국한되는 것은 아니다.
한 양태에서, 그람-양성 미생물은 예컨대 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린-감수성 균주), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) (랜스필드의 그룹 A 스트렙토코커스), 비리단스 그룹 스크렙토코커스(Viridans group streptococci), 스타필로코커스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis) (메티실린-감수성 균주만), 스타필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus), 및 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae) (랜스필드의 그룹 B 스트렙토코커스) 중 하나 이상의 균주이나, 이에 국한되는 것은 아니다.
MAXIPIME®은 다음과 같은 감염의 치료에 대해 승인을 받았다:
병발성 균혈증과 관련이 있는 증례를 비롯한 스트렙토코커스 뉴모니애; 슈도모나스 아에루기노사, 크렙시엘라 뉴모니애 또는 엔테로박터 종에 의해 유발된 폐렴(중등도 내지 중증);
감염이 중증인 경우에는 에세리치아 콜리 또는 크렙시엘라 뉴모니애에 의해 유발되거나, 또는 감염이 경증 또는 중등도인 경우에는 에세리치아 콜리, 크렙시엘라 뉴모니애 또는 프로테우스 미라빌리스에 의해 유발되는 합병증이 없는 요로 감염 및 합병증이 있는 요로 감염, 예컨대 상기 미생물에 의한 병발성 균혈증과 관련이 있는 증례;
스타필로코커스 아우레우스(메티실렌-감수성 균주만) 또는 스트렙토코커스 피오제네스에 의해 유발된 합병증이 없는 피부 및 피부 구조 감염;
에세리치아 콜리, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 슈도모나스 아에루기노사, 크렙시엘라 뉴모니애, 엔테로박터 종 또는 박테로이드 프라질리스에 의해 유발된 합병증이 있는 복부내 감염(메트로니다졸과 함께 사용).
MAXIPIME®은 또한 열성 호중구감소증 환자의 실험적 치료법에도 승인되어 있다.
MICS 및 MLCS는 다양한 정량 기술, 에컨대 희석 기술 및 확산 기술을 이용하여 측정할 수 있다.
희석법의 표준 절차는 예컨대 문헌[National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition. Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13, No. 25, NCCLS, Villanova, PA, December 1993)]에 기술되어 있다. 이러한 방법은 항감염제(예, 세페핌 분말)의 표준 농도 및 표준 접종물 농도를 보유한 브로스 또는 아가 또는 등가물을 이용한다.
세페핌의 경우, 구체예들에서 MIC 값은 다음 기준에 따라 해석된다:
MIC(㎍/ml)
미생물 감수성(S) 중간(I) 내성(R)
헤모필러스 종* 및 에스.뉴모니애* 외에 다른 미생물 ≤8 16 ≥32
헤모필러스 종* ≤2 -* -*
스트렙토코커스 뉴모니애* ≤0.5 1 ≥2
* 주: 이 종들로부터의 분리물은 감수성에 대해 특수 희석 검사법으로 검사해야 한다(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically -- Third Edition. Approved Standard NCCLS Document M7-A3, Vol. 13,-No. 25, NCCLS, Villanova, PA, December 1993). 또한, MICS가 2 ㎍/ml 이상인 헤모필러스 종의 균주들은 애매모호한 것으로 간주하여, 다시 평가해야 한다.
실험실 대조용 감염성 유기체는 희석법을 수행할 때 대조군으로 이용할 수 있다. 실험실 대조용 감염성 유기체는 자신의 유전자 발현 및 내성 기전에 관한 고유의 생물학적 성질을 보유하는 감염성 유기체의 특정 균주이다; 이 특정 균주는 자신의 현 상태에서 임상적 유의성이 없다.
예를 들어, 세페핌 분말은 지정된 특성의 대조용 균주에 대하여 검사했을 때 다음과 같은 MIC 값(표 4)을 제공해야 한다:
미생물 ATCC MIC(㎍/ml)
에세리치아 콜리 25922 0.016-0.12
스타필로코커스 아우레우스 29213 1-4
슈도모나스 아에루기노사 27853 1-4
헤모필러스 인플루엔자 49247 0.5-2
스트렙토코커스 뉴모니애 49619 0.06-0.25
또한, 확산법의 표준화된 절차도 역시 항생제와 같은 항감염제에 대한 감염성 유기체, 예컨대 박테리아의 감수성의 재현가능한 추정값을 제공한다. 이와 같이 표준화된 1가지 절차는 표준화된 접종물 농도의 이용을 필요로 한다(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests -- Fifth Edition. Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24, NCCLS, Villanova, PA, December 1993). 이 절차는 항감염제(예, 세페핌 30㎍)로 함침된 종이 디스크를 이용하여 항감염제(예, 세페핌)에 대한 감염성 유기체의 감수성을 검사한다. 해석은 희석 기술 이용 시의 결과에 대해 전술한 바와 동일하다.
