DE2140464A1 - Erythromycin-Ureide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten - Google Patents
Erythromycin-Ureide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthaltenInfo
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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Description
DR. JUR. DIi-L-CHEM-WALTER BEIl
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DlPL.-CHfcM. H.-J. WOLF?
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
FRANKFURTAM MAIN-HöCHSI
Unsere Nr. 17 284
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Erythromycin-Ureide, Verfahren zu ihrer Herstellung und
Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Antibiotikums
Erythromycin A in Form von dessen Ureiden , Verfahren zur Herstellung dieser Ureide und Arzneimittels die diese j
Ureide enthalten.
Erythromycin ist ein bekanntes Antibiotikum, welches vom Organismus Streptomyces erythreus produziert wird (siehe U.S.
Patentschrift 2 653 899)» Bei den ersten Erythromycin-Fermentationens
die in der genannten U0S0 Patentschrift beschrieben
werden, wurden mehreres nahe miteinander verwandte Antibiotika
gebildet s die als Erythromycin As Erythromycin B und Erythro-
rnycin C bezeichnet wurden· Erythromycin A unterscheidet sich
von Erythromycin B und G durch eine höhere Aktivität ^erxm
die dafür· zugänglichen Bakterien. Erythromycin A wird daher
bevorzugt, wenn die Verwendung eines Lrythromyciri-antibiotikums
angezeigt scheintc Me U.S. Patentschriften 2 823 ?-o3 und 2 833 696 beschreiben Verfahren zur .Herstellung von
Erythromycin A,
Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen be,sitsen
folgende Formel;
in der
19
ti
IT
R"
R β den. nach Entfernung der beiden Carboxylgruppen
einer Dicarbonsäure, die zu einen inneren Anhydrid
dehy&ratisierbar ist, erhältlichen kest,
!Τit "
R' = ^C-K-U1'·
R' = ^C-K-U1'·
R!l iind R1 ' ' = V/asserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 2o
Kohlenntoffatomen9 Cyclodlkylr°st mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit niche mehr als 12 Kohlenstoffatomen darstellen.
Die Verbindungen können hergestellt werden, indem man zunächst Erythromycin A in einen -Halbester überführt und dann
diese Verbindung mit einem substituierten Diimid umsetzt unter Bildung des Erythromycins A-Ureids.
Die erfindungsgemäßen Erythromycin-Ureide sind weniger bitter im Geschmack wie Erythromycin A, dabei von gleicher antibakterieller Wirkung wie Erythromycin Ae Me neuen Erjrthromycin
A-Ureide sind daher insbesondere bei der Formulierung von Arzneimitteln für Kinder brauchbare
In der ersten Stufe des Verfahrens zur Herstellung der neuen
Erythromycin A-Ureide wird Erythromycin A mit einem Anhydrid einer zweibasischen Garbonsäure (auch als inneres Anhydrid
bezeichnet) umgesetzt, wobei man einen Erythromycin A-2'-haibester
erhält« Die Reaktion kann wie folgt dargestellt v/erden:
ERYTHRO + R Γ ^O — ■ ■■■>
ERXAC, — R-GOH
C"===grO
In der obigen Formel bedeutet R den nach Entfernung der beiden Carboxylgruppen einer Dicarbonsäures die zu einem inneren
Anhydrid dehydratisiert v/erden karaij. entstehenden Rest. Geeignete
Säuren sind Bernsteinsäure9 Glutarsäures Maleinsäure,
0/1
. · r. 4 - ■■
Phthalsäure, Adipinsäure und dgl. Während diese einfachen und leicht zugänglichen Dicarbonsäureanhydride gewöhnlich zur Herstellung
des Erythromycin-Halbesters verwendet werden können, kann man selbstverständlich auch kompliziertere Anhydride,
wie sie beispielsweise in der U.S. Patentschrift 2 957 864 beschrieben sind, verwenden« '
Die oben beschriebene Veresterung kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen, siehe z.B. die U.S. Patentschriften 2 857
und 2 957 864. Bei der Veresterung von Erythromycin A wird die Hydroxylgruppe des Desosainin-Anteils ersetzt.
In der zweiten Verfahrensstufe wird der Erythromycin A-BaIbester,
dessen Herstellung oben beschrieben ist, mit einem substituierten Diimid umgesetzt, beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid
(DCC), Die Reaktion erfolgt in einem inerten wasserfreien Lösringsmittel, welches die R.eaktionsteilnehmer
(d.h. den Erythromycin A-Halbester und das substituierte Liimid)
löst. Die Bezeichnung "inert" wird hier gemäß der zweiten Definition für "Lösungsmittel" (Solvent) in Hackh's Cheraii cal
Dictionary, 3. Aufl. verwendet; es handelt sich demgemäß um eine Flüssigkeit, welche eine andere Substanz ohne Veränderung
der chemischen Zusammensetzung löst. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Aceton, Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril,
Tetrahydrofuran, Dimethylsu.lfoxyd, Dipxan oder Gemische davon. Die Reaktion wird" zv/eckmäßig bei Raumtemperatur (26 C)'
durchgeführt, um Nebenreaktionen minimal zu halten. Man kann jedoch aui
arbeiten.
arbeiten.
