KR820001544B1 - 치환된 n-이미노 메틸피페리딘의 제조방법 - Google Patents

치환된 n-이미노 메틸피페리딘의 제조방법 Download PDF

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KR820001544B1
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스코트 말코므
람스무센 크리스
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살바토레 알. 콘테
맥네일 라브, 인코포레이티드
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 N-이미노 메틸피페리딘의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(1)의 치환된 N-이미노메틸피페리딘의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중에서
R1은 수소 : 페닐 : 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 할로로 부터 선택한 1-3개의 치환기로 치환된 페닐 : 페닐(C1-C4)저급알킬 : 1-페닐(C7-C9)저급알킬 : 페닐이 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로부터 선택한 1-3개의 치환기로 치환된 페닐(C1-C4)저급알킬과 1-페닐(C7-C9)저급알킬 : 페닐의 적어도 한나가 저급알킬, 저급 알콕시, 할로, 하이드록시 및 페닐로 부터 선택한 1-3개의 치환기로 치환된 디페닐(C1-C4)저급알킬 : 디페닐하이드록시메틸과 하기 일반식으로부터 개별적으로 선택한 것이다.
Figure kpo00002
상기 식중에서 n는 0,1이나 2이고 E는 수소나 수산기임 A는 수소, 아세틸 및 페닐로부터 선택한 것인데 만일 A가 아세틸이나 페닐이면 R1은 페닐 또는 저급알킬 저급알콕시, 하이드록시 및 할로로부터 선택한 1-3개의 치환기로 치환된 페닐이다.
R1과 A는 함께 벤즈하이드리리덴과 하기 일반식의 화합물을 구성한 것으로 부터 선택한 것이다.
Figure kpo00003
상기 식중 n는 0,1이나 2임
R1'는 수소 : 메틸 : 디페닐메틸 : 페닐의 적어도 하나가 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로부터 선택한 1-3치환기로 치환된 디페닐메틸 : 디페닐하이드록시메틸 : 페닐의 적어도 하나가 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 하이드록시 및 페닐로 부터 선택한 1-3치환기로 치환된 디페닐하이드록시메틸과 하기 일반식의 화합물로부터 선택한 것이다.
Figure kpo00004
상기식 중에서 n는 0,1이나 2이고 E는 수소나 수산기임.
B는 수소이고 :
R1'와 B는 함께 벤즈히드리리덴과 하기 일반식의 화합물을 구성하여 이것들로부터 선택한 것이다.
Figure kpo00005
상기 식중에서 n은 0,1 이나 2임
R1''는 수소 : 디페닐메틸 : 페닐의 적어도 하나가 저급알킬 저급알콕시, 할로, 하이드록시 및 페닐로부터 선택한 1-3치환기로 치환된 디페닐메틸 : 디페닐하이드록시메틸 : 적어도 한개의 페닐이 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로 부터 선택한 1-3치환기로 치환된 디페닐하이드록시메틸과 하기 일반식의 화합물로 부터 선택한 것이다.
Figure kpo00006
상기식중에서 n는 0,1이나 2임
D는 수소이고
R1''와 D는 함께 벤즈하이드리리덴이며
R2는 수소와 C1-C4저급알킬기로부터 선택한 것이고
R3는 수소 : 알킬 : 싸이클로알킬 : 페닐저급알킬 : 페닐이 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 할로로부터 선택한 1-3치환기로 치환된 페닐저급알킬 : 디페닐(C1-C4) 적급알킬 ; 적어도 한개의 페닐이 저급알킬, 저급알킬시, 하이드록시, 할로 및 페닐로부터 선택한 1-3치환기로 치환된 디페닐(C1-C4)저급알킬임.
단 상기 R1,R1' 및 R1''의 적어도 하나는 수소이외의 것이며 만일 R1''이 수소이외의 것일때 R1,R1' 및 A는 각각 수소이고, R1'가 수소일때 R1과
R"1의 하나만이 수소이외의 것이며
R1'가 메틸일때 R은 수소이외의 것이고
R2''은 수소이며 ; R1'가 소소나 메틸이외의 것일때 R1,
R1''와 A는 각각수소임
상기에서 사용한 저급알킬과 저급알콕시는 예컨대 메틸, 에틸프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸등과 같은 1-8탄소원자를 가진 직쇄나 분지쇄의 포화지방족 탄화수소이고 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시등과 같은 해당하는 저급알콕시이다. "C1-C4저급알킬"이란 용어는 예컨데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이급-부틸등과 같은 1-4탄소원자를 가진 알킬을 포함하며 "페닐(C1-C4)저급알킬 " 및 "디페닐C1-C4저급알킬"이란 용어는 페닐기가 직쇄 저급알킬의 첨단 탄소원자에 결합된 것으로서 예예데 2-펜에틸, 4-페닐부틸, 4,4-메페닐부틸, 3,3-디페닐프로필, 등을 포함한다. "1-페닐(C7,C9)저급알킬"은 다음 일반식을 가진 그룹을 포함한다.
