KR102597622B1 - 신규 투여 요법을 식별하는 방법 - Google Patents

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Abstract

긍정적인 치료 결과 및 환자 안전성을 최적화하는 새로운 투여 전략을 식별하는 방법이 제공된다. 구체적으로, 포유류에서 치료 결과가 개선된 포스포마이신 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 새로운 투여 전략이 제공된다. 예를 들어, 개선된 투여 요법을 사용하여 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 박테리아 감염이 있는 포유 동물을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

신규 투여 요법을 식별하는 방법
본 발명은 긍정적인 치료 결과 및 환자 안전성을 최적화하는 새로운 투여 전략을 식별하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 포유류에서 개선된 치료 결과를 갖는 포스포마이신(fosfomycin) 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 대한 새로운 투여 전략을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 개선된 투여 요법을 사용하여 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 박테리아 감염이 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 내성의 출현을 감소시키고 내성 균주에 대한 효과를 증가시킨다.
포스폰산 유도체인 포스포마이신은 세포벽 합성을 방해함으로써 작용하며 혐기성 병원체(그람 양성균 및 그람 음성균 둘 모두 포함) 뿐만 아니라 안전하고 효과적인 항균제에 대한 긴급한 의학적 요구가 있는, 특정의 문제시되는 내성이 있는 박테리아 균주에 대해 살균 활성을 나타낸다.
ZTI-01(포스포마이신, FOS, 주사용)은 MDR(Multi-drug resistance) 유기체를 포함하여 시험관 내 광범위한 활성을 나타낸다. FOS는 다른 항생제 부류에 대한 교차-내성을 나타내지 않으며, FOS 작용 메커니즘은 펩티도글리칸 생합성의 초기 단계를 특이하게 억제한다. FOS와 함께 다른 항생제는 MDR 유기체의 박테리아 사멸을 향상시키기 위해 제안되었다. 건강한 대상체에서 단일 투여량의 ZTI-01 및 경구(PO) 포스포마이신 트로메타민의 안전성, 내약성 및 약동학(PK) 뿐만 아니라 효능과 관련된 PK/약력학적 파라미터를 평가하기 위해서는 항균제의 PK를 이해하는 것이 중요하다.
현재, 특정 용량의 포스포마이신이 특정 경우에 사용하는데 승인되어 있다. Monurol®(포스포마이신 트로메타민)은 현재 민감성 대장균 및 엔테로코쿠스 페칼리스(Enterococcus faecalis) 분리물로 인해 여성에서 합병증이 없는 요로 감염증(UTI)에 승인되었으며 단일 3g 투여량으로만 이용 가능하다(Monurol® 패키지 삽입물, Forest Pharmaceuticals, Inc., 2014). Monurol®은 일단 물에 용해되면 경구 투여를 위한 단일 투여량 사세로서만 이용 가능하며 합병증이 없는 UTI를 겪고 있는 여성을 위한 것이다.
또 다른 승인된 약물인 Fomicyt®(디소듐 포스포마이신)는 2-3회 분량(Fomicyt® 패키지 삽입물, Nordic Pharma UK Ltd., 2015)으로 12-24g(특히 cUTI에 대해 12-16g 투여)을 포함하는 투여 요법으로, 미국 이외에서 정맥 내 투여로만 이용 가능하다. 그러나, 이러한 투여 패러다임은 약물 요법에 의해 영향을 받는 박테리아의 특정 증가된 내성의 발달을 고려하지 못하였다. 이것은 차선의 치료로 이어지고 치료 실패를 초래한다. 유사하게, 신장 제거 합병증이 있는 환자에 대한 투여 계산의 복잡성으로 인해 약물 효능 및 환자 안전성 둘 모두에 부정적인 영향을 미치는 오류가 증가한다. 또한, 최적의 의약 용량을 결정하기 위해 등식을 사용하는 것이 상당한 환자 위험을 초래한다는 것은 당업계에서 중대한 문제인 것으로 알려져 있다(Lesar, TS, Errors in the use of medication dosage equations, Arch Pediatr Adolesc Med, 152: 340-344 (1998)). 연구자들은 전자 의료 기록 분석(Hudali et al., Controlling antibiotics dosing errors in patients with impaired renal function using an EMR alert, UTMB Galveston (2013))으로부터 임상 의사 결정 지원 시스템과 전산화된 의료 제공자 주문 항목의 페어링(pairing)(Patient Safety Network, https://psnet.ahrq.gov/primers/primer/23/medication-errors(accessed October 2017))에 이르는 기술을 통해 용량 오류를 해결하는 방법을 조사하였지만, 정확한 투여 요법을 개발할 때 규정된 환자 모집단 내에 문제가 여전히 존재한다. 불행히도, 최근의 연구에 따르면 그러한 문제점이 인정되고 신장 기능 부전 환자에게, 약물 투여량의 적절한 조정이 매우 바람직하지만 그러한 투여 요법을 이용할 수 없는 것으로 밝혀졌다(Hoffmann et al., Renal insufficiency and medication in nursing home residents, Dtsch Arztebl Int, 113: 92-8 (2016)).
박테리아 내성은 차선의 투여 요법의 사용과 상관되는 임상 환경에는 여전히 문제가 있다. 따라서, 특정 질환에 상응하는 적절한 또는 최적의 투여 요법을 식별함으로써 약물 요법에 대한 박테리아 내성과 관련된 질환 치료에 대한 합병증과 관련된 문제를 해결하는 것이 당업계에 여전히 필요하다. 또한, 특정 환자 모집단(population) 및 부분모집단(subpopulation)에 상응하는 적절한 또는 최적의 투여 요법을 식별함으로써 약물 요법에 대한 박테리아 내성과 관련된 질환 치료에 대한 합병증과 관련된 문제를 해결하는 것이 당업계에 여전히 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 포스포마이신을 사용하여 박테리아 감염증에 의한 포유 동물의 치료를 최적화하고 더 넓은 MIC 범위에 걸쳐 향상된 효능과 관련되는 개선된 투여 요법을 제공함으로써, 내성이 있는 것으로 간주될 수 있는 박테리아를 포함하여, 박테리아 수 감소를 개선시킨다. 관련 양태에서, 고정된 용량 조정은 계산 오류를 단순화하고 방지함으로써 최신의 용량 스케줄에 따라 개선된다. 본 발명의 다른 양태에서, 개선된 투여 요법은 특정 환자 모집단 및 부분모집단에 적용된다.