jedoch auch in einem Temperaturbereich zwischen 1o und 6o°C
Im allgemeinen ist die Umsetzung bei Räumtemperatur nach'etwa
48 bis 72 Stunden beendet. Durch höhere Temperaturen wird offenbar die Reaktionszeit verkürzt. Auch kann man die Reaktionszeit
gegebenenfalls du-rch Verwendung eines Überschusses
209810/1S9S
« t
«.te
5 .
an substituiertem Diimid abkürzen,
■- Für die Reaktion geeignete Diimide entsprechen der ^oriael
R-N-C=N-R'
in der R und R1 Wasserstoff, einen Allcylrest mit 1 "bis 2o
■ Kohlenstoffatomen einschließlich deren Isomeren, Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylrest mit nicht
mehr als 12 Kohlenstoffatomen darstellen« Beispiele" für Alkylreste mit 1 bis 2o Kohlenstoffatomen sind der
Methyl- 9 Äthyl-, Propyl-, Butyl» t Pesityl«? Hexyl»s Heptyl-a
Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl«g DodecyX--, Tridecyl«9 Tetradecyl-,
Pentadecyl-, Hexadecyl-, Heptadeoyl-'s, Octadecyl^j
Nonadecyl- undEicosylrest und deren isomere Pormen» Beispiele
für Cycloalkylreste siiid der Gyclopropyl-, Cyclobutyl-j
Cyclopentyl-, Cyclohexyl«, Cyclohezylmethyl-, Gycloheptyl-,
Cyclooctyl-, 2-Methylcyclopentyl-j, 293-Dimethylcyclobutyl-,
4-Kethylcyclobutyl-, 3-Cyclopentylpropylrest und dgl», und j
Beispiele für Aralkylreste sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 0^- Phenylpropyl-,
oL -Naphthylmethylrest und dgl.
' Aufgrund ihrer basischen Aminogruppen bilden Erythromycin-Ureic.
Additionssalze sowohl mit organischen wie mit anorganischen Säuren. Diese Salze können aus der freien Base in konventioneller
Weise hergestellt werden« Beispielsweise kann man die freie Base mit der entsprechenden Säure bis zu einem pH-Wert
unterhalb etwa 7,5 neutralisieren, zweckmäßig bis zu einem pH-Wert von 2 bis 6. Folgende Salze können hergestellt werden:
(1) Alkylcarboxylat-salze, J0O mit χ = Q Ms Q ; .
(2) Alkylsulfat-salze, XSO' mit X = C1 Ms C18, z.B. Laurylsulfat;
(3) aromatische Carboxylat-salze, ζβΒ, das Benzoat,
Salicylat, o-Benzoylbenzoat, 5,5l-^ethylen-bis-salic3'-lat und
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J.1 6 -
5-Phenylsalicylat$ (4) aliphatische Biearboxylat-salze, z.B.
. das Malonat, Suecinat, (Χ,β-Dibromsuceinat, Tartrat, Maleat,
Sebacat, Adipat und Malat; (5) anorganische Salse, z.B. das
Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat und Hydrobromid und (6) andere , Säureadditionssalze, z.B. das Glutamat, Glucoheptanoat,
j Gluconat, Iact©Monat, Gitrat, Mandelat, Phenylbutyrat, Oi-
Xthyl-ο -phenylbutyrat, oC-Benzamido-fi-benzylmercaptobutyrat,
N-»(4t-Nitro'bensoyl)-glutamat, 4-Phenylt>engylat, Cyclohexanpropionat,
0(-(4~Xenyl)-phenylacetat, Pencholat, Honobensylsuecinat,
4-PJienyl-benzoat, 4~(4l~Phenylazo)-benzoat, 2,4,6-Trimethylbenaoat,
4-(4f-To.sylamido)-benzoat, 2,6-Diraethyl-
W ι .4-carbamylbensoat, 2,6-Dimethyl-4-acetamido-benzoat, 2,3,5,6-Tetramethyllteiiisoat,
(y -Naphthoat, Konobutylphthalat, 4- (4' Nitrophenyl)«-l}enzoat,
4-Gyclohexyloxybenzoat, Veratrat, Kaphthalat, Isöphthalat, Benzophenon-2l4-dicarboxylat-Honosalz,
Benaophönon~2,4-dicarboxylat-Disala, 1,1'-Binaphthalin-8,8'-dicarboxylat-Monosalz
und Bisalz, ß-Resorcylat, Gentisat, 5-Broinsalicylatt
4-Aminosalicylat, 3™Phenylsalic3'-lat} 4-Phenylsalicylat,
4«P]aenylgentisati 5-Kitro-3-phenylsalicj'rlat, Pamoat,
Syringat, Vanillat, Ihiosalicylat, Cinnamat, (V -BenKamidocinnamat,
4-Hitrocinnamat, 3,4-Methylendioxycinnainat, 2-Kethoxycinnamat,
ol-Athylcinnamat, iannat, 3-Indolacetat und 2-Indol-carboxylat.
Die Salze der Erythromycin-Ureide können für die gleichen
biologischen Zwecke wie die freien Säuren eingesetzt werden.
