SE434267B - Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan - Google Patents

Description

8101654-5 l0 l5 20 25 2 Halogen R och R3 är fluor, jod, brom och klor, lämpligen brom och klor. lKarboxi R och R3 är gruppen HOOC-.

Karboalkoxi R och R3 är grupperna alkyl -0-OC-, vari alkylgruppen har upp till 4 kolatomer, företrädesvis upp till 2 kolatomer. Karbo- alkoxi R och R3 är exempelvis karbometoxi (CH300C), karbetoxi (C2H5-OOC-).

Alkoxi R och R3 är lämpligen alkoxigrupper med upp till 5 kolatomer, företrädesvis upp till 3 kolatomer, såsom metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi.

Hydroxialkyl R och R3 har lämpligen upp till 4 kolatomer och är raka eller grenade och är exempelvis hydroximetyl,l-hydroxipropyl-2, l-hydroxi-etyl-2 eller l-hydroxi-2-metyl-propyl-2.

Alkanoyl R och R3 har företrädesvis upp till 4 kolatomer och är exempelvis formyl, acetyl eller propionyl, O H H H (HC~; CHSC-; CHBCHZC-) Alkanoyl R4 har företrädesvis upp till 4 kolatomer och är exempelvis acetyl P I eller propionyl 0 (CH3C-) formyl R H (CH3CH2C-).

(HC'); 10 15 20 25 30 35 8101654-5 3 Karboalkoxi R4 är gruppen alkyl-Ü-UC-, vari alkylgruppen har upp till 4 kolatomer, företrädesvis upp till 2 kolatomer och är exempelvis karbometoxi [CH3ÜÛC). karboetoxi ICZHSÜUC-1.

Den divalenta gruppen A kan vara -tiometylen-, eller -tio(metyl)~metylen~.

Den heterocykliska gruppen Het kan vara ytterligare substítuerad töreträdesvis med alkyl eller halogen. Sådana alkylgrupper är töreträdesvis lägre alkyl såsom metyl, etyl teller propyl. Sådana halogensubstítuenter är Företrädesvis klor eller brom.

Den heterooykliska gruppen Het är bunden i 2-position till den övriga delen av molekylen.

Föreningarna enligt iöreliggande upptinning kan framställas enligt i och tär sig känd metod.

Sålunda kan Föreningar enligt Formel I ovan tramställas genom omsättning av en Förening med formeln R3 \\ N R-lÉ;:;]:: É>r'A-Het " II ,/” N H där R, R3, A och Het har samma betydelse som givits ovan, med en alkanoylklorid eller en klormyrsyraester med ¥ormeln 4 111 Cl-R där R4 är som definierats ovan, till bildning av en förening med formeln I; varefter den erhållna töreningen med formeln I, om den före- ligger som bas om så önskas över¥örs till syraadditionssalt alternativt, om föreningen I töreligger som salt, om så 8101654-5 10 15 20 25 30 35 4 önskas överförs till dess bas.

Utgångsmaterial med formeln II kan iramställas genom att a] en Förening enligt ¥ormel IV vari R och R3 har samma betydelse som givits ovan, och Z är SH respektive en reaktiv förestrad hydroxigrupp reageras med en förening enligt Formel III z1cH2Het v är en vari Het har samma betydelse som givits ovan ooh Zl 2 till bildning 1 reaktív Förestrad hydroxigrupp respektive SH av en ¥örening enligt Formel II; bl en ¥örening med formeln 3 _ ”H2 I NH2 É * där R och R3 har ovan angiven betydelse, omsättes med en förening med formeln HÛÜC-A-Het VII där A och Het har ovan angiven betydelse.

I reaktionen a) ovan kan Z och Zl vara en reaktív förestrad hydroxigrupp.

En reaktiv Förestrad hydroxigrupp är framförallt en hydroxi- grupp som Förestrats med en stark oorganisk eller organisk syra företrädesvis en halogenvätesyra, såsom klorvätesyra, lÜ 15 20 25 30 35 8101654-5 bromvätesyra, eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller en stark organisk sulfonsyra såsom en stark aromatisk syra exempelvis bensensulfonsyra, 4-brombensensulfonsyra eller 4~tolueneu1fonsyra. Sålunda är Z och Zl företrädesvis klor, brom eller jod.

