DE2128674C2 - Clathratverbindungen von Prostaglandinen oder ihren Analogen mit Cyclodextrin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Clathratverbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

Clathratverbindungen von Prostaglandinen oder ihren Analogen mit Cyclodextrin, Verfahren zu deren Herstellung und diese Clathratverbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2128674C2 DE2128674A DE2128674A DE2128674C2 DE 2128674 C2 DE2128674 C2 DE 2128674C2 DE 2128674 A DE2128674 A DE 2128674A DE 2128674 A DE2128674 A DE 2128674A DE 2128674 C2 DE2128674 C2 DE 2128674C2
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Description

Die Erfindung betrifft Clathratverbindungen von Prostaglandinen oder ihren Analogen mit Cyclodextrin, die Herstellung dieser Clathratverbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Clathratverbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die als »Prostaglandine« bezeichnete Gruppe von Verbindungen kommt in verschiedenen Geweben von Säugetieren vor und ist als neues Hormon bekannt, das VDm lebenden Korper selbst abgeschieden wird und in geringen Dosen auf Blutdruck, glatte Muskulatur. Lipidstoffwechsel. ßlutplättchenaggregation. Magensaftabsonderung u. dgl wirkt.
»Prostaglandine« ist ein Sammelbegriff für eine Gruppe von Verbindungen, die das Kohlenstoffgerüst C-;r Prostansäurt; enthalten. Als hauptsächliche Vertreter solcher Verbindungen sind Prostaglandin Ei (nachstehend als PGEi bezeichnet). Prostaglandin E2 (nachstehend als PGE2 bezeichnet), Prostaglandin Ai (nachstehend als FGAi bezeichnet). Prostaglandin A2 (nachstehend als PGA2 bezeichnet). Prostaglandin Fi, (nachstehend als PGF-, bezeichnet) und Prostaglandin F2, (nachstehend als PGF;, bezeichnet) zu nennen. Diese Verbindungen kommen natürlich im lebenden Körper vor und haben starke pharmakologische Wirkungen. ProMansaure hat die folgende Slrukturfor mel:
ν CO(M!
Diese Verbindungen sind wertvoll als bliitdrucksen kende Mittel. Mittel zur Behandlung von Magenge schwüren. Kontrazeptiva, geburtseinleitende Mittel. Ant:throtnbotika und Heilmittel für Asthma. Insbesondere sind PGF. und PGE2 wirksam als blutdrucksenken de Mittel. Heilmittel für Magengeschwüre. Asthma. Kontrazeptiva und geburtseinleitende Mittel. PGEi ist ferner wirksam ,ils Antithromboiikum. während PGF;, und PGF-, wirksame Kontrazeptiva und geburtseinlei lende Mittel und PG Λ und PCjA- wirksame blutdruck senkende Mittel sind.
Ferner haben die Verbindungen, die ein ähnliches Kohlenstoffgerüst aufweisen wie Prostansäure, die gleichen biologischen Wirkungen wie die Prostaglandine, wobei einige dieser Verbindungen eine höhere Wirksamkeit haben als die Prostaglandine. Beispielsweise hat die Verbindung, in deren C-15- oder C-16-Stellung ein Methylrest eingeführt worden ist, gewöhnlich eine langer anhaltende und stärkere Wirkung als das entsprechende Prostaglandin. Homo-PGEi ist in Bezug auf Hemmung der Blutplättchenaggregation wirksamer als PGEi. Wenn eine oder mehrere funktioneile Gruppen von Prostaglandinen oder Verbindungen, die ähnliche Kohlenstoffgerüste wie Prostansäure haben, durch andere funktioneile Gruppen substituiert werden, haben die erhaltenen Verbindungen ebenfalls ausgezeichnete Wirkungen. Beispielsweise hat der PGE;-de cylester eine lang anhaltende Wirkung in Bezug auf Hemmung der Magensaftabsonderung, und hei Verwendung in der Therapie für Magengeschwüre sind seine Nebenwirkungen, d. h. die blutdrucksenkende Wirkung und Kontraktionswirkung auf die glatte Muskulatur bei weitem geringer als bei PGE:. Ferner zeigt der PGEr^carboäthoxynonylester in der Therapie von Asthma eine stärkere Wirkung als PGE.>.
