KR880001714B1 - 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 Download PDF

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KR880001714B1
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룬드스트렘 케네스
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크젤 홀름큐비스트
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 포유류 동물 및 인간의 위산분비를 억제 시키는데 유용한 일군의 신규한 벤즈이미다졸 유도체 또는 치료적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 포유류 동물 및 인간에 있어서, 위궤양 및 십이지장궤양을 포함해서 위장의 염증 질환을 치료하는데 유용한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 위의 분비억제 효과가 요구되는 경우, 즉 위액분비과다증 환자와 급성 상부 위장 출혈증 환자와 같이 기타 위장 질환의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효 성분으로서 상기 벤즈이미다졸 유도체중 적어도 1개의 유도체 또는 치료적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
위산 분비를 억제시키는 벤즈이미다졸 유도체는 영국 특허 제1,500,043호 및 동 특허 제1,525,958호, 미합중국 특허 제4,182,766호 및 유럽특허 제0,005,129호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 외인성 또는 내인성 자극 위산 분비를 억제시키고, 소화성 궤양의 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 포유동물 및 인간에 있어서 위산 분비의 억제제로서 유용한 하기 구조식의 화합물을 발견했다.
Figure kpo00001
식중, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐 4-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH5, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
Figure kpo00002
또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고ㅡ, R4가 OCH3이고, R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외된다.
상기 구조식 I의 화합물과 치료적으로 허용되는 그의 염은 위액중에서 안정하며, 이것은 경구 투여에 있어서 중요하다.
상기 구조식의 기들의 예는 다음과 같다.
R1및 R2의 알킬기의 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸을 예시할 수 있다. R1및 R2의 알킬기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 것이 적합하다. 알킬기로서 적합한 것은 메틸기이다.
R1및 R2의 할로겐기의 예로서 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드기를 예시할 수 있다. 할로겐기로서 적합한 것은 클로로 및 브로모기이다.
R1및 R2의 알콕시기의 예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시 및 n-펜톡시기를 예시할 수 있다. R1및 R2의 알콕시기는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 것이 적합하다. 알콕시기로서 적합한 것은 메톡시기이다.
R, R1및 R2의 알카노일기의 예로서 HCO-, CH3CO-, CH3CH2CO-, CH3CH2CH2CO- 및
Figure kpo00003
기를 예시할 수 있다.
R1및 R2의 알카노일기로서 적합한 것은 CH3CO기이다.
R의 알카노일기서 적합한 것은 CH3CO기이다.
R의 카르보알콕시기의 예로서
Figure kpo00004
Figure kpo00005
기를 예시할 수 있다. R의 카르보알콕시기는 2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 것이 적합하다. 그리하여, CH3OCO- 및 CH3CH2OCO기가 적합하다.
기 R의 적합한 것은 H이다.
상기 구조식의 기들을 상기 조건 a) 및 b)와 관련지은 적합한 결합을 하기 표 1에 나타냈다.
[표 1]
R1, R2, R, R3, R4및 R5기의 적합한 결합은 다음과 같다.
Figure kpo00006
R1및 R2기는 상기 구조식 I에 나타낸 바와 같이 벤즈이미다졸핵의 4, 5, 6 및 7위치 중 어느 위치에든지 결합될 수 있다. R1및 R2기는 5 및(또는) 6위치에 결합되는 것이 적합하다.
상기 구조식 I로 표시되는 화합물중 적합한 개개의 화합물들을 하기 표 2에 나타냈다.
[표 2]
적합한 개개의 화합물.
Figure kpo00007
더욱 적합한 개개의 화합물들은 하기 실시예에 예시된 화합물들이다.
상기 선행 기술에 있어서, 상기 구조식 I 화합물의 의약적 사용이 전혀 공지되어 있지 않다. 그리하여, 본 발명은 유효 성분으로서 상기 구조식 I의 화합물 또는 치료적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 제약 조성물과, 포유 동물 및 인간에 있어서 위산 분비를 억제시키는 상기 구조식 I의 화합물 또는 치료적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
상기 구조식 I에 있어서, R1및 R2가 상기 정의한 바와 같되, 예외로 CF3및 NO2가 아니고, R가 수소이고, R3, R4및 R5가 H, CH3, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3또는 OCH2CH2OCH2CH3인 화합물은 유럽 특허 제0,005,129호에서 화학적 중간체로서 대체로 기재되어 있다. 하기 표 3에 기재된 구체적인 화합물은 상기 유럽 특허 제0,005,129호에 기재되어 있다.