Figure kpo00007
식중에서 m는 5,6이나 7임
"알킬"이란 용어는 상술한 저급알킬과 헥실, 헥틸, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 헥사데실등과 같은 16까지의 탄소원자를 가진 직쇄나 분지쇄로된 포화지방족 탄화수소를 포함한다. "싸이크로알킬"이란 용어는 예컨대 싸이크로헥실, 아다말틸, 1-아다만틸-메틸엑소-노르보르닐, 엔도-노르보르닐, 노르아다만틸, 안티-7-노르보르네일등과 같은 10까지의 탄소원자를 가진 모노-, 디-및 트리싸이클 포화 및 불포화 지방족 탄화수소를 포함한다. "알케닐" 및"알키닐"이란 용어는 예컨데 아릴, 메탈릴, 1-프로파길(1-프로피닐), 2-펜테닐등과 같은 2-18탄소원자를 갖고 적어도 한개의 이중결합이나 삼중결합을 가진 직쇄나 분지쇄로된 탄화수소를 포함한다. "할로"란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 포함한다.
제조방법
일반식(1)의 화합물들은(a)일반식(II)의 적당히 치환된 피페리딘을 적당히 활성화된 아마이드(일반식III과 또는 일반식(VII)의 적당한 일차아민을 활성화된 일반식(VI)의 N-아실피페리딘과 반응시킴에 의하여 제조하는데 상기의 활성화는 각 아미드를 예컨데 포스겐Me3O+BF4 -,Et3O+BF4 -(MeO)2, SO2,MeSO2F, Pocl3, Pcl5등으로부터 선택한 적당량 활성화제로 처리함에 의하여 이루어진다.
본 명세서에 사용된 "아마이드" 및 "n-아실피페리딘"이란 용어내에는 카르보닐산소가 유황으로 대치된 해당하는 티오유도체를 포함한다. 티오유도체의 경우 예컨데 저급알킬할라이드(특히 메틸할라이드가 적당 메틸 토시레이트, 메틸설폰산에스테르)예컨데 메틸메탄설포 네이트)메틸 트리풀루오로메틸설포네이트등과 같은 부가적인 적당한 활성화제를 사용할 수 있다.
일반식)III)의 활성화된 반응물은 유리염기이거나 산부가염 형태이다.
특별한 제조경로는 다음과 같다.
A)일반식(I)의 화합물은 일반식(II)의 적당히 치환된 피페리딘을 일반식(III)의 적당한 이미데이트에스테르의 반응시킴에 의하여 제조한다. 메틸 및 에틸 에스테르가 특히 적당하며 치환된 피페리딘 및 이미데이트에스테르(유리염기나 산부가염의 형태로 존재하는)를 예컨데 할로-탄소(즉 사염화탄소, 클로로폼, 1,2-디클로로메탄등) 저급알칸올(예컨데 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등) : 방향족 탄화수소(예컨데 벤젠, 키시렌, 토루엔등) : 디메틸설폭사이드등과 같은 적당한 기용매내에서 함께 교반시킨다. 반응온도는 025℃가 적당하며 어떤 경우 50℃정도의 높은 온도에서 반응을 시킬수 있으나 어떤 경우이든지간에 상당양의 이미데이트 에스테르를 분해시키도록 높아서는 안된다.
수득한 생성물은 예컨데 용매를 제거하고 원하는 생성물을 유리염기나 산부가염형태로 재결정함에 의한 것과 같은 당해분야에 공지된 방법에 의하여 분리 및 정제한다. 상기 반응식은 아래에 설명하였는데 여기에서 A,B,D,R1,R1',R1'',R2및 R3는 상술한바와 같고 Z는 저급알콕시(특히 메톡시와 에톡시), 저급알킬-S-(특히 메틸티오)클로로 및 Cl2(O)PO-로부터 선택한 것이고 X는 할라이드 PF4, FSO3, 및 CH3OSO3으로부터 선택한 것인데 만일 Z가 저급알킬-S-이면 : X는(4-메틸페닐)SO3,CH3OSO3및 CF3SO3로부터 선택한 것이다.
Figure kpo00008
R2가 수소인 일반식(I)의 일반식(III)의 화합물을 일반식(IIIA)나(IIIB)의 적당한 화합물로 치환함에 의하여 유사한 경로로 제조할수 있다. 만일 일반식(IIIA)나(IIIB)의 화합물을 사용하였다면 수득한 티오우레아를 환원(예컨데 라네이닉켈로)하여 원하는 화합물을 얻는다.
일반식(III)의 이미데이트 에스테르를 사용한다면 염화은을 촉매로서 사용한다. 이러한 반응식은 아래에 설명되었다.