Wie bereits erwähnt, gelten die Prostaglandine und ihre Analogen als Heilmittel für verschiedene Krankheiten, jedoch sind sie instabil, so daß es schwierig ist, sie in pharmazeutischen Formen anzuwenden. Von den natürlich vorkommenden Prostaglandinverbindungen ist die Gruppe PGE am unbeständigsten, weil die OH-Gruppe des Fünfringes unt^r dem Einfluß der C-9-Cabonylgruppe leicht eliminiert wird, wie die folgende Formel zeigt:
■ι
OH PCiK
PG \
Die Entfernung der OH-Gruppe hat die Bildung von Prostaglandin A zur Folge, das eine Doppelbindung im Ring enthält. Für die PGE-Analogen gilt das gleiche wie für die PGE-Verbindungen.
Die anderen Prostaglandine oder ihre Analogen sind ebenfalls auf Grund der Anwesenheit von Doppelbindungen oder OH-Gruppen in ihren Strukturen instabil im Vergleich /u anderen Medikamenten.
Bei Versuchen. Prostaglandin-Analoge mit verschiedenen Wirtmolekülcn zu Clathratverbindung umzuset zen. wurde gefunden, daß Cyclodextrinclathratverbindt;ngen als weiße pulverförmige Substanzen gebildet w L · den, wenn Cyclodextrin als Wirtsmolekül verwendet wird, und daß diese Clathratverbindungen sehr beständig sind.
Diese Untersuchungsergebnisse sind überraschend, ν eil bei Verwendung von Harnstoff oder Thioharnstoff als Wirtsmolekül die Prostaglandine oder ihre Analogen keine Clathratverbindungen gebildet werden. Clathratverbindungen von Harnstoff. Cyclodextrin o. dgl. sind bisher zur Stabilisierung der verschiedensten Substanzen verwendet worden. Es ist zwar bekannt, daß Clathratverbindungen die photooxydative Zersetzung von Doppelbindungen o. dgl. verhindern, jedoch war es naht bekannt, daß Cyelodextrinclathratverbindungen die Eiiminierung von ÜH-Gruppen wirksam verhindern.
Für die Herstellung von Cyclodexirinclathratverbin* düngen gemäß der Erfindung werden Prostaglandine oder ihre Analogen verwendet, die das gleiche oder ein ähnliches Kohlenstoffgerüst wie Prostansäure aufweisen. In die Seitenkette der Prostaglandine oder ihrer Analogen kann ein Methylrest eingeführt sein. Ferner kann die Carbonsäurekomponente in den Prostaglandin
nen oder ihren Analogen in Form eines Esters mit einer ziemlich sperrigen oder voluminösen Substituenten gruppe vorliegen.
Als Cyclodextrine kommen z. B. sowohl λ-, β- und y-Cyclodextrin als auch Gemische aus zwei oder ~> mehreren dieser Cyclodextrine für die Herstellung der Clathratverbindungen in Frage.
Zur Herstellung der Clathratverbindungen wird das Cyclodextrin, das in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist. zu der n> betreffenden Prostaglandinverbindung gegeben, die in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist. Nach dem F.rhitzen des Gemisches wird das gewünschte Produkt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder Abkühienlassen erhal- ι > ten. Das Mischungsverhältnis von organischen Lösungsmitteln /u Wasser wird entsprechend den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und Produkte variiert. Auf Grund der geringen Wärmeheständigkeit der Gasmoleküle wird diese Reaktion vorzugsweise bei einer 2i> Temperatur unterhalb von 700C durchgeführt. Insbesondere im Faü von PGE oder seinen Analogen wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von 20 bis 600C gearbeitet.
Das Verfahren zur Herstellung der Clathratverbin- j> düngen wird durch die Beispiele 1 — 18 veranschaulicht.
Beispiel I
350 mg ^-Cyclodextrin wurden in 4,7 ml Wasser gelöst. so
Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2.14 mg PGE; in OJmI Äthani' gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 600C erhi'zt unc" dann langsam auf Raumtemperatur gekühlt, wobei eine Fällung gebildet wurde. Nach Stehenlassen übei Nar':t bei 60"C wurde die Fällung abfiltriert, mit 50%igem wäßrigem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 300 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 4,7% PGE2.
