EA008503B1 - Препараты, содержащие цефалоспориновое соединение, и их применение в лечении бактериальных инфекций у кошек и собак - Google Patents

Препараты, содержащие цефалоспориновое соединение, и их применение в лечении бактериальных инфекций у кошек и собак Download PDF

Info

Publication number
EA008503B1
EA008503B1 EA200400489A EA200400489A EA008503B1 EA 008503 B1 EA008503 B1 EA 008503B1 EA 200400489 A EA200400489 A EA 200400489A EA 200400489 A EA200400489 A EA 200400489A EA 008503 B1 EA008503 B1 EA 008503B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
sodium salt
dogs
Prior art date
Application number
EA200400489A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400489A1 (ru
Inventor
Роджер Нельсон Кимболл
Ренука Деви Редди
Евгений Юрьевич Шалаев
Саймон Эдвард Бланчфлауэр
Брайан Скотт Бронк
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200400489A1 publication Critical patent/EA200400489A1/ru
Publication of EA008503B1 publication Critical patent/EA008503B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Препараты, содержащие антибактериальную соль щелочного металла и цефалоспоринового соединения, и способы лечения или предотвращения бактериальных инфекций у собак и кошек.

Description

Данное изобретение относится к стабильным лиофилизированным препаратам, содержащим антибактериальную соль щелочного металла и цефалоспоринового соединения, соединение I, где М представляет собой катион, №. К+ или 1л+ (ниже соединение I). В частности, это изобретение относится к стабильным лиофилизированным препаратам соединения I, где М представляет собой Ν;Γ. мононатриевой соли (6В,7В)-7-[[(22)-(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-3-[(28)-тетрагидро2-фуранил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты. Это изобретение также относится к водным препаратам соединения I.
Это изобретение также направлено на способы лечения бактериальных инфекций у собак и кошек путем введения соединения формулы I.
Предшествующий уровень техники
Цефалоспорины являются широко используемыми и терапевтически важными антибиотиками. Соединения формулы I являются цефалоспориновыми антибактериальными средствами широкого спектра действия и поэтому полезны в лечении бактериальных инфекций у животных (Ц8 6020329, колонка 1, стр. 13-14). В частности, соединение I предназначено для собак и кошек, имеющих показания к лечению бактериальных инфекций кожи, мягких тканей, периодонта и мочевыводящих путей.
Соединение I, где М представляет собой №. и его получение раскрыты в патентах США №№ 6001997, 6020329 и 6077952. Текст указанных патентов и все ссылки, цитированные в этом описании, включены в данное описание посредством ссылки.
Однако препараты цефалоспоринов обычно нестабильны, и существует множество различных способов увеличения стабильности, включающих в себя, среди прочего, регулирование рН, кристаллизацию, лиофилизацию и добавление стабилизаторов, таких как сахара.
Цефалоспорины могут быть до некоторой степени стабилизированы в определенном диапазоне рН. Оптимальный диапазон рН колеблется в широких пределах и непредсказуем для разных классов цефалоспоринов, что требует экспериментирования и проверок стабильности. Например, №§8аг с1 а1., патент США № 5401842, раскрывают препараты кристаллической соли цефепима, забуференной ортофосфатом натрия, бикарбонатом натрия, цитратом натрия, Ν-метилглюкамином и Ь(+)-аргинином до рН от 3,5 до 7,0.
К. А. Соппсг5 с1 а1. раскрывают, что цефалотин имеет широкий диапазон стабильности от рН между 2 и 8. Однако цефарадин (серйатасйпе) стабилизируется при более кислых рН от 1 до 5. Стабильности цефотаксима достигают в диапазоне рН от 3 до 7 (К.А. Сонного с1 а1., ίΊιειηίοηΙ 81аЬййу о£ Рйагтасеийса1§, 1о1т \УИсу & δοηκ, Νε\ν Уогк, 1986, р. 305).
В некоторых случаях препараты цефалоспоринов стабилизировали кристаллизацией и лиофилизацией. Например, СоГОсЫ. патент США № 5138066, описывает препараты для парентерального введения как лиофилизаты или сухие порошки для разведения фармацевтическими носителями, такими как вода или изотонический раствор.
ΒοπίδΙείη с1 а1., патент США № 4002748, раскрывает способы получения, по существу, аморфного цефазолина путем использования определенных методик лиофилизации, тогда как ОтщйсПу. ЕР 0327364, описывает способ лиофилизации для получения препаратов кристаллического сольвата 1карбацефалоспорина.
Некоторые цефалоспорины можно стабилизировать путем добавления множества различных сахаров. Однако невозможно предсказать, будет ли определенный сахар стабилизировать определенный цефалоспорин. Более того, соотношение сахара и цефалоспорина для достижения оптимальной стабильности также непредсказуемо. Например, 8йатЫт с1 а1. раскрывают, что стабильность аморфной натриевой соли цефокситина можно увеличить в два раза путем совместной лиофилизации с сахарозой. Однако на стабильность цефокситина не влияла совместная лиофилизация с трегалозой. 8.Ь. 8йатЫт, В.С. Наисоск, Μ.Ι Ика1, Тйс С11спнса1 81аЬййу о£ Атогрйош Секохйт 8ос1шт ίη 111с Ргекеисе о£ СИаззу 81аЬШгега, ААР8 Рйапн. δοί. Уо1.1, 155нс 4, 1999.
Аналогично, 8Ыта с1 а1., ЕР 0134568В1, раскрывают, что сахар (глюкоза, фруктоза или мальтоза) или соль щелочного металла и минеральной кислоты или карбоновой кислоты стабилизировали конкретный лиофилизированный цефалоспорин при массовом соотношении стабилизатор/цефалоспорин от 0,01:1 до 0,5:1. Однако маннит не был эффективен в отношении стабилизации раскрытого цефалоспори
- 1 008503 нового соединения.
Также, А1шаг88оп с1 а1., Тс1га11сс1гоп 56 (2000) 6877-6885 раскрывают, что сахароза увеличивает химическую стабильность бета-лактамного соединения при соотношении сахароза/лекарственное средство от 0,1:1 до 0,5:1.
УозЫока, Υ. с1 а1., Ркапп. Вез. 17 (2000), 925-929, описывают стабильность цефалотина в присутствии декстрана при соотношении декстран/цефалотин, составляющем 200:1.
Напротив, Н1га1 с1 а1., патент США № 4418058, раскрывают, что избыточное количество, больше 1:1, множества различных сахаров или сахарных спиртов оказывало неблагоприятное воздействие на химическую стабильность цефалоспоринов. Однако хорошие результаты по стабилизации были получены, когда количество добавленного сахара или сахарного спирта составило 0,1 к 1 сахар/цефалоспорин.
Следовательно, средний специалист в данной области техники в целом не сможет предсказать, приведет ли к стабильности добавление конкретного сахара к какому-либо конкретному цефалоспорину. Более того, оптимальное соотношение сахарщефалоспорин также сильно варьирует и непредсказуемо в отсутствие экспериментирования. Более того, как обсуждалось выше, оптимальный диапазон рН для стабильности конкретного цефалоспорина также непредсказуем.
Способом введения соединения I является парентеральное введение. Другие пути введения включают в себя пероральное и местное введение. и§ 6020329, колонка 15, стр. 1-2: соединение I нестабильно как в виде твердого вещества, так и в виде водного раствора. Более того, соединение I гигроскопично. Следовательно, препарат и способ стабилизации соединения I будет полезным дополнением к уровню техники.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно первому аспекту этого изобретения предложена лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I /
мгде М представляет собой №. К+ или 1л+, возможный фармацевтически приемлемый буфер и консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена и смеси метил- и пропилпарабенов, причем эта композиция имеет рН раствора в диапазоне от 6,0 до 7,5.
В предпочтительном воплощении М представляет собой №.
В предпочтительном воплощении соединение формулы I представляет собой аморфную мононатриевую соль (6В,7В)-7-[[(22)-(2-амино-4-тиазолил)-(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-3-[(2§)тетрагидро-2-фуранил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
В предпочтительном воплощении буфер представляет собой цитрат.
В предпочтительном воплощении эта фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый наполнитель.
В более предпочтительном воплощении этот наполнитель выбран из сахаров, полиспиртов, аминокислот, полимеров, полисахаридов или неорганических солей.