일 구체예에서, 본 발명은 개선된 안전성을 갖고, 비균일 내성(heteroresistant) 부분모집단의 그람 음성 및 그람 양성 박테리아 발달을 방지하는, 정상적인 신장 기능을 갖는 환자의 포스포마이신 치료를 위한 신규 투여 요법을 얻는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 또한 효능 및 환자 안전성을 개선시키는, 신장 기능이 손상된 환자의 포스포마이신 치료를 위한 신규의 투여 요법을 제공하는데 유용하다.
일 양태에서, 본 발명은 합병증이 있는 UTI(cUTI)로 진단된 환자를 치료하는 방법으로서, 환자는 추정 크레아티닌 청소율(clearance)이 > 40 내지 ≤ 50mL/분이고, 4 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 8시간마다 사용하는 방법을 제공한다. 치료 기간은 일반적으로 약 3일 내지 약 20일이다. 임의로, 치료 기간은 약 5일 내지 약 17일, 또는 1주 미만 내지 2주 초과로 연장된다. 대안적으로, 치료 기간은 5일 내지 10일 지속된다. 바람직하게는, 치료 기간은 약 7일 내지 약 14일이다. 대안적인 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자에게 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 투여 요법으로서, 환자는 추정 크레아티닌 청소율이 > 40 내지 ≤ 50mL/분이고, 4 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 8시간마다 투여하는 것을 포함하는 투여 요법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 정맥 내 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제1 투여, 이후 정맥 내 8시간마다 3 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제2 투여로, cUTI로 진단되고 추정된 크레아티닌 청소율이 > 30 내지 ≤ 40 mL/분인 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 치료 기간은 일반적으로 약 3일 내지 약 20일이다. 임의로, 치료 기간은 약 5일 내지 약 17일, 또는 1주 미만 내지 2주 초과로 연장된다. 대안적으로, 치료 기간은 5일 내지 10일 지속된다. 바람직하게는, 치료 기간은 약 7일 내지 약 14일이다. 본 발명의 대안적인 구체예는 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자에게 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 투여 요법으로서, 환자는 추정 크레아티닌 청소율이 > 30 내지 ≤ 40mL/분이고, 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1회 투여한 후, 3 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 정맥 내로 8시간마다 투여하는 것을 포함하는, 투여 요법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 정맥 내로 1회 투여한 후, 5 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 두번째로 정맥 내로 24시간마다 투여하는 것을 포함하여, cUTI로 진단되고 추정된 크레아티닌 청소율이 > 20 내지 ≤ 30 mL/분인 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 치료 기간은 일반적으로 약 3일 내지 약 20일이다. 임의로, 치료 기간은 약 5일 내지 약 17일, 또는 1주 미만 내지 2주 초과로 연장된다. 대안적으로, 치료 기간은 5일 내지 10일 지속된다. 바람직하게는, 치료 기간은 약 7일 내지 약 14일이다. 대안적인 구체예에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자에게 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하기 위한 투여 요법으로서, 환자는 추정 크레아티닌 청소율이 > 20 내지 ≤ 30mL/분이고, 제1 투여량의 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고, 제2 투여량의 5 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 정맥 내로 24시간마다 투여하는 것을 포함하는, 투여 요법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자에게 투여함으로써 신장 장애 환자를 치료하는 방법으로서, 신장 장애 환자는 cUTI로 진단되고 추정된 크레아티닌 청소율이 > 10 내지 20 mL/분이고, 투여 요법이 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 정맥 내로 1회 투여 후, 정맥 내로 24시간마다 5 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제2 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 치료 기간은 일반적으로 약 3일 내지 약 20일이다. 임의로, 치료 기간은 약 5일 내지 약 17일, 또는 1주 미만 내지 2주 초과로 연장된다. 대안적으로, 치료 기간은 5일 내지 10일 지속된다. 바람직하게는, 치료 기간은 약 7일 내지 약 14일이다. 임의로, 본 발명은 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자에게 투여하기 위한 투여 요법으로서, 신장 장애 환자는 cUTI로 진단되고 추정된 크레아티닌 청소율이 > 10 내지 20 mL/분이고, 투여 요법이 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 정맥 내로 1회 투여 후, 정맥 내로 24시간마다 5 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제2 투여를 포함하는 투여 요법을 제공한다.
본 발명의 구조 및 작용에 관한 본 발명의 신규한 특징 뿐만 아니라 본 발명 그 자체는 첨부된 설명과 관련하여 첨부 도면으로부터 가장 잘 이해될 것이다.
도 1은 연구에 의해 계층화되는, 시간에 대한 포스포마이신 혈장 농도의 반-로그 산점도를 보여준다.
도 2는 포스포마이신 청소율과 CLcr의 관계를 나타낸다.
도 3은 입원 성인의 ZTI-01의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 연구 설계를 보여준다. EOT=치료 종료; LFU=후기 추적 방문; TOC = 치료 테스트.
도 4는 환자 모집단의 인구 통계 및 기준 특성을 나타낸다. CE = 임상적 평가 가능; CFU = 콜로니-형성 단위; I/E = 포함/제외; ITT = 치료 의도; ME = 미생물학적 평가 가능; MITT = 변형된 ITT; m-MITT = 미생물학적 MITT; P-T = 피페라실린/타조박탐; TOC = 치료 테스트.
도 5는 TOC(m-MITT)에서의 전체 반응, 기준 진단, 임상 치료 및 미생물 제거에 의한 전체 반응을 보여준다. 치료 차이 = 두 치료군(arm) 간의 전체 성공률 차이(95% CI(양측)는 연속성-수정된 Z-통계량을 사용하여 계산됨); 전체 성공 = 치료 또는 개선의 임상적 결과 및 제거의 미생물학적 결과(기준 박테리아 병원체가 < 104 CFU/ml로 감소되는 것으로 정의됨); TOC = 치료 테스트; m-MTT = 모집단을 치료하기 위한 미생물학적 변형 의도. 사후 분석: 미생물 제거/지속성을 확인하기 위해 모든 기준 및 TOC 병원체(치료군 둘 모두)를 분자 유형으로 PFGE를 수행하였다. 총 20개의 사후 기준 병원체가 기준과 비교하여 독특한 비관련 균주로 확인되었다.