Figure kpo00009
B)일반식(I)의 화합물은 또한 일반식(II)의 적당히 치환된 피페리딘을 잉여양의 아세트포름무수물이나 N,N,-디저급 알킬티오포름아마이드(R2=H에 대하여) 또는 (C1-C4)저급알킬 무수물(R2=C1-C4저급알킬에 대하여)와 반응시킴에 의하여 제조한다. 피페리딘과 무수물이나 티오포름아마이드는 냉각하면서 18시간 교반하여 반응시키고 상술한 할로탄소 및 지방족탄화수소용매로 부터 선택한 유기용매내에 용해되었거나 용매부재의 수득한 반응혼합물을 수용액층이 중성이 될때까지 약한 염기의 수용액(예컨데 중탄산 나트륨)으로 처리하거나 물로 세척한다. 유기상을 분리하여 존재하는 용매를 제거함에 의하여 각 중간체 아마이드(IV)(IMA) 및 (V)를 수득한다. 중간체 아마이드는 예컨데 할로탄소(CHCl2,CH2Cl2)나 탄화수소(벤젠, 토루엔)같은 유기용매의 부재 또는 존재하에 25-100℃에서 상술한 바와 같은 적당한 활성화제와 2-3시간 반응시키고 냉각하여 활성화된 유도체(VI)를 제조한다. 원하는 일차 아민(VII)를 첨가하고 일반식(I)의 원하는 생성물을 수득한 다음 이것을 상술한 공지방법에 의하여 분리하여 정제한다. 상기 반응은 아래의 반응식을 설명될수 있는데 여기에서 R1,R1',R1'',R2,R3, A,B,D,Z 및 , X는 상술한 바와 같다.
Figure kpo00010
Z가(저급알킬)-S-일때 R2가 수소인 일반식(I)의 화합물은 활성화된 중간체(VI)를 일반식(VIII)의 적당한 이소시아네이트와 용매(예컨대 토루엔)의 환류온도에서 약 9시간 반응시킴에 의하여 얻는다. 이러한 반응식은 다음과 같이 설명할 수 있다.
Figure kpo00011
본 화합물(I)는 염기성 아미딘그룹을 갖기 때문에 이들은 해당하는 산 부가염으로 전환시킬수 있다.
산부가염은 적당한 산 예컨데 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산 인산등과 같은 무기산과 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 파모산, 피루브산, 옥실산, 마론산, 썩실산, 마레산, 피크리코산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트로산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-토루엔설폰산, 2-나프타렌설폰산이나 p-아미노사리실산과 같은 유기산과 반응시킴에 의하여 제조한다. 본 화합물(I)의 약합적 활성이고 무독성인 산 부가염도 또한 본 발명의 범위내에 속한다.
일반식(II),(III),(IV),(IVA),(V),(VI),(VII) 및 (VIII)의 출발물질들을 공지되었거나 공지된 방법에 의하여 제조할 수 있다. Elderfield, Heterocyolio Compounds Vol.1, Ch.9,PP 617-77(1950)을 참조, 화합물(II)의 제조방법은 예컨데 F,Ravenna,Farmaco(Pavia) Ed.Sci. 14, 473-82(1959) 및 E.Sury and K.Hoffman,Hel V.Chim. Acta 248, 2133(1954)의 문헌에 기술되었다. 화합물(III)과(IV)의 제조방법은 예컨데 R.Ohme and E.Sohmitz, Angew. chem. InternEi 6, 566(1967)F.Snydam,etel.J.Org.chem. 34,292(1969) 및 K.Sechinger Helv.Chim.Acta. 56, 776(1973)의 문헌에 기술되었고 화합물(V)와 (VI)의 제조방법은 예컨데 C.A.Buehler and D.E.Pearson, Survey of Organic Synthesis ch.18, P894(1970)에 기술되었다.
시험방법
본 발명의 화합물은 다음 시험에 의하여 측정하였을 때 위산분비의 억제에 유용하다. 암늠의 스프라구-다우레이 쥐를 시험하기전 24시간 단식시키고 각 장에 넣어소 물만을 급여한다. 시험날 쥐의 체중을 달고 각 시험용 쥐가 ±20g범위의 체중으로 선택한다.
약한 에테르 마취하에 수술을 실시하고 쥐가 마취되자마자 쥐의 이를 제거하며 배를 1 1/2인치 길이로 전계하고 위와 십이지장을 노출시킨다. 이때 위가 음식물이나 찌끼물질로 채워졌다면 쥐를 버린다. 위(胃)의 조건이 허용된다면 어떤 혈관을 찌르지 않도록 주의하면서 피스 스트링 스리취(Purse string stitch)를 봉함으로서 위(胃)기저부분상에 놓는다. 피스스트링의 중심내에 있는 위(胃)내에 작은 니크(nick)를 만들고 한 단부에 플랜즈(flange)를 가진 작은 비닐튜브로 구성된 캐뉴라(cannula)를 위내에 넣고 피스스트링 스티취를 플랜즈둘레에 단단히 밀착시킨다. 시험화합물은 0.25-160mg/kg용량으로는 0.5mg/100g쥐 범위의 투약량으로 수술후 즉시 피하적(i.d)으로 또는 수술 1시간전 경구적으로 투여한다. 비교쥐는 시험용매, 0.5% 수용성메틸 셀루로스만을 급여한다.