예를 들어, 30 pg의 세페핌 디스크를 이용한 표준 단일-디스크 감수성 검사의 결과를 제공하는 상기 분석들의 보고서는 다음과 같은 기준에 따라 해석된다:
구역 직경(mm)
미생물 감수성(S) 중간(I) 내성(R)
헤모필러스 종* 및 에스. 뉴모니애* 외에 다른 미생물 ≥18 15-17 ≤14
헤모필러스 종* ≥26 -* -*
* 주: 이러한 종들로부터의 분리물은 특수 확산 검사 방법을 이용하여 감수성에 대해 검사해야 한다.(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests --Fifth Edition. Approved Standard NCCLS Document M2-A5, Vol. 13, No. 24, NCCLS, Villanova, PA, December 1993). 구역 직경이 26mm 이하인 헤모필러스 종의 분리물은 애매모호한 것으로 간주하여 다시 평가해야 한다. 에스. 뉴모니애의 분리물은 1pg 옥사실린 디스크에 대하여 검사되어야 하고; 옥사실린 구역 크기가 20mm 이상인 분리물은 세페핌 감수성인 것으로 생각될 수 있다.
표준화된 희석 기술과 마찬가지로, 확산법은 실험실 절차의 기술적 측면을 조정하기 위해 실험실 대조용 감염성 유기체의 사용을 필요로 한다. 실험실 대조용 감염성 유기체는 자신의 유전자 발현 및 내성 기전에 관한 고유의 생물학적 성질을 보유한 감염성 유기체의 특정 균주이다; 이 특정 균주는 현재의 미생물학적 상태에서 임상적 유의성이 없다. 확산 기술에서, 30pg 세페핌 디스크는 이러한 실험실 검사 특성의 대조용 균주들에서 다음과 같은 구역의 직경을 제공해야 한다(표 6):
미생물 ATCC 구역 크기 범위(mm)
에세리치아 콜리 25922 29-35
스타필로코커스 아우레우스 25923 23-29
슈도모나스 아에루기노사 27853 24-30
헤모필러스 인플루엔자 49247 25-31
다른 관점에서, 본 발명은 세팔로스포린 항생제, 예컨대 세페핌을 함유하는 안정한 조성물, 및 이러한 조성물의 유익한 투여 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 다양한 온도에서 장기간 동안 세페핌(Maxipime®)의 안정성을 유지할 수 있는 포뮬레이션, 키트 및 방법을 제공한다.
병원 환경에서, 생체이용율이 낮은 대부분의 항생제는 환자에게 볼러스 주사로 또는 더욱 일반적으로는 단기 정맥내(IV) 주입으로 투여된다.
세페핌 500mg, 1g 및 2g의 단독 30분 IV 주입 후 다양한 시점에서 건강한 성인 남성 지원자(연구 피검체)(n=9)에서 관찰되는 세페핌의 평균 혈장 농도는 표 7*에 정리했다.
[표 7* ]
Figure pct00002
제품의 삽입지에 상세히 설명된 세페핌의 약동학 연구는 세페핌의 제거가 주로 신장 배출을 통해 이루어지고 이는 빠른 제거를 의미하여, 평균 (±SD) 반감기가 2.0(±0.3) 시간이고 건강한 피검체에서 총 체내 제거율이 120.0(±8.0) ml/min 인 것을 보고한다. 빠른 제거는 장기 또는 연속 주입을 유리하게 하는 세페핌 약동학의 다른 특징이다. 세페핌 약동학은 250mg 내지 2g 범위에서 선형이었다. 건강한 성인 남성 지원자(n=7)가 임상적 관련 용량을 9일 동안 투여받은 PK 연구에서는 축적의 증거가 전혀 나타나지 않았다. 0.5hr 주입 동안 혈장 농도의 대략적인 그래프는 도 1에 제시했다.
또한, 세페핌의 연속 주입 모델을 이용한 약동학 연구는 몬테카를로 시뮬레이션(Monte Carlo simulation)을 통해, 약물이 안정 상태에 도달한 후에는 총 투약 시간의 거의 100%에서 감수성 외에 내성 미생물에게 MIC 이상의 약물 농도를 제공한다는 것을 보여주었다(도 1).