Nachstehend wird die Verwendung der neuen Verbindungen in pharmazeutischen Formulierungen illustriert. Sämtliche Prozentangaben
beziehen sich auf das Gewicht, alle Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln auf das Volumen, falls keine
anderen Angaben gemacht werden.
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Die neuen Verbindungen v/erden vorzugsweise an Menschen und Tiere in Einheitsdosierungsformen verabreicht, z.B. als
überzogene oder nicht-überzogene Tabletten, harte oder weiche Kapseln, Piilver, Granulate, sterile parenterale Lösungen
oder Suspensionen, und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, die geeignete Mengen des Erythromycin-Ureidis
oder eines pharmacologisch zulässigen Salzes enthalten;
Zur oralen Verabreichung können feste oder flüssige Einheitsdosierungsformen
hergestellt werden. Zur Herstellung fester Präparate wie z.B. Tablet'ten wird der Hauptwirkstoff mit
konventionellen Beimischungen wie Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Hagnesiumaluminiumsilicat, Stärke, Laktose,
Gummi acacia, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Materialien vermengt. Die Tabletten können dann beschichtet
v/erden oder unbeschichtet bleiben. Geeignete Überzüge bestehen aus Schellak, geschmacksverbessernden Kohlehydraten
(z.B. Zucker oäer Kettrylcellulose) oder einen glatten Überzug
ergebenden Lipoiden wie Carnauba-wjchs. Spezielle Überzüge
können enthalten (a) Lipoid-artige Überzugsmaterialien semipermeabler Natur·, die die Absorption des Wirkstoffs
verzögern und damit eine vei\Längerte Wirkung erzeugen, oder
(b) enterische Substanzen wie z.B. Styrol-Kaleinsäure-Mischpolymere
oder Celluloseacetat-Phthalat, die eine Freigabe des 'Wirkstoffs im Hagen verhindern, jedoch im oberen Darmtrakt
erlauben. Gemäß der einfachsten Ausführungsform v/erden Kapseln, ähnlich wie Tabletten, hergestellt, indem man das
Antibiotikum mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch in harte Gelatinekapseln
entsprechender Größe einfüllt«, Weiche. Gelatinekapseln v/erden durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung des Antibiotikums
mit Maisöl, leichtem flüssigem Petrolatum oder einem anderen inerten Öl hergestellte
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Flüssige Einhoitsdoeierungsfornien zur oralen Verabreichung
wie Emulsionen, Sirups, Elixiere und Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden. Die Emulsionen können vom
Typus Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl sein und den Wirkstoff
in der erforderlichen Henge, daneben geeignete Emulgatoren wie Gummi .acacia, Traganth und dgl. enthalten. Wasserlösliche
Wirkstoffe können in einem wässrigen Träger zusammen mit Zucker, Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter
Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird hergestellt unter-Verwendung eines alkoholischen Trägers (Xthano.1),
t zusammen mit geeigneten Süßstoffen wie Zucker, Saccharin
oder Cyclamat, ferner unter Zusatz von Geschmacksstoffen. Suspensionen werden aus unlöslichen Verbindungen unter Verwendung
eines sirupösen Trägers hergestellt, v/elcher mit Suspendiermitteln wie Gummi acacia, 'Traganth, Kethylcellulose
und dgl. gebildet wird,
Salben zur topischen Verwendung können hergestellt werden, indem man das Antibiotikum in einer geeigneten Salbengriinc.lage
wie Petrolatum, Lanolin, Polyäthylenglycolen, Gemischen
davon und dgl. dispergiert. Zweckmäßig wird dabei das Antibiotikum in einer Kolloidmühle fein verteilt, wobei leichtes
·flüssiges·Petrolatum als Schlämm-mittel eingesetzt wird»
™ Cremes und Lotionen zur topischen Verwendung werden erhalten,
indem man das Antibiotikum vor der Emulgierung in der ölphase dispergiert.
Zur parenteralen Verabreichimg v/erden flüssige Einheitsdosierungsformen
mit einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, hergestellt. Je nach der Form.unä Konzentration,des
Antibiotikums kann dieses im Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Zur Herstellung von Lösungen wird das
wasserlösliche Antibiotikum in Injektionswasser gelöst und die Lösung wird einer Filtrationssterilisation unterworfen,
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ORDINAL
■ - 9 -
dann wird in geeignete Ampullen eingefüllt und verschlossen. Zweckmäßig werden Hilfsstoffe wie Lokalanästhetika? Konservierungsmittel
und Puffer im Träger gelöst. Zur Erhöhung der
- Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem einfüllen in die
Ampullen eingefroren werden, und das Wasser wird unter Vakuum entfernt. Das lyophilisierte Pulver wird dann in die
Ampulle eingeschlossen, und dieser Ampulle wird eine weitere Ampulle mit Injektionswasser beigegeben, mit welchem vor
der Verwendung die Lösung hergestellt v/erden kanne Suspensionen
zur parenteralen Verv/endung v/erden im wesentlichen ebenso hergestellt, lediglich wird das Antibiotikum nicht
gelöst, sondern suspendiert. Ferner kann die Sterilisierung nicht durch !Filtration erfolgen. Das Antibiotikum kann hier
mit üthylenoxyd vor der Suspendierung im sterilen Träger
sterilisiert werden. Zweckmäßig wird ein oberflächenaktives Mittel oder Hetzmittel beigegeben, um die gleichmäßige Verteilung
des Antibiotikums zu förderne Zur Behandlung von Tieren durch orale Verabreichung wird der Wirkstoff vorzugsweise
in ein Futter-Vorgemisch eingearbeitet. Dieses Vorgemisch kann den ΐ/irkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln wie
Stärke, Hafermehl, Kehl, Calciumcarbonat, Talk, Fischmehl und ähnlichen nicht-toxischen, oral zulässigen Verdünnungs-.
mitteln enthalten. Das Vorgemisch wird dann dem normalen Futter zugesetzt, wobei die Tiere die erforderliche Menge
an Wirkstoff erhalten.