도 6은 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae)에 대한 포스포마이신 MIC 분포에 중첩된, 각각의 신장 기능 그룹에 대한 MIC에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 사용된 용어 "MIC"는 밤새 인큐베이션 후 미생물의 눈에 띄는 성장을 억제하는 항균제의 최소 억제 농도(MIC)를 지칭한다. MIC는 진단 실험실에서 미생물의 항균제에 대한 내성을 확인하고, 또한 새로운 항균제의 활성을 모니터링하는 데 중요하다. MIC는 일반적으로 유기체에 대한 항균제의 활성을 측정하는 가장 기본적인 실험실 측정으로 간주된다. 임상적으로, MIC는 환자가 받을 항생제의 양뿐만 아니라 사용되는 항생제의 유형을 결정하는데 사용되어 특정 항균제에 대한 미생물 내성 기회를 낮춘다. 동일한 종에서 다수의 박테리아 균주에 MIC 테스트를 적용하면 박테리아 분리물의 50%(MIC50) 및 90%(MIC90)를 억제하는 농도의 추정치를 제공하며 항생제에 대한 박테리아 모집단의 감수성 변화를 나타낼 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "RIC"은 내성 억제 농도를 지칭하고, 유기체의 덜 감수성이거나 "내성"의 돌연변이 부분모집단을 억제하는데 필요한 항균제의 농도를 식별한다.
본원에 사용되는 용어 "약동학"(PK)은 특정 투여 요법으로 인한 혈장(및 때로는 다른 유체 및 조직)에서의 약물 농도의 시간 경과를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "약력학"(PD)은 혈장(및 때때로 다른 유체 및 조직)에서의 약물 농도와 이에 따른 약리학적 효과 사이의 관계를 나타낸다.
PK/PD 모델은 하기를 조합한다: 1) 약물 농도 대 시간(PK)을 설명하는 모델, 2) 효과 대 농도(PD)의 관계를 설명하는 모델, 및 3) 시간 경과 및 효과 대 시간의 변동성을 예측하기 위한 개인내 및 개인간 PK/PD 모델의 변동을 설명하는 통계 모델.
포스포마이신은 그람 양성 및 그람 음성 병원체 둘 모두에 대한 광범위한 항균 활성을 갖는 광범위한 항생제이며, E. 패칼리스(E. faecalis), 대장균(E. coli) 및 시트로박터(Citrobacter) 및 프로테우스(Proteus)와 같은 다양한 그람 음성균에 대한 유용한 활성을 갖는다.
전임상 모델 시스템에서의 투여량-분획화 및 투여량-범위 연구는 약물 효능의 약리학적 결정인자를 구별하여 포유 동물에서의 약물 치료를 개선할 것이다. 또한 이러한 연구는 포유류에서 약물 치료를 개선하는 데 필요한 약물 노출의 크기, 모양 및 지속 시간을 식별할 것이다.
본원에 사용되는 용어 "비균일 내성(heteroresistance)"은 내성 유기체의 비율이 자연적인 "백그라운드(background)" 돌연변이 비율 만으로는 설명될 수 없는, 단일 임상 표본 또는 분리물에서 약물 내성 및 약물 민감성 세포의 혼합 모집단을 지칭하고; 더욱 더 정확하게는, 비균일 내성은 통상적인 시험관 내 감수성 테스트에 따라 이들 항생제에 일반적으로 민감한 것으로 여겨지는 미생물 모집단의 서브세트에 의해 발현되는 특정 항생제에 대한 내성으로서 정의될 수 있다.
본 발명은 박테리아 모집단의 비균일-내성을 제한하는 것에 대한 바람직한 초점에 기초하여 규정된 용량으로 포스포마이신을 사용하여 박테리아 감염증을 치료하는 새로운 방법을 제공한다.
포스포마이신은 박테리아 세포벽의 효소 합성을 방지함으로써 증식성 병원체에 살균 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 포스포마이신은 펩티도글리칸 합성( peptidoglycan synthesis)을 차단함으로써 세포내 박테리아 세포벽 합성의 제1 단계를 억제한다.
박테리아 내 내성의 주요 메커니즘은 박테리아 포스포마이신 수송 시스템의 변경을 야기하는 염색체 돌연변이이다. 추가의 내성 메카니즘은 분자를 글루타티온에 결합시킴으로써 포스포마이신의 효소적 불활성화(플라스미드-매개 내성) 또는 포스포마이신 분자에서 탄소-인 결합의 절단을 통해 획득된 내성(트랜스포손-매개 내성)을 포함한다.
포스포마이신은 일반적으로 메티실린 내성 스타필로코키(staphylococci), 반코마이신 내성 엔테로코키(enterococci), 페니실린 내성 및 에리스로마이신 내성 스트렙토코키(streptococci) 및 다중 내성 슈도모나 스(Pseudomonas)를 포함하는, 특정 유형의 박테리아의 임상적 분리물에 대해 시험관 내에서 효과적인 것으로 밝혀졌지만, cUTI에 대한 내성과 관련된 문제가 여전히 존재한다. 하기 표 1은 포스포마이신에 가장 일반적으로 취약한 박테리아 뿐만 아니라 내성이 임상적으로 문제가 될 수 있는 박테리아를 열거한다.
표 1
포스포마이신 투여에 대한 박테이라의 감수성
상기 목록에 추가하여, 본 발명의 투여 요법은 2개의 드물고 거의 치료되지 않은 균주에 대해 유리한 결과를 제공하는 것이 또한 관찰되었다. 한 경우에, 본 발명의 투여 요법은 적절한 용량의 포스포마이신을 투여하는데 사용되어, 종종 내성이 있는, 그람 음성 아시네토박터 바우만니 - 칼코아세쿠스(Acinetobacter baumannii-calcoaceticus) 복합체를 제거하였다. 다른 경우에, 다른 그람 음성 균주인 라울트렐라 오니티노리티카(Raoultella ornithinolytica)가 본 발명의 투여 계획을 이용하면서 성공적으로 제거되었다.
UTI, 및 특히 합병증이 있는 UTI는 대사, 기능 또는 구조적 이상이 있는 요로에서 발생하며 상부 요로 및 하부 요로 둘 모두를 포함할 수 있다. 합병증이 있는 UTI는 치료 실패율을 크게 증가시키는 것으로 알려져 있다.
크레아티닌을 처리하는 신장의 능력은 크레아티닌 청소율로 알려져 있으며, 이는 신장을 통한 혈류 속도인 사구체 여과율(glomerular filtration rate)(GFR)을 측정하는 데 사용된다. 특정 물질 또는 화합물이 혈장에서 제거되는 속도가 신장 효율을 나타낸다. 이 제거 속도가 신장 청소율로 불린다.