수학적 모델이 세페핌의 연속적인 장기 주입이 유익할 수 있다는 장점을 증명할지라도, 종래 기술의 문헌들은 장기 또는 연속 주입 시간 동안 복원된 MAXIPIME® 산물의 안정성이 문제가 될 수 있다는 우려를 명시하고 있다[예컨대, Scaglione, et al., Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 4: 479-490(2006); Soy, et al., Curr. Opin. Crit. Care 12: 477-482(2006)]. 현 라벨링에 따라 복원 및 사용된 MAXIPIME®은 안정성이 적당하지만, 제품 보고서는 복원 후 MAXIPIME®이 실온에서 호박색에서 암갈색 용액으로 빠르게 변색할 수 있다고 기록하고 있다. 이러한 권장된 용액에서 복원된 산물의 변색은 이 용액을 임상의가 투여용으로 사용할 수 없다는 것을 의미한다. 변색을 유발하는 것이 완전히 해명되지는 않았지만, 분해물이 형성되어 용액에서 검출가능할 때 일어난다. 아세테이트 완충액의 첨가는 MAXIPIME®의 복원된 포뮬레이션의 분해를 감소시키거나 또는 없앨 수 있어, 상기 유발을 해결할 수 있고, 또한 특히 실온 이상의 온도에서 장기 또는 연속 주입 시간 동안 사용 안정성을 향상시킬 수 있다.
패키지 삽입지에 따르면, MAXIPIME®은 멸균 바이엘에서 복원되어, 약 50ml 내지 약 100ml의 융화성 유체에 첨가된 다음, 30분 동안 주입된다. 적당한 융화성 유체는 예컨대 주사용 멸균수, 파라벤 또는 벤질 알콜을 보유한 주사용 세균발육저지 멸균수, 0.9% 염화나트륨 주입액, 5% 및 10% 덱스트로스 주입액, M/6 젖산나트륨 주입액, 5% 덱스트로스, 젖산염 첨가된 링거 및 5% 덱스트로스 주입액, Normosol-RTM 및 5% 덱스트로스 주입액 중의 Normosol-MTM이다.
Maxipime 패키지 삽입지는 포뮬레이션의 복원 및 보관을 위한 다음과 같은 주의사항을 제공한다:
"정맥내 주입 시에는 1g 또는 2g 피기백(100ml) 병에 융화성 IV 유체 50 또는 100ml를 채운다. 또는, 500mg, 1g 또는 2g 바이엘의 복원은 적당량의 최종 용액을 융화성 IV 유체 중 하나가 담긴 IV 백에 첨가하여 수행할 수 있다. 최종 용액은 약 30분에 걸쳐 투여되어야 한다[원본에 강조됨]. Y-형 투여 세트를 이용한 간헐적 IV 주입은 융화성 용액으로 달성할 수 있다. 하지만, 세페핌을 함유하는 용액의 주입 동안에는 다른 용액은 중단하는 것이 바람직하다. 이 용액들은 조절된 실온 20-25℃(68-77℉)에서 최고 24시간 또는 냉장고 2-8℃(36-46℉)에서 7일 동안 보관될 수 있다".
본 명세서에 제시한 바와 같이, Maxipime®의 향상된 투여 방식은 장기 또는 연속 주입에 의한 투여이다. 승인된 8hr의 용량투여 간격 시, 장기 또는 연속 주입 기간은 약 1hr 내지 약 8hr으로 연장될 수 있다. 기간은 약 4hr 내지 약 8hr인 것이 더욱 바람직하고 약 6hr 내지 약 8hr인 것이 가장 바람직하다.
이 용액의 안정화는 예컨대, pH가 약 2.5 내지 약 6.5로 조정된 약 0.1M 내지 약 0.76M 아세테이트 완충액을 약 10 내지 약 110ml 첨가하여 Maxipime®의 2g 바이엘에서 달성할 수 있다. 다른 예에서는 pH가 약 4.6 내지 약 5.6인 약 0.2M 내지 약 0.5M의 농도 범위인 아세테이트 완충액이 약 30 내지 약 80ml 사용될 수 있다. 더 좁은 예에서, pH는 약 4.6이고 아세테이트 완충액의 몰농도는 약 0.2M이다.