В предпочтительном воплощении эти сахара выбраны из глюкозы, мальтозы, сахарозы или лактозы, полиспиртами являются сорбит или маннит, аминокислотой является глицин, полимером является поливинилпирролидон, полисахаридом является декстран, и неорганическими солями являются фосфаты натрия или калия или хлорид натрия.
В более предпочтительном воплощении фармацевтически приемлемым консервантом является комбинация метил- и пропилпарабенов.
Согласно еще одному аспекту это изобретение направлено на набор, содержащий:
а) терапевтически эффективное количество лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I
-2008503
где М4 представляет собой Νη . К+ или 1л+, возможный фармацевтически приемлемый буфер и консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена и смеси метил- и пропилпарабенов, причем эта композиция имеет рН раствора в диапазоне от 6,0 до 7,5;
б) водный фармацевтически приемлемый разбавитель и
в) первый и второй контейнер для вмещения композиции (а) и разбавителя (б), причем первый контейнер выполнен с возможностью получения разбавителя из второго контейнера.
В предпочтительном воплощении М представляет собой Νη .
Согласно еще одному аспекту это изобретение направлено на способ лечения или предотвращения состояния, вызванного бактериальной инфекцией, у собак и кошек, при котором собаке или кошке вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, описанной выше.
Согласно одному воплощению этим состоянием является бактериальная инфекция кожи, мягких тканей или мочевыводящих путей.
Согласно еще одному воплощению это состояние или эту инфекцию вызывают или осложняют грамположительные или грамотрицательные бактерии.
Термин водный фармацевтически приемлемый разбавитель означает воду или другие фармацевтически приемлемые водные растворы, содержащие один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент для использования в приготовлении композиций по этому изобретению (например, изотонический раствор хлорида натрия, вода для инъекций с этанолом или фосфатным, ацетатным или цитратным буфером и вода для инъекций с бензиловым спиртом).
Термин №+ при использовании здесь определен как катион натрия.
Термин К+ при использовании здесь определен как катион калия.
Термин 1л+ при использовании здесь определен как катион лития.
Термин соединение I ограничен фармацевтически приемлемыми солями щелочных металлов и соединения I, где М представляет собой Νη . К+ или 1л+, и, в частности, включает в себя соединение I (мононатриевую соль (6К,7К)-7-[[(22)-(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-3[(25)-тетрагидро-2-фуранил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты), где М представляет собой Νη .
Термин лиофилизация означает процесс сушки сублимацией композиции, как это известно в данной области техники. Лиофилизированный или высушенный сублимацией используются здесь как синонимы.
Термины фармацевтический и фармацевтически и тому подобные предназначены для обозначения применений в областях, имеющих отношение как к людям, так и животным.
Подробное описание изобретения
Соединение I представляет собой цефалоспориновое антибактериальное средство широкого спектра действия, предназначенное для млекопитающих, в частности, собак и кошек. Получение соединения I, где М представляет собой Νη (ниже натриевая соль), описано в патентах США №№ 6001997, 6020329, 6077952, а также в ЕР 1178049А1, которые включены сюда посредством ссылки. Соли К+ и Ь1+ с соединением I могут быть получены средним специалистом в данной области техники, как описано в получении натриевой соли соединения I, но с замещением на надлежащую соль К+ или Ь1+.
Антибиотические соединения по настоящему изобретению активны в отношении широкого диапазона микроорганизмов, в том числе грамотрицательных микроорганизмов (например, Е. сой) и грамположительных организмов (например, 8. аитеик) (118 6020329, колонка 17, стр. 28-31). Соединение I можно использовать для лечения, среди прочего, бактериальных инфекций кожи, мягкой ткани и мочевыводящих путей. Например, состояниями или инфекциями, вызванными или осложненными грамположительными и/или грамотрицательными бактериями, являются пневмония собак, пневмония кошек, пиодермия собак, пиодермия кошек, пастереллез, пневмония, средний отит, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, ассоциированные с инфекцией, 81ар11у1ососси5 §рр. (81ар11у1ососси5 пйегтесНик, 81арЬу1ососси5 аитеик), ЕксйепсЫа сой, 81гср1ососси5 §рр. (бета-гемолитических 81гср1ососси5 §рр.), РайеитеПа пшИосШа. Вас1спос1с5 крр., Еи8оЬас1етшт §рр., Ротрйуготоиак §рр., Ргс\о(с11а §рр., Рер1О81гер1ососси8 §рр. и С1о51пс1шт крр., неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, абсцессы, остеомиелиты и послеродовой сепсис, ассоциированные с инфекцией 81арЬу1ососси5 аитеик, 8. ίηίοπηοάίιΐδ. коагулазоположительных стафилококков 8. ερίάεπηίάίδ. 8. 1ιαηοΙνΙίοιΐ5. 81гср1ососси5 55р. групп стрептококков С-Е (стрептококки, об
-3 008503 разующие мелкие колонии), зеленящих стрептококков, неосложненные острые инфекции мочевыводящих путей, ассоциированные с инфекцией 81ар11у1ососсиз вер или Е. сой, одонтогенная инфекция, ассоциированная с инфекцией зеленящих стрептококков, инфекция мочевыводящих путей у собак и кошек, ассоциированная с инфекцией Е. сой, инфекции кожи и мягких тканей у собак и кошек, ассоциированные с инфекцией 81арй. ερίάεπηίάίδ, 81арй. 1п1егшебш8, коагулазоотрицательного стафилококка или Р. шийос1ба, инфекции ротовой полости у собак и кошек, ассоциированные с инфекцией Акайдеиез зрр., Вас1сго1с1сз зрр., С1оз1пбшт зрр., Еп1сгоЬас1сг зрр., ЕиЬасЮпит. РсрЮзйсрЮсоссиз. Рогрйуготопаз или Ргсхо1с11а.
Было установлено, что соединения формулы I, а также сходные соединения, раскрытые в патентах США №№ 6001997, 6020329 и 6077952, проявляют неожиданно длительный период полувыведения и собак и кошек, особенно с учетом сопоставимых антибиотиков. Например, в табл. 1 перечислены хорошо известные антибиотики и их соответствующие периоды полувыведения у разных млекопитающих, таких как мыши, крысы, собаки и кошки.
Таблица 1. Период полу выведения известных антибиотиков
Соединение Мышь, й/2 (часы) Крыса г!Д (часы) Собака й« (часы)
Цефподоксим 0,68 (РО) 1,4 (РО) 2,4 (РО)
Ампициллин 0,84 (ΙΜ) 0,64 (ΙΜ)
Цефамацдол 0,5 (ΙΜ) 0,82 (IV)
Цефазолин 0,66 (ΙΜ) 1,11 (IV)
Цефуроксим 0,32 (8С) 0,4 (ΙΜ) 0,93 (ΙΜ)
Цефалордин (серйа1огб1пе) 0,5 (ΙΜ) 0,97 (ΙΜ)
Цефалотин 0,208 (ΪΜ) 0,4 (ΙΜ) 1,06 (ΙΜ)
Цефадрин (серйабппе) 0,82 (РО) 3,64 (РО)
Эритромицин 0,65 (IV) 1,27 (IV) 1,72 (IV)
Олеандомицин 0,7 (IV) 0,93 (IV) 1,53 (IV)
Тилозин 0,4 (IV) 1,24 (IV)
(Данные по цефподоксиму из АЬзйас1з о£ 1йе 1996 1СААС; АЬзйас! 593. Все другие данные из: СКС НапбЬоок о£ Сошрагайуе Рйапиасокшейсз апб Кез1бие8 о£ Уе1еппагу АийписгоЫак, 1. Ебшоиб КМеге; Ап1шг Ь. СгшдшШ, 81ерйеп Б. 8ииб1о£ СКС Ргсзз 1991; Пути введения: IV - внутривенный; ΙΜ внутримышечный; РО - пероральный; 8С - подкожный
Ряд цефалоспориновых производных, в том числе соединения формулы I, раскрыты в публикации международной патентной заявки XVО 92/01696 и в Ва1е8ои с1 а1., Тйе 1оигиа1 о£ АийЫойсз, Бей. 1994, νοί. 47, № 2, р. 253-256. В последней статье также раскрыты разные данные по мышам. Обе эти публикации включены сюда во всей их полноте.
В частности, после введения соединения формулы II период полувыведения у мыши и крысы составил 2,2 и 3,9 ч при пероральном введении, соответственно. Однако неожиданно оказалось, что у собак и кошек период полу выведения в обоих случаях разительно возрос, как показано ниже в табл. 2.