[표 3]
유럽 특허 제0,005,129호에 기재된 화합물.
Figure kpo00008
본 발명은, 상기구조식 1의 화합물 자체에 관한한, 이 화합물의 제약적으로 허용될 수 있는 염류 및 이 화합물의 제조 방법은 다음과 같이 정의되는 화합물에 관한 것이다.
i) R3, R4또는 R5가 C2H5인 구조식 I의 화합물.
ii) R가 알카노일 또는 카르보알콕시기인 구조식 I의 화합물.
iii) R가 H이되, R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외된다.
Figure kpo00009
iv) R1및(또는) R2가 CH3또는 NO2인 구조식 I의 화합물.
상기 i), ii), iii) 및 iv)에 해당하는 적합한 화합물은 상기 표 1 및 2에 적합한 것으로 기재한 것과 동일한 화합물이되, 단 상기 표 3에 기재된 구체적인 화합물은 제외된다.
상기 구조식 I의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
A. 하기 구조식(II)
Figure kpo00010
의 화합물을 하기 구조식(III)
Figure kpo00011
의 화합물과 반응시킨다.
상기 구조식에서, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같으며, Z1및 Z2중 1개는 SH기이고, 다른 1개는 이탈기이다.
상기 구조식(II) 및 (III)에 있어서, Z1및 Z2의 유리기의 예로서 할로겐(적합하기로는 염소, 브롬 또는 요오드), 아실기[예, 강 유기 술폰산, 예를 들면 아릴술폰산의 잔기(예, 토실옥시), 또는 알킬술폰산의 잔기(예, 메실옥시)], 알킬메르캅토기(예, 메틸메르캅토), 알킬술피닐기(예, 메틸술피닐)등을 예시할 수 있다.
그리하여, 유리기를 정의할 때에 Z1또는 Z2는 반응성 에스테르화 히드록시기가 될 수 있다.
상기 구조식 II의 화합물과 구조식 III의 화합물과의 반응은 다음에 기재한 반응 조건하에서 불활성인 적당한 용매 존재하에 행하는 것이 편리하다. 이 반응은 또한 적당한 염기 존재하에 행할 수 있다. 적당한 염기의 예로서 무기 염기(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 수소화나트륨, 또는 수소화칼륨) 및 유기염기(예, 삼급 아민, 예를 들면 트리에틸아민 등)을 예시할 수 있다.
상기 반응에 적합한 용매의 예로서 알코올, 적합하기로는 저급 알카놀(예, 메탄올 및 에탄올), 이와 같은 알코올과 물과의 혼합물, 에테르(예, 테트라히드로푸란), 할로겐화탄화수소(염화메틸렌 및 클로로포름)등을 예시할 수 있다.
구조식 II와 구조식 III의 화합물들의 반응은 실온과 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 행하는 것이 좋다. 그러나, 이 반응은, R가 H인 구조식 I의 화합물을 제조하기 위해 반응 혼합물의 비점에서 또는 이 비점에 가까운 온도에서 행하는 것이 적합하다.
B. 하기 구조식(IV)
Figure kpo00012
(식 중, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같음)
의 화합물을 하기 구조식(V)
Figure kpo00013
(식 중, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같음)
의 화합물과 반응시켜서 R가 H인 상기 구조식 I의 화합물을 제조한다.
C. 하기 구조식(VI)
Figure kpo00014
(식 중 R, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, M는 K, Na 또는 Li임)의 화합물을 하기 구조식(VII)
Figure kpo00015
(식 중, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, Z3는 반응성 에스테르화 히드록시기임)의 화합물과 반응시켜서 상기 구조식 I의 화합물을 제조한다.
반응성 에스테르화 히드록시기 Z3는, Z1및 Z2의 경우와 같이, 강 무기 또는 유기산, 적합하기로는 할로겐화 수소산(예, 염산, 브롬산, 요오드산)으로 에스테르화시킨 히드록시기, 또는 황산 또는 강 유기 술폰산(예, 강 방향족산, 예를 들면 벤젠술폰산, 4-브로모벤젠술폰산 또는 4-톨루엔술폰산)으로 에스테르화시킨 히드록시기 이어도 좋다.