Beispiel 2
Eine durch Erhitzen und Auflösen von 523 mg ^-Cyclodextrin in 4,7 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 20.9 mg des PGE2-decylesters in 2,8 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde ■>'. zur Auflösung auf 600C erhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 180 mg. Das Produkt enthielt 9,4% des PGF.rdecylesters. ■> <>
Beispiel 3
Eine durch Erhitzen und Auflösen von 510 mg «Cyclodextrin in 2 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Losung von 25,2 mg PGEj in 0.3 ml Äthanol r> gegeben Das Gemisch wurde bis zur Auflösung auf 60°( erhöht und dann langsam auf Raumtemperatur gekühlt, wobei eine Fällung gebildet wurde. Nach Stehenlassen über Nacht bei 0"C wurde die Fällung abfiltriert, mit 50%igetn wäßrigen Äthanol gewaschen 6n und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 261 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 6.0% PGE2.
Beispiel 4
65
Eine durch Erhitzen und Auflösen von 418 mg «•Cyclodextrin in 2 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu eitler Lösung von 20,1 mg PGEi-alkohol in 0,2 ml Äthanol gegeben. Das C iemisch wurde bis zur Auflösung auf bOC erhitzt und dann langsam auf Raumtemperatur gekühlt, wobei eine Fällung gebildet wurde. Nach Stehenlassen über Nacht bei 00C wurde die Fällung abfiltriert, mit 50%igem wäßrigen Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 152 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 4.1% PGE,-alkohol.
Beispiel 5
Eine durch Erhitzen von 480 mg ^-Cyclodextrin in 4.7 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 21.7 mg des PGE.-lecylesters in 2,8 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 600C erhitzt und dann auf die in Beispiel I beschriebene Weise behandelt, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 210 mg erhalten wurde. Das Produkt enthielt 7,9% des PGE decy!esters.
Beispiel 6
Eine durch Erhitzen von 358 ml ^-Cyclodextrin in 4 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 23,8 mg PGA.· in 1,0 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 600C erhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei das gewünschte Produkt erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 230 mg. Das Produkt enthielt 8% PGA2.
Beispiel 7
Eine durch Erhitzen von 776 mg ji-Cyclodextrin in 6,6 ml Wasser gebi'dete Lösung wurde zu einer Lösung von 28.8 mg des PGA2-decylesters in 4.4 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 600C erhitzt und dann auf die in Beispiel I beschriebene Weise behandelt, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 260 m^ erhui'en wurde. Das Produkt enthielt 10.8% des PGArdecylesterv
Beispiel 8
Ein durch Erhitzen von 340 mg /J-Cyclodextrin in 4.7 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 27 mg PGFj, in 0.3 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 60° C erhitzt und dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 280 mg erhalten wurde. Das Produkt enthielt 2.6% PGF2,.
Beispiel 9
Eine durch Erhitzen von 526 mg /J-C'yclodextrin in 11.8 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 30,73 mg PGE, Alkohol in 0.3 ml Äthanol gegeben Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45" C erhitzt und dann allmählich auf Raumtemperatur gekühlt, wobei sich eine Fällung bildete. Nach Stehenlassen über Nacht bei 0"C wurde die Fällung abfiltriert, mit 50%igem wäßrigen Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 229 mg des gewünschten Produktes erhalten wurden. Das Produkt enthielt 6,2% desPGE,-Alkohöls.
Beispiel 10
Eine durch Erhitzen von 257 mg /J-Cyclodextrin in 6,0 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 16,94 mg oc-Methyl-PGEi in 0,2 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45C C erhitzt und dann auf die in 3eispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 103 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 10,3% a-Methyl-PGE1.
Beispiel 16
Eine durch Erhitzen von 490 mg /J-Cyclodextrin in 11,0 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 31,18 mg 15-Methyl-PGEj (B) in 03 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45°C erhitzt und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 285 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 2,3% 15-Methyl-PGE,(B).
Beispiel 11
Eine durch Erhitzen von 268 mg ^-Cyclodextrin in 6,1 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 25,40 mg PGE2-9-carboäthoxynonylester in 0,3 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung au! 45° C erhitzt und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 154 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 5,9% des PGErg-carboäthoxynonylesters.
Beispiel 17
Eine durch Erhitzen von 224 mg /^-Cyclodextrin in 6,0 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 6,84 mg 16-Methyl-PGE2 (B)-Alkohol in 0,2 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 450C erhitzt und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 224 mg des gewünschten Produkts erhalt' . wurden. Das Produkt enthielt 3,0% 16 Methyl PGEi(C) .-!kohol.