Beroende på tillverkningsbetingelserna och utgångsmaterialet erhåller man slutprodukten i fri form eller i den ävenså enligt uppfinningen inbegripna formen av dess syraadditions- salt. Så kan exempelvis erhållas basiska. neutrala eller blandsalt eventuellt också heminamino, sesqui eller poly- hydrat. Syraadditionssalterna av de nya föreningarna kan överföras på känt sätt i fria föreningar t ex med basiska medel som alkali eller jonbytare. Å andra sidan kan de erhållna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. För framställning av syraadditionsalter användes särskilt sådana syror som kan bilda terapeutiskt användbara salter. Som sådana syror kan exempelvis nämnas: halogenvätesyror, sulfonsyra, fosforsyra, salpetersyra, perklorsyra, alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska karboxyl- eller sulfonsyror, som myr», ättik-, propion-,.bårnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, askorbín-, malein-, hydroximalein- eller pyrodruv~ syra, fenylättik~, bensoe-, p~aminobensoe-. antranil-, p-hydroxibensoe-, salícyl- eller p-aminosalicylsyra, embon~ syra, metansulfon-, etansulfon-. hydroxietansulfon-, etylen- sulfonsyra, halogenbensolsulfon-, toluolsulfon-, naftyl~ sulfonsyra eller sulfanilsyra; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.

Dessa eller andra salter av de nya föreningarna som t ex píkrater kan också tjäna som rening av de erhållna fria baserna i det man överför de fria baserna till salter, av~ skiljer dessa och frigör åter baserna ur salterna. På grund av den nära relationen mellan de nya föreningarna i fri form och i form av dess salter är i de ovanstående och efter- följande bland fria föreningar till betydelse och ändamål i förekommande fall även inbegripna motsvarande salter. 8101654-5 lü 15 30 35 De nya föreningarna kan med hänsyn till val av utgångsëmnen och arbetssätt föreligga som optiska antipoder eller racemat É eller, såvida man erhåller minst två asymmetriska kolatomer också som isomerblandning Iracematblandningl.

Erhållna isomerblandningar íracematblandningarl kan på grund av fysikalisk~kemiska olikheter hos beståndsdelarna på känt sätt uppdelas i de båda stereoisomera (diastereomera) rena racematen exempelvis genom kromatografi och /eller fraktionerad kristallisation.

Erhållna racemat låter sig uppdelas enligt kända metoder exempelvis genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel med hjälp av mikroorganismer eller genom omsättning med en optiskt aktiv syra, som bildar salter med den racemiska föreningen och separation av på detta sätt erhållna salter, t ex på grund av deras olika löslig- het, i dia~stereoisomerer ur vilka antipoderna kan fri~ läggas genom inverkan av lämpliga medel. Särskilt vanliga i optiskt aktiva syror är t ex D och L-formerna av vinsyra, Di-o-toloylvinsyra, äpplesyra, mandelsyra, kamfersulfon- syra eller kinasyra. Lämpligen isolerar man den verksammare av de båda antipoderna. 2 Utgångsprodukterna är kända eller kan om de är nya erhållas genom kända metoder.

Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt föreliggande uppfinning vanligen oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska preparat innehållande den aktiva komponenten antingen som fri bas eller som ett farma- ceutiskt acoeptabelt,icke toxiskt syraadditionssalt, t ex laktat, i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare. Följ- som hydroklorid, acetat, sulfamat eller liknande aktligen avses termer som hänför sig till de nya föreningarna enligt uppfinningen oberoende av om de betecknas generiskt eller specifikt, inkludera såväl de fria aminbaserna som syraadditionssalterna av de fria bserna om inte det samman- LH 10 lb 20 25 30 35 8101654-5 hang, i vilka sådana termer användes, t ex i de specitika utföringsexemplen, ej stämmer med det vida begreppet. Bärarcn kan vara ett fast, halvfast eller ¥lytande utspädningsmedel eller en kapsel. Dessa Farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0.1 och 95 viktprocent av bered- ningen, mer speciellt mellan Ü.5 och 20 viktprocent för beredningar avsedda För injektion och mellan 2 och 50 vikt- procent tör beredningar för oral administering.