D. 하기 구조식(VIII)
Figure kpo00016
(식 중, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 환원시켜서 상기 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
E. 상기 구조식 I에 있어서 R1및(또는) R2기가 COOCH3또는 COOC2H5인 화합물을 제조하기 위하여, 하기 구조식(IX)
Figure kpo00017
(식 중, R, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같으며, Y1은 -COOH 또는 관능적으로 동등한 그의 유도체이고, Y2는 -COOH 또는 관능적으로 동등한 그의 유도체 또는 R1과 동일한 의미를 가짐)의 화합물을 CH3OH(X) 또는 CH3CH2OH(XI) 또는 관능적으로 동등한 그의 유도체와 반응시켜서 R1및(또는) R2가 CH3COO 또는 CH3CH2COO기인 상기 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
이 반응은 에스테르화 반응이다.
상기 구조식(X) 및 (XI)의 화합물에 있어서, 히드록시기와 관능적으로 동등한 유도체는 할로겐(예, C
Figure kpo00018
또는 Br) 또는 -N2이다.
카르복실기 Y1및 Y2의 관능적으로 동등한 유도체의 예로서 금속 카르복실레이트기 또는 활성 카르복실기를 예시할 수 있으며, 이 경우에 있어서, Y1또는 Y2기는 예를 들면 산 염화물, 알킬 에스테르, 산 무수물, 또는 포름산 에스테르 또는 카르복실산과의 혼합 무수물, 술폰산 또는 무기산 에스테르, 또는 카르복실산과 카르보디이미드 사이의 반응에 의해서 얻은 유도체 또는 이와 비슷하게 기능하는 화합물(예, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N-에틸-5-페닐이속사졸륨-31-술포네이트)이고, 카르복실기 Y1또는 Y2는 화합물(X) 또는 (XI)에서 히드록실기를 할로겐으로 대체할 경우 금속 카르복실레이트기이다.
카르복실기 Y1및 Y2의 관능적으로 동등한 추가 유도체는 -CH기이며, 이 경우에 있어서, 시안화물을 상기 구조식(X) 또는 (XI)의 화합물과 반응시키고, 이어서 가수분해해서 R1및/또는 R2가 CH3COO 또는 CH3CH2COO인 상기 구조식 I의 화합물을 제조한다.
F. 상기 구조식 I에 있어서, R3, R4및 R5중 적어도 1개가 OCH3, OC2H5,OCH2CH2OCH3또는 OCH2CH2OCH2CH3인 화합물을 제조하기 위해서, 하기 구조식(XII)
Figure kpo00019
[식 중 R, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며, Z3, Z4및 Z5는 각각 R3, R4및 R5의 정의와 같거나, 또는 할로겐(Cl, Br, F 또는 I), 또는 NO2기 임으로써 Z3, Z4및 Z5중 적어도 1개는 할로겐 또는 NO2기임]
의 화합물을 하기 구조식(ⅩⅢ)
R6-O-M XII
(식 중, R6는 CH3, C2H5, CH2CH2OCH3또는 CH2CH2OCH2CH3이고, M은 Na, K 또는 Li임)
의 화합물과 반응시켜서, R3, R4및 R5중 적어도 1개가 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3또는 OCH2CH2OCH2CH3인 상기 구조식 I의 화합물을 제조한다.
G. 상기 구조식 I에 있어서, R3, R4및 R5중 적어도 1개가 OCH2CH2OCH3또는 OCH2CH2OCH2CH3인 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 구조식(XIV)
Figure kpo00020
[식 중, R, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같고, Z6, Z7및 R8은 각각 R3, R4중 어느 하나를 나타내거나, 또는
OCH2CH2Y XV
(식 중, Y는 할로겐임)의 기임으로써 Z6, Z7및 Z8중 적어도 1개는 OCH2CH2Y기를 나타냄]
의 화합물을 하기 구조식(XVI)
R7-O-M XVI
(식 중, R7은 CH3또는 CH2CH3이고, M은 Na, K 또는 Li임)
의 화합물과 반응시켜서 R3, R4및 R5중 적어도 1개가 OCH2CH2OCH3또는 OCH2CH2OCH2CH3인 상기 구조식 I의화합물을 제조한다.