신장 청소율 테스트는 사구체 손상을 감지하거나 신장 질환의 진행을 평가할 수 있다. 신장은 혈액에서 근육 대사의 결과로 일정한 속도로 생성되는 크레아티닌을 제거하는 것으로 알려져 있다. 크레아티닌은 신장에 의해 걸러지는 것으로 알려져 있지만 신장에 의해 재흡수되지도 분비되지도 않는다. 따라서 환자의 혈액과 소변 크레아티닌 농도를 비교하는 크레아티닌 청소율 테스트가 GFR을 계산하는데 사용될 수도 있다. 중요한 이점은 혈류가 정상적으로는 일정한 수준의 크레아티닌을 갖는다는 점이다. 따라서, 혈장 크레아티닌 수준의 단일 측정은 신장 기능 지수를 제공한다. 예를 들어, 상승된 혈장 크레아티닌 수치는 GFR이 감소되었음을 시사한다. 신장이 걸러내는 크레아티닌의 거의 모두가 일반적으로 소변에서 나타나기 때문에, 크레아티닌 배설 속도의 변화는 더욱 심각한 신장 질환을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥 내 투여를 위한 디소듐 염을 포함하여, 약학적으로 허용되는 염으로 제형된 포스포마이신을 포함한다. 일단 박테리아 내에서, 포스포마이신은 포스포에놀피루베이트(phosphoenolpyruvate)와 경쟁하여 펩티도글리칸 합성의 제1 단계를 촉매 작용하는 효소 에놀피루빌 트랜스퍼라제를 비가역적으로 억제한다. 대상 환자 모집단에는 남성 및 여성, 뿐만 아니라 소아 또는 노인 부분모집단 또는 신장 기능이 저하된 개체를 포함한다.
실시예
I. 목표 달성 연구:
연구의 목적은 정상적인 신장 기능 및 신장 손상이 있는 cUTI 모의 환자들 사이에서 ZTI-01 및 Fomicyt® 투여 요법의 PK-PD 목표 달성 확률(%)을 비교하는 것이었다. 이전 연구에서 얻은 PK 분석 모집단의 환자는 평균 0의 가우시안 분포를 사용하여 모의 환자 모집단을 생성하기 위해 충분한 횟수로 복제되었고, 3,000명 이상의 모의 포스포마이신-치료 환자를 포함하는 상이한 PK 파라미터에 대한 분산이 추가되었다. 이 모집단은 6회 개별적으로 평가되었다(즉, 6개의 다른 모집단 생성). 기준 CLcr은 하기 7개의 CLcr 간격 각각에서 균일한 분포를 사용하여 각 모의 환자에 대해 무작위로 할당되었다:
● > 70 내지 200 mL/min/1.73 m2
● > 50 내지 ≤ 70 mL/min/1.73 m2
● > 40 내지 ≤ 50 mL/min/1.73 m2
● > 30 내지 ≤ 40 mL/min/1.73 m2
● > 20 내지 ≤ 30 mL/min/1.73 m2
● > 10 내지 ≤ 20 mL/min/1.73 m2
CLcr을 제외하고, 모든 인구 통계는 동일하게 유지되었다.
인구 통계학적 값 및 모집단 PK 모델을 사용하여 각각의 모의 환자에 대해 환자 PK 파라미터를 계산하였다. 먼저, 모집단 PK 모델에 대한 고정 효과 파라미터 추정치와 함께 인구 통계학적 값을 사용하여 각각의 모의 환자에 대한 전형적인 PK 값을 계산하였다. 이후 각각의 모의 환자에 대한 개별 PK 파라미터 값이 각각의 환자의 전형적인 PK 값에 개별 특정 랜덤 효과(η)를 적용함으로써 생성되었다. 각각의 모의 환자의 η 값은 평균 0을 갖는 가우시안 분포 및 모집단 PK 모델에 대해 추정된 관심 PK 파라미터에 기초한 분산으로부터 도출되었다. 따라서, 모의 환자 모집단에 적용될 때, 모의 모집단에서 동일한 인구 통계를 갖는 모의 환자의 각각의 코호트(cohort)는 개별적으로 PK 파라미터를 생성하여 별개의 모의 환자를 이루었다.
A. 모의 환자에 대한 포스포마이신 노출의 생성
연구에 기초한 최종 모집단 PK 모델 및 전술한 바와 같이 생성된 개별 PK 파라미터를 사용하여, 표 2에 명시된 바와 같이 CLcr에 기초하여 3회 투여 요법(mL/min/1.73 m2 단위)의 투여 후 각 모의 환자에 대해 총-약물 농도-시간 프로파일을 생성하였다. 투여 요법의 투여 후 0 내지 48시간에서 각각의 모의 환자에 대해 개별 총-약물 혈장 농도-시간 프로파일을 생성하였다. 이후, 총 약물 혈장 AUC 값을 농도-시간 프로파일의 수치 적분에 의해 계산하였다. 총-약물 AUC:MIC 비율은 0 내지 24시간에서의 평균 총-약물 혈장 AUC(이는 0 내지 48시간에서의 AUC를 2로 나눈 것을 나타냄)을 0.5 내지 256mg/L 범위의 고정된 MIC 값으로 나눔으로써 계산하였다. 총-약물 혈장 포스포마이신 %T > RIC는 제시된 RIC 값을 초과한 총-약물 농도의 총수를 계수하고, 이 수에 모의 농도 사이의 시간 간격(0.1시간)을 곱한 다음, 이 결과를 48시간으로 나눔으로써 각 환자에 대해 결정되었다.
표 2
신장 기능 그룹별 모의 cUTI 환자에 대한 ZTI-01 및 Fomicyt® 투여 권장 사항
a: 제1 투여량은 100%(로딩 투여량) 증가되어야 하지만, 8g을 초과하지 않아야 한다(Fomicyt® 패키지 삽입물, Nordic Pharma, June 2015)
B. 효능에 대한 비임상 약동학적- 약력학적 목표
표 3에 나타낸 바와 같이, 엔테로박테리아세아에에 대한 기준으로부터 1-log10 CFU 감소 및 순 박테리아 정체에 대해 내성 억제 농도를 초과하는 총-약물 농도 백분율(%T > RIC 초과) 및 최소 억제 농도(MIC)에 대한 농도-시간 곡선(AUC)하 면적의 총-약물 혈장 비율(AUC:MIC 비율)을 평가하였다. 순 박테리아 정체와 관련된 %T > RIC 목표 및 AUC:MIC 비율에 대한 PK-PD 목표 달성 결과에 평가의 중점을 두었다.
표 3
엔테로박테리아세아에에 대한 포스포마이신에 대한 총-약물 AUC:MIC 비율 목표 및 %T > RIC 목표의 요약
C. MIC에 의한 PK-PD 목표 달성 확률( % )
ZTI-01의 투여 및 Fomicyt® 투여 요법 후, CLcr 그룹별 cUTI이 있는 모의 환자 중에서 엔테로박테리아세아에 효능에 대한 총-약물 AUC:MIC 비율 또는 %T > RIC 목표치의 평가에 기초한 MIC 또는 RIC에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)의 요약이 표 4에 제시된다.