För att tramställa farmaceutiska beredningar innehållande en Förening enligt uppfinningen i Form av doseringsenheter för oral appliceríng kan den utvalda föreningen blandas med en Fast pulverformig bärare, t ex laktos, sackaros, sorbitol mannitol, stärkelser såsom potatísstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och smörj- medel såsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylen- glykolvaxer och liknande och sedan sammanpressas till tabletter. Om överdragna tabletter önskas, kan_kärnorna framställda som ovan beskrivits överdras med koncentrerad sockerlösning, som kan innehålla t ex gummi arabikum. gela- tin, talk, Alternativt kan tabletten täckas med ett lack, som har lösts i ett lätt- flyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av titandioxid och liknande. organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas till dessa beläggningar för att lätt skilja mellan tabletter, som inne- håller olika aktiva substanser, eller olika mängder av den _ aktiva ¥öreningen.

För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kapslar) bestående av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk olja. Hårda gelatinkapslar kan innehålla granulat av den aktiva substansen i förening med Fasta, pulvertormigabärare såsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (såsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektinl, cellulosaderivat eller gelatin. 8101-6-54-5 10 15 izo 30 35 Uoseringsenheter För rektal administrering kan framställas i Form av suppositorier innehållande den aktiva substansen i blandning med en neutral Fettbas. eller rektalkapslar av gelatin innehållande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.

Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner, t ex lösningar inne- hållande från omkring 0.2 víktprocent till omkring 20 viktprooent av den aktiva substansen som här beskrivits varvid resten utgöres av socker och en blandning av etanoL vatten,g1yoerol och propylenglykol. Eventuellt kan sådana flytande beredningar,innehål1a färgämnen, smakämnen, gsackarin och karboximetylcellulosa som törtjockningsmedel.

Lösningar tör parentaral administering genom injicering -kan Framställas i vattenlösning av ett vattenlösligt farma- ceutiskt aoceptabelt.salt av den aktiva substansen, Före- trädesvis i en koncentration trån omkring 0.5 viktprocent till omkring Ü.lÛ viktprocent.Dessa lösningar kan också innehålla stabiliseringsmedel och/eller_butfringsmedel och kan lämpligen tillhandahållas i olika doseringsenhets- ampuller." Framställning av farmaoeutiska tabletter för peroralt bruk, sker enligt Följande förfarande: Den ingående Fasta substansen males eller siktas till en - bestämd partikelstorlek. Bindemedlet homogeniseras och uppslutes i en bestämd lösningsmedelmängd. Läkemedelssub- stansen och erforderliga hjälpsubstanser blandas och tuktas under oupphörlig och ständig blandning med bindemedelslös- ningen så att lösningen blir jämnt fördelad i massan utan' att vissa delar överfuktas. Lösningsmedelmängden blir I vanligtvis så avpassad att massan erhåller en konsistens som erinrar om fuktig snö. BeFuktningen av pulverblandningen lÜ 15 2D 30 35 8101654-5 med bindemedelslösningen gör att partiklarna lätt håller ihop till aggregat och den egentliga granuleringsproeessen sker på det sättet att massan pressas genom en sikt i form av ett nät av rosttritt stål och med en maskstorlek av ca l mm. Massan lägges sedan i tunna lager på en plåt för att torkas i värmeskåp. Denna torkning sker under ca 1D timmar och måste standardiseras noga. då tukthêltëfi i gPaflU1at@ï är av största betydelse för den vidare processen och för tabletternas egenskaper. Torkníng i sk fluidiserat till- stånd kan i förekommande Fall också användas. I detta fall lägges massan inte på plåt utan Fylles i en behållare med nätbotten. \ Efterntorkningen siktas granulatet, så attflden avsedda partikelstorleken erhålles. Under vissa Förhållanden måste pulver bortsiktas från granulatet.

I den s.k slutblandningen inblandas sprängmedel, glidmedel och antiadhesionsmedel. Efter denna blandning skall massan ha den riktiga sammansättningen för tabletteringen.