상기 방법 F 및 방법 G는 윌리암슨(Williamson) 에테르 합성법으로서 공지 방법으로 행한다.
H·R가 H인 구조식 I의 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 구조식(XVII)
Figure kpo00021
(식중, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같고, R9은 알카노일기 또는 카르보알콕시기임)의 화합물을 가수분해시켜서, R가 H인 상기 구조식 I의 화합물을 제조한다.
상기 구조식 XVII에서, Z9기는 1-6개의 탄소원자를 갖는 알카노일기 또는 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기이다.
I. 하기구조식(XVIII)
Figure kpo00022
(식중, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 환원시켜서 상기 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
J. 하기 구조식(XIX)
Figure kpo00023
(식중, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 화합물을 환원시켜서 상기 구조식(I)의 화합물을 제조한다.
공정 조건 및 출발 물질에 의존해서, 상기 구조식 I의 최종 생성물은 유리 염기 또는 염의 형태로 얻어진다. 최종 생성물의 유리 염기 및 염류는 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 그리하여, 염기성, 중성 또는 혼합 염류는 헤미하이드레이트, 모노하이드레이트, 세스퀴하이드레이트 또는 폴리하이드레이트 형으로 얻을 수 있다. 신규 화합물의 산 부가염류는 공지 방법으로 염기성 약품(예, 알칼리) 또는 이온 교환을 사용해서 유리 염기로 변형시킬 수 있다. 얻어진 유리 염기는 또한 유기산 또는 무기산과 염을 형성할 수 있다. 산 부가염의 제조에 있어서, 이 산은 치료적으로 적합하게 허용되는 염을 형성하는 산을 사용하는 것이 적합하다. 이와 같은 산의 예로서 할로겐화수소산, 술폰산, 인산, 질산 및 과염소산, 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭카르복실산 또는 술폰산(예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-히드록시벤조산, 살리실산 또는 p-아미노살리실산, 엠본산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, 할로겐벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프틸술폰산 또는 술파닐산), 메티오닌, 트립토판, 리신 또는 아르기닌을 예시할 수 있다.
신규 화합물들의 상기 염류 또는 기타 염류, 예를 들면 피크르산염은 얻어진 유리 염기의 정제 약품으로 사용될 수 있다. 염기의 염류는 용액에서 분리해서 형성할 수 있고, 이어서 유리 염기는 새로운 용액에서 고순도로 회수될 수 있다.
상기 방법 A-J에서 이용한 출발 물질은 공지되었거나, 또는 공지된 방법에 의하여 얻을 수 있다.
임상 사용에 있어서, 상기 구조식 I의 화합물은 통상으로 약제형으로 경구로, 직장으로 또는 주사에 의해서 투여할 수 있으며, 이 약제는 상기한 바와 같이 유리 염기 또는 제약적으로 허용되는 비독성 염의 형태로 유효 성분은 제약상 허용되는 담체와 혼합해서 사용한다. 이 담체는 고상, 반고상 또는 액상 희석제형이어도 좋고, 또는 캡슐형이어도 좋다. 이 약제도 또한 본 발명의 목적물이다. 이 화합물은 또한 담체 물질 없이 사용될 수도 있다. 통상으로, 유효 화합물의 양은 제제물의 0.1% 내지 99중량%, 주사제의 경우는 0.5% 내지 20중량%이고, 경구 투여의 경우에는 2% 내지 50중량%이다.
경구 투여용 복용 단위 형태로 상기 구조식 I의 화합물을 함유하는 약제의 제조에 있어서, 유효 화합물은 고상 분쇄 담체, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분(감자 전분, 옥수수 전분), 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과 혼합시킬 수 있고, 이 유효 화합물에 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스를 포함시킬 수 있다. 이어서 이 혼합물을 정제로 타정시킨다. 피복된 정제가 요구되는 경우에, 상기한 바와 같이 제조한 코어를 아라비아고무, 젤라틴, 활석, 이산화티탄을 함유하는 농축당 용액으로 피복시키거나 또는 다른 방법으로 휘발성 유기 용매 또는 이 용매들의 혼합물 중에 용해시킨 래커로 피복시킬 수 있다. 정제를 다른 유효 화합물과 구별시키거나 또는 상이한 양의 유효 화합물과 비교시키기 위하여 도포물에 여러가지의 염료를 첨가할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있으며, 이 캡슐제는 유효 화합물과 식물성 오일의 혼합물을 함유한다. 경질 젤라틴 캡슐은 유효 화합물의 입자들을 고상 분쇄 담체, 예를 들면 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과의 혼합물을 함유한다.