Unter der Bezeichnung "Einheitsdosiprungsform" v/erden in
vorliegender Beschreibung physikalisch diskrete Einheiten verstanden, die als Einzeldosen für Menschen oder Tiere geeignet sind. Jede Einheit enthält eine vorbestimmte 1-ienge an
V/irkstoff tt die auf die Erzeugung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet ist, daneben die erforderlichen
pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger0 Die Anforderungen an Einheitsdosierurfgsformen der vorliegenden Verbin=
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düngen sind vorgegeben durch und direkt abhängig von (a)
den Eigenschaften des Wirkstoffs und dem zu erzeugenden therapeutischen
Effekt und (b) den bei solchen Formulierungen gegebenen
technischen Begrenzungen. Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen gemäß vorliegender Erfindung sind
Tabletten, Kapseln, Pastillen, Suppositorien, Pulverpäcldsr),
Granulate, Qfcla&en, Mengen von 1 Teelöffel oder 1 j-.ßlöffel,
Tropfen, Ampullen, und vielfache der obigen Einheiten.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der Art der Verabreichung,
Alter, Gewicht und Zustand des Patienten tind der speziell
zu behandelnden Krankheit ab. Für Erwachsene liegen die Dosen zwischen etwa 5o und 5oo mg, 1 bis 4x täglich (jeweils
nach 6 Stunden), die zur Behandlung der ^meisten Krankheiten
ausreichen. In schweren Fällen können 4 g oder mehr pro Tag
in einzelnen Dosen verabreicht v/erden. Für Kleinkinder berechnet sich die Dosis auf der Basis von 15 mg pro kg kör-oergewicht,
für Kinder auf der Basis von 15 bis 25 mg pro kg
Körpergewicht, die alle 6 Stunden verabreicht werden kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält eine Dosiseinheit 25» 5o, 1oo, 2oo oder 5oo mg Erj^thromycin-TJreid,
für systeraische Behandlung; in Präparaten zur topischon Behandlung
liegen o,25, o,5, 1 oder 5p und in Präparaten zur
parenteralen Verwendung 5 his 65$ (Gewicht/Volumen) vor.
Die Dosierung von Formulierungen, die ein Erythromycin-üreid
zusammen mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen enthaltens
bestimmt sich nach der üblichen Dosis jedes einzelnen Wirkstoffs. Zur systemischen Behandlung wird eine Dosis von etwa
1 mg pro kg pro Tag bis etwa 6o mg pro kg pro Tag bevorzugt.
Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgenäßen Verbindungen im· Vergleich zum Erythromycin wird in folgender Tabelle
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mittlere schützende Dosis (CDj-
dargestellt. Diese Tabelle zeigt die Ergebnisse eines in vivo ;
d\irchgeführten Tests. Bei diesem Test werden die Verbindungen
oral in ü'orai wässriger Lösungen oder Suspensionen an Käuse
verabreicht, die mit Streptococcus hemolyticus infiziert sind. !Das Ergebnis wird als mittlere Schutzdosis CDj-(3argestellt
(siehe Spearman-Karber, "Statistical Methods in Biological Assay", 2. Aufl., S. 524-53o (1964) Hafner Publishing
Co., N.Y.).
Antibakterielle Wirkung in vivo
oral CD(- Verbält-5°
nia1
Erythromycin-Base 18(14-23)
Erythromycin-2'-glutaryl-N-
dicyclohexyl-harnstoff . 17(12-23) 0,94
Verhältnis Erythromycin-Base/harnstoff
Der Test zeigt, daß neben der weitgehenden Beseitigung des
bitteren Geschmacks die erfindungsgemäßen Ureide die antibakteriellen Eigenschaften des Erythromycins beibehalten.
In den folgenden Beispielen beziehen sich sämtliche •prozentangaben
auf das Gewicht und alle Verhältnisse von Lösungsmitteln
auf das Volumen, falls nichts anderes angegeben wird,
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12,72 g (o,o15 MoI) Erythromycin-2'-glutarat-hemiester,
hergestellt nach der Vorschrift von Beispiel 6 der U.S. Patentschrift 2 957 864, werden in 1oo ml wasserfreien
Acetons gelöst. Dann werden 3,75 g (o,o18 Hol) Dicyclohexylcarbodiimid
in 75 ml wasserfreien Acetons gelöst. Die "beiden
Lösungen werden vereinigt und 3 Stunden lang gerührt, dann ψ wird das resultierende Gemisch filtriert und das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt, wobei ein Pulver zurückbleibt. Das Pulver wird zerkleinert und im Vakuum bei 4o° noch 2 Stund,
lang getrocknet, wobei man ein unreines Präparat des Erythromycin-2'-glutaryl-N-äicyclohexyl-harnstoffs erhält,
6g dieses Rohprodukts v/erden in 25 ml wasserfreien Acetons
gelöst, die Lösung wird filtriert und dann auf eine Säule gegeben, die mit einer Aceton-Aufschlämmung von 427 g Silikagel
(!Teilchengröße o,2o bis o,o45 mm) gepackt ist.