표 4
ZTI-01의 투여 및 Fomicyt® 투여 요법 후, CLcr 그룹별 모의 환자 중에서, 엔테로박테리아세아에에 대한 총-약물 AUC:MIC 비율 목표치 및 %T > RIC의 평가에 기초한 MIC 또는 RIC에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)의 요약
주의: 음영 처리된 셀은 MIC 또는 RIC에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)이 ≥ 90%임을 나타낸다.
a: RIC는 G6P가 없는 MIC를 나타내며, 이는 MIC보다 6배 높았다.
32 ㎍/mL의 MIC 값에서, 순 박테리아 정체와 관련된 총-약물 혈장 AUC:MIC 비율 목표 달성 확률(%)은 ZTI-01 투여 요법의 투여 후 모의 환자의 CLcr 그룹에 대해 99.1 내지 100%의 범위였다. Fomicyt® 12 및 16 투여 요법의 경우, 이 MIC 값에서 확률(%)은 모의 환자의 CLcr 그룹에 대해 각각 93.1 내지 99.8% 및 98.2 내지 100%의 범위였다. 64 ㎍/mL의 MIC 값에서, 순 박테리아 정체와 관련된 총-약물 혈장 AUC:MIC 비율 목표 달성 확률(%)은 ZTI-01 투여 요법의 투여 후 모의 환자의 CLcr 그룹에 대해 82.0 내지 97.2%의 범위였다. Fomicyt® 12 및 16 투여 요법의 경우, 이 MIC 값에서 확률(%)은 모의 환자의 CLcr 그룹에 대해 각각 54.4 내지 89.4% 및 75.2 내지 97.9%%의 범위였다.
32 ㎍/mL의 RIC 값에서, 순 박테리아 정체와 관련된 총-약물 %T > RIC 비율 목표 달성 확률(%)은 ZTI-01 투여 요법의 투여 후 모의 환자의 CLcr 그룹에 대해 각각 99.9 내지 100%의 범위였다. Fomicyt® 12 및 16 투여 요법의 경우, 이 RIC 값에서 확률(%)은 CLcr 그룹에 대해 100%였다. 64 ㎍/mL의 RIC 값에서, 순 박테리아 정체와 관련된 총-약물 %T > RIC 비율 목표 달성 확률(%)은 ZTI-01 투여 요법의 투여 후 모의 환자의 CLcr 그룹에 대해 98.6 내지 100%의 범위였다. Fomicyt® 12 및 16 투여 요법의 경우, 이 RIC 값에서 확률(%)은 모의 환자의 CLcr 그룹에 대해 각각 86.3 내지 98.7% 및 99.2 내지 100%의 범위였다. ZTI-01의 독특한 투여 요법은 종래 기술의 문제가 되는 투여 계산에 의존할 필요없이 환자에게 우수하고 예상치 못한 이점을 제공한다. 1일 3회 투여되는 6g의 ZTI-01은 대상 환자 모집단에 걸쳐 안전성 문제를 줄이고 효능을 향상시킬 것이다.
II. 건강한 대상체 및 합병증이 있는 요로 감염증이 있는 환자의 데이터를 이용한 ZTI-01의 모집단 약동학적 분석
방법: ZTI-01의 개발의 일환으로 두 가지 임상 연구가 수행되었다: 건강한 대상체에 대한 1상 연구(ZTI-01-NIH13-0064) 및 합병증이 있는 요로 감염증이 있는입원 환자에 대한 2/3 상 연구(ZTI-01-200). 원래 1 상 데이터 및 FOS 청소율(CLt)과 크레아티닌 청소율(CLcr) 사이의 경험적 관계를 사용하여 개발된 PPK 모델[Microbe 2017 Abstr. P1134]을 건강한 피험자 및 급성 신우신염을 포함하는 cUTI 환자에서 풀링된 데이터를 사용하여 개선하였다.
PPK 모델은 NONMEM 7.2에서 개발되었다. 1상 연구에서, 교차 방식으로 단일(1시간에 걸쳐 1 및 8g 주입) IV 투여량으로서 ZTI-01을 받은 28명의 건강한 대상체는 24시간에 걸쳐 FOS 농도 측정을 위한 혈장 및 소변 샘플을 제공하였다. 2/3 상 연구(ZEUS, NCT02753946.) 환자는 8시간마다 6g의 ZTI-01을 받았으며, 신장 장애 환자에 대해 용량 조정이 있었다(CLcr ≤ 50mL/min에 대해 조정됨). PK에 대한 혈액 샘플(환자 당 n = 5)을 1일 및 3일, 4일 또는 5일에 수집하였다. 모델 개발에는 FOS PK의 개인간 변동성(interindividual Variability)(IIV)과 관련된 다른 환자 기술어(descriptor)를 식별하기 위해 풀링된 데이터 및 전체 공변량 분석을 사용하여 이전의 CLt:CLcr 관계를 개선하는 것이 포함되었다. 모델 자격에는 표준 적합도 메트릭(goodness-of-fit metric) 및 시각적 예측 검사 플롯(visual predictive check plots)이 포함되었다.
PPK 모델 개선에 대해, 이전의 구조 모집단 PK 모델은 풀링된 1 및 2/3 상 데이터에 적합하였다. 공변량 분석은 정방향 선택 및 역방향 제거를 사용하여 수행되었다. 최종 모델은 시각적 예측 검사 및 비파라미터 부트스트랩(non-parametric bootstrap) 절차를 사용하여 검증되었다. 치료의 최초 48시간 동안 예측된 혈장 포스포마이신 농도-시간 데이터를 사용하여 각각의 환자에 대한 개개의 사후 포스포마이신 노출을 계산하였다.
결과: 242명의 대상체/환자로부터 총 1408개의 혈장 농도를 분석했으며 28명의 1상 대상체로부터 얻은 310개의 소변 샘플을 사용하였다(도 1). 두 연구에 포함 된 대상체의 인구 통계는 하기 표 5에 기술된다.
표 5
분석 모집단의 대상체 인구 통계학적 특징의 요약 통계 또는 계수
주의: 연속 변수는 중앙값(범위)으로서 보고되고; 범주형 변수는 n/N(%)로 보고됨.
풀링된 1 및 2/3상 연구에 가장 잘 맞는 것이 IV 주입 및 1차 제거에 대해 0 차 속도 상수를 갖는 3개의 구획 모델을 사용하여 얻어졌다. 유일하게 임상적으로 관련된, 공변량 관계가 CLR과 Clcr 간에 있으며, 이는 S자형 힐-타입(Hill-type) 함수를 사용하여 모델링되었다(도 2).
추가의 통계적으로 유의한 공변량 관계는 하기를 포함한다:
체중 및 CL; BSA 및 Vc; 감염 유형 및 CLd1; 및 BSA 및 감염 유형 및 Vp1.