아세테이트 완충액의 pH는 염산(HCl)과 같이 약학적 허용성이어야 하고 용액에서 아세트산보다 더 강한 고농도 산을 첨가함으로써 더욱 산성으로 바람직하게 조정할 수 있다. 아세테이트 완충액의 pH는 수산화나트륨(NaOH)과 같이 약학적 허용성이어야 하고 아세테이트 이온보다 더 강한 고농도 염기를 첨가함으로써 더욱 염기성으로 바람직하게는 조정할 수 있다. 완충계의 pH를 조정하는 적정 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
상기 배합 설명서가 0.2M 아세테이트 완충액(pH 4.6)으로 복원된 바이엘 포뮬레이션인 Maxipime에 대한 것이라면, 대용량 IV 용기에서의 희석은 완충액의 희석에 기인할 수 있는 불안정성을 초래할 수 있고 장기 또는 연속 주입, 예컨대 30분 초과 동안 사용하기에 적합하지 않을 수 있다. 예를 들어, 50 내지 100ml 용량으로 바람직한 몰농도와 약 4.6의 pH를 제공하기에 충분한 0.2M 아세테이트 완충액을 이용한 피기백 포뮬레이션의 복원 및 그 후 현 패키지 삽입지에 따른 주입은 단기간 동안, 즉 30분 동안 다량(50-100ml 이상)의 산성 완충액의 주입으로 인한 산증 및 정맥 자극을 초래할 가능성이 있다. 이러한 이유로 인해, 장기 또는 연속 주입과 소량의 희석제가 바람직하다. 세페핌 안정성에 미치는 pH, 완충액 촉매작용 및 온도의 영향에 대한 추가 논의는 전문이 참고인용된 문헌[Fubara et al., J.Pharm.Sci. 87: 1572-1576(1998)]을 참고한다.
광범한 관점에서, 본 발명은 안정화된 Maxipime 포뮬레이션의 연속 주입에 의한 항생제 치료법을 필요로 하는 환자의 장기 또는 연속 비경구 용량투여를 위한 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 승온에서 세페핌/맥시핌을 환자에게 비경구 용량투여하기 위한 시간 기간을 안전하게 연장시키기 위한 조성물이 제공된다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 휴대용 연속 주입 펌프 장치에서 세페핌의 안정성을 연장시키기 위한 조성물을 제공한다.
또 다른 관점에서, 아세테이트 완충액을 함유하는 조성물은 세페핌/아르기닌의 단위 용량과 혼합물로 제공되어 약 25℃ 이상의 온도에서 경시적으로 증가된 안정성을 나타내는 포뮬레이션을 제공한다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 세페핌 약 0.5 내지 약 2g의 단위 용량을 보유하는 용기 및 pH가 약 2.5 내지 약 6.5로 조정된 약 0.1M 내지 약 0.76M 아세테이트 완충액을 약 10 내지 약 110ml 함유하는 아세테이트 완충 용액 용기를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 양태에 따르면, 세페핌 약 0.5 내지 약 2g의 단위 용량을 보유하는 용기 및 pH가 약 4.6 내지 약 5.6인 약 0.2M 내지 약 0.5M 농도 범위의 아세테이트 완충액을 약 30 내지 약 80ml 함유하는 아세테이트 완충 용액 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
또 다른 양태에 따르면, 세페핌 약 0.5 내지 약 2g의 단위 용량을 보유하는 용기 및 pH가 약 4.6이고 부피가 약 30 내지 약 80ml인 용액을 포함하는 약 0.2M 아세테이트 완충 용액을 보유하는 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
또 다른 양태에서, 2 이상의 구획을 보유하고, 한 구획은 세페핌 조성물을 함유하고 다른 구획은 아세테이트 완충액을 함유하며, 이 구획들은 서로 개방되어 있어 구획의 내용물들이 혼합될 수 있는 단일 멸균 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 관점에 따르면, 세페핌의 양이 약 0.5g 내지 약 2g인 세페핌, 아르기닌 및 아세테이트 완충액의 동결건조 조성물을 단일 용기에 포함하는 포뮬레이션이 제공된다.