수술후 그리고(피하적 투여의 경우)시험화합물의 투여 후 위벽과 피부를 3이나 4개의 18mm감은 크립으로 동시에 밀착시키고 회수관을 캐뉴라상에 놓는다. 각 쥐를 상자내에 넣고 그내에 횡적인 스리트(slit)를 만들어 캐뉴라가 자유롭게 매달리게 하며 쥐가 불편없이 움직일 수 있게 한다. 쥐를 30분간 안정시킨후 캐뉴라상의 회수관을 버리고 깨끗한 관으로 대치하여 위액을 받는다. 1시간동안 수집한 후 캐뉴라를 제거하고 쥐를 희생시킨다.
회수된 위 내용물의 시료를 원심분리관내에 넣고 원심분리하여 침강시킨다음 용량을 읽고 1ml의 상층액을 10ml의 증류수가 들어있는 비이키에 넣고 0.01N의 수산화나트륨으로 pH7까지 적정한다. 결과는 용량 적정할 수 있는 산 및 총 산생성량에 대하여 측정하는데 여기에서 용량은 위액의 총 ml-침갈물과 동일하며 적정할 수 있는 산(meg/L)은 산을 pH7로 적정하는데 필요한 0.01N의 수산화나트륨의 양과 동일하며 총 산생성량은 적정할 수 있는 산-시간용량과 동일하다. 결과는 ED50투약량(특정화합물에 대하여 시험된 모든 둥물에서 총 산생성량에 비교동물에서 평균 50%억제를 나타내는데 요하는 mg/kg) 및 %억제로서 보고되었다. 본 발명의 모든 화합물들은 80mg/kg이하의 주사적 및 경구적 급여에서 상당한 억제를 나타냈으며 특히 적당한 화합물은 20mg/kg의 경구적투여에서 ED50을 갖는다.
반대로 종래의 N-이미노메틸피페리딘은 100mg/kg의 경구적 투약량이나 80mg/kg의 주사적 투약량에서도 억제가 나타나지 않았다. 위(胃)의 염산의 과잉분비는 불필요한 활성을 유도하고 위(胃)의 점막라이닝을 위험하게 하는 것으로 알려졌다. 그러므로 위(胃)분리방지제의 사용은 위산의 높은 농도에 의하여 생기는 걱정의 방지 및 개선에 도움이 된다.
적당한 실예
본 발명의 적당한 화합물은 다음과 같은 일반식(I(의 것들이다. R1이 페닐 : 저급알킬, 저급알콕시, 할로 및 페닐로 부터 각각 선택한 1-3치환기로 치환된 페닐 : 페닐(C1-C4)저급알킬 : 페닐이 저급알킬, 저급알콕시 및 할로로부터 각각 선택한 1-3치환기로 치환된 페닐(C1-C4)저급알킬 : 디페닐(C1-C4)저급알킬 : 적어도 한 페닐이 저급알킬, 저급알콕시 할로 및 페닐로 부터 각각 선택한 1-3치환기로 치환된 디페닐(C1-C4)저급알킬로부터 선택한 것이고 : R2는 수소나 메틸로부터 선택한 것이다.
R3는 수소 : 알킬 : 싸이크로알킬 : 페닐저급알킬 : 페닐이저급알킬, 저급알콕시 및 할로로부터 선택한 1-3치환기로 치환된 페닐 저급알킬 : 알케닐과 알키닐로 부터 선택한 것이고 R1',R2'',A,B 및 D가 각각 수소인 것이다.
본 발명의 보다 적당한 화합물은 다음고 같은 것이다.
R1이 디페닐메틸과 적어도 한개의 페닐이 저급알킬, 저급알콕시 및 할로로부터 선택한 1-3치환기로 치환된 디페닐저급 알킬이고
R2가 수소이며
R3는 수소 : 알킬 : 페닐이 알칼, 저급알콕시 및 할로로부터 각각 선택한 1-3치환기로 치환된 페닐저급알킬 : 알케닐 및 알키닐이고
R1',R1'',A,B 및 D가 수소인 것이다.
본 발명의 가장 적당한 화합물은 R1이 디페닐메틸과 페닐의 하나가 파라-위치에 저급알킬, 저급알콕시 및 할로로부터 선택한 치환기로 치환된, 디페닐메틸이고 R2가 수소이며 R3가 수소, 직쇄알키 및 페닐 저급알킬로부터 선택한 것이고 R1',R1'',A,B, 및 D가 모두 수소인 일반식(I)의 화합물이다.