Beispiel 12
Eine durch Erhitzen von 251 mg ^-Cyclodextrin in 6,0 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 14,42 mg PG 234 in 0,2 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45°C erhitzt und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 143 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 5,5% PG 234.
Beispiel 13
Eine durch Erhitzen von 255 mg ^-Cyclodextrin in 6,0 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 1737 mg a-Methyl-PGE2 in 0,2 ml Äthanol gegeben. Doi Gemisch wurde zur Auflösung auf 45° C erhitzt und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 154 mg des gewünschten Produkt? erhalten wurde. Das Produkt enthielt 9.5% -vMethyl-PGE2.
Beispiel 14
Eine durch Erhitzen von 165 mg ^-Cyclodextrin in 3,7 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 10.44 mg 16-Methyl-PGE2 (B) in 0,2 ml Äthanol fegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 450C erhitii und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 159 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 12.1% 16-Methyl-PGEXB).
Beispiel 15
Eine durch Erhitzen von 480 mg ^Cyclodextrin in i 1,0 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 30,21 mg 17-MeUIyI-PGE2 (B) in 0,3 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45°C erhitzt und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 146 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 108% 17-Methyl-PGE2(P\
Beispiel 18
Eine durch Erhitzen von 239 mg ^-Cyclodextrin in 6,0 ml Wasser gebildete Lösung wurde zu einer Lösung von 6.95 mg 16-Methyl-PGEXBJ-decylester in 0,2 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde zur Auflösung auf 45CC erhitzt und dann auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt, wobei 198 mg des gewünschten Produkts erhalten wurden. Das Produkt enthielt 3.0% 16-Methyl-PGEj(B)-decylester.
Bei allen Versucnen, die in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurden, waren die gebildeten Clathratverbindungen weiße pulverförmige Substanzen, deren Infrarotspektren Absorptionen der Carbonylgruppen bei 1710 bis 1740 cm ' im Falle von PGE. PGA und ihren Analogen zeigten. Die Bindungsverhältnisse der Prostaglandine oder ihrer Analogen mit Cyclodextrin in den Clathratverbindungen (d. h. der Gehalt an Prostaglandinen oder ihren Analogen in den Produkten wurden durch quantitative Analyse aui Prostaglandine oder ihre Analogen in den Clathratverbindungen bestimmt. Die quantitative Analyse wurde wie folgt durchgeführt: PGA. PGE und ihre Analogen, die mit Alkali zu PGB oder ihren Analogen isomerisiert waren, und ihre Absorptionswerte im Ultraviolettspektrum wurden bei einer Wellenlänge von 278 nm bestimmt. Im Falle von PGF oder seinen Analogen diente die Kontraktion des Meerschweinchen-Dickdarms zur Bestimmung.
Untersuchungen der Wärmebeständigkeit bestätigen, daß die Clathratverbindungen gemiß der Erfindung ausgezeichnete Wärmebeständigkeit im Vergleich zu den ursprünglichen Prostaglandinen haben. In der folgenden Tabelle ist der Gehalt an PG oder 'hren Analogen in den Clathratverbindungen genannt. Fernei sind Hie Ergebnisse von Prüfungen auf Beständigkeil gegen Erhitzen auf 106 ±4" C angegeben, wenn /J-Cyclodextrin als Wirtsmolekü! für Prostaglandine oder ihre Analogen verwendet wird.
Stabilitätstests gegenüber Erhitzen der Clathratverbindungen mi. verschiedenen Cyclodextrinen ergaben ausgezeichnete Ergebnisse, wobei der Typ des Cyclodextrins keine Rolle spielte.
Tabelle I
Wiirmehestiindigkeii von C'liilhratverbindungcn von Prosluglandinen oder ihre Analogen mil Cyclodextrin
He/ciihminp und Struktur der Prostaglandine h/w ihrer .in.iloeen Verbindungen
COOH
OH OH
ΡϋΕ,-Dceylester O
■■■'\=/\/^ C O 0(C H2J9C Hj
OH OH
PGE,-Decylester
,.-χ/Χ/Χ/C O 0(C H2J9C H3
OH OH
OH
PGArDecyl-ester O
COO(CHj)9CH3
OH (icliall1) Wiirmebeslündigkeit*)
I Std. 3 SId. 8 SId. 30 Std.