본 발명의 다른 관점은 a) 약 0.5 내지 약 2g의 세페핌 단위 용량을 보유하는 용기와 아세테이트 완충 용액을 보유하는 다른 용기; b) 세페핌 투약량과 아세테이트 완충액의 혼합물 제조에 대한 정보를 제공하는 인쇄물; 및 c) 상기 2개의 용기와 인쇄 정보를 함유하는 패키징을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
다른 관점에서 본 발명은 세페핌 약 0.5 내지 약 2g의 단위 용량을 보유하는 용기 및 pH가 약 2.5 내지 약 6.5로 조정된 약 0.1M 내지 약 0.76M 아세테이트 완충액을 약 10ml 내지 약 110ml 함유하는 다른 용기; b) 세페핌 투약량과 아세테이트 완충액의 혼합물 제조에 대한 정보를 제공하는 인쇄물; 및 c) 상기 2개의 용기와 인쇄 정보를 함유하는 패키징을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
또 다른 관점에서 본 발명은 a) 단일 용기에 약 0.5g 내지 약 2g 양의 세페핌, 아르기닌 및 아세테이트 완충액의 동결건조된 조성물을 함유하는 포뮬레이션; b) 세페핌 투약량과 아세테이트 완충액의 혼합물 제조에 대한 정보를 제공하는 인쇄물; 및 c) 상기 용기와 인쇄 정보를 함유하는 패키징을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
본 명세서에 기술된 제조 물품은 본 명세서에 기술된 세페핌/아르기닌 또는 세페핌/아르기닌/아세테이트 완충액 조성물의 단위 용량을 포함하는 대용량 또는 그 이하 용량을 함유할 수 있다. 상기 용기 또는 용기들과 관련된 인쇄물 또는 패키지 삽입지는 최선의 병태를 치료하는데 사용되는 조성물의 사용설명, 투약량을 선택하고 투여 조성물을 제조하는 방법에 대한 사용설명을 제공할 수 있다. 제조 물품은 또한 세페핌 조성물과 아세테이트 완충액을 포함하고 경우에 따라 추가로 주사용 멸균수, 파라벤 또는 벤질 알콜을 보유하는 주사용 세균발육저지 멸균수, 0.9% 염화나트륨 주사액, 인산염 완충 식염수(PBS), 5% 및 10% 덱스트로스 주사액, M/6 젖산나트륨 주사액, 5% 덱스트로스, 젖산염 첨가된 링거 및 5% 덱스트로스 주사액, Normosol-RTM, 및 5% 덱스트로스 주사액 중의 Normosol-MTM과 같은 희석제를 포함할 수 있는, 본 명세서에서 키트라고도 언급하는 다중 용기 또는 구획을 포함할 수 있다. 또한, 상업적 견지 및 사용자 견지에서 바람직한 다른 물질, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘, 주사기 및/또는 사용설명이 있는 패키지 삽입지를 포함할 수도 있다. 세페핌 조성물은 다회 용량 또는 단일 용량 용기에 포함되어 있을 수 있다. 세페핌 조성물과 아세테이트 완충액은 경우에 따라 사용 시 조립될 수 있는 구성 부품을 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 동결건조 형태의 아세테이트 완충액을 함유하는 세페핌 조성물 및 적당한 희석제는 사용 전에 배합하기 위해 별도의 구성부품으로 구비될 수 있다. 또한, 제조 물품은 별개의 구획을 보유하고, 한 구획은 세페핌 조성물을 보유하고 다른 구획은 아세테이트 완충액을 함유하며 이 구획들이 서로 접근하여 성분들의 혼합을 일으킬 수 있는 단일 용기일 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법 및 응용에 대하여 다른 적당한 변형과 개정이 적당하고 본 발명의 범위 또는 임의의 양태를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음은 관련 기술 분야의 당업자에게 명백한 것이다. 본 발명은 특정 양태들과 관련지어 설명했지만, 본 발명의 전술한 특정 형태로 제한하려는 의도는 없으며, 오히려 이하 특허청구범위에서 정의되는 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함될 수 있는 대안, 변형 및 등가물을 포함하고자 한다.

Claims (78)

  1. 감염성 유기체의 감수성 균주에 의한 포유동물의 감염을 치료하기 위한 항감염제의 유효 투약 요법이 알려져 있는, 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물을 감염을 치료하기 위해 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 측정하는 방법으로,
    내성이 있는 감염성 유기체에 대한 항감염제의 최소 저해 농도(MIC) 또는 최소 치사 농도(MLC)(MICR 또는 MLCR)를 측정하는 단계;
    상기 항감염제의 MICR 또는 MLCR을 감염성 유기체의 감수성 균주에 대한 항감염제의 MIC 또는 MLC(MICS 또는 MLCS)와 비교하여 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비를 수득하는 단계; 및
    공지된 투약 요법을 조정하여 내성-조정된 투약 요법을 제공하는 단계를 포함하고, 상기 공지된 투약 요법이 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비에 비례해서 매개변수를 변경시킴으로써 조정되는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 공지된 투약 요법의 조정이 용량 증가, 용량투여 간격의 감소 및 용량 증가와 용량투여 간격의 감소 중에서 선택되거나; 또는
    내성 조정된 투약 요법을 제공하기 위한 공지된 투약 요법의 조정이 항감염제 용량의 증가를 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 증가된 용량이 공지된 용량과 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비의 곱인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 감소된 용량투여 간격의 길이가 공지된 용량투여 간격과 MICR 대 MICS 비 또는 MLCR 대 MLCS 비의 역수의 곱인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 내성-조정된 투약 요법이, 공지된 투약 요법에 따라 포유동물에게 항감염제를 투여한 후 항감염제의 혈장 농도가 적어도 대략 공지의 MICS 또는 MLCS 이상인 동안, 항감염제를 포유동물에게 투여한 후 측정된 MICR 또는 MLCR 이상으로 항감염제의 혈장 농도를 제공하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 내성-조정된 투약 요법은, 항감염제를 포유동물에게 투여한 후 측정된 항감염제의 MICR 또는 MLCR 이상에서 곡선아래면적(AUC)이, 공지된 투약 요법에 따라 포유동물에게 항감염제를 투여한 후 공지된 MICS 또는 MLCS 이상에서의 AUC만큼 적어도 대략 큰, 혈장 농도 시간 프로필을 나타내는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 내성-조정된 투약 요법은, 항감염제를 포유동물에게 투여한 후 측정된 항감염제의 MICR 또는 MLCR 이상에서 최고 혈장 농도(Cmax)가, 공지된 투약 요법에 따라 포유동물에게 항감염제를 투여한 후 공지된 MICS 또는 MLCS 이상에서의 Cmax만큼 적어도 대략 큰, 최고 혈장 