처리방법 및 약학적 조성물
본 화합물의 분비억제활성의 견지에서 위(胃)분비억제적 양의 염기나 산부가염 형태로된 일반식(I)의 치환된 N-이미노메틸피페리딘을 약학적 허용담체와 혼합하여 위(胃)과산 대상(사람이나 동물)에 내부적으로 투여함을 포함하는 위산분비를 억제하는 방법을 제공한다. 만일 산부가염형태가 사용된다면 이 염은 약학적 허용 및 무독성이어야 한다. 본 화합물(I)을 포함한 약학적 조성물은 본 발명의 다른 형태로 고려될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여 일반식(I)의 치환된 N-이미노메틸피페리딘이나 이들의 산부가염을 활성성분으로서 종래의 제약적 방법에 따라 약학적담체와 혼합하는데 담체는 투여 예컨데 경구나 비경구적 투여에 대한 원하는 제조형태에 따라 광범위하게 변한다. 조성물을 경구적 단위 투약량 형태로의 제조에서는 어떤 통상의 제약적 매체가 사용되는데 예를들면 현탁액에릭서 및 용액과 같은 경구적 액체제품의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제, 발색제등이 사용되고 분말 캡슐 및 정제같은 경구적고체 제품의 경우 전분, 설탕, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제등이 사용된다. 투여의 용이성때문에 정제의 캡슐이 가장 경구적 투약 단위 형태인데 이 경우 고체의 약학적 담체가 사용된다. 필요에 따라 정제는 표준방법에 의하여 설탕 코팅하거나 장(腸)의 코팅을 한다. 비경구적을 위한 담페는 비록 용해를 돕기 위하거나 방부적 목적을 위한 다른 성분들이 포함될수 있을지라도 통상적으로 증류수를 포함한다. 주사용현탁액도 제조할 수 있는데 이경우 적당한 액체담체, 현탁제등이 사용된다. 제약적 조성물은 투약량단위당 예컨데 정제, 캡슐, 분말, 주사, 차숟갈 당 10-500mg의 활성성분 특히 15-250mg의 활성성분을 포함한다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니고 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
4-디페닐메틸-1-이미노메틸피페리딘 하이드로클로라이드 하이드레이트
80ml의 새로 열은 무수 에탄올의 내에 27.39g(0.25몰)의 에틸 포름이미디에트 하이드로클로라이드 Angew, Chem, Intl, E.d,6,566(1967)에 기술된 다음의 방법에 의하여 제조된 52.71g(0.20몰)의 현탁액을 염화칼슘 튜우브하에 1야간 마그네슘으로 교반 시킨다음 현탁액을 여과하여 여과액에 이 메틸에테르를 첨가한다. 여과액을 증발시켜 수득한 오일을 이소프로판올로부터 결정화 시키고 얻은 고체를 보다 높은 용융형태를 얻기 위하여 비등에틸 아세테이트내에 현탁시킨다. 에탄올-에테르로부터 2회 재결정시켜 용융점이 220-221℃인 순수한 4-디페닐메틸-1-이미노메틸 피페리딘 하이드로클로하이드 하이드레이트를 수득한다.
[실시예 2]
실시예 1의 공정에 따르고 사용되였든 에틸 포름이미데이트 하이드로클로리 레이트와 디페닐-4-피페리딘 메탄올 당량의 적당한 출발물질로 치환하여 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00012
[실시예 3]
4-디페닐메틸)-1-N-에틸이미노에틸피페리딘 옥사레이트 헤미하이드레이트
8.00g(0.029몰)의 N-포르밀-4-디페닐메틸 피페리딘과 3.61(2.67ml, 0.029몰)의 디메틸설페이트의 혼합물을 증기중 탕상에서 2시간 가열하여 깨끗한 스절을 얻은 다음 15ml의 메티렌클로라이드 내 1.38g(2.00ml, 0.031몰)의 에틸아민을 첨가하여 수득한 용액을 25℃에서 1.5시간 교반시킨후 증발시켜 에테르내에스러리화하고 28ml의 3N수산화나트륨 용액으로 처리한다. 에테르 층을 탄산칼륨상에서 건조하여 규조토 여과기를 통하여 여과한 후 증발시키면 8.77g의 황색액체를 얻는다. 이물질을 이소프로판올 내에서 3.26g의 옥실산 디하이드레이트를 처리하면 용융점이 165-175℃인 5.0g의 백색고체를 얻는다. 이것을 이소프로판올로부터 재결정 시키면 백색고체로서 용융점이 185-187℃인 순수한 4-(디페닐메틸)-1-N-에틸이미노메틸피페리딘 옥사레이트 헤미하이드레이트가 된다.
[실시예 4]
실시예 3의 공정을 따르고 사용된 N-포르밀-4-디페닐메틸피페리딘과 에틸아민을 당량의 적당한 출발물질들을 사용하여 다음을 제조한다.