Vor dem Packen der Säule wurde das Silikagel wie folgt vorbehandelt:
es wird in wasserfreiem Aceton suspendiert, dann fc wird das Feinkorn abdekantiert. Dieser Vorgang wird mehrmals
wiederholt. Danach wird das Silikagel durch Vakuumfiltration getrocknet und 5x mit 2oo ml Chloroform gewaschen« Anschliessend
v/ird auf einem Vakuumfilter getrocknet, dann wird das Silikagel in wasserfreiem Aceton suspendiert.
Die Säule v/ird dann mit 12 ml wasserfreiem Aceton pro Minute
eluiert, wobei die Röhrchen 3o bis 79 vereinigt werden. Las
Lösungsmittel wird bei Raumtemperatur entfernt, dabei erhält man 2,4 g der reinen Titelverbindung.
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Anal. Ber. für C55H95Ir3O16: C: 62»65; H: 9,ο8; Nr 3,99;
H2O: OjS
gef.: (korr. auf ΉρΟ-Gehalt)
■" C: 62,54; H: 8,55; IT: 3,71;
H2O: 1,23$
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Tür-'
satz des l'icyelohexylcarbodiimids durch Didodecylcarbodiiinid,
so erhält man den Erythromycin^'-glutaryl-N-didodecylharnstoff.
1o,11 g (o,o1 Hol) Erythromycin-^'-glutaryl-H-dicyclohexyl-·
harnstoff werden in 5o ml iither gelöst, dann werden 2,o1 g (o,o15 Hol) Apfelsäure in 75 ml Äther gelöst und die Lösungen
werden vermischt, .3 Minuten lang geschüttelt und filtriert. Der resultierende Niederschlag aus Erythromycin^1-glutaryl-R-dicyclohexyl-harnstoff-malat
wird 2 Stunden lang an der j Luft getrocknet.
Beispiel 4 . ■ ,
5 g (0,0042 Hol) Srythromycin-2l-glutaryl-]:i-dicyclohexyl-harn»-
stoff-malat v/erden in I00 ml V/asser gelöst, die Lösung wird
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filtriert. Dann werden 1,Jo g (o,oo3 KoI) JTatriumpamoat in
5o nil V/asser gelöst, die Lösung wird ebenfalls filtriert.
Die Filtrate werden vereinigt und 5 Minuten lang gerührt, der resultierende gelbe Niederschlag aus -Erythromycin-2 ·-
glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff-pamoat wird abfiltriert
und 2 Stunden lang an der Luft getrocknet.
* Erythromycin-^' -ßlutaryl-H-dicycI ohexyl-harnstoff, Lauryl .sulfat
11g (o,oo93 Mol) Erythromycin-2'-glutaryl-17-ä !cyclohexylharnstoff-malat
v/erden in 15o ml Wasser gelöst, die Lösung wird filtriert. 3,17 g"(o,o11 Hol) Natriumlaurylsulfat worden
in 1oo ml Wasser gelöst, die Lösung wird, ebenfalls filtriert,
dann werden beide i'iltrate vereinigt und 1 t-inute lang geschüttelt.
Das resultierende gelbe Gummi wird abgetrennt,
getrocknet und pulverisiert," wobei man die Titelverbindun^
erhält.
ψ Beispiel 6
j 2 g (o,oo17 KoI) Erythromycin-2'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff
werden in 5o ml Äther gelöst, ο,27 g (o,oo2 Hol) Äpfelsäure
werden ebenfalls in 5o ml Äther gelöst, beide Lösungen werden
vereinigt und geschüttelt. Der Niederschlag aus Erythromycin-2
'-glutaryl-H-didodecyl-harnstoff-malat v/ird abfiltriert
und an. der Luft getrocknet.
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Erythromycin-2 ' -gliJtaryl-K-diclodecyl-harnstoff, Pamoat
1,15 g (0,00086"MoI) Erythromycin-^'-glutaryl-N-didodecylharnstoff-salat
v/erden in Ί00 ml Wasser gelöst. Gleichzeitig
v/erden ο,28 g (0,00065 Mol) Natriumpamoat in loo ml Wasser
gelöst, "beide lösungen v/erden filtriert und dann vereinigt.
Der resultierende Niederschlag aus Erythromycin-2 '-glutaryl-I?-
diäodecyl-harnstoff-paraoat v/ird atfiltriert und an der Luft
getrocknet.