-4008503
Таблица 2. Период полу выведения у собак и кошек
Эксперимент Вид Путь Доза1 (мг/кг) Соединение Период полувыведения
1 Собака IV 1 Соединение формулы I, М=Ха 6,9 дня
2 Собака 8С 8 Соединение формулы I, М+= N3 4,7 дня
3 Собака РО 1 Соединение II, К. = пивалоилоксиметил 6,0 дня
4 Кошка 8С 8 Соединение формулы I, Μ+=Νπ 6,3 дня
Примечание [1]: доза выражена как соответствующая свободная кислота, то есть, Μ = Н. Концентрации измерены со ссылкой на свободную кислоту.
Подробное описание экспериментов
а. Фармакокинетика
Эксперимент 1. Внутривенно, собака
Самцу собаки внутривенно вводили дозу водного раствора соединения I. Время от времени вплоть до 28 дней после введения дозы отбирали пробы плазмы крови. Пробы плазмы экстрагировали и для определения концентрации анализировали посредством биологического тестирования и методом ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) следующим образом:
мл плазмы (или стандартов содержащей определяемое вещество плазмы собаки) подкисляли соляной кислотой до рН меньше 3, затем встряхивали с 26 мл этилацетата. Слои разделяли центрифугированием. 22 мл органического слоя переносили в чистый контейнер и добавляли 2,0 мл 0,1М фосфатного буфера, рН 7,0. После встряхивания и центрифугирования водную фазу выделяли и анализировали. После обработки пробы (и стандарты) анализировали посредством микробиологического биотестирования с лункой в планшете на больших планшетах (200 мл агара Мие11ег Ηίηΐοη), на которые высевали М. 1и1еи8. Пробы также анализировали методом ВЭЖХ (колонка цВоийарк-С18, которую элюировали смесью ацетонитрил - 0,05М ацетат натрия, рН 5,0, 15:85 с детектированием в ультрафиолете (УФ) при 256 нм). Между двумя способами анализа обнаружили хорошее соответствие, и период полувыведения вычисляли по результатам биологического тестирования с использованием стандартных фармакокинетических методов.
Эксперимент 2. Подкожно, собака
Двум собакам подкожной инъекцией вводили дозу соединения формулы I. Время от времени вплоть до 28 дней после введения дозы отбирали пробы плазмы крови. Пробы плазмы и соответствующие стандарты готовили депротеинизацией путем добавления равного объема ацетонитрила и центрифугирования (3000 об./мин в течение 10 мин). Для определения концентрации супернатант анализировали специфическим методом ВЭЖХ (колонка цВоийарк-С18, которую элюировали смесью ацетонитрил 0,05М ацетат натрия, рН 5,0, 15:85 при 1,0 мл/мин с детектированием в УФ при 256 нм). Фармакокинетические параметры вычисляли с использованием программы ΡΟΝΟΝΣΙΝ.
Эксперимент 3. Перорально, собака
Шести собакам перорально вводили дозу пролекарства пивалоилоксиметилового эфира, соединения формулы II, и определяли получающиеся концентрации в плазме биологическим биотестированием и методом ВЭЖХ. После введения дозы пробы плазмы крови отбирали вплоть до 696 ч (29 дней). Сначала пробы плазмы и соответствующие стандарты (1 мл) подкисляли соляной кислотой до рН меньше 3,0, затем встряхивали с 30 мл этилацетата. Слои разделяли центрифугированием, затем 25 мл органического слоя удаляли. К этилацетату добавляли 2 мл 0,1М фосфатного буфера, рН 7,0, и встряхивали для осуществления обратной экстракции. После разделения слоев водную фазу удаляли и использовали для анализов. После обработки пробы (и стандарты) анализировали микробиологическим тестированием с лункой в планшете на больших планшетах (200 мл агара МиеИет Ηίηΐοη), на которые высевали М. 1и1еи8. Пробы также анализировали методом ВЭЖХ (колонка цВоийарк-С18, которую элюировали смесью ацетонитрил - 0,05М ацетат натрия, рН 5,0, 15:85, при 1,5 мл/мин, с детектированием в УФ при 256 нм). Между двумя методами анализа было хорошее соответствие (г = 0,9716), период полувыведения вычисляли по данным биологического тестирования.
Эксперимент 4. Подкожно, кошка
Четырем кошкам подкожной инъекцией вводили дозу 8 мг/кг соединения I. Пробы крови отбирали время от времени вплоть до 35 дней после введения дозы и плазму анализировали методом ВЭЖХ/МС/МС (МС - масс-спектрометрия) для определения концентрации соответствующей свободной кислоты. Вносили аликвоты проб плазмы (100 мл) в центрифужные пробирки, затем добавляли 400 мл ацетонитрила. После перемешивания (60 с) и центрифугирования (20800 х г в течение 10 мин) 0,450 мл супернатанта переносили в чистые центрифужные пробирки и упаривали досуха при приблизительно 50°С под Ν2. Сухие пробы разводили в 0,100 мл подвижной фазы (15/85 об./об. ацетонитрил/10 мМ
-5008503
НСОгКНд, рН 3,0), перемешивали в течение 1 мин, центрифугировали при 3000 об./мин в течение 2 мин и переносили во флакон автоматического пробоотборника. С помощью метода жидкостная хроматография - масс-спектрометрия/масс-спектрометрия анализировали по одному образцу плазмы на концентрацию соединения. Анализ проб выполняли на системе 8С1ЕХ ΑΡΙ 365 или 3000 НРБС/М8/М8. Элюат подводили к источнику ТигЬо-юпвргау, установленному на 4500 В. Столкновительный газ установили на значение 3. В источнике генерировали положительные ионы и подавали через диафрагму на квадрупольный фильтр масс. Масс-спектрометр был настроен для мониторирования ионов предшественника и продукта следующим образом: т/ζ 454.0 -> 241.0. Период полувыведения вычислили с использованием фармакокинетической программы ΧνίΝΝΟΝΜΝ ν2.1 и определили как 8,39±0,97 дней.
б. Эффективность
В исследовании на модели экспериментально вызванной кожной инфекции 81арйу1ососси5 ш1сгтсάίι.15 был полностью удален через 15 дней после однократного введения 8 мг/кг соединения I у пяти собак из шести.
В отдельном исследовании после однократного введения 8 мг/кг соединения I здоровым собакам в течение четырех недель имело место значительное уменьшение популяций патогенных стафилококков при сравнении с не подвергнутыми воздействию контрольными животными.
В исследовании на модели экспериментально вызванного абсцесса у кошек имело место значительное уменьшение количества бактерий Рав1сигс11а тиИосИа, С1ов1пбшт рсгГгшдспв и ВаЩсгснбсв ГгадШв через 14 дней после однократного введения 8 мг/кг соединения I.
Вышеприведенные результаты по периодам полувыведения вместе с эффективностью соединений формулы I показывают, что одно введение эквивалента примерно 4-12 мг/кг соединения I (например, натриевой соли соединения формулы I) инъекцией (например, внутримышечно, подкожно или внутривенно) кошке или собаке преимущественно обеспечивают эффективную концентрацию в течение 7-21 дня. Это представляет собой новую и очень удобную схему лечения для практикующих ветеринаров и, в равной мере, для владельцев кошек и собак.
Однако было установлено, что соединение I нестабильно как в твердом, так и в жидком виде. При оценке возможных препаратов были проведены эксперименты по стабильности. При использовании здесь стабильный или стабилизированный означает разложение соединения I, меньшее или равное примерно 10%.
В то время как многие цефалоспорины можно стабилизировать кристаллизацией, было показано, что соединение I не особенно поддается методикам кристаллизации в промышленном масштабе. Следовательно, соединение I находится в аморфном состоянии и гигроскопично. Было установлено, что оптимальной длительной стабильности соединения I можно достичь при низком содержании остаточной воды. Соответственно, предпочтительную стабильность обеспечивает лиофилизация препаратов соединения I.
Что касается настоящего изобретения, то были разработаны стабильные препараты соединения I, преодолевающие присущие проблемы со стабильностью, которые прежде препятствовали длительному хранению. Было установлено, что соединение I можно стабилизировать и приготовить в виде инъекционных препаратов путем приготовления препарата соединения I с водным фармацевтически приемлемым разбавителем так, чтобы рН находился в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 8,0.