Figure kpo00013
[실시예 4A]
4-[(4-메톡시페닐)페닐메틸]-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘(1.90g, 0.0045몰)과 42ml의 47-49%브롬산의 혼합물을 1시간 환류시키고 냉각하여 수용액 부분을 따라낸 다음 오일을 메티렌 클로라이드에 용해시킨 다음 중탄산나트륨 수용액으로 중화하여 건조시킨 후 증발시킨다. 잔유물인 4-[(4-하이드록시페닐)페닐메틸]-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘을 용융점에 177.5-180℃인 이것의 2-나프타렌설폰산염으로 전환시킨다.
[실시예 5]
4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘 푸라레이트 하이드레이트
트리에틸 옥소니움 플루오로보레이트의 용액 104.6g(0.737몰)의 보론트리풀루오로리드 레테레이크와 56.04g(47.37ml, 0.606몰)의 에피클로로하이드린으로부터 제조된 800ml와 무수 에티렌클로라이드에 용해시키고 수득한 용액을 81.0g(0.516몰)의 N-(n-옥틸)포름아마이드로 처리한 후 25℃에서 1야간 교반시킨다.
4-디페닐메틸피페리딘(130g, 0.518몰)을 첨가하고 혼합물을 4시간 교반한다. 소량의 백색 고체를 여과 이내로 여과액을 3N의 수산화나트륨용액으로 염기화시킨 다음 분리하여 탄산칼륨상에서 건조 후 증발시켜 황색 오일을 얻는다. 이 물질을 이소프로판올내에 용해시키고 가열하면서 푸마르산으로 처리한다. 동일한 용량의 아세톤 다음에 에테를 첨가하면 용융점이 152-157℃인 두 부분의 결정 고체가 생성되는데 이것을 합쳐서 에탄올-물로부터 재결정시키면 용융점이 157-159℃인 4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘 푸마레이트 하이드레이트를 수득한다.
[실시예 6]
4-(디페닐메틸)-1-피페리딘카르보티오 알데하이드
20.0g(0.08몰)의 4-디페닐메틸피페리딘, 14.2g(16몰)의 N,N-디메틸티오포름아마이드와 50ml의 토루엔의 용액을 12시간 환류시키고 냉각하여 물로 세척한다. 유기상을 분리하여 건조한 다음 증발시키면 오일을 수득하여 이것을 디에틸에테르로 처리하면 고체가 된다. 이 물질을 재결정시키면 백색 결정성 고체인 용융점이 152-154℃인 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘카르보티오알네하이드를 수득한다.
[실시예 7]
상기 공정에 따르나 사용된 4-디페닐메틸피페리딘을 당량의 적당한 피페리딘으로 치환하여 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00014
[실시예 8]
4-(디페닐메틸)-1-N-(n-도데실이미노메틸) 피페리딘 푸마레이트
20ml의 클로로폼내 5.54g(0.019몰)의 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘 카르보티오알데하이드의 용액을 2.65g(1.16g, 0.019몰)의 메틸요오다이드로 처리하고 1시간 환류시킨다. 수득한 액액을 3.49g(0.19몰)의 -도데실아민으로 처리하고 1.5시간 환류시킨 후 냉각하여 수산화나트륨 수용액으로 처리한 다음 유기층을 분리한다. 건조 후 증발시켜 수득한 오일을 푸마레이트염으로 전환시키면 용융점이 143-145.5℃인 4-(디페닐메틸)-1-N-(n-도데실이미노에틸)피페리딘 푸마레이트를 수득한다.
[실시예 9]
상기 공정을 따르나 사용된 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘 카르보티오랄데하이드와 n-도데실아민 대신에 적당한 출발로 치환하여 다음의 화합물등을 제조한다.
Figure kpo00015
[실시예 10]
4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘의 다른 제조방법
1)2.90g(0.01몰)의 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘카르보티오알데하이드, 129g(0.01몰)의 n-옥틸아민, 0.60g(0.01몰)의 빙초산 및 20ml의 톨루엔의 혼합물을 60℃에서 2일간 교반한다. 반응혼합물을 염기화하여 농축하면 오일을 얻는데 이것을 증기상 클로마토그라피에 의하여 4-디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸)]피페리딘으로 확인되었다.
2)2.0g(0.0068몰)의 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘카드보티오알데하이드, 0.9g(0.0069몰)의 n-옥틸아민, 2.16g(0.010몰)의 산화수소 및 15ml의 이소프로필의 혼합물을 1야간 환류시키고 여과하여 농축한다. 잔유물을 푸마르산으로 처리하여 수득한 시포를 틴레이어 클로마토그라피에 의하여 확인한 결과 4-(피페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘(E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)하이드레이트이다.
3)1.0g(0.0034몰)의 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘카르보티오알데하이드, 0.59g (0.0038몰)의 n-옥틸이소시아네이트 및 6ml의 토루엔에 용액을 9일간 환류시킨다. 질량분광분석과 함께 증기상 클로마토그라피는 반응혼합물내에 17%의 양으로 4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘인을 나타냈다.