Den rengjorda tablettmaskinen törses med en bestämd sats av stansa: och matríser. Granulatet fylles i en ifyllnings- tratt på maskinen vareFter den lämpliga inställningen för tablettvikt och komprimeringsgrad utprovas. Tablettvikten är utslagsgivande För dosens storlek i varje tablett och beräknas med utgångspunkt från granulatets halt av läkemedeL Komprimeringsgraden påverkar tablettens storlek, hållbarhet och dess Förmåga att sprängas sönder i vatten. Speciellt med avseende till de båda senare egenskaperna betyder valet av komprimeringstryck (D.5-5 t] nåànt av en balansgång. Då den riktiga inställningen är klar, börjar framställningen av tabletter vilket sker med en hastighet av ca 2D DDD till 2DD DDD tabletter per timme. Tablettpressningen tar olika tid i anspråk beroende på satsens storlek. 8101654-5' 10 15 20 25 30 10 Tabletterna befrias från vidhäftande pulver i speciell apparatur och dessa lagras därefter i väl förslutna för- packningar tills leveransen sker.

Många tabletter speciellt sådana som är sträva eller beska överdrages med ett överdrag. Detta betyder att dessa över- drages med ett sockerskikt eller något annat passande över- drag.

Tabletterna förpackas vanligen av maskiner med elektroniskt räkneverk. De olika förpackningstyperna består av glas eller plastburkar, men också askar, rör och doseringsanpassande specialförpackningar.

Den dagliga dosen av aktiv substans varierar betingat av administreringsslaget, men som allmän riktlinje betraktas vid peroral administrering tillförsel av 100-400 mg aktiv substans per dag och vid intravenös administrering 5-20 mg per dag.

Följande illustrerar principen och tillämpningen av upp- finningen emellertid utan att vara begränsad därtill.

Temperaturer är givna i grader Celsius.

Utgångsmaterialen i exemplen som finns nedan framställdes i enlighet med följande.

En 1,2-diaminförening såsom o-fenylendiamin reagerades med kaliummetylxantat (enligt 0rg. Synth. vol. 30 s 56) till bildning av 2-merkaptobensimidazol. 2~K1ormetylpyridin framställdes genom att reagera 2-hydroxi- metylpyridin med tionylklorid [enligt Arch. Pharm. vol. 26, s 448-51 (1955)). 2-Klormetylbensimidazol framställdes genom att kondensera o-fenylendiamin med klorättiksyra. 10 15 8101654-5 11 Exemplen l~23 och 26-28 illustrerar tramställning av Föreningar inom ramen För stamaneökan nr 7402l0l~5.

Dessa Föreningar utgör utgångsmaterial enligt formeln II ovan. Exemplen 24 och 25 illustrerar FörFarandet enligt den Föreliggande patentansökan.

Exemgel l (Metod a) 0,1 moler 4-metyl-2-merkaptobensimidazol löstes i 20 ml vatten och 200 ml etanol innehållande 0,2 moler natrium- hydroxid. 0,1 moler 2-klormetylpyridinhydroklorid till- sattes och blandningen återloppskokades under 2 timmar.

Den bildade natriumkloriden ¥iltrerades av och lösningen indunstades i vakuum. Återstoden löstes i aceton och be- handlades med aktivt kol. En ekvivalent mängd koncentrerad 8101654-5 10 15 20 25 30 35 12 saltsyra tillsattes. varpå monohydrokloriden av [2-pyridyl- metyltio]~4-metyl-2-bensimidazol isolerades. Utbyte 0,05 moler, smältpunkt 13706.

Exempel 2-23 och 26-28 Framställningen genomfördes i enlighet med exempel 1 ovan.

De framställda föreningarna har listats i följande tabelll.

Exempel 24 13,5 g(D,D5 moler) 2-[2~pyridylmetyltio]-bensimidazolhydro- klorid, 3,9 g (0,D5 moler) acetylklorid och 10,1 g (0,1 molerl trietylamin löstes i 100 ml acetonitril. Blandningen uppvärmdes på ett 4000 vattenbad under 30 minuter. Efter kylning filtrerades de bildade kristallerna av och suspende- rades i vatten för att lösa trietylaminhydrokloriden. Åter- stoden 2-[2-pyridylmethyltio]-N-acetyl-bensimídazol filtrerades av. Utbyte 7,2 g (51 %), smp 119-2400 som bas.