Например, препараты приготавливают путем растворения терапевтически эффективного количества натриевой соли соединения I в водном фармацевтически приемлемом разбавителе и регулирования рН, если это необходимо, до значений в диапазоне от примерно 5,0 до примерно 8,0. Альтернативно, в качестве исходного вещества можно использовать свободную кислотную форму соединения I (то есть, карбоксилат вместо соли). Суспензию или раствор этой свободной кислоты можно титровать, например, гидроксидом натрия с образованием натриевой соли соединения I. Регулирование рН можно проводить, как описано выше.
Аликвоты полученного раствора, количество которого зависит от конечной желаемой концентрации соединения I после восстановления влагосодержания, осветляют и стерилизуют фильтрацией, в асептических условиях переносят в контейнеры, подходящие для лиофилизации (например, флаконы), и частично закрывают лиофилизационными пробками. Как описано ниже, препарат охлаждают до замерзания, подвергают лиофилизации способом, который сам по себе общепринят в данной области техники, и герметично закрывают с образованием стабильного сухого лиофильного препарата. В предпочтительном воплощении эта композиция имеет низкое содержание остаточной воды, меньшее 1 мас.%, исходя из массы лиофилизата. В более предпочтительном воплощении эта композиция имеет уровень содержания остаточной воды меньше 0,5 мас.%.
При использовании здесь терапевтически эффективное количество для единицы дозировки типично составляет от примерно 50 до примерно 500 мг активного ингредиента (И8 6020329, колонка 16, стр. 3). Однако эта доза может варьировать в зависимости от рода, вида и других характеристик животного, подлежащего лечению, тяжести и типа инфекции и массы тела животного. Соответственно, исходя из массы тела, типичные диапазоны доз активного ингредиента могут быть от примерно 0,01 до пример
- 6 008503 но 100 мг на кг массы тела животного. Предпочтительно этот диапазон составляет от примерно 1 до примерно 20 мг на кг массы тела и более предпочтительно от примерно 4 до примерно 12 мг на кг массы тела (РС810965, с. 7, стр. 7-11).
Практикующий ветеринар или специалист в данной области техники сможет определить дозировку, пригодную для конкретного индивидуального пациента, которая может варьировать в зависимости от рода, возраста, массы и реакции этого конкретного пациента, а также от вовлеченного рода бактерий. Вышеуказанные дозировки являются примерами для среднего случая. Соответственно, могут быть обоснованы более высокие или более низкие диапазоны дозировок в зависимости от вышеуказанных факторов, и такие дозировки входят в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы I можно вводить либо отдельно, либо в комбинации с одним или более чем одним агентом, используемым в лечении и профилактике заболевания или в уменьшении или подавлении симптомов. Примеры таких агентов (которые даны для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие) включают в себя противопаразитарные средства, например арилпиразолы, такие как фипронил, люфенурон, имидаклоприд, авермектины (например, абамектин, ивермектин, дорамектин, селамектин), милбемицины, фосфорорганические соединения, пиретроиды; антигистаминные средства, например хлорфенирамин, тримепразин, дифенгидрамин, доксиламин; противогрибковые средства, например флюконазол, кетоконазол, итраконазол, гризеофульвин, амфотерицин В; антибактериальные средства, например энрофлаксацин, марбофлоксацин (тагЬойохасш), ампициллин, амоксициллин; противовоспалительные средства, например преднизолон, бетаметазон, дексаметазон, карпрофен, кетопрофен; стероиды или другие противозудные агенты; диетические добавки, например гамма-линолевую кислоту, и смягчающие вещества. Следовательно, согласно данному изобретению дополнительно предложены применение соединений формулы I и одного или более чем одного соединения, выбранного из вышеприведенного списка, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в лечении заболеваний или состояний по этому изобретению, и подобные объекты.
В состав этих препаратов могут возможно входить вспомогательные ингредиенты, как это известно в данной области техники, такие как буферы, наполнители, разбавители, сорастворители, растворители, консерванты, хелатирующие агенты, антиоксиданты, регуляторы осмотического давления, присутствие которых может способствовать предоставлению быстрорастворимого высушенного сублимацией продукта или продлить время хранения препарата.
Примером возможного растворителя и сорастворителя является этанол. Примером хелатирующего агента является этилендиаминтетрауксусная кислота. Примером антиоксиданта является аскорбиновая кислота. Примером регулятора осмотического давления является декстроза. Более того, соединение формулы I может быть единственным терапевтическим агентом в композициях по изобретению, или можно использовать комбинацию с другими антибиотиками или с ингибитором (β-лактамазы (И8 6020329, колонка 16, стр. 15-18).
Было показано, что в отличие от большинства цефалоспоринов с типичными более широкими рНдиапазонами стабильности препараты соединения I с разными буферами или без них имеют относительно узкий диапазон стабильности при рН от примерно 5,0 до примерно 8,0. В частности, в предпочтительном воплощении оптимальной стабильности в состоянии раствора или твердом состоянии достигают при рН от примерно 6,0 до примерно 7,5. Регулирование рН можно осуществить либо титрованием до желаемого диапазона рН, например 10%-ным раствором гидроксида натрия или соляной кислотой, или использованием подходящего буфера. Типичные буферы включают в себя фосфат, ацетат, цитрат, карбонат и глицин. В предпочтительном воплощении в качестве буфера используют фосфат. В более предпочтительном воплощении в качестве буфера используют цитрат.
Водорастворимым наполнителем, пригодным для использования по настоящему изобретению, может быть любой из фармацевтически приемлемых инертных твердых веществ, обычно используемых для лиофилизации. Наполнители могут улучшать стабильность и/или обеспечивать получение более быстрорастворимого высушенного сублимацией продукта. Такие наполнители включают в себя, например, сахара, такие как глюкоза, мальтоза, сахароза и лактоза, полиспирты, такие как сорбит и маннит, аминокислоты, такие как глицин, полимеры, такие как поливинилпирролидон, полисахариды, такие как декстран, некоторые неорганические соли, такие как фосфаты натрия или калия или хлорид натрия.
Соотношение массы наполнителя и массы соединения I, используемое в композициях по настоящему изобретению, обычно должно быть в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 в зависимости от используемого наполнителя. В предпочтительном воплощении предпочтительным наполнителем являются полигидроксильные соединения. В более предпочтительном воплощении наполнителем является сахароза, и было обнаружно, что она стабилизирует натриевую соль соединения I при совместной с ним лиофилизации.
Однако оптимальное соотношение сахароза/соединение I непредсказуемо в отсутствие экспериментирования. Например, установили, что в сравнении с препаратами без добавления сахарозы относительно небольшое количество сахарозы (например, соотношение сахароза/натриевая соль соединения I составляет 0,4) увеличивало степень разложения натриевой соли соединения I. С другой стороны, соотно
- 7 008503 шение сахароза/натриевая соль соединения I, составляющее 1, проявляло такую же стабильность, как препараты, в которые сахарозу не добавляли. Однако соотношения больше 1,0 увеличивали стабильность препаратов натриевой соли соединения I. В предпочтительном воплощении соотношение сахароза/натриевая соль соединения I находится в диапазоне от более чем 1,0 до примерно 10. В еще более предпочтительном воплощении соотношение сахароза/натриевая соль соединения I составляет примерно 3.
Можно использовать более высокие соотношения сахароза/соединение. Однако высокая концентрация сахарозы ограничена практическими соображениями, связанными с вязкостью раствора высокой концентрации, влияющей на работу шприцами с раствором, получаемым при восстановлении влагосодержания. Более того, высокие концентрации сахарозы могут вызывать непереносимость инъекционных препаратов в месте инъекции. Как правило, верхним пределом для инъекционных препаратов в фармацевтической промышленности можно считать вязкость в 25-30 мПа · с (миллиПаскаль · секунда), где · определено как помножить на. Это соответствует примерно максимум 60%-ному раствору сахарозы при 40°С (М. Μαΐΐιίοιιΐΐιί. 1. Сепо1е11е в М. Μαΐΐιίοιιΐΐιί. Бистоке. Рторетйек апб Аррйсайопк, В1аск1е Асабет1с & РгоГеЫопак Ьопбоп, 1995, р. 137). Например, если концентрация соединения I в растворе составляет 6 мас.%, приемлемое соотношение сахароза/соединение I будет 10:1. Если концентрация соединения I составляет 3%, приемлемое соотношение сахароза/соединение I будет 20:1. Это только два примера многих возможных соотношений.