4)1.0g(0.0034몰)의 4-(디페닐메틸)-1-피페리딘카르보티오알데하이드, 0.45g (0.0034몰)의 n-옥틸아민 및 6.0ml의 이소프로판올의 혼합물을 1야간 환류시킨다. 반응혼합물의 증기상 클로마토그라피 분석은 4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘의 존재함을 나타냈다.
5)6.0g(0.0035몰)의 n-옥틸이소시아네이트를 25ml의 토루엔에 용해시키고 8.80g(0.025몰)의 4-디페닐메틸피레리딘을 첨가한 후 25℃에서 12시간 교반한다. 혼합물을 냉각하고 여과하여 증발시킨 다음 잔유물을 용출액으로서 클로로폼을 사용하여 시리카겔상을 통하여 클로마토그라피하면 갈색 오일의 4-디페닐메틸)-n-옥틸-1-피페리딘카르보티오아마이드를 수득한다. 1.0g(0.0024몰)의 수득한 물질, 3g의 라네이닉켈 및 15ml의 이소프로판올의 혼합물을 3시간 환류시키고 냉각하여 여과한 다음 여과액을 증발시켜 수득한 오일을 푸마레이트염으로 전환시키면 틴레이어 클로마토그라피에 의하여 4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘(E)-2-부텐디오에이트(1 : 1)하이드레이트임이 확인되었다.
6)40.0g(0.143몰)의 N-프로필-4-디페닐메틸피페리딘과 50ml의 메티렌 클로라이드의 용액을 가스방출이 전지될 때까지 포스겐으로 처리한다. 1시간 환류 후 잉여의 포스겐을 감압하에 제거하고 반응물을 50ml의 메티렌 클로라이드를 희석하여 25ml의 메티렌 클로라이드내의 24.8g(0.145몰)의 n-옥틸아민을 약간의 환류가 일어나는 속도를 주입한다. 트리에틸아민(28ml)를 첨가하고 10분간 교반한후 물에 쏟고 유기상을 분리하여 20%의 수산화나트륨용액으로 세척한 다음 건조하여 증발시킨다. 잔유오일을 염으로 전환시켜 틴테이어 클로마토그라피에 의하여 확인한 결과 4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘(E)-2-부텐디오에이트(1 : 1) 하이드레이드이다.
7)5.60g(0.022몰)의 4-디페닐메틸피페리딘, 3.50g(0.022몰)의 n-옥틸이소니트릴, 0.26g(0.002몰)의 염화 및 10의 토루엔의 혼합물을 25℃에서 45시간 교반하고 여과하여 용매를 증발시키고 잔유물을 메티렌클로라드에 용해시킨다. 10%의 수산화나트륨으로 추출하여 건조 후 여과하여 증발하여 4-(디페닐메틸)-1-[(옥틸이미노)메틸]피페리딘의 푸마레이트염으로서 분리됨이 틴레이어 클로마토그라피에 의하여 확인되었다.
[실시예 11]
상술한 시험방법에 따라 다음 화합물들을 이들의 항분비작용에 대하여 시험한다. P.O.투여에 대한 ED50, 값과 20mg/kg으로 투여에 대한 억제퍼센트가 다음표에 수록되었다.
CR1'=
Figure kpo00016
Figure kpo00017
* 80mg/kg i.d.에서 98%억제
** 80mg/kg i.d.에서 52%억제
*** 종래의 화합물
TR1디페닐메틸
++ intraperition로 투여된 화합물
[실시예 12]
N-4-(디페닐메틸)-1-피페리디닐 메티렌 벤젠부틸아민(E)-2-부텐디오에이트 하이드레이트
4.40g(0.016몰)의 N-포르밀-4-(디페닐메틸) 피페리딘과 1.47ml(2.00g, 0.015 몰)의 디메틸설페이트의 혼합물을 100℃의 증기중탕내에서 무수의건하에 균일할 때까지 3시간 가열한다. 혼합물을 냉각하여 30ml의 메티렌 클로라이드에 용해시키고 2.50ml(2.3g, 0.016몰)의 페닐 부틸아민으로 처리한 후 수득한 용액을 3시간 교반하고 0℃에서 세차게 교반하면서 6ml의 3N 수산화나트륨 용액으로 처리한다. 유기상을 분리하여 탄산칼륨 상에서 건조하고 여과하여 증발시킨다. 잔유오일을 이소프로판올에 용해시키고 1.8g의 푸마르산으로 처리한 후 냉각한 다음 여과하여 수득한 백색 결성고체를 에탄올로부터 재결정시키면 용융점이 207-208.7℃인 백색 결정고체 로서 N-[4-(디페닐메틸)-1-피페리디닐]-메티렌 벤젠부탄아민(E)-2-부텐디오에이트 하이드레이트를 얻는다.