Exempel 25 2-[2-pyrídylmetyltíol-N~metoxikarbonylbensímidazol fram- ställdes i enlighet med exempel 24 ovan.

Exempel 29 (Metod b) 17,2 g 2-pyridinmetyltiokarboxylsyra och 12,2 g 4~metyl- -o-fenylendíamin kokades under 40 min i l0D ml 4 N HCl.

Blandningen kyldes och neutralíserades med ammoniak. Den neutrala lösningen extraherades med etylacetat. Den organiska fasen behandlades med aktivt kol och indunstades i vakuum. Återstoden löstes i aceton, varpå en ekvivalent mängd konc. HCl tillsattes. Den utfällda hydrokloriden fíltrerades av efter kylning och saltet rekristalliserades från-absolut etanol och något eter. Utbyte av 2~(2-pyridyl- metyltio]-(4-metyl) bensimidazol var 5,3 g. Smp 13700 (HCIL 8101654-5 13 Tabe1l_1 Föreningar enligt formeï I som framstäïïts. Föreningar där R4 är väte är utgângsmateriaï. 113 1 N x \>A-He: N 4 R .

Ex 1:3 R nl' A He: sm§°c 1 H à~CH3 H -SCH2- 2-pyrídyl 137-83 (2'HC1) 2 H 5'C2H5 H 'SCH2“ 2-pyrídyl 180 (HC1) 3 6'C1 4"CH3 H *SCH2' 2-pyridylr 180 (HC1) 4 H 5-OCH3 ,H -SCH2- 2~pyriåy1 155~95 (2'HC1) 5 H 5'0H H "SCH2* 2~pyridy1 190-200(HC1) 6 H 5-COCH3 H -SCH2~ 2-pyridyl 144 (bas) 7 H 5-COOH H -SCH2~ 2-pyrídyl 268 '(bas) 8 H 5-COOCZHS H -SCH2' 2"pyridy1 180-90 (2~HC1) 9 H H H ' ~SCH2“. 2*(6'mety1pyridyl) 121 (HC1) 10 H H H -SCH2~ 2-(6-klorpyridyl) 145 (bas) 11 H H H -SCH2- 2-(4-klorpyrídyl) 12 H H H -šCH2- 2-(5-metylpyridyl) 134 (HC1) 13 (H 5-CHZOH H ~SCH2- 2-pyrídyl 190 (HC1) 14 H 4-COOCHB H -SCH2- 2-pyrídyl 182 (bas) 15 H 4-C2H5 H -SCH2- 2-(5-mety1)pyrídy1 158 (HC1) 16 H 4-CH3 H1 -SCH2- 2-(4-mety1)pyridy1 130 (bas) 17 5~C1 6-OCH3 H -SCH2- 2-pyridyl 75 (bas) 18 H 4~CH3 H -SCH2~ 2-(5-mety1)pyrídy1 120 (bas) 19 H 4*CH3 H -SCH(CH3)~ 2'pytidy1 99 (bas) 20 H H H -S-CH(CH3)' 2-pyridyl 165 (HC1) 21 H 5~CH3 H -SCH(CH3)- 2-pyrídyl 140 (bas) 22 H 5-OCH3 H -SCH2- 2-(5~mety1)pyridy1 105 (bas) 23 4-cu3 e-cns u -scuz- z-(s-mecynpyridyl olja (bas) 24 H H COCH3 -SCH2“- 2*pyrídy1 119'126(baS) 25 H H COOCHS 'SCH2 2-pyrídyl 78 (bas) 26 H 5“C3H7 H '- “SCH2- 2-pyrídyl 160-65 (HC1) 27 H 5-isoC3H7 H -SCH2- 2-pyridyl f 145 (HC1) 28 H 5-t*C¿H9 H -SCH2* 2-pyridyl 130-35 (HC1) 29 H 4-CH3 H -SCH2* 2-pyrídyl 137 (HCI) 8101654-5 10 15 20 25 30 35 14 Biologisk effekt Föreningarna enligt uppfinningen besitter värdefulla terapeutiska egenskaper som magsyrasekretionspåverkande ¥öreningar.