Чтобы предотвратить микробное загрязнение, к фармацевтическим препаратам часто добавляют противомикробные консерванты. При использовании здесь слово консервант означает соединение или комбинацию соединений, которые добавляют для предотвращения или ингибирования роста микроорганизмов, которые могут создавать риск инфекции или разложения лекарственного средства. В общем, достигаемый уровень эффективности варьирует в зависимости от химической структуры консерванта, его концентрации и физических и химических свойств лекарственного средства (особенно рН). Конструкция упаковки и температура хранения продукта также влияют на уровень активности любого присутствующего противомикробного консерванта. Полезные консерванты могут включать в себя м-бензойную кислоту и ее соли, сорбиновую кислоту и ее соли, алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты, фенол, хлорбутанол, бензиловый спирт, тимеросал, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, хлорид цетилпиридиния, м-крезол и хлоркрезол. Также можно использовать смеси вышеуказанных консервантов.
В настоящем изобретении препараты соединения I, содержащие противомикробные консерванты, полностью соответствовали критериям Фармакопеи США (ниже ФСША) для противомикробной эффективности. В частности, было обнаружено, что критериям ФСША удовлетворяют различные препараты с нижеследующими консервантами: например, метилпарабен, пропилпарабен, м-крезол и бензиловый спирт. Однако для того чтобы удовлетворять критериям Европейской Фармакопеи (ниже ЕФ) для противомикробной эффективности, более подходящими были другие консерванты (например, хлорид бензетония и комбинации нескольких консервантов, таких как метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт, в одной комбинации, и метилпарабен и м-крезол в другой комбинации).
Препараты соединения I можно выделять путем сушки, предпочтительно путем лиофилизации, как известно в данной области техники. Обычно лиофилизированные препараты получают лиофилизацией в ампулах, лиофилизацией во флаконах, лиофилизацией в лотках и подобными общепринятыми способами путем охлаждения препаратов при температуре ниже нуля до замерзания. Затем замороженный материал сушат под вакуумом сублимацией водного компонента, исходно содержащегося в растворе в качестве растворителя, оставляя, таким образом, твердый лиофилизированный остаток. Так, например, в подходящем количестве воды для инъекций при перемешивании последовательно растворяют вышеописанные эксципиенты, соединение I или фармацевтически приемлемую соль соединения I. Затем добавляют дополнительное количество воды для достижения желаемого конечного объема. Получившийся раствор осветляют, стерилизуют фильтрацией и асептических условиях распределяют по стерильным контейнерам (например флаконам) с требуемой емкостью. Затем осуществляют сушку раствора сублимацией и флаконы герметично закрывают в соответствии с общепринятыми методиками.
Лиофилизированная лекарственная форма представляет собой аморфное соединение I и более предпочтительно его натриевую соль. Когда требуется раствор лекарственного средства, его можно приготовить путем растворения сухого препарата в воде для инъекций, бактериостатической воде для инъекций или другом фармацевтически приемлемом разбавителе (например, изотоническом растворе хлорида натрия, воде для инъекций с этанолом или цитратным буфером и бактериостатической воде для инъекций с бензиловым спиртом) в количестве, достаточном для получения раствора с требуемой концентрацией для парентерального введения пациентам.
Можно вводить такое количество соединения I, что композиция обеспечивает желаемый терапевтический эффект, как раскрыто в патентах США №№ 6001997, 6020329 и 6077952. Инъекционные растворы, полученные путем растворения сухого препарата, по изобретению можно вводить в соответствии со многими возможными схемами применения.
Примеры
Для подтверждения благоприятных эффектов по настоящему изобретению натриевую соль соединения I приготавливали в виде лиофилизированных инъекционных препаратов и измеряли стабильность
- 8 008503 этих препаратов.
Нижеприведенные примеры предназначены для иллюстрации конкретного воплощения этого изобретения и не предназначены для ограничения материалов заявки, в том числе формулы изобретения, каким-либо образом.
А. Стабилизация лиофилизированных препаратов путем регулирования рН
Препараты, описанные в табл. 3-6, демонстрируют увеличенную нестабильность композиций, как забуференных, так и незабуференных, вне диапазона рН от примерно 5,0 до примерно 8,0. Как представлено ниже в табл. 3 и 4, натриевую соль соединения I растворяли или в деионизированной воде, или в растворах цитратного буфера при 50 мг/мл.
Величину рН раствора для препаратов 1-5 регулировали 10%-ным раствором соляной кислоты после растворения натриевой соли соединения I (табл. 3). Для препаратов 6-13 буферный раствор получали с использованием цитрата и регулировали 10%-ным раствором гидроксида натрия, после чего в нем растворяли натриевую соль соединения I (табл. 4). Аликвоты по одному миллилитру растворов натриевой соли соединения I вносили во флаконы на 10 мл и лиофилизировали с использованием лиофилизатора БТ8 Κίηεΐίοδ (БТ8 Зуйешк, 81оие ШОде, Νε\ν Уогк). Во время лиофилизации композиции замораживали с использованием двухстадийного протокола замораживания (при -25 и -40°С) с последующей первичной сушкой при -27°С в течение приблизительно 22 ч, за которой следовала вторичная сушка при пошаговом повышении температуры до 0, 25 и 50°С. Давление при первичной и вторичной сушке устанавливали на 60 мл (8 Па).
Примеры методик получения растворов приведены ниже.
Таблица 3, Состав препаратов с НС1
№ препарата Соединение I (мг/фяакон) НС1* рН
1 50 + 3,5
2 50 + 3,9
3 50 + 4,1
4 50 + 5,1
5 50 - 6,0
Знак + означает, что к препарату добавляли НС1, знак указывает, что НС1 не добавляли. Таблица 4. Состав препаратов с лимонной кислотой
№ препарата Соединение I (мг) Лимонная кислота (мг) рН*
6 50 9,6 5,0
7 50 9,6 5,5
8 50 9,6 5,7
9 50 9,6 6,0
10 50 9,6 6,2
11 50 9,6 6,5
12 50 9,6 6,8
13 50 9,6 7,0
14 50 - 6,1
*рН растворов перед лиофилизацией доводили до указанных значений 10%-ным раствором гидроксида натрия.
Пробы хранили при 40°С в течение 12 недель. Затем измеряли оставшееся количество соединения I посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с обращенной фазой с использованием системы ВЭЖХ \Уа1сг5 (Μίΐίοτά, МА) с ультрафиолетовым (УФ) детектором, установленным на 256 нм, и колонкой КгошакИ С4 (Ме1аС11еш Тсс1то1ощс5 1ис., Тоггаисе, СА). Использовали градиентный метод с подвижной фазой А, состоящей из смеси 0,025М буферного раствора фосфата натрия, рН 6,5, и ацетонитрила в соотношении 9:1 об./об., и подвижной фазы Б, состоящей из смеси 0,025М буферного раствора фосфата натрия, рН 6,5, и ацетонитрила в соотношении 4:6 об./об.
Результаты по разложению в процентах (%) от исходной чистоты соединения I представлены в
-9008503 табл. 5 и 6. Разложение препарата через 18 месяцев хранения при контролируемой комнатной температуре 25°С (то есть, в типичных условиях хранения на складе) вычисляли с использованием модели псевдонулевого порядка и уравнения Аррениуса при энергии активации в 10 ккал/моль (41,868 кДж/моль) (например, К.А. Соппог5. Сйепйса1 Ктейск, 1990, УСН РиЬНкйеге 1ис., Νε\ν Уотк). При этой энергии активации константа скорости разложения при 40°С (к40) равна 2,27*к25 (к25 является константой скорости разложения при 25°С). Средний специалист в данной области техники понимает обоснованность этого допущения на основании данных, о которых сообщили Р1ка1 с1 а1., для других аморфных цефалоспориновых соединений, где к40=2,2*к25 (МЭ.Р1ка1, К.М.ОеПепиаи, §1аЬййу (сЧпщ о£ РйапиасеиОсак Ьу ΙιίβΐιкепкШуйу 15о111сппа1 са1опше1ту а! 25°С: сср11а1о5ропп5 ίη 1Нс κοίίά апб адисоих δοϊιιΐίοη 51а1с5. Ιηΐ. 1. РИагт. 50 (1989) 233-252).
Как изложено в табл. 5, препараты 4 и 5 (соответственно рН 5,1 и 6,0 из табл. 3) имели приемлемую длительную стабильность (то есть, разложение через 18 месяцев при 25°С меньше 10%). Однако препараты с рН меньшим или равным 4,1 демонстрировали разложение более чем на 10%, что обычно неприемлемо в фармацевтической промышленности для фармацевтических продуктов. Однако, как продемонстрировано в табл. 4, оптимальная стабильность препаратов, которые содержат цитратный буфер, была между рН от примерно 6,0 до примерно 7,0.