농도를 제공하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 감염성 유기체가 박테리아, 미코박테리아, 진균 및 원생생물 중에서 선택되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 항감염제가 항생제인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항생제가 세팔로스포린 항생제인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 세팔로스포린 항생제가 세픽심(cefixime), 세파클로(cefaclor), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil), 세프포독심(cefpodoxime), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세페핌(cefepime), 세포페라존(cefoperazone), 세파졸린(cefazolin), 세푸록심 소듐(cefuroxime sodium) 및 세포탁심(cefotaxime) 중에서 선택되는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 감염성 유기체는 엔테로박터(Enterobacter), 에세리치아 콜리(Escherichia coli), 크렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 칼코아세티커스 아종 이오피(Acinetobacter calcoaceticus subsp . Iwoffi), 시트로박터 디버서스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 어글로머란스(Enterobacter agglomerans), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 크렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주 포함), 모가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 또는 세라티아 마르세슨스(Serratia marcescens) 중 하나 또는 그 이상의 균주인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 감염성 유기체는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린-감수성 균주), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) (랜스필드의 그룹 A 스트렙토코커스), 비리단스 그룹 스크렙토코커스(Viridans group streptococci), 스타필로코커스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis) (메티실린-감수성 균주만), 스타필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus), 또는 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae) (랜스필드의 그룹 B 스트렙토코커스) 중 하나 이상의 균주인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 감염성 유기체가 측정된 MIC를 내성을 정의하는 공지된 MIC 기준과 비교함으로써 내성인 것으로 측정되는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 감염성 유기체가 측정된 MLC를 내성을 정의하는 공지된 MLC 기준과 비교함으로써 내성인 것으로 측정되는 방법.
  17. 제1항에 있어서, MIC 또는 MLC가 확산 기술에 의해 측정되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, MIC 또는 MLC가 희석 기술에 의해 측정되는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 공지의 투약 요법을 이용한 포유동물의 항감염제로의 치료가 내성-조정된 투약 요법을 측정하기 전에 개시되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 공지의 투약 요법을 이용한 포유동물의 항감염제로의 치료가 내성-조정된 투약 요법을 측정하기 전에 개시되지 않는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 내성-조정된 투약 요법에서 투여된 항감염제의 용량에서 항감염제의 약동학이 선형인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 내성-조정된 투약 요법에서 투여된 항감염제의 용량에서 항감염제의 약동학이 선형이 아닌 방법.
  23. 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 치료하는 방법으로,
    내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 동정하는 단계;
    내성이 있는 감염성 유기체에 의한 환자의 감염을 치료하는 항감염제의 내성-조정된 투약 요법을 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 측정하는 단계; 및
    내성-조정된 투약 요법에 따라 항감염제를 환자에게 투여하여 포유동물의 감염을 치료하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 내성이 있는 감염성 유기체에 의한 포유동물의 감염이 내성을 정의하는 공지된 MIC 기준과 측정된 MIC를 비교하는 것을 포함하는 방법에 의해 동정되는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 내성이 있는 감염성 유기체 감염에 의한 포유동물의 감염이 내성을 정의하는 공지된 MLC 기준과 측정된 MLC를 비교하는 것을 포함하는 방법에 의해 동정되는 방법.
  26. 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 동정하는 단계;
    내성 박테리아 균주에 대한 세페핌 MIC(MICR)를 측정하는 단계;
    동종 박테리아의 감수성 균주에 대한 세페핌 MIC(MICS)와 MICR의 비(MICR/MICS 비)를 측정하는 단계;
    MICR/MICS 비를 이용하여 변경된 세페핌 투약 요법을 측정하되, 확립된 세페핌 용량투여 요법을 이용하여 환자에게 세페핌을 투여한 후 환자의 세페핌 혈장 농도가 MICS 이상인 적어도 대략적인 기간 동안, 환자의 세페핌 혈장 농도를 MICR 이상으로 제공하는 변경된 세페핌 투약 요법을 측정하는 단계;
    변경된 세페핌 투약 요법에 따라 환자에게 세페핌을 투여하여, 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 단계를 포함하여, 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법에 따른 세페핌 투여가 환자 혈장내의 세페핌 혈장 농도를 투약 간격의 약 70% 내지 약 80% 동안 MICR 이상으로 제공하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 변경된 투약 요법이 확립된 세페핌 투약 요법에 의해 투여되는 용량보다 높은 용량의 세페핌 투여를 포함하는 방법.