Sålunda användes en testteknik För Föreningar med sekretorisk aktivitet på hund. Försöket utiördes i akut hundexperiment med moditierad perfusionsteknik.

Den sövda hundens mage försågs med en slang genom oesophagus För indroppning av vätska och en annan slang via den'under- bundna pylorus genom tolvfingertarmen För dränering av vätska. Koksaltlösning indroppades i en volym av 5 ml/kg kroppsvikt och índroppningsvätskan byttes var 15 minut.

De uppsamlade proven titrerades till pH 7,0 med 0,04-N NaÜH med användning av en radiometer automatisk titrator och den avgivna syran per 15 minuter (uppsamlingsperioderl. ¿ Magsyrasekretíon inducerades medelst pentagastrin i 1-2 4 pg/kg per timme som ger ett submaximalt sekretoriskt svar.

Testtöreningarna i 0,5 % Nethooel suspension gavs i tolv- fíngertarmen intill underbindningen minst 2 timmar e¥ter tillslag av stímuleringen, då sekretionen hade nått en stadig nivå under tre på varandra följande 15 minuters perioder.

Magsyrasekretionssvaret noterades varvid det visade sig i att alla ¥öreningar enligt exemplen ovan var magsyra- sekretionsinhibitorer.

Några av Föreliggande föreningar har jämförts med N-mety1- -N'-[2-(5-metyl-4-ímidazolylJmetyltioetyl1-tiokarbamid [visad i svensk p.ans nr 2933/72 motsvarande utläggnings- skrift med publioeringsnummer 402 288) med avseende på magsyrasekretionsinhiberande eF¥ekt. lÜ 15 20 25 30 8101654-5 15 Sålunda har nämnda förening, nedan kallad A jämförts med föreningarna enligt exempel 1, 5 och B i föreliggande ansökan på vaken hund försedd med ventrikelfistel, varvid magsyrasekretionen var stimulerad med pentagastrin. Den utsöndrade mängden magsyra före administrering av aktiv substans bestämdes titxímetriskt varefter magsyrasekre- tionen bestämdes titrímetriskt efter administration. I tabellerna nedan har ínhiberingen i % av basal sekretion angivits och vidare har angivits den administrerade mängden per kg kroppsvikt Tabe1l_2 Tid % inhibering Förening Dos l 2 3 hours A 2 mg/kg so so 20 Ex 1 2 mg/kg 5D 60 85 Ex 2 2 mg/kg SD EU 65 Ex 8 2 mg/kg 50 BU 65 A l mg/kg i 15 D 0 Ex 1 1 mg/kg 20 25 252 Ex 2 l mg/kg 20 25 25 Ex B l mg/kg 20 25 25 Som framgår av ovanstående är den initiala inhiberingen lik- värdig mellan den tidigare kända föreningen och föreningarna enligt ansökan. Emellertid uppvisar de senare en avsevärt förbättrad duration med till och med förbättrad inhibering efter 2 och 3 timmar.

I nedanstående tabell anges inhiberingen av syrasekretionen i den screening test som angivits ovan under "Biologisk effekt" i ansökan för ett antal föreningar enligt uppfinningem 8101654-5 10 15 20 25 30 35 16 : Tabell 3 1 Förening Ex l _ 2 4 8 24 25 2 inhibering 2 10 mg/kg se as 40 70 so 76 Som klart Framgår härav uppvisar föreningarna en kraftig påverkan på magsyrasekretionen.

Exempel 30 En sirap som innehöll 2 % (vikt per volym] av aktiv substans framställdes fran följande ingredienser: 2-12-(pyridylmetylltiol-4-metylbensimidazol - HC1 2,0 g 1 Sackarin 0,5 g ~ soaker 30,0 g § Glycerin 5,0 g 1 Smaktíllsats 0,1 g Etanol, 96 prooentig 10,0 ml Destillerat vatten ad 100,0 ml Socker, sackarin och etersalt upplöstes i 50 g varmt vatten. Efter avsvalning tillsattes glycerin ooh en lösning av smaktillsatsen upplöst i etanol tillsattes. Till bland- ningen sattes sedan vatten till 100 ml.