Таблица 5. Процент соединения I через 12 недель хранения при 40°С и оценка срока хранения при контролируемой комнатной температуре 25°С
Препарат № 12 недель (40°С) % Разложения через 12 недель (40°С) % Разложения* через 18 месяцев (25°С)
1 91,3 8,7 19
2 94,3 5,7 15
3 95,9 4,1 11
4 96,9 3,1 8
5 97,2 2,8 7
*Рассчитано, как описано в тексте
Таблица 6. Процент соединения I через 12 недель хранения при 40°С и оценка срока хранения при контролируемой комнатной температуре 25°С
Препарат № 12 недель (40°С) % Разложения через 12 недель (40°С) % Разложения* через 18 месяцев (25 °С)
6 97,5 2,5 7
7 98,0 2,0 5
8 98,6 1,4 4
9 98,7 1,3 3
10 98,9 1,1 3
11 99,1 0,9 2
12 99,2 0,8 2
13 99,1 0,9 2
14 99,2 0,8 2
*Рассчитано, как описано в тексте
Примеры приготовления растворов для вышеописанных исследований стабильности лиофилизированных препаратов с конкретными концентрациями приведены ниже:
Пример 1. Препарат без регулирования рН
1,0453 г натриевой соли соединения I растворяли в 20,0 мл деионизированной воды. Аликвоты по 1 мл получившегося раствора переносили во флаконы на 10 мл, частично закрывали лиофилизационными крышками, лиофилизировали и герметично закрывали, как описано выше.
Пример 2. Препарат с рН, отрегулированным соляной кислотой
0,5085 г натриевой соли соединения I растворяли в 10,0 мл деионизированной воды. Этот раствор титровали 0,1 и соляной кислотой до рН 3,87. Аликвоты по 1 мл получившегося раствора переносили во
-10008503 флаконы на 10 мл, частично закрывали лиофилизационными крышками, лиофилизировали и герметично закрывали, как описано выше.
Пример 3. Препарат с рН, отрегулированным цитратным буфером
0,6 г натриевой соли соединения I растворяли в 12 мл 0,05М цитратного буфера при рН 6,0. Получившийся раствор фильтровали и аликвоты по 1 мл переносили во флаконы на 10 мл, частично закрывали лиофилизационными крышками, лиофилизировали и герметично закрывали, как описано выше.
Б. Стабилизация лиофилизированного препарата натриевой соли соединения I наполнителями
В каждом эксперименте препараты, содержащие натриевую соль соединения I и сахарозу при разных соотношениях сахароза/натриевая соль соединения I (табл. 7), лиофилизировали в соответствии со стандартными промышленными методиками, как описано выше. В целях контроля качества и воспроизводимости независимо готовили препараты 15-18 и 19-22. Для препаратов 19-22 измерения стабильности проводили только на сроке 12 недель.
Таблица 7. Состав препаратов
Препарат № Соединение I (мг/флакон) Сахароза (мг/флакон) Соотношение Сахароза/Соединение I
15 50 0 0
16 50 20 0,4
17 50 50 1,0
18 50 150 3,0
19 50 0 0
20 50 20 0,4
21 50 50 1,0
22 50 150 3,0
Пробы хранили при 40°С в течение срока до 12 недель. Оставшееся количество соединения I измеряли посредством ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием метода с градиентом растворителей, как описано выше, и записывали как проценты (%) оставшегося соединения I. Результаты, как приведено в табл. 8, показывают, что добавление сахарозы в соотношении 3:1 (сахароза/натриевая соль соединения I) улучшает стабильность. Более низкое соотношение сахароза/натриевая соль соединения I, составляющее 2:5, было менее желательным. Стабильность препарата с соотношением 1:1 была сходной с препаратом без сахарозы.
Таблица 8. Процент соединения I через 12 недель при 40°С
Препарат № 1 неделя 2 недели 4 недели 6 недель 12 недель
15 100,0 99,8 99,1 99,0 97,4
16 98,0 97,7 97,4 96,5 94,6
17 99,5 99,3 98,7 98,3 96,9
18 101 101 101 100 99,5
19 - - - - 98,5
20 - - - - 96,5
21 - - - - 97,5
22 - - - - 99,1
Пример приготовления раствора для вышеописанных исследований стабильности лиофилизированных препаратов приведен ниже.
Пример 4. Препарат с сахарозой
0,4818 г натриевой соли соединения I и 0,1964 г сахарозы растворяли в 10 мл деионизированной воды. Получившийся раствор переносили аликвотами по 1 мл во флаконы на 10 мл, частично закрывали лиофилизационными крышками и лиофилизировали, как описано выше. В конце цикла лиофилизации флаконы герметично закрывали.
В. Консерванты
Как правило, консерванты не нужны для препаратов, содержащих цефалоспорины, в том числе препаратов, содержащих соединение I. Однако для удовлетворения противомикробной ίη νίΐτο эффективности препараты, хранящиеся в упаковках для многократного приема, в отличие от упаковок на один
-11 008503 прием, требуют добавления консервантов. Различные препараты, полученные в соответствии с приведенными ниже рабочими примерами, были протестированы на противомикробную активность ίη νίίτο. Тесты на противомикробную эффективность (ниже ТПЭ) проводили в соответствии с методиками Европейской Фармакопеи (ЕФ) (Еигореаи Р11агтасорое1а, 36 Εάίΐίοη, 8ирр1ешеи1 201, Соипсй о£ Еигоре, ЗйакЬошд) и Фармакопеи США (ФСША) (и. 8. Р11агтасоре1а, апб ΝηΙίοηηΙ Еогти1агу 118Р14 ΝΡ19, 2000, ипйеб 81а1с5 Р11агтасоре1а Сотспбоп 1пс., КоскуШе, МО). Эффективность препаратов, содержащих консерванты и натриевую соль соединения I, продемонстрирована в следующих примерах:
Пример 5. ТПЭ натриевой соли соединения I и метилпарабена (1,8 мг/мл)
ТПЭ проводили на растворе, содержащем натриевую соль соединения I (80 мг/мл) и метилпарабен (1,8 мг/мл) в 20 мМ цитратном буфере. Результаты ТПЭ приведены в табл. 9. Препарат удовлетворял критериям ФСША (см. критерии приемлемости в табл. 14) для всех микроорганизмов. Более того, препарат удовлетворял критериям А для всех микроорганизмов, кроме 8. аитеик на сроках 6 и 24 ч.
Таблица 9. Логарифм снижения концентрации микробов Препарат, содержащий натриевую соль соединения I и метилпарабен
Микроорганизм 6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
АзрегдШиз тдег - - 5,06* 5,06
С-αηάίάα аПпсапз - - 5,17* 5,17
Е. соН - - 5,54* 5,54
Рз. аегидтоза 5,16 5,16 5,16* 5,16
8. аигеиз 0,10 0,10 5,12* 5,12
* Соответствует отсутствию выявления микроорганизмов.
Пример 6. ТПЭ натриевой соли соединения I, метилпарабена (1,8 мг/мл) и пропилпарабена (0,2 мг/мл)
В соответствии с методиками ЕФ и ФСША ТПЭ проводили на растворе, содержащем натриевую соль соединения I (80 мг/мл), метилпарабен (1,8 мг/мл) и пропилпарабен (0,2 мг/мл) в 20 мМ цитратном буфере. Результаты ТПЭ приведены в табл. 10. Препарат удовлетворял критериям ФСША (см. критерии приемлемости в табл. 14) для всех микроорганизмов. Более того, препарат удовлетворял критериям А по ЕФ для всех микроорганизмов, кроме 8. аигеиз на сроках 6 и 24 ч.
Таблица 10. Логарифм снижения концентрации микробов
Препарат, содержащий натриевую соль соединения I, метилпарабен и пропилпарабен
Микроорганизм 6 часов 24 часа 7 дней 14 дней
АзрегдШиз тдег - - 5,06 5,06
СапШАа а1Ысапз - - 5,17 5,17
Е. соН - - 5,54 5,54
Рз. Аегидтоза 5,16 5,16 5,16 5,16
8. аигеиз 0,06 0,24 5,12 5,12
Пример 7. ТПЭ натриевой соли соединения I и м-крезола (3 мг/мл)
В соответствии с методиками ЕФ и ФСША, ТПЭ проводили на растворе натриевой соли соединения I (80 мг/мл) и м-крезола (3 мг/мл), полученном путем разведения лиофилизированного остатка натриевой соли соединения I бактериостатической водой, содержащей м-крезол (3 мг/мл). Результаты ТПЭ приведены в табл. 11. Препарат удовлетворял критериям ФСША (см. критерии приемлемости в табл. 14) для всех микроорганизмов. Более того, препарат удовлетворял критериям А по ЕФ для всех микроорганизмов, кроме 8. аигеиз на сроке 6 ч.