Beispiel 8 ' '
ft laurylsulfat
1,15 g (0,00086 IIol) ?Jrythromycin-2l-glutaryl-H-didoäecylharnstoff-malat
werden in I00 ml Vasser gelöst. Perner v/erden
o,288 g (o,ooo1 KoI) Natriumlaurylsulfat in loo ml Wasser
gelöst. Die lösungen vier den' filtriert und die Filtrate werden
unter Kühren vereinigt. Der resultierende Niederschlag aus Erythromycan-2'-glutaryl-N-didodecyl-harns-toff-laurylsulfat
v/ird abfiltriert und an der luft getrocknet.
I000 zweiteilige harte G-elatinekapseln zur oralen Verwendung
mit jeweils 25o mg Erythromycin-21-glutaryl-N-dicyclohecylharnstoff
v/erden mit folgenden Komponenten hergestellt:
209810/1993 ._
Erythromycin^'-glutaryl-H-dicyclohexyl- 25o g
harnstoff
Maisstärke 15o g
Talk 75 ε
Kagnesiumstearat " 25 g
Die obigen Bestandteile werden sorgfältig vermischt und dann
in üblicher Weise eingekapselt.
Diese Kapseln eignen sich zur systemischen Behandlung von
Infektionen bei Erwachsenen zur oralen Verabreichung von " 1 Kapsel?! alle 4 Stunden.
Auf obige "tfeine können auch Kapseln ir.it 5o, 1oo oder 5oo mg
Antibiotikum hergestellt werden, indem man die obigen 25o g durch 5o, 1oo bzw. 5oo g Wirkstoff ersetzt.
1ooo Tabletten zur oralen Verwendung mit jeweils 5oo mg Erythromycin-2'-glutaryl-l-dicyclohexyl-harnstoff werden
aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Erythromycin-2'-glutaryl-li-dicyclohexyl-harnstoff 5oo g
Laktose , 125 g
Maisstärke 65 g
Magnesiumstearat 25 g
leichtes flüssiges Petrolatum . 5 g
Die obigen Komponenten werden sorgfältig vermischt und das Gemisch wird stückig gemacht. Die Stücke werden zerkleinert,
indem man sie durch ein Sieb mit o,99 mm Maschenweite presst,
209810/1993
- .17 -
2U0464
Die resultierenden Körnchen werden dann zu Tabletten verpreßt,
von denen jede 5oo mg des Antibiotikums enthält.
Diese Tabletten eignen sich· zur ss'-stemischen Behandlung von
Infektionen bei Erwachsenen durch orale Verabreichung von 1 Tablette alle 4 Stunden.
Auf obige ¥eise können auch unter Verminderung der Menge an
Antibiotikum auf 2oo g Tabletten mit jeweils 2oo mg '»'irks toffgehalt
hergestellt werden.
Beismel 11
1ooo Tabletten zur oralen Verabreichung mit jeweils 125 mg
Erythromycin-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff und insgesamt
25o mg (jeweils 83,5 mg) Sulfadia-zin, Sulfamerazin und
SuIfameIfözin v/erden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Erythromycin-2lglutaryl-W-dicyclohexyl-harnstoff 125 g
Sulfadiazin . 85,3 g
Sulfamerazin 85,5 g
SuIfamethazin 83,3 g
laktose ' 5o g
Kaisstärke · 5ο g
CalciumstGa?at 25 g
leichtes flüssiges Petrolatum ' 5 g
Die Bestandteile werden sorgfältig vermischt, dann wird das Gemisch stückig gemacht. Die Stücke werden zerkleinert,'indem
man sie durch ein Sieb von o,99 mm Maschenweite presst. Die resultierenden Granulate v/erden dann zu Tabletten mit jeweils
1oo mg*Antibiotika-Gehalt .und insgesamt 25o mg Sulfadiazin,
Sulfamerazin und SuIfamethazin verpreßt.
209810/1993
Diese Tabletten eignen sich zur systemischen Behandlung von
Infektionen durch orale Verabreichung von zunächst 4 Tabletten
und dann 1 Tablette alle 4 Stunden.
Zur Behandlung von Infektionen der Blase werden die drei
SuIfa-Verbindungen zweckmäßi3 durch 25ο g SuIfamethylthiadiäzol
oder 25o g SuIfacetamid ersetzt.
2367 g eines Granulats, das mit Wasser vor der Verwendung fi
konstituierbar ist, v/erden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Erythromycin^'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff 15o g
Sucrose, gepulvert 2155 ζ
Aroma · 60 f-
Natriummetabisulfit 2 s:
Erythromycin-Ureid, Zucker, Aroma und Fatrium-metJ^a-bisulfit
werden sorgfältig vermischt. Das Pulvergemisch wird mit Wasser benetzt und durch ein Sieb gepreßt, wobei man Körnchen"
'erhält. Diese v/erden getrocknet, und 23,67 g werden in - Flaschen von 60 ml Inhalt eingefüllt. Vor der Vervrendung
wird mit Wasser auf 60 ml aufgefüllt.
Das obige Präparat ist brauchbar zur systemischen Behandlung von Infektionen, insbesondere bei Kindern, in einer JJosis
von 1 Teelöffel (5 ml) 4x täglich.