직장 투여용 복용 단위체는 유효 성분을 중성 지방 염기와 혼합한 좌약 형태로 제조하거나, 또는 유효 성분을 식물성 오일 또는 파라핀 오일과 혼합한 젤라틴 직장 캡슐제형으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액제는 유효 성분이 0.2% 내지 20중량%이고, 잔여 성분이 예를 들면 당 및, 에탄올, 물, 글리세롤과 프로필렌 글리콜의 혼합물인 시럽제 또는 현탁제(예, 액제)형으로 제조할 수 있다. 필요에 따라, 이와 같은 액제는 착색제, 풍미제, 사카린 및 농후제로서 카르복시메틸셀룰로오스를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사액제는 유효 화합물의 제약상 허용될 수 있는 수용성 염을 적합가기로는 0.5% 내지 10중량%의 농도로 피로겐이 없는 물 중에 용해시킨 멸균 용액으로 제조할 수 있다. 이 액제는 또는 안정화제 및(또는) 완충제를 포함할 수 있으며, 서로 다른 복용 단위 앰플제로 제조할 수 있다.
유효 성분을 투여하는 복용량은 넓은 범위내에서 변화시킬 수 있으며, 이 복용량은 여러가지 요인, 예를 들면 각 환자 개개인의 필요량 및 투여 방법에 의존하게 된다. 일반적으로, 경구 복용량은 유효 화합물 100-400mg/일의 범위이고, 정맥내 투약량은 5-20mg/일의 범위이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해서 설명한다.
실시예1 2-[2-(3, 5-디메틸-4-메톡시)피리딜메틸티오]-5-COCH3-6-CH3-벤즈이미다졸의 제조 3,5-디메틸-4-메톡시-2-클로로메틸피리딘 염산염 22.2g(0.1몰)과 5-COCH3-6-CH3-2-메르캅토 벤즈이미다졸 20.6g(0.1몰)을 메탄올 250ml에 용해시킨 후, 이 용액에 H2O 25ml중에 용해시킨 NaOH 4g(0.1몰)을 첨가했다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 여기에 H2O 25ml중에 추가로 NaOH 4g(0.1몰)을 용해시킨 용액을 15분 동안 적가했다. 그 후에, 이 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 후, 이 혼합물을 냉각시키고, 여기에 H2O 500ml를 첨가해서 희석시켰다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2를 첨가해서 추출시키고, 이어서 건조, 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴을 사용해서 재결정시켜서 유리 염기형으로 표제의 물질은 얻었다. 수율 30g(이론치의 85%).
융점 136℃.
[실시예 2-50]
하기 표 4에서 실시예 2-50으로 예시한 화합물들을 실시예 1의 제조 방법과 동일한 방법을 사용해서 제조했다. 이 화합물들은 유리 염기형으로 얻어졌다. 실시예 1의 화합물도 또한 하기표에 포함시켰다.
[표 4]
본 발명의 화합물들에 대한 확인 데이타
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
실시예 32-50에 의한 화합물들의 확인 데이타를 하기 표 5에 나타냈다.
[표 5]
본 발명 화합물들의 NMR 데이타
Figure kpo00027
Figure kpo00028
실시예 1-50의 출발 물질들은 다음과 같은 방법으로 제조했다.
1) 치환 0-페닐렌디아민을 포태슘 크산테이트와 반응시켜서(Org.Synth, 제30권, 제56페이지에 기재된 방법에 의함) 대응하는 치환 2-메르탑토벤즈이미다졸을 제조함.
2) 치환 2-클로로메틸피리딘은 대응하는 2-히드록시메틸피리딘을 염화티오닐과 반응시켜서 제조함.