Den ovan angivna aktiva substansen kan ersättas med andra farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter.

Exempel 31 2-[2-pyridylmetyltiol-5-metoxíbensimidazol hydroklorid (250 gl blandades med laktos (l75,B g] potatisstärkelse (169,7 gl och kolloidal kiselsyra (32 g). Blandníngen fuktades med en 10 procentig gelatinlösning och granulerades 10 20 Exempel 32 8101654-5 17 genom en 12-maskig sikt. Etter torkning ínblandades potatis- stärkelse (150 gl, talk (50 gl och magnesiumstearat (5 gl och den erhållna blandningen pressades till tabletter (10 DOD) som innehöll 25 mg substans. Tabletterna fördes ut på marknaden törsedda med brytlinje, För att erhålla en annan dos än 25 mg, eller multípler därav vid administrering Ett granulat framställdes ur 2-[2-pyrídylmetyltío]-4-etyl- (250 gl, laktos (l75,9 gl och en (25 gl. etter torkningen blandades granulatet med talk [25 gl, potatis- bensímidazolhydroklorid alkoholisk lösning av polyvinylpyrrolídon stärkelse [40 gl och magnesíumstearat (2,5Ü gl och pressades till lD ÜÜÜ bikonvexa tabletter. törst med en 10 procentig alkoholísk Sohellack-lösning och Dessa tabletter överdrogs däretter med en vattenlösning som innehöll sackaros [45 %L %l, gelatin (4 %l och färg (0,2 äl. Talk och pudersocker användes till ínpudríng etter de första ¥em gummi arabíkum (5 beskiktningarna. Överskottet överdrogs sedan utvändigt med en 66 procentíg sockersirap och polerades med en lÜ procentíg Carnaubavax-lösning i koltetraklorid.

Claims (5)

8101654-5 10 15 20 25 30 Patentkrav

1. Ana1ogiförfarande för framstä11ning av föreningar med magsyrasekre- tionsinhiberande effekt med den a11männa forme1n I vari R och R3, i va1fri position, är 1ika e11er o1ika och betyder väte, ha1ogen, hydroxi, karboxi, a1ky1 med 1-4 ko1atomer, karboa1koxi med 1-4 ko1atomer, a1koxi med 1-5 kolatomer, hydroxia1ky1 med 1-4 koiatomer e11er a1kanoy1 med 1-4 ko1atomer, R4 betecknar a1kanoy1 med 1-4 kolatomer e11er karboaïkoxi med 1-4 koiatomer, A betecknar SCH2- e11er -SCH(CH3)- och Het betecknar 2-pyridy1 som kan vara substituerad med a1ky1 med 1-3 ko1atomer e11er med ha1ogen, k ä n n e t e c k n a t av omsättning me11an en förening med formeln II där R, R3 A och Het har ovan angivna betydeise, och en a1kanoy1k1orid e11er en k1oromyrsyraester med forme1n c1 - R4 111 8101654-5 13 där RQ är som definierats ovan, till bildning av en förening med formeln I; varefter den erhållna föreningen med formeln I, om den föreligger som bas om så önskas överförs till syra- additionssalt alternativt, om töreningen I föreligger som salt, om så önskas överförs till dess bas.

2. Analogiförtarande enligt kravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att föreningar tramställs där Het är 2-pyridyl substituerad med alkyl med 1~3 kolatomer, och där R, R3, R4 och A har den betydelse som ges i krav 1.

3. Analogiförfarande enligt kraven 1 eller 2, k ä n n e - t e c k n a t av att föreningar framställa där R är väte' eller metyl och R3 är alkoxi, alkanoyl eller karboalkoxi.

4. Analogiförtarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att en förening framställs där R och R3 är H, A är ~SCH2-, Het är 2-pyrídyl. och R4 är ~CÜCH3.

5. Analogiförtarande enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a t av att en törening tramställs där R och R3 är H, A är -SCH2, Het är 2~pyrídyl, och R4 är -CÜDCH3.