Таблица 11. Логарифм снижения концентрации микробов Препарат, содержащий натриевую соль соединения I и м-крезол
Микроорганизм 6 часов 24 часа 7 дней
АзрегдШиз тдег - - 4,82*
СапШАа а!Ысапз - - 5,24*
Е. соН - - 5,41*
Рз. аегидтоза 3,35 4,76 5,36*
8. аигеиз 1,56 4,76 5,61*
* Соответствует отсутствию выявления микроорганизмов.
-12008503
Пример 8. ТПЭ натриевой соли соединения I, метилпарабена, пропилпарабена и бензилового спирта В соответствии с методиками ЕФ и ФСША ТПЭ проводили на растворе, содержащем натриевую соль соединения I (80 мг/мл), метилпарабен (1,8 мг/мл), пропилпарабен (0,2 мг/мл) и бензиловый спирт (8,6 мг/мл) и 20 мМ цитратный буфер, полученном путем разведения лиофилизированного остатка натриевой соли соединения I, метилпарабена и пропилпарабена бактериостатической водой для инъекций, содержащей бензиловый спирт (9 мг/мл). Метилпарабен и пропилпарабен вводили в лиофилизированный остаток, тогда как бензиловый спирт добавляли с бактериостатической водой для инъекций. Результаты ТПЭ приведены в табл. 12. Препарат удовлетворял критериям ФСША (см. критерии приемлемости в табл. 14) для всех микроорганизмов. Более того, препарат удовлетворял критериям А по ЕФ для всех микроорганизмов.
Таблица 12. Логарифм снижения концентрации микробов
Препарат, содержащий натриевую соль соединения I, метилпарабен, пропилпарабен и бензиловый спирт
Микроорганизм 6 часов 24 часа 7 дней
Аярег^Ши^ пц>ег - 4,82
€αηάίάα сйЫсапз - - 5,24
Е. соП - - 5,41
Рз. аеги§1поза 5,36 5,36 5,36
8. аигеиз 2,71 5,61 5,61
Пример 9.
ТПЭ натриевой соли соединения I, м-крезола и метилпарабена В соответствии с методикой ЕФ, ТПЭ проводили на растворе, содержащем натриевую соль соединения I (80 мг/мл), метилпарабен (1,8 мг/мл) и м-крезол (3 мг/мл), полученном путем разведения лиофилизированного остатка натриевой соли соединения I бактериостатической водой для инъекций, содержащей метилпарабен и м-крезол. Результаты ТПЭ приведены в табл. 13. Препарат удовлетворял критериям А по ЕФ (см. критерии приемлемости в табл. 14) для 8. аитеик.
Таблица 13. Логарифм снижения концентрации микробов
Препарат, содержащий натриевую соль соединения I, м-крезол и метилпарабен
Микроорганизм 6 часов 24 часа
8. аигеих 4,05 5,20
Таблица 14. Критерии приемлемости ТПЭ (ФСША и ЕФ)
Микроорганизм Критерии Логарифм снижения
6 часов 24 часа 7 дней 14 дней 28 дней
Бактерии Критерии А по ЕФ 2 3 - - но
Критерии Б по ЕФ - 1 3 - НВ
Категория 1А по ФСША - - 1,0 3,0 НВ
Грибки Критерии А по ЕФ - - 2 - НВ
Критерии Б по ЕФ - - - 1 НВ
Категория 1А по ФСША - - НВ НВ НВ
НО = не определяется, НВ = не возрастает
Ещореаи Р11аппасорое1а, 3с1 есШюи, 8ирр1ешеи1 2001, СоипсП о£ Еиторе, 81га5Ьоиг§; И.8. Рйапиасоре1а, апб ΝηΙίοηηΙ Еопии1агу И8Р24 ΝΡ19, 2000, иийеб 81а1е Р11аппасорс1а1 Οοηνεηΐίοη 1ис., КоскуШе, МЛ.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I
    -13 008503
    Μ* где Μ4- представляет собой Νη . К+ или 1л+, возможный фармацевтически приемлемый буфер и консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена и смеси метил- и пропилпарабенов, причем эта композиция имеет рН раствора в диапазоне от 6,0 до 7,5.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по π. 1, где М представляет собой Νη .
  3. 3. Фармацевтическая композиция по π. 1 или 2, где соединение формулы I представляет собой аморфную мононатриевую соль (6К,7К)-7-[[(22)-(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино)ацетил]амино]-8оксо-3-[(28)-тетрагидро-2-фуранил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где буфер представляет собой цитрат.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-4, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый наполнитель.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где наполнитель выбран из сахаров, полиспиртов, аминокислот, полимеров, полисахаридов или неорганических солей.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где сахара выбраны из глюкозы, мальтозы, сахарозы или лактозы, полиспиртами являются сорбит или маннит, аминокислотой является глицин, полимером является поливинилпирролидон, полисахаридом является декстран, и неорганическими солями являются фосфаты натрия или калия или хлорид натрия.
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пи. 1-7, где фармацевтически приемлемый консервант представляет собой комбинацию метил- и пропилпарабенов.
  9. 9. Набор, содержащий:
    а) терапевтически эффективное количество лиофилизированной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I /
    Ν-°
    М* где М представляет собой Νη . К+ или 1л+, возможный фармацевтически приемлемый буфер и консервант, выбранный из метилпарабена, пропилпарабена и смеси метил- и пропилпарабенов, причем эта композиция имеет рН раствора в диапазоне от 6,0 до 7,5;
    б) водный фармацевтически приемлемый разбавитель и
    в) первый и второй контейнер для вмещения композиции (а) и разбавителя (б), причем первый контейнер выполнен с возможностью получения разбавителя из второго контейнера.
  10. 10. Набор по п.9, где М представляет собой Νη .
  11. 11. Способ лечения или предотвращения состояния, вызванного бактериальной инфекцией у собак и кошек, при котором собаке или кошке вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по пи. 1-8.
  12. 12. Способ по и. 11, где состояние представляет собой бактериальную инфекцию кожи, мягких тканей или мочевыводящих путей.
  13. 13. Способ по п.11 или 12, где состояние или инфекция вызваны или осложнены грамположительными или грамотрицательными бактериями.
EA200400489A 2001-11-30 2002-11-13 Препараты, содержащие цефалоспориновое соединение, и их применение в лечении бактериальных инфекций у кошек и собак EA008503B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33853601P 2001-11-30 2001-11-30
US39893202P 2002-07-26 2002-07-26
PCT/IB2002/004743 WO2003045435A1 (en) 2001-11-30 2002-11-13 Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400489A1 EA200400489A1 (ru) 2004-10-28
EA008503B1 true EA008503B1 (ru) 2007-06-29

Family

ID=26991236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400489A EA008503B1 (ru) 2001-11-30 2002-11-13 Препараты, содержащие цефалоспориновое соединение, и их применение в лечении бактериальных инфекций у кошек и собак

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7378408B2 (ru)
EP (1) EP1448234B1 (ru)
JP (1) JP4689959B2 (ru)
KR (1) KR100621291B1 (ru)
CN (1) CN100502873C (ru)
AR (1) AR037595A1 (ru)
AT (1) ATE406916T1 (ru)
AU (1) AU2002348986B2 (ru)
BR (1) BRPI0214583B1 (ru)
CA (1) CA2468708C (ru)
CY (1) CY1108437T1 (ru)
DE (1) DE60228749D1 (ru)
DK (1) DK1448234T3 (ru)
EA (1) EA008503B1 (ru)
ES (1) ES2307800T3 (ru)
HK (1) HK1071292A1 (ru)
HR (1) HRP20040487A2 (ru)
IL (2) IL161851A0 (ru)
IS (1) IS7214A (ru)
MA (1) MA27085A1 (ru)
MX (1) MXPA04003724A (ru)
NO (1) NO334818B1 (ru)
NZ (1) NZ532208A (ru)
PL (1) PL212683B1 (ru)
PT (1) PT1448234E (ru)
TN (1) TNSN04097A1 (ru)
TW (1) TWI248363B (ru)
WO (1) WO2003045435A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2519654C2 (ru) * 2008-09-17 2014-06-20 Зиамен Жаоянь Биолоджикал Инжиниринг Ко., Лтд. Лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20021725A1 (it) 2002-08-01 2002-10-31 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica.