4,7% PG-CD3) 97.5% 92.8% 90,6% PG-1) 77,0% 55,0% 29,8%
9,4% PG-CD 98,1% 96,8% 95,2% PG 94,5% 89,1% 72,3%
7,9% PG-CD 99,2% 98,5% 97,2% PG 95,2% 89,9% 73,4%
8,0% PG-CD 99,8% 98,8% 98,1% PG 99,4% 98,3% 95,6%
10,8% PG-CD 99,8% 99,2% 98.6% PG 994% 98,6% 97,0%
21 9 Fortsetzung 28 674 10 .1 SId 8 Sid in Sid I I
Bezeichnung und Struktur der Prostaglandine 100% 100"» 99% I j
b?w ihrer Mf aIngen Verbindungen Wiirmebesliindigkeil') 100% 99% 99% I
PGF20 (IeIwIl1I I SId 90,5% I
OH PCi-C-D 55,2% I
I
/AV'"'\_//\//s· COOH
χ/χ^χ/χ/χ/		 2,6% PCi 92,9% 92,8% 88% 79,1%
: Υ
OH OH		 95-4% 9J..R% 84.9% 59.8% 91,9% I
PGE,-Alcohol 61,7% I
G PG-CD*5) a
N 6,2% PQ*4) I
/X/X/X/X/ ^ "2^ *"' ί
j
97,4% 88,5% 95,6% §
OH OH 82,1% 69,2% 46,0% I
«-Melhyl-PGE,
B ^e PG-CD 96,6% 92,5% I
OH OH 10,3% PG 94,4% 69,1% 97.3% 94,2% I
*-MethyI-PGE2 90,8% 69,6% j
0 Mc PG-CD I
9,5% PG j
γ N/ γ \/ N/ 96,3% 96,3% I
OH OH 54,9% 48,8%
PGE 234
0 PG-CD
/^V /\=/\yS COOH 5,6% PG 100% 96,4%
OH 97,5% 93,8%
PGEj-9-carboäthoxynonylester
0
π		 PG-CD
Jl
y/\.S'\=/\/K C 0 OCCH^C O 0 C2H5 		5,9% PG
wvvv
OH OH
Fortsetzung
Bezeichnung und Struktur der Prostaglandine b/w. ihrer analogen Verbindungen
16-Melhyl-PüE, O
OH OH
COOII Gehalt1) Wiirnieheständjgkcil2)
IStU 3Std. 8Std. 30 Std.
12.1% PG-CD -97,8% 92,1% 87,9% PG 75.9% 62.9% 45,6%
I7-Melhyl-PGE2 O
OH. OH
Me
COOH 10,8% PG-CD 98,7% 97,9% 97,4% PG 76,9% 66,7% 59,9%
I5-Methyl-PGE2 O
OH OH Me
COOH 2,3% PG-CD 86,8% S6,5% 83,4% PG 65,4% 49,4% 43,6%
lo-Methyl-PGE-alcohoI O
OH
OH OH
tö-Methyl-PGEj-decyl-ester
3,0% PG-CD 98,7% 90,9% 91,95*. - PG ' 84.4% 66,2% 63,0%
3,0%
CH2J9CH3
OH OH
') Der Gehalt ist in Gew.-% Prostaglandin oder seiner analogen Verbindung in den Clathratverbindungen angegeben.
2) Prozentsatz der Prostaglandine oder ihrer analogen Verbindungen, der bei 106 ± e°C beständig bleibt.
3) In dar Tabelle bedeutet PG-CD »CyclodextrinclathratverSindungen von Prostaglandin oder ihren analogen Verbindungen«.
4) »PG« in der Tabelle bedeutet »Prostaglandine oder ihre analogen Verbindungen«.
Wie die vorstehende Tabelle zeigt, ist der Gehall an Prostaglandinen oder ihrec. Analogen in den Clal^ratverbindungen je nach der Struktur der Verbindungen sehr i'nterschiedlich. Die Tabelle zeigt ferner, daß die Glathratverbindungen eine wesentlich höhere Wärmebeständigkeit haben als die ursprüngliche.» Prostaglandine oder ihre Analogen. Prostaglandine mit dieser hohen Wärmebeständigkeit waren bisher unbekannt. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, daß gemäß der Erfindung die Cyclodextrinclathratverbindungen erstmals die Verwendung von Prostaglandinen in pharmazeutischen Formen ermöglichen. Da alle erhaltenen Glalhratverbindungen weiß und pulverförmig und leicht zu handhaben sind, sind sie sehr wertvoll und brauchbar für die verschiedensten pharmazeutischen Zubereitungen, z. 11. Injektionslösungen, Tabletten, Aerosole, Pulver, Kapseln und Suspensionen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen einige Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen unter Verwendung der Clathratverbindungen yemäß der Erfindung.