  29. 제26항에 있어서, 변경된 투약 요법이 확립된 세페핌 투약 요법의 세페핌 투약 간격보다 짧은 투약 간격으로 세페핌을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 제26항에 있어서, 변경된 투약 요법이 확립된 세페핌 투약 요법에 의해 투여된 용량보다 높은 용량의 세페핌 투여 및 확립된 세페핌 투약 요법의 세페핌 투약 간격보다 짧은 투약 간격으로의 세페핌 투여를 포함하는 방법.
  31. 제26항에 있어서, 환자가 하나 또는 그 이상의 그람-양성 미생물로 감염된 환자인 방법.
  32. 제26항에 있어서, 환자가 하나 또는 그 이상의 그람-음성 미생물로 감염된 환자인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 환자가 엔테로박터(Enterobacter), 에세리치아 콜리(Escherichia coli), 크렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 칼코아세티커스 아종 이오피(Acinetobacter calcoaceticus subsp . Iwoffi), 시트로박터 디버서스(Citrobacter diversus), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 엔테로박터 어글로머란스(Enterobacter agglomerans), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주), 하프니아 알베이(Hafnia alvei), 크렙시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis) (예컨대, 베타-락타메이스 생산 균주 포함), 모가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 및 세라티아 마르세슨스(Serratia marcescens) 중 하나 또는 그 이상의 균주에 의해 감염된 환자인 방법.
  34. 제26항에 있어서, 환자가 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(메티실린-감수성 균주), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) (랜스필드의 그룹 A 스트렙토코커스), 비리단스 그룹 스크렙토코커스(Viridans group streptococci), 스타필로코커스 에피데미디스(Staphylococcus epidermidis) (메티실린-감수성 균주만), 스타필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus), 및 스트렙토코커스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae) (랜스필드의 그룹 B 스트렙토코커스) 중 하나 이상의 균주에 의해 감염된 환자인 방법.
  35. 제26항에 있어서, 환자가 스트렙토코커스 뉴모니애에 의해 유발된 중등도 내지 중증 폐렴을 보유한 환자인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 폐렴이 병발성 균혈증, 슈도모나스 아에루기노사에 의한 감염, 크렙시엘라 뉴모니애에 의한 감염 및 엔테로박터에 의한 감염 중 하나 이상과 관련이 있는 방법.
  37. 제26항에 있어서, 환자가 요로 감염 치료를 받는 환자인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 감염이 중증 에세리치아 콜리 또는 크렙시엘라 뉴모니애 감염인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 감염이 경증 내지 중등도의 에세리치아 콜리, 크렙시엘라 뉴모니애 또는 프로테우스 미라빌리스 감염인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 감염이 병발성 균혈증과 관련이 있는 방법.
  41. 제26항에 있어서, 감염이 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 균주 또는 스트렙토코커스 피오제네스에 의해 유발된 합병증이 없는 피부 또는 피부 구조 감염인 방법.
  42. 제26항에 있어서, 감염이 합병증이 있는 복부내 에세리치아 콜리, 비리단스 그룹 스트렙토코커스, 슈모도나스 아에루기노사, 크렙시엘라 뉴모니애, 엔테로박터 종 또는 박테로이드 프라질리스 감염인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 환자에게 메트로니다졸을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  44. 열성 호중구감소증 환자를 동정하는 단계;
    확립된 세페핌 용량투여 요법을 이용해 상기 환자의 세페핌 치료를 개시하는 단계;
    환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 동정하는 단계;
    내성 박테리아 균주의 세페핌 MIC(MICR)를 측정하는 단계;
    동종 박테리아의 감수성 균주의 세페핌 MIC(MICS)에 대한 MICR 의 비(MICR/MICS 비)를 측정하는 단계;
    이 MICR/MICS 비를 이용하여, 확립된 세페핌 투약 요법을 이용해 환자에게 세페핌을 투여한 후 환자 중의 세페핌 혈장 농도가 MICS 이상인 적어도 대략적인 기간 동안, 환자내 세페핌 혈장 농도를 MICR 이상으로 제공하는 변경된 세페핌 투약 요법을 측정하는 단계; 및
    변경된 세페핌 투약 요법에 따라 환자에게 세페핌을 투여하여 환자의 세페핌 내성 박테리아 감염을 치료하는 단계를 포함하여, 열성 호중구감소증 환자에게 실험적 치료를 제공하는 방법.