CA2563665A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Pfizer Products Inc. Method of stabilizing disordered cefovecin sodium salt
EP1656930A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-17 Basilea Pharmaceutica AG Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives
KR100900208B1 (ko) * 2004-12-17 2009-06-02 비너스 레머디스 리미티드 감염의 치료에 대해 토탈 솔루션을 제공하는 항생제 배합물
NZ555077A (en) * 2005-02-14 2010-03-26 Venus Remedies Ltd Parenteral combination therpy for infective conditions with drug resistant bacterium
US20080318919A1 (en) * 2005-10-29 2008-12-25 Intervet International B.V. Cefquinome Compositions and Methods of Their Use
US20080103121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-01 Gole Dilip J Cephalosporin derivative formulation
MX2010009628A (es) * 2008-03-04 2010-09-28 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones liquidas estables de agentes antiinfecciosos, y regimenes de dosificacion ajustados de los agentes antiinfecciosos.
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8849441B2 (en) 2008-10-31 2014-09-30 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US9050251B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8545806B2 (en) 2008-10-31 2013-10-01 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8784384B2 (en) 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Frozen compositions and array devices thereof
US8788211B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
EP3100732A1 (en) * 2013-03-15 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3319596B1 (en) * 2015-07-09 2023-12-20 Uniwell Laboratories LLC Pharmaceutical compositions
US10966929B2 (en) 2015-09-07 2021-04-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Freeze-dried alginic acid preparation
TW201920174A (zh) 2017-09-27 2019-06-01 瑞士商羅氏大藥廠股份有限公司 二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法
WO2019064065A1 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 F. Hoffmann-La Roche Ag PHARMACEUTICAL FORMS OF DIAZABICYCLOOCTANE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CA3076959A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Fedora Pharmaceuticals Inc. Crystalline forms of diazabicyclooctane derivatives and production process thereof
GB2575261B (en) 2018-07-02 2022-03-09 Norbrook Lab Ltd Intermediates in the synthesis of C3-substituted cephalosporins
CN109393004A (zh) * 2018-09-28 2019-03-01 上海锦立保鲜科技有限公司 一种利用冻品自由水升华实现真空解冻的方法
WO2023095887A1 (ja) * 2021-11-26 2023-06-01 アステラス製薬株式会社 インドシアニン化合物含有固形医薬組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001695A1 (en) * 1990-07-24 1992-02-06 Beecham Group Plc Cephalosporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
US6020329A (en) * 1990-07-24 2000-02-01 Pzifer Inc. Cephaloporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
WO2002046198A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 Pfizer Products Inc. Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosphorins

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002748A (en) 1976-01-19 1977-01-11 Eli Lilly And Company Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration
JPS5711909A (en) 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam
JPS6045514A (ja) * 1983-08-22 1985-03-12 Shionogi & Co Ltd 安定な抗菌性凍結乾燥製剤
SE8500273D0 (sv) * 1985-01-22 1985-01-22 Leo Ab Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder
US5138066A (en) 1987-08-14 1992-08-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
IL89150A0 (en) 1988-02-05 1989-09-10 Lilly Co Eli Crystalline beta-lactam solvate
NO903844L (no) * 1989-09-05 1991-03-06 Neophore Tech Inc Medikamentavgivelsesblandinger basert paa biologiske celler eller komponenter derav og fremgangsmaater.
US6001997A (en) 1990-07-24 1999-12-14 Bateson; John Hargreaves Cephalosporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
US5401842A (en) 1992-09-08 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt
EP0664117A1 (de) * 1994-01-25 1995-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Liposomenlösungen
US5665760A (en) * 1995-09-18 1997-09-09 Sanofi Winthrop, Inc. Lyophilized thioxanthenone antitumor agents
KR100312622B1 (ko) * 1998-11-03 2002-02-28 김송배 생약을주성분으로한안정화된항암제조성물및그제조방법
JP2001199889A (ja) * 1999-11-11 2001-07-24 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる点鼻用剤
AU2023401A (en) 1999-12-01 2001-06-12 Natco Pharma Limited A rapid acting freeze dired oral pharmaceutical composition for treating migraine
GB0002835D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Melvin William T Drug resistance in cancer
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992001695A1 (en) * 1990-07-24 1992-02-06 Beecham Group Plc Cephalosporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
US6020329A (en) * 1990-07-24 2000-02-01 Pzifer Inc. Cephaloporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
WO2002046198A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 Pfizer Products Inc. Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosphorins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BATESON J. H. ET AL.: "NOVEL C-3 CYCLIC ETHER CEPHALOSPORINS AND THEIR ORALLY ABSORBED PRODRUG ESTERS," JOURNAL OF ANTIBIOTICS, JAPAN ANTIBIOTICS RESEARCH ASSOCIATION, TOKYO, JP, vol. 47, no. 2, 1 February 1994 (1994-02-01), pages 253-256, XP000670097 ISSN: 0021-8820, Compound 3, table 1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2519654C2 (ru) * 2008-09-17 2014-06-20 Зиамен Жаоянь Биолоджикал Инжиниринг Ко., Лтд. Лиофилизированный препарат на основе тетродотоксина и способ его производства

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN04097A1 (fr) 2006-06-01
JP4689959B2 (ja) 2011-06-01
WO2003045435A1 (en) 2003-06-05
BRPI0214583B1 (pt) 2015-11-17
IL161851A0 (en) 2005-11-20
AU2002348986A1 (en) 2003-06-10
EP1448234B1 (en) 2008-09-03
HRP20040487A2 (en) 2004-10-31
MXPA04003724A (es) 2005-04-08
AR037595A1 (es) 2004-11-17
PL370083A1 (en) 2005-05-16
NZ532208A (en) 2007-01-26
PL212683B1 (pl) 2012-11-30
CN100502873C (zh) 2009-06-24
BR0214583A (pt) 2004-11-03
ATE406916T1 (de) 2008-09-15
CA2468708A1 (en) 2003-06-05
KR20040058345A (ko) 2004-07-03
PT1448234E (pt) 2008-10-02
TW200300351A (en) 2003-06-01
ES2307800T3 (es) 2008-12-01
KR100621291B1 (ko) 2006-09-13
US7378408B2 (en) 2008-05-27
NO20042271L (no) 2004-07-22
TWI248363B (en) 2006-02-01
EA200400489A1 (ru) 2004-10-28
MA27085A1 (fr) 2004-12-20
NO334818B1 (no) 2014-06-02
DE60228749D1 (de) 2008-10-16
CN1604793A (zh) 2005-04-06
IS7214A (is) 2004-04-07
US20030186957A1 (en) 2003-10-02
AU2002348986B2 (en) 2008-04-03
HK1071292A1 (en) 2005-07-15
EP1448234A1 (en) 2004-08-25
JP2005511642A (ja) 2005-04-28
CY1108437T1 (el) 2014-04-09
IL161851A (en) 2011-11-30
CA2468708C (en) 2008-08-19
DK1448234T3 (da) 2008-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008503B1 (ru) Препараты, содержащие цефалоспориновое соединение, и их применение в лечении бактериальных инфекций у кошек и собак
JP7177314B2 (ja) セフトロザン抗生物質組成物
US20090062397A1 (en) Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins
US20140274997A1 (en) Cephalosporin pharmaceutical compositions
HU229426B1 (en) Carbapenem antibiotic, composition and method of preparation
EP1142573B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising faropenem sodium and a diamineacetate compound for improving gastrointestinal absorption
CN115581700A (zh) 质量稳定抑菌活性高的含头孢噻肟舒巴坦或头孢噻肟他唑巴坦的药物组合物
WO2001045667A2 (en) Water-soluble powders for oral solution and use thereof
US11433115B2 (en) Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof
NZ551403A (en) Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs
ZA200403933B (en) Formulations comprising a cephalosporin compound and their use treating bacterial infections in cats and dogs
US20030149013A1 (en) Methods of treating bacterial infections in dogs and cats
AU2015200599A1 (en) Ceftolozane Antibiotic Compositions
AU2002348985A1 (en) Methods of treating bacterial infections in dogs and cats

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title