3) 치환 2-클로로메틸벤즈이미다졸은 0-페닐렌디아민을 클로로아세트산과 축합 반응시켜서 제조함.
다음 실시예들은 구조식 I의 화합물을 제약 조성물로 혼합시키는 방법들을 설명한 것이다.
[실시예 51 시럽제]
유효 성분 2%(용적당 중량)를 함유하는 시럽을 다음과 같은 성분들로 제조했다.
2-[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리딜메틸티오]
-(5-아세틸-6-메틸)벤즈이미다졸·HCl 2.0g
사카린 0.6g
당 30.0g
글리세린 5.0g
풍미제 0.1g
96%에탄올 10.0ml
증류수(최종 용적이 100ml가 되기에 충분한 양)
당, 사카린 및 산 부가염을 온수 60g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린과 에탄올 중에 용해시킨 풍미제의 용액을 첨가했다. 이 혼합물에 물을 첨가해서 최종 용적이 100ml가 되게 하였다.
상기 유효 성분은 제약상 허용될 수 있는 다른 산 부가염으로 대체시킬 수 있다.
[실시예 52 정제]
-[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리딜메틸티오]-(5-메톡시)-벤즈이미다졸. HCl 250g을 락토오스 175.8g, 감자 전분 169.7g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합했다. 이 혼합물에 10%젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 12메쉬 체를 통과시켰다.이것을 건조시킨 후, 여기에 감자 전분 160g, 활석 50g 및 스테아르산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제(10,000개)로 타정했다. 각 정제 있어서, 유효 성분의 함량은 25mg이다.
정제는 유효 성분을 어떤 요구량으로 함유시켜서도 제조할 수 있다.
[실시예 53 정제]
과립제를 2-[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리딜메틸티오]-(5-카르보메톡시-6-메틸)벤즈이미다졸 염기 250g, 락토오스 175.9g 및 폴리비닐피롤리딘 25g의 알코올 용액으로부터 제조하였다. 이 과립제를 건조시킨 후, 이 과립제를 활석 25g, 감자 전분 40g 및 스테아르산 마그네슘 2.50g과 혼합시키고, 타정해서 10,000개의 정제를 제조하였다. 이 정제들을 처음에 쉘락의 10%알코올 용액으로 피복시킨 후, 사카로오스 45%, 아라비아 고무 5%, 젤라틴 4% 및 염료 0.2%를 함유하는 수용액으로 피복했다. 처음에 5개의 피복물로 피복시킨 후에, 활석과 불말상 당을 사용하여 분말화시켰다. 이어서, 이 피복물에 66% 당 시럽을 피복시키고, 이어서 사염화탄소 중에서 10%카르나우바 왁스의 용액으로 광택처리했다.
[실시예 54 주사액제]
2-[2-(3,5-디메틸-4-메톡시)피리딜메틸티오]-(5-아세틸-6-메틸)벤즈이미다졸 염산염 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 충분한 양의 증류수에 용해시켜서 용액 100ml를 얻었다. 이 용액 1ml당 유효 성분 10mg을 함유하는 용액을 앰플에 넣고, 이 앰플을 120℃에서 20분 동안 가열시켜서 멸균시켰다.
생물학적 시험
의식있는 개에 대한 위산 분비 억제 효과
시험 방법
만성 위장 누공 개(하이덴파인 파우치 개)를 시험에 사용했다. 이 개들을 수술해서 낭상물(pouch)내에 위장 캐뉼라(gastric cannula)를 제공했다. 수술 후 4주 회복 기간이 경과한 다음에 각 개에 대해서 1주에 1회씩 시험을 행했다. 시험하기 전 18시간 동안 먹이와 물을 급식시키기 않았다.
위산 분비를 1회 투약량(100-300μmol/kg, h)로 히스타민을 연속적으로 주입해서 유발시켜서 위산을 최대치 이하로 분비시켰다. 자극 개시 후, 적어도 2시간 경에, 위산 분비가 고정된 수준에 도달했을 때에, 0.5% Methocel
Figure kpo00029
(90HG, 15,000, Dow Chem.Corp. 제품)중에 현탁시킨 유리 염기형의 시험 화합물을 경구로 위장에 투약했다. 위액을 30분씩 계속해서 3시간 동안 위장 캐뉼라로부터 자유로운 유출로 채집했다. 이 샘플들을 방사계 자동 적정기를 사용하여 0.1M NaOH를 첨가해서 pH 7.0으로 적정하고, 위산 출량을 계산했다.