  45. 제26항에 있어서, 박테리아 균주의 MICS 가 약 8 ㎍/ml 이하이고, 박테리아 균주의 MICR 이 약 32 ㎍/ml 이상이며, MICR/MICS 비가 적어도 4인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 확립된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 약 12시간마다 1 내지 2g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 치료요법적 용량투여 기간이 약 10일 이하인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 12시간마다 적어도 4 내지 8g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법.
  49. 제46항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 3시간 이하의 용량투여 간격으로 1 내지 2g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법.
  50. 제45항에 있어서, 확립된 세페핌 용량투여 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 약 12시간마다 2g의 세페핌을 정맥내 투여하는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 치료요법적 용량투여 기간이 약 10일 이하인 방법.
  52. 제50항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 12시간마다 적어도 8g의 세페핌을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  53. 제50항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 3시간 이하의 용량투여 기간 하에 2g의 세페핌을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  54. 제45항에 있어서, 확립된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 약 8시간마다 2g의 세페핌을 정맥내로 투여하는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 치료요법적 용량투여 기간이 약 10일 이하인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 8시간마다 적어도 8g의 세페핌을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  57. 제54항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 2시간 이하의 용량투여 기간 하에 2g의 세페핌을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  58. 제45항에 있어서, 확립된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 약 12시간마다 0.5 내지 1g의 세페핌을 정맥내 또는 근육내로 투여하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 치료요법적 용량투여 기간이 약 10일 이하인 방법.
  60. 제58항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 12시간마다 적어도 2 내지 4g의 세페핌을 정맥내 또는 근육내 투여하는 것을 포함하는 방법.
  61. 제58항에 있어서, 변경된 세페핌 투약 요법이 치료요법적 용량투여 기간 동안 3시간 이하의 용량투여 간격으로 0.5 내지 1g의 세페핌을 정맥내 또는 근육내로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  62. 세팔로스포린 항생제 또는 이의 약학적 허용성 형태; 및
    안정제를 포함하는 안정성 액체 포뮬레이션.
  63. 제62항에 있어서, 안정제가 아세테이트 완충액을 포함하는 안정성 액체 포뮬레이션.
  64. 제62항에 있어서, pH가 약 2.5 내지 약 6.5 사이인 안정성 액체 포뮬레이션.
  65. 제64항에 있어서, pH가 약 4.6 내지 약 5.6 사이인 안정성 액체 포뮬레이션.
  66. 제62항에 있어서, 세팔로스포린 항생제가 세페핌인 안정성 액체 포뮬레이션.
  67. 제66항에 있어서, 약 0.5 내지 약 2g 사이의 세페핌을 함유하는 안정성 액체 포뮬레이션.
  68. 제63항에 있어서, 아세테이트 완충액의 농도가 약 0.2M인 안정성 액체 포뮬레이션.
  69. 제62항에 있어서, 제조 후 약 8시간 동안 색이 변하지 않는 안정성 액체 포뮬레이션.
  70. 제66항에 있어서, 추가로 아르기닌을 함유하는 안정성 액체 포뮬레이션.
  71. a) 세팔로스포린 항생제 또는 이의 약학적 허용성 형태를 함유하는 제1 용기; 및
    b) 안정제를 함유하는 제2 용기를 포함하는 키트.
  72. 제71항에 있어서, 세팔로스포린 항생제가 세페핌인 키트.
  73. 제71항에 있어서, 제1 용기가 추가로 아르기닌을 함유하는 키트.
  74. 제71항에 있어서, 안정제가 아세테이트 완충액인 키트.
  75. 제71항에 있어서, 세페핌 투약량과 아세테이트 완충액의 혼합물을 제조하는 것에 대한 정보를 제공하는 사용설명서 세트를 추가로 포함하는 키트.
  76. 세팔로스포린 항생제를 함유하는 제1 구획과 아세테이트 완충액을 함유하는 제2 구획을 포함하되, 제1 구획과 제2 구획은 서로 개방되도록 형성되어 있는 용기를 포함하는 키트.
  77. 제76항에 있어서, 제1 구획이 추가로 아르기닌을 함유하는 키트.
  78. 치료를 요하는 피검체에게 제62항에 기재된 안정성 액체 포뮬레이션을 주입에 의해 투여하는 것을 포함하되, 주입 기간이 약 2 내지 약 8 시간 사이인, 세페핌에 의해 치료가능한 감염을 치료하는 방법.
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