Beispiel 19 10g
12,5 g
PGE2-Cyclodextrin-Vaginaltablette 10g
»Avicel« (Mikrokristalline 10g
Cellulose)
Mannit 22
Weinsäure
Natriumbicarbonat
Carboxymethylcellulose-Calcium
»ECG 505«
Beispiel 21
PGEj-decylester-Cyclodextrin-Kapseln
PGErdecylester-Cyclodexlrin
(PG-Geha)t 9,4%) 0,43 g
Mannit 3 g
Maisstärke 0,4 g
Diese Bestandteile wurden gut gemischt und mehrmals durch ein Sieb einer Maschenweite von 0." im gegeben. Dann wurden je 220 mg des Gemisches in Hartgelatinekapseln Nr. 3 gefüllt Jede Kapsel enthielt 2 mg PGEj-decylester.
Beispiel 22
Injektionslösung von PGErcyclodextrin
Pulverförmiges PGErcyclodextrin (PG-Gehalt 8%) wurde unter sterilen Bedingungen so auf Ampullen aufgeteilt, daß jede Ampulle 12.5 mg der Verbindung enthielt. Auf jede Ampulle wurde Stickstoff gegeben, worauf die Ampulle verschlossen wurde. Der Inhalt eignete sich nach Auflösung in einer 0,9%igen Kochsalzlösung als Injektionslösung, die 1 mg PGE? enthielt.
Ein Granulat wird hergestellt, indem die oben genannten Bestandteile gut gemischt werden und zum Gemisch eine Lösung von 0,5 g Polyvinylpyrrolidon in einer geringen Methanolmenge als Bindemittel gegeben wird. Nach gutem Trocknen wird das Granulat durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,41 mm gegeben, wobei ein Granulat von gleichmäßiger Korngröße erhalten wurde. Diesem Granulat wurden die folgenden Substanzen zugesetzt:
PGE2-CD (PG-Gehalt 8%) 2,5 g
Carboxymethylcellulose-Calcium
»ECG 505« 2,0 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Vaginal-Effervescenstabletten mit einem Gehalt von je 2 mg PGE2 wurden durch Tablettieren des Gemisches EU Tabletten mit einem Gewicht von je 500 mg hergestellt
B e i s ρ i e 1 20
PGErCyclodextrin-Tabletten
Ein Granulat wurde durch gutes Mischen von 17Jg Lactose und 3,89 Stärke und Zusatz von Hydroxypropylcellulose in 0,5 g Methanol als Bindemittel hergestellt Nach gutem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb einer Maschenweite von 1,41 mm gegeben, wobei ein Granulat von gleichmäßiger Korngröße erhalten wurde. Nach Zusatz von 2,86 g PGE2-cyclodextrin (PG-Gehalt 7%) und 250 mg Magnesiumstearat wurde das Gemisch zu Tabletten von 8,5 mm Durchmesser und 250 mg Gewicht gepreßt. Jede Tablette enthielt 2 mg PGE2.
Beispiel 23
PGFjvCyclodextrin-Pulver
PGF2i-Cyclodextrin (PG-Gehalt 2%)
Kartoffelstärke
20 g
90 g
Die beiden Bestandteile wurden gut gemischt und durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,35 mm gegeben. Nach weiterem Mischen wurde ein Pulver erhalten, das 0,1% PGF2A enthielt
Es ist auch möglich, pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die ein Gemisch der Clathratverbindungen von Prostaglandinen oder ihren Analogen mit Cyclodextrin und freies Cyclodextrin enthalten, indem das
Cyclodextrin im Oberschuß für die Umsetzung mit Prostaglandinen oder ihren Analogen verwendet wird.
Die Clathratverbindungen gemäß der Erfindung
haben fast die gleichen biologischen Wirkungen, d. h.
blutdrucksenkende Wirkung, kontrahiert-de Wirkung auf Uterus oder glatte Intestinalmuskulatur, hemmende Wirkung auf die Magensaftabsonderung ο. dergL, wie die ursprünglichen Prostaglandine oder ihre Analogen. Die Toxizität von Cyclodextrin ist so gering, daß bei
so Verabreichung an männliche Mäuse durch intravenöse Injektion in einer Dosis von mehr als 1 g/kg kt Versuchstier eingeht Es besteht somit kein Hindernis für die Anwendung dieser Clathratverbindungen für medizinische Zwecke.