209810/1993
2U0464
Beippiel 13
1ooo ml eines wässrigen Präparats zur oralen Verwendung, welche
in 5 ml 25o rag Erjrthromycin-H'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff
enthält, wfirdenaus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Erythromycin-2'-glutaryl-N-didodecyl-harnstoff,
Lactobionat Zitronensäure Benzoesäure Sucrose
Traganth
Zitronenöl
entionisierten 'iasser ziain Auffüllen auf I000 ml
Zitronensäure, Benzoesäure, Sucrose, Traganth und Zitronenöl werden in einer zum Auffüllen auf 85o ml ausreichenden
Wassermenge dispergiert. Das Antibiotikum wird in den Sirup eingerührt, Ms gleichmäßige Verteilung erzielt ist. Mit
Wasser wird dann auf I000 ml aufgefüllt.
Dieses Präparat eignet sich zur systeraischGn Behandlung von
Infektionen durch IOLebsiella pneumoniae bei Erwachsehen, "bei
einer Dosierung von 1 "bis 2 Teelöffeln 4-x täglich.
50 | g |
2 | g |
1 | e |
7oo | ε |
5 | g |
2 | g |
Eine sterile wässrige Suspension zur intramuskulären Verabreichung
mit 2oo mg Erythromycin-2'-glutaryl-H-didodecylharnstoff
pro ml wird aus folgenden 'Bestandteilen hergestellt:
209810/1993
2 | 1 | 40464 | β | ß | g |
toff 2oo | 5 | ||||
17 | |||||
4 | |||||
2, | |||||
ο, | |||||
" 2o "
Erythrornycin-2l-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnctoff
Lidocain-hydrochlorid
Kethylparaben . _
Propylparaben
Wasser für Injektionen, zum Auffüllen auf I000 g
Alle Bestandteile mit Ausnahme des Antibiotikums v/erden in Wasser gelöst und die lösung wird durch Filtration sterilisiert
Zu der sterilisierten Lösung v/ird das sterilisierte AntiMo- .
tikum zugegeben und die fertige Suspension v/ird in sterile Ampullen eingefüllt, die dann verschlossen v/erden.
Eine sterile v/ässrige Lösung zur intramuskulären Vera.breichun,<;-mit
15o mg lJrythromycin~2'-gliitaryl-H-dicyclohexyl-harnstoffhydrochlorid
pro ml v/ird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Erythromycin-2'-glutaryl-IT-dicyclohexyl-harnstoffhydrochlprid
15o g
ψ Laktose . 5o g
V/asser für Injektionen, zum Auffüllen auf 1ooo ml
Antibiotikum und Laktose v/erden in Wasser gelöst und die Lösunwird
durch Filtration sterilisiert. 2 ml der sterilen Lösung werden aseptisch in sterile Ampullen eingefüllt und eingefn.-oren.
Das Wasser v/ird im Hochvakuum entfernt, und die das lyophilisierte
Pulver enthaltenden Ampullen vrerden verschlossen. Direkt vor der Verwendung v/ird eine zum Auffüllen auf 2 ml
ausreichende Wassermenge zugesetzt.
209810/1993
2U0464
1ooo g einer 2?Sigen Salbe werden aus folgenden Bestandteilen
'hergestellt:
Erythromycin-2'-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff 2o g
Zinkoxyd 5ο g
Calamin 50 g
flüssiges Petrolatum (schwer) 25o g
Wollfett . . 2oo g weißes Petrolatum zum Auffüllen auf I000 g
Das weiße Petrolatum und "Wollfett werden geschmolzen, dann
werden I00 g flüssiges Petrolatum zugesetzt. Antibiotikum,
Zinkoxyd und Calamin v/erden dann dem restlichen flüssigen Petrolatum zugesetzt und das Gemisch wird vermählen, bis
die Pulverbestandteile fein zerkleinert und gleichmäßig verteilt sind. Dieses Gemisch wird dann in das Gemisch mit weißem
Petrolatum eingerührt, und man rührt noch solange, bis die Salbe erstarrt.
Diese Salbe kann zur topischen Anwendung auf die Haut von
Säugetieren zur Behandlung von Infektionen appliziert v/erden.
Ein ähnliches Präparat kann auch hergestellt werden ohne Zusatz
von Zinkoxyd und Calamin.
Nach der obigen Arbeitsweise können analog Salben hergestellt v/erden, die o,5, 1,o oder 5p Erythromycin-Ureide enthalten,
indem man die obige Antibiotika-Menge von 2o g durch 5, 1o
bzw. 5o g ersetzt.
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2.U0464
1ooo Pastillen werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Erythromycin-2'-glutaryl-j:i-didodecyl-harnstoff loo g
lieomycinsulfat . 5 ο g
Athyl-aminobeiizoat 5o g
Polymyxin-B-sulfat (io 000 Einheiten/mg) 1 g
Calciumste^at ' 15o g'
Sucrosepulver zum Auffüllen auf 5ooo g"
Die pulverförmigen Katerialien werden sorgfältig gemischt und
dann in üblicher Weise zu Pastillen von jeweils 0,5 g verpreßt.