위산 분비의 백분율 억제를 각 시험개의 위산 출량을 부형제만을 투여한 대조 시험용 개의 위산 출량과 비교해서 계산했다.
이 시험 결과를 하기 표 6에 나타냈다.
[표 6]
의식있는 개에 대한 위산 분비 억제 효과
Figure kpo00030
상기 표 6에서, 경구 투여 후 시험한 화합물들은 위산 분비에 관해서 높은 억제 효과를 나타냈음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 구조식 II의 화합물을 하기 구조식 III의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개의 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00033
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외되고,Z1및 Z2중 1개는 SH기이고, 다른 1개는 할로겐, 아실기, 알킬메르캅토기 또는 알킬술피닐기이다.
  2. 하기 구조식 IV의 화합물을 하기 구조식 V의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00034
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00035
    또한, d) R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외된다.
  3. 하기 구조식 VI의 화합물을 하기 구조식 VII의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00036
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00037
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고, R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외되고, M은 K, Na 또는 Li이고, Z3는 반응성 에스테르화 히드록시기이다.
  4. 하기 구조식 VIII의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00038
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00039
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외된다.
  5. 하기 구조식 IX의 화합물을 하기 구조식 X 또는 XI의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00040
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 COOCH3, -COOC2H5이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00041
    또한, d) R가 H이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외하고, Y1및 Y2는 각각 -COOH, 금속 카르복실레이트기, 산염화물, 알킬 에스테르, 산무수물 또는 혼합 무수물기이다.
  6. 하기 구조식 XII의 화합물을 하기 구조식 XIII의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 구조식 I(R3, R4및 R5중 적어도 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3또는 OCH2CH2OCH2CH3임)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00042
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00043
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외되고, 또는 Z3, Z4및 Z5는 각각 상기 R3, R4및 R5이거나, 또는 할로겐(Cl,. Br, F 또는 I) 또는 NO2기 이되, Z3, Z4및 Z5중 적어도 1개는 할로겐 또는 NO2기 이고, R6는 CH3, C2H5, CH2CH2OCH3또는 CH2CH2OCH2CH3기 이고, M은 K, Na 또는 Li이다.
  7. 하기 구조식 XIV의 화합물을 하기 구조식 XVI의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I(R3, R4및 R5중 적어도 1개는 OCH2CH2OCH3또는 OCH2CH2OH2CH3임)의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00044
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00045
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외되고, 또는 Z6, Z7및 Z8은 각각 상기 R3, R4및 R5이거나, 또는
    OCH2CH2Y XV
    (여기서, Y는 할로겐임)의 기이되, Z6, Z7및 Z8중 적어도 1개는 OCH2CH2Y이고, R7은 CH3또는 CH2CH3이고, M은 Na, K 또는 Li이다.
  8. 하기 구조식 XVII의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00046
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00047
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외되고, Z9는 알카노일기 또는 카르보알콕시기이다.
  9. 하기 구조식 XVIII의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00048
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00049
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외된다.
  10. 하기 구조식 XIX의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 구조식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00050
    상기 식들 중에서, R1및 R2는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CF3, NO2, -COOCH3, -COOC2H5, 1-7개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 할로겐, 1-5개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기 및 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R는 H, 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알카노일기 및 2-6개의 탄소 원자를 갖는 카르보알콕시기로 되는 군 중에서 선택된 기이고, R3, R4및 R5는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 각각 H, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 a) R3, R4및 R5중 적어도 1개는 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이고, b) R3, R4및 R5중 2개가 H일 경우, 나머지 1개는 OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3및 OCH2CH2OCH2CH3로 되는 군 중에서 선택된 기이되, 단 c) R, R1, R2, R3, R4및 R5가 다음과 같이 정의되는 화합물은 제외되고,
    Figure kpo00051
    또한, d) R가 H이고, R1및 R2가 각각 H 또는 CF3이고, R4가 OCH3이고 R3및 R5가 각각 H 또는 CH3인 화합물은 제외된다.
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