정규화된 예측 분포 오차, 부트스트랩 PK 파라미터 추정치 및 예측-수정된 시각적 예측 검사 플롯의 평가는 모델이 데이터에 정확하고 편향되지 않은 적합성을 제공하고 모델-기반 시뮬레이션이 관측값을 적절하게 캡처함을 나타낸다. 부트스트랩 PK 파라미터의 요약 통계가 표 6에 추가로 기술된다.
표 6
최종 모집단 PK 모델 파라미터 추정치 및 관련 표준 오차와 비교한 부트스트랩 PK 파라미터의 요약 통계
감염된 환자에 대한 사후 PK 파라미터 추정치에 대한 요약 통계가 표 7에 제공된다.
표 7
모집단 PK 모델의 적합성으로부터 유도된, 환자의 기준 신장 기능에 기초하여 선택된 ZTI-01-200 투여량에서 감염된 환자의 주요 포스포마이신 PK 파라미터의 요약(기하 평균[% CV])
결론: 0차 IV 입력 및 1차 제거 기능을 갖는 3구획 모델이 건강한 대상체 및 감염된 환자의 포스포마이신의 시간 경과를 가장 잘 특징화하였다. 사후 포스포마이신 AUC0 -24, Cmax 및 Cmin의 평가에 기초하여, CLcr 이외의 공변량 효과는 어느 것도 포스포마이신 노출에 상당한 정도로 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 포스포마이신에 대한 최종 모집단 PK 모델은 시뮬레이션을 수행하고 안전성 및 효능에 대한 후속 PK-PD 분석에 사용하기 위한 개별 사후 노출 추정치를 생성하는 데 신뢰할 수 있는 것으로 간주되었다.
III. 급성 신우신염(AP)을 포함한 합병증이 있는 요로 감염증( cUTI ) 치료를 위한 정맥 내 포스포마이신 ( ZTI -01): 입원 성인의 다기관, 무작위, 이중 맹검 2/3 상 연구 결과(ZEUS)
방법: ZEUS 연구는 cUTI 또는 AP 대 P-T를 가진 입원 성인에서 ZTI-01의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 설계된 다기관, 무작위, 이중 맹검 2/3 상 비열등성 시험이었다(도 3). 전체 성공의 일차 종말점은 치료 테스트(TOC) 방문(19일)에 미생물 변형 치료 의도(m MITT) 모집단에서 임상 치료 플러스 미생물 제거로서 정의되었다.
군(arm)당 230명의 환자(N = 460)의 샘플 크기는 15% NI 마진(margin), 70% 예측 평가율, 두 치료 그룹에서 70% 전체 성공률, 80% 검정력, 단측(1-sided) α = 0.025에 기초하였다. 14일까지 선택할 수 있는 동시 균혈증이 있는 환자를 제외하고, 1시간 IV 주입 q8h(18 g 총 일일 투여량)로서 6 g ZTI-01, 또는 1시간 주입 q8h(13.5g의 총 일일 투여량)로서 4.5 g IV P-T를 고정 7일 동안 투여하기 위해 환자를 무작위화(n = 465)하고 치료(n = 464)하였다. 경구 단계적 하향(step-down) 요법은 금지되었다(도 4).
미생물 제거/지속성을 확인하기 위해 펄스-필드 겔 전기 영동(PFGE)을 사용하는 사후 분석을 수행하여 모든 기준 및 TOC 병원체(치료군 둘 모두)를 분자적으로 유형화하여; 총 20개의 사후 기준(post-baseline) 병원체가 기준과 비교하여 독특한 비관련 균주로 식별되었다.
결과: 환자는 ZTI-01 및 P-T 모집단에서 잘 매칭되었으며, 약간 더 많은 환자가 cUTI보다 급성 신우신염으로 진단되었다. 표 8은 환자 인구 통계를 기술한다.
표 8
환자 인구 통계: 1차 분석 모집단(m-MITT)
AP = 급성 신우신염; BMI = 체질량 지수; CrCl = 크레아티닌 청소율; cUTI = 합병증이 있는 요로 감염증; SIRS = 전신 염증 반응 증후군.
ZTI-01은 m-MITT 모집단 TOC의 전체 성공에서 P-T에 대한 비열등성의 일차 종말점을 만족시켰으며; 전체 성공률은 각각 64.7% 대 54.5%였다(차이 10.2%, 95% CI: -0.4, 20.8)(도 5).
PFGE에 의해 유형화된 독특한 병원체 균주를 사용하면, 전체 성공률은 ZTI-01에 대해 69.0% 대 P-T에 대해 57.3%였다(차이 11.7%, 95% CI: 1.3, 22.1). AP 환자의 전체 성공률은 치료 그룹들 간에 유사하였으며 cUTI를 가진 ZTI-01 환자를 수치적으로 선호하였다(도 5). 이전 연구에서는 AP 환자에 대한 유사한 병원체에 대해 포스포마이신 투여를 조사하였다(Ode, B. et al., Fosfomycin Versus Ampicillin in the Treatment of Acute Pyelonephritis, Chemioterapia , 7(2): 96-100 (1988)). 놀랍게도, ZTI-01은 8g bid의 투여 요법에서는 단지 44% 효과적이었던, Ode 등의 연구와 비교할 때, 바람직한 투여 요법(6g tid)에서는 68% 효과적이었다. 두 연구는 신장 청소율이 감소한 환자를 검사하는 동안, 투여 요법(6g tid 대 8g bid)을 기반으로 한 치료 효과의 현저한 개선이 특정 환자 모집단 및 부분모집단에 상응하는 적절한 또는 최적의 투여 요법을 식별함으로써 약물 치료에 대한 박테리아 내성과 관련된 질환 치료의 합병증과 연관된 알려진 문제를 해결하는 것의 중요성을 강조한다.
TOC에서의 임상 치유율은 치료 그룹들 사이에서 높거나 유사하였다(> 90%)(도 5). 표 9는 모집단 분석에 의한 TOC에서의 임상 반응을 나타낸다.
표 9
분석 모집단에 의한, TOC의 임상 반응
N1 - 백분율은 해당 분석 모집단의 환자 수인 N1을 사용하여 계산됨;
지속성: ≥ 104 CFU/mL; 지속성 + 불확실성 = 실패;
CE = 임상적 평가 가능; ME = 미생물학적 평가 가능; MITT = 변형된 치료 의도; m-MITT = 미생물학적 MITT; P-T = 피페라실린/타조박탐; TOC = 치료 테스트
미생물 반응 속도는 P-T 군에 비해 ZTI-01 군에서 더 높았다(도 5). 표 10은 TOC에서의 미생물 반응을 기술한다.