Wie bereits erwähnt können die Clathratverbindungen gemäß der Erfindung in die verschiedensten therapeutischen Zubereitungen in verschiedenen pharmazeutischen Formen eingearbeitet werden. Die Dosierung kann in einem weiten Bereich liegen und hängt von der jeweils verwendeten Prostaglandinverbindung, der Darreichungsart, der jeweiligen pharmazeutischen Zubereitung und der zu behandelnden Krankheit ab. Die folgenden Beispiele veranschaulichen einige typische Anwendungen der Mittel.
Geburtseinleitende Mittel
Ein geburtseinleitendes Mittel in Form von Vaginaltabletten, Tabletten, Kapseln oder Pulver mit einem
Gehalt an PGEj-CycIodextrin kann h einer Gesamtmenge von 60 bis 120 mg (gerechnet a!s PGE2-Cyclodextrin), aufgeteilt auf 3 bis 6 Verabreichungen in Abständen von etwa 2 bis 3 Stunden, gegeben werden. Die Tabletten Kapseln und Pulver werden oral . verabreicht. Im Falle einer Infusion erfolgt die Verabreichung über einen langen Zeitraum in einer Menge von 5 bis 30 mg
PGFjÄ-Cyclodextrin kann in der gleichen Weise verabreicht werden, wobei jedoch die Gesamtdosis in > Form von Vaginaltabletten. Tabletten, Kapseln und Pulvern 250 mg bis 5 g und im Falle der Infusion 100 mg bis 1 g beträgt.
Kontrazeptiva
Kontrazeptiva in Form von Vaginaltabletten, Tabletten, kapseln oder Pulvern, die PGErCyclodextrin enthalten, können in einer Gesamtmenge von 200 mg bis 12 g (gerechnet als PGErCyclodextrin), aufgeteilt in 2 bis 3 Gaben in einem Abstand von etwa 2 bis 3 Stunden, verabreicht werden. Die Tabletten, Kapseln oder Pulver werden oral verabreicht Im Falle der Infusion erfolgt die Verabreichung über einen langen Zeitraum in einer Gesamtdosis von 20 mg bis 150 mg.
PGF2t-Cyclodextrin kann in der gleichen Weise :> verabreicht werden, wobei jedoch die Gesamtdosis bei Vaginaltabletten. Tabletten, Kapseln und Pulvern 1 bis 8 g und im Falle der Infusion 500 mg bis 5 g beträgt.
Heilmittel für Geschwüre
Zur Heilung von Gescl würen kann PGE:-Cyclode.x.-trin in Form von Tabletten, Kapseln oder Pulvern ständig oral in einer Dosis von 5 bis 50 mg (gerechnet als PGE.'-Cyclodextrin) pro Tag für den Erwachsenen verabreicht werden.
PGE.i-Decylester-Cyclodextrin kann in der gleicher Weise verabreicht werden, jedoch beträgt die Tagesdo sis 40 bis 400 mg für den Erwachsenen.
Blutdrucksenkende Mittel
Als blutdrucksenkende Mittel kann PGEi-Cyclodex trin in Form von Tabletten, Kapseln oder Pulvern oral ir einer Menge von 2.5 bis 25 mg (gerechnet aK PGErCyclodextrin) verabreicht werden. Für die intra muskuläre Injektion beträgt die Dosis 1 bis 10 mg.
PGAj-Decylester-Cyclodextrin kann oral in degleichen Weise verabreicht werden, jedoch beträgt die Dosis 20 bis 200 mg.
Asthmamittel
Als Mittel gegen Asthma kann ein Aerosol, das PGEi-Alkohoi-Cyclodextrin und/oder PGE2-9-Carbo äthoxynonylester-Cydodextrin in einer Menge von 100 bis 500 μg (als Clathratverbindung) auf einmal versprüht werden.
230225/45

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Clathratverbindungen von Prostaglandinen oder ihren Analogen mit Cyclodextrin.
2. Verfahren zur Herstellung der Clathratverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung der entsprechenden Prostaglandinverbindung in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer Lösung von Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Clathratverbindung nach Anspruch 1.
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