Bei der Verwendung werden diese in den Hund gelegt, so daß sie sich langsam lösen, wobei Mund und Hachen behandelt werden,
1ooog einer Salbe zur Behandlung von Mastitis bei Ililchvieh
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Erythromycin-2·-glutaryl-N-dicyclohexyl-harnstoff-
sulfat
Prednisolon-acetat leichtes flüssiges Petrolatum Chlorbutanol, wasserfrei
Polysorbat 80 2fa Aluminiummonostearat-Erdnußöl-G-el
weißes Petrolatum zum Auffüllen auf
Antibiotikum und Prednisol'on-acetat werden mit den leichten
5ο | c; |
ο. | ,5 g |
3οο | β |
5 | ε |
5 | g |
4οο |
π*
ο |
1οοο | Γ/ |
209810/1093
BAD ORKäiNAL
flüssigen Petrolatum vermählen, bis sie fein zerkleinert unc.
gleichmäßig verteilt sind. Chlorbutanol, Polysorbat So und
'Ürdnufiöl-Gel sowie v/eißes Petrolatum v/erden dann auf 49°C
erhitzt unter Bildung einer Schmelze, in die das flüssige Petrolatum eingerührt wird. Unter fortgesetztem Rühren läßt
man die Dispersion auf Raumtemperatur abkühlen und erstarren, dann wird das Gemisch in Mengen von 1o g in wegwerf bare'
HastitD s-Spritzen eingefüllt.
19
1ooo g eines ifuttergemischs.werden aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
ii]rythromycin-2I-glutaryl-H-dicj''cloheyyl _
Soyabohneninehl
Fischmehl
Weizenkeinöl .
Sorghum-Holassen .
Die obigen Komponenten v/erden vermischt und zu Pellets verpreßt. Das Produkt kann an Laboratoriumstiere, z.B. liatten,
Hause, Keersclveinchen und Kaninchen zur Prophylaxe während
Tieren des Transports verabreicht werde-n. Bei größeren ί!
1ο | β |
4οο | ε |
4οο | ζ |
5ο | g |
14ο |
τ
ο |
v/ird das Produkt dem normalen !Putter in den aur Erzielung
der gewnschten Dosis berechneten 1-Iengen zugesetzt.
Die Verfahren der Beispiele 9 bis 19 werden wiederholt, jedoch unter Lrsats des dortigen Antibiotikums durch äquivalent
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Mengen ErythromycIn-2'-glutaryl-H-dicyclohexyl-harnstof:Γ~
malat, -pamoatr -Iau3:iylsulfat, Erythromycin-2'-glutaryl-l·:-
didodecyl-harnstoff-malat, -pamoat, und -laurylsulfat.
Dabei werden analoge therapeutische Eigenschaften erhielt.
209810/1993
Claims (9)
- PatentansprücheIrythromyein-Ureide der allgemeinen FormelCH.HOin derP Ϊ-C-R-CNR1I-,, R den durch Entfernung zweier Carboxylreste aus J
einer zu einem inneren Anhydrid dehydratisierbaren Di-carbonsäure erhaltenen Rest?0 R1"R = -C-NH209810/19932U0464und R" und R"1 Wasserstoff atome, Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen, Cycloalkylreste mit 3 Ms 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze. - 2. Erythromycin-2' -glutaryl-N-dicyclohexylharnstoff.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Erythromycin-Ureide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) Erythromycin mit einem Anhydrid einer dibasischen Carbonsäure zu einem Erythromycin-Halbester umsetzt und (b) den Erythromycin-Halbester mit einem substituierten Diimid der FormelR-N=C=N-R1umsetzt, in der R und R1 Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 20- Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen, Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß man (a) Erythromycin mit Glutarsaureanhydrid zum Erythromycin-2'-glutarathalbester umsetzt und (b) den Erythromycin-2'-glutarathalbeater mit Dieyclohexaparbodiimid zu Erythromyoin-2<-glutaryl-N-dicyclohexylharnstoff umsetzt.
- 5. Verfahren zur Herstellung der Erythromycin-ureide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Erythromycin-Halbester mit einem substituierten Diimid der FormelR-N=C=N-R'umsetzt, in der R und R' Wasserstoffatome, Alkylreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und deren isomere Formen, Cycloalkylreste mit 3 his 8 Kohlenstoffatomen öder Aralkylreste mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.2098 10/19932HQ464
- 6 Verfahren nach Anspruch 51 dadurch gekennzeichnet, daß man Erythromycim-2f-glutaratharbester mit Dicyclohexylcarbodiimid zu Erythromycin-2l-glutaryl-N~ dicyelohexylharnstoff umsetzt.
- 7. Therapeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Einheitsdosierungsform als wesentlichen Wirkstoff etwa 25 bis etwa 500 mg eines Erythromycin-Ureids nach Anspruch 1 oder 2 oder dessen pharmakologisch verträglicher Salze in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.
- 8. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 5 "bis etwa 65/° des Erythromyein-Ureids enthält.
- 9. Steriles Liittel zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es als wesentlichen Wirkstoff etwa 5 bis etwa 65/ά (Gewicht/Volumen) eines Erythromycin-Ureids nach Anspruch 1 oder 2 oder dessen pharmakologisch verträglicher Salze in Kombination mit einem sterilen Vehikel (Trägerstoff) enthält.Kir: The Upjohn CompanyRechtsanwalt209810/1993
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