표 10
분석 모집단에 의한 TOC에서의 미생물 반응
N1 - 백분율은 해당 분석 모집단의 환자 수인 N1을 사용하여 계산됨;
지속성: ≥ 104 CFU/mL; 지속성 + 불확실성 = 실패;
사후 분석: 미생물 제거/지속성을 확인하기 위해 모든 기준 및 TOC 병원체(치료군 둘 모두)를 분자 유형으로 PFGE를 수행하였음; 총 20개의 사후 기준 병원체가 기준과 비교하여 독특한 비관련 균주로 확인되었음.
TOC에서의 미생물 반응 속도는 중증 질환(즉, 패혈증(SIRS 기준에 기초함) 또는 균혈증) 환자에서 다양하였으나, 이들 하위그룹에서의 임상 치유율은 치료 그룹 간에 유사하였다. 표 11은 특정 모집단에 대한 TOC에서의 전체 임상/미생물 반응을 나타낸다.
표 11
균혈증 및 SIRS 모집단의 TOC에서의 전체, 임상 및 미생물 반응(m-MITT)
ZTI-01은 일반적으로 내약성이 좋으며 대부분의 부작용(AE)은 경증 내지 중등도였다. 안전성 모집단(n = 464)에서, 치료 관련 이상 사례(treatment-emergent adverse event)(TEAE)가 ZTI-01 및 P-T 그룹에서 환자의 42.1% 및 32.0%에서 각각 관찰되었다. 표 12는 MITT 안전성 모집단 내의 모든 AE에 대한 개요를 제공한다.
표 12
AE 개요(MITT 안전성 모집단)
대부분의 TEAE는 중증도가 경증 내지 중등도였으며; 연구 약물의 조기 중단은 흔하지 않았다. 가장 일반적인 TEAE는 무증상, 가역적 실험실 이상(예를 들어, ALT/AST 및 저칼륨혈증 증가)이었다. 가장 빈번한 임상 TEAE는 일시적인 GI 사건(예를 들어, 구역질, 구토)이었다.
심한 TEAE 및 심각한 부작용(SAE)은 흔하지 않았다(표 12). 1 SAE는 각 치료그룹에서 연구 약물과 관련이 있었다(ZTI-01: 저칼륨혈증; P-T: 신장 부전). 연구 중에 사망자는 보고되지 않았다.
결론: ZTI-01은 cUTI 및 AP 환자에서 전체 성공이 P-T보다 우수하였다. 치료군에서, 치유율은 높았고 미생물 제거율은 ZTI-01을 선호하였다. ZTI-01은 내약성이 좋았으며, 가장 일반적인 유형의 AE(무증상 실험실 이상 및 일시적 GI 사건)는 미국 이외의 지역에서 지난 > 45년 동안 사용된 클래스 효과와 일치하였다.
IV. 합병증이 있는 요로 감염증( cUTI )이 있는 환자에 대한 ZTI -01(주사용 포스포마이신 ) 투여량 선택을 지원하기 위한 약동학- 약력학 목표 달성 분석
주사용 포스포마이신인 ZTI-01은 카르바페넴 내성 엔테로박테리아세아에를 포함한 그람- 양성 및 음성 유기체에 대해 시험관 내 활성을 갖는다. ZTI-01은 현재 합병증이 있는 요로 감염증(cUTI)이 있는 환자 치료를 위해 2/3상 개발 중이다. 효능, 모집단 약동학(PK) 및 시험관 내 감시 데이터에 대한 비임상 약동학적-약력학적(PK-PD) 목표를 통합하는 계량약리 분석(Pharmacometric analyse)은 임상 연구를 위해 고려된 투여 요법을 평가할 기회를 제공한다. cUTI 환자를 치료하기 위한 ZTI-01 투여 권장 사항을 지원하기 위해 PK-PD 목표 달성 분석을 수행하였다.
방법:
모의 환자 모집단
다양한 크레아티닌 청소율(CLcr)을 갖는 6,000 명의 환자 모집단을 생성하기 위해 몬테 카를로 시뮬레이션을 R 3.1.2에서 수행하였다. 이전에 개발된 모집단 PK 모델의 파라미터 추정값을 사용하여 총-약물 혈장 농도-시간 프로파일을 생성하였다: 모집단 PK 모델은 0차 입력 및 1차 제거 기능이 있는 3 구획 모델이 건강한 1상 대상체의 PK 데이터를 가장 잘 설명하였음을 입증하였다. 환자 모집단에서의 노출을 추정하기 위해, 모집단 PK 모델을 CL1과 CLcr 간의 경험적 관계 및 상대 성장 척도(allometric scaling)를 포함하도록 수정하였다(Trang et al. Population pharmacokinetic analysis of ZTI-01 (Fosfomycin for Injection) using Phase 1 data for ZTI-01 and evaluation of a Phase 2/3 sparse PK sampling strategy. American Society of Microbiology Microbe 2017, New Orleans, LA, June 1-5, 2017).
CLcr 값은 70-150, 50-70, 40-50, 30-40, 20-30, 10-20mL/min/1.73 m2의 신장 기능 그룹(각각 1,000 개)에 대해 균일한 확률 분포를 사용하여 생성되었다. 감염된 환자의 임상 데이터베이스로부터 대체하여 무작위로 샘플링함으로써 중량이 생성되었다.
모의 환자에 대한 포스포마이신 노출의 생성
모집단 PK 모델에 기초한 분산-공분산 행렬 및 파라미터 추정치 및 모의 환자에 대한 인구 통계를 사용하여, 각 모의 환자에 대한 주요 PK 파라미터 추정치를 계산하였다.
모집단 PK 모델 및 생성된 개별 PK 파라미터를 사용하여, 총-약물 농도-시간 프로파일을, 표 13에 명시된 바와 같이 그들의 CLcr에 기초한 투여 요법을 할당함으로써 각 모의 환자에 대해 제1일에 0 내지 24시간에 생성하였다.
표 13
신장 기능 그룹별 ZTI-01 투여 요법 요약
주의: 1시간 동안 주입된 ZTI-01
a. 6g 로딩 투여 후 3g q8h가 투여됨
b. 6g 로딩 투여 후 5g q24h가 투여됨
제1일에 0 내지 24시간의 총-약물 AUC 값을 농도-시간 프로파일의 수치 적분에 의해 계산하였다. 총-약물 AUC:MIC 비율은 엔테로박테리아세아에 분리물에 대한 포스포마이신에 대한 MIC 분포에 기초하여 총-약물 혈장 AUC 값을 고정 MIC 값으로 나눔으로써 계산되었다(Flamm et al. Fosfomycin activity when tested against Gram-positive and Gram-negative US isolates collected by the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. American Society of Microbiology Microbe 2017, New Orleans, LA June 1-5, 2017).
효능에 대한 비임상 PK-PD 목표
표 14에 나타낸 바와 같이 평가된 엔테로박테리아세아에 효능에 대한 총-약물 혈장 AUC:MIC 비율 목표가 호중구 감소성 뮤린 허벅지 감염 모델로부터의 데이터에 기초하였다(Lepak et al. Zavante Therapeutics, Inc. 00420(Fosfomycin): In vivo pharmacodynamics of ZTI-01 (Fosfomycin for Injection) in the neutropenic murine thigh infection model against ESBL-positive E. coli (EC), carbapenem-resistant (CR) K. pneumoniae (KPN), and P. aeruginosa (PSA). American Society of Microbiology Microbe 2017, New Orleans, LA June 1-5, 2017). 순 박테리아 정체와 관련된 총-약물 AUC:MIC 비율 목표에 대한 평가에 중점을 두었다.
표 14
엔테로박테리아세아에 효능에 대한 총-약물 AUC:MIC 비율 목표의 요약
PK-PD 목표 달성 평가
MIC 및 전체(즉, 엔테로박테리아세아에에 대한 포스포마이신에 대한 MIC 분포에 대한 가중치)에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)을 결정하였다. 엔테로박테리아 세아에에 대한 MIC 분포는 미국 의료 센터에서 수집한 1,021개의 분리물에 기초하였으며, MIC50 및 MIC90 값은 각각 4 및 16mg/L였다.
결과: ZTI-01 투여 요법의 투여 후 신장 기능 그룹별 모의 환자의 전체 및 MIC에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)이 표 15에 제시되어 있다. 엔테로박테리아세아에에 대한 포스포마이신 MIC 분포에 중첩된 MIC에 의한 순 박테리아 정체와 관련된 총-약물 AUC:MIC 비율 목표 달성 확률(%)이 도 6에 제시되어 있다.
64 mg/L의 MIC 값에서, 순 박테리아 정체와 관련된 PK-PD 목표 달성 확률(%)은 신장 기능 그룹에 걸쳐 ≥ 98.3%이었다. 상기 기술된 PK-PD 목표 달성 전체 확률(%)은 신장 기능 그룹에 걸쳐 ≥ 98.0%이었다.
표 15
ZTI-01 투여 요법의 투여 후 신장 기능 그룹별 모의 환자에서 MIC 및 전체에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)
주의: 음영 처리된 셀은 MIC에 의한 PK-PD 목표 달성 확률(%)이 ≥ 90%임을 나타낸다.
a. 2015 SENTRY 항균성 감시 프로그램의 일환으로 미국 의약품 센터에서 수집한 1,021개의 엔테로박테리아세아에 분리물에 대한 데이터에 기초함.
결론: 임상 결과 데이터와 함께, 이러한 분석 결과는 엔테로박테리아세아에에 대한 cUTI 및 포스포마이신 감수성 중단점을 가진 환자에 대한 ZTI-01 투여 권장 사항을 지원할 것이다.
예시의 목적으로 제공된 상기 구체예들의 세부 사항들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 몇몇 구체예가 상기에서 상세히 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 신규한 교시 및 이점을 실질적으로 벗어나지 않으면서 예시적인 구체예에서 많은 변형이 가능함을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 이러한 모든 변형은 하기 청구 범위 및 이에 대한 모든 등가물에서 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 또한, 일부 구체예의 이점, 특히 바람직한 구체예의 이점을 전부 달성하는 것은 아닌 많은 구체예가 고려될 수 있지만, 특정 이점의 부재는 그러한 구체예가 반드시 본 발명의 범위 밖에 있을을 의미하는 것으로 해석되지 않아야 하는 것이 인지된다.

Claims (9)

  1. 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자를 치료하기 위한 포스포마이신(fosfomycin) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 신장 장애 환자는 추정 크레아티닌 청소율(estimated creatinine clearance)이 > 40 내지 ≤ 50 mL/min이고, 상기 조성물은 4 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 8시간마다 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  2. 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자를 치료하기 위한 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 신장 장애 환자는 추정 크레아티닌 청소율이 > 30 내지 ≤ 40 mL/min이고, 상기 조성물은 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 1회 투여된 후, 3 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 8시간마다 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  3. 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자를 치료하기 위한 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 신장 장애 환자는 추정 크레아티닌 청소율이 > 20 내지 ≤ 30 mL/min이고, 상기 조성물은 제1 투여량의 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로, 그리고 제2 투여량의 5 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 24시간마다 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 기간이 7일 내지 14일인 약학적 조성물.
  5. 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자를 치료하기 위한 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 신장 장애 환자는 추정 크레아티닌 청소율이 > 40 내지 ≤ 50 mL/min 또는 > 30 내지 ≤ 40 mL/min이고, 상기 신장 장애 환자가 > 40 내지 ≤ 50 mL/min의 추정 크레아티닌 청소율을 가질 경우, 상기 조성물은 4 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 8시간마다 투여되거나, 상기 신장 장애 환자가 > 30 내지 ≤ 40 mL/min의 추정 크레아티닌 청소율을 가질 경우, 상기 조성물은 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 1회 투여된 후, 3 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 8시간마다 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  6. 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자를 치료하기 위한 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 신장 장애 환자는 추정 크레아티닌 청소율이 > 40 내지 ≤ 50 mL/min 또는 > 30 내지 ≤ 40 mL/min 또는 > 20 내지 ≤ 30 mL/min이고, 상기 신장 장애 환자가 > 40 내지 ≤ 50 mL/min의 추정 크레아티닌 청소율을 가질 경우, 상기 조성물은 4 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 8시간마다 투여되거나, 상기 신장 장애 환자가 > 30 내지 ≤ 40 mL/min의 추정 크레아티닌 청소율을 가질 경우, 상기 조성물은 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 1회 투여된 후, 3 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 8시간마다 투여되거나, 상기 신장 장애 환자가 > 20 내지 ≤ 30 mL/min의 추정 크레아티닌 청소율을 가질 경우, 상기 조성물은 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 1회 투여된 후, 5 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 24시간마다 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 치료 기간이 7일 내지 14일인 약학적 조성물.
  8. 치료를 필요로 하는 신장 장애 환자를 치료하기 위한 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 신장 장애 환자는 cUTI로 진단되며 > 10 내지 20 mL/min의 추정 크레아티닌 청소율을 가지고, 상기 조성물은 환자에게 6 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 1회 투여되고, 이후 5 그램의 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 정맥 내로 24시간마다 제2 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 치료 기간이 7일 내지 14일인 약학적 조성물.
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