[실시예 13]
4-(디페닐메틸)-1-[1-(옥틸이미노)에틸]피페리딘 모노퍼클로리데이트
N-옥틸아세프 이미드산에틸 에스테르의 풀루오로보레이트염 5.68g(0.04몰)의 보론트리풀루오로라이드 에테레이트, 2.77g[0.03몰]의 에피클로로하이드린과 5.80g[0.034몰]의 n-옥틸아세트아마이드로 부터 제조한 50ml의 에테르의 혼합물을 4ml(2.92g, 0.029몰)의 트리에틸아민으로 처리하고 여과하여 여과액을 증발시켜 얻은 액체잔유물을 120ml의 토루엔에 용해시킨다. 이 용액에 6.00g(0.024몰)의 빙초산을 첨가하고 수득한 용액을 질소기권하에 4A 분자체상에서 50℃하에 4일간교반시킨다. 반응혼합물을 냉각하여 3N의 수산화나트륨용액과 흔들어 주어 중화시킨다. 유기상을 분리하여 탄산칼륨상에서 건조 및 여과 후 증류하여 오일을 얻는다. 잔유물을 에테르에 용해시키고 퍼클로로산과 메탄올을 첨가한 후 냉각하면 고체가 생성되는데 이결정성 고체가 여과하여 메탄올로부터 3회 재결정시키면 용융점이 119-121.5℃인 백색결정고체로서 4-(디페닐메틸)-1-[1-(옥틸이미노)에틸]피페리딘 모노퍼클로레이트를 수득한다.
[실시예 14]
α-(4-메틸페닐)-α-페닐-4-피리딘 메탄올
500ml의 무수에테르내 0.05몰의 4-페틸페닐 마그네슘 브로마이드의 용액을 500ml의 무수에테르내 4-벤조일피리딘으로 처리하고 수득한 혼합물을 25℃에서 1.5시간 교반시킨 후 염화암모니움 수용액을 첨가하면 고체가 석출되는데 이것을 여과하여 95% 에탄올로부터 재결정시키면 용융점이 192-195℃인 원하는 α-(4-메틸페닐)-α-페닐-4-피리딘 메탄올을 얻는다. 해당하는 4-클로로페닐(용융점 198-202℃)와 4-메톡시페닐(용융점 204-206℃)유도체들도 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 동일한 방법으로 제조한다.
[실시예 15]
α-(4-메틸페닐)-α-페닐-4-피페리딘
25.0g(0.09몰)의 α-(4-메틸페닐)-α-페닐-4-피리딘 메탄올, 55ml의 47-51% 요오드산 및 180ml의 식초산의 용액을 1야간 환류시키고 냉각하여 중탄산나트륨 수용액에 쏟는다. 이 용액을 수산화나트륨으로 알카리화하여 메티렌 클로라이드로 추출한다. 유기상으로부터 오일을 분리하여 미국특허 제3,276,108호의 방법에 따라 산화백금상에서 40psi 및 60-65℃하에 환원시킨다. 잉여산을 제거하고 잔유물을 염기성으로 만들면 용융점이 157.5-161.5℃인 푸마레이트 염으로서 -(4-메틸페닐)- -페닐-4-피페리딘을 수득한다. 해당하는 4-클로로페닐(용융점 175-178℃ : 푸마레이트염)과 4-메톡시페닐(용융점 94-98℃ : 유리염기)유도체로 또한 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
[실시예 16]
α-(1,4'-비페닐)일-α-페닐-4-피리딘메탄올
200ml의 건조한 테트라하이드로푸란(THF)내 111.0(0.50몰)의 4-비페닐브로마이드용액을 12.10g(0.5그람원자)의 마그네슘 2ml의 에티렌디브로마이드화 200ml의 THF의 혼합물에 환류를 유지하는 속도로 첨가한 후 반응혼합물을 30분간 환류하고 냉각하여 600ml의 THF내 82.3g(0.45몰)의 4-벤조일피리딘용액으로 30분간 처리한다. 수득한 스러리를 25℃에서 30분간 교반하고 1000ml의 20%염화암모니움용액으로 처리한다. 유기상을 분리 및 여과하여 여과액을 건조 및 여과 후 증발시킨다. 잔유물을 에테르와 분쇄시킨 다음 여과하여 고체를 에탄올, 클로로품 및 최종적으로 코루엔으로부터 재결정시킨 후 70℃에서 진공하에 건조하면 용융점이 173.5-175.5℃인 α-(1,4'-비페닐)-일-α-페닐-4-피리딘 메탄올을 백색고체로 수득한다.
[실시예 17]
α-(1,4'-비페닐) 일-α-페닐-4-피페리딘 메탄올
10.00g(0.030몰)의 α-(1,4'-비페닐)일-α-페닐-4-피리딘과 160m의 식초산의 용액을 피아르교반유기상에서 산화백금(1.0g)의 존재하에 25-35psi 및 70190℃에서 수소화한다. 수소의 흡수가 정지한 후 혼합물을 여과하여 증발시키고 수득한 고체잔유물을 물내에 스러리화로 만들어 3N수산화나트륨으로 알카리화한 후 클로로폼으로 추출한다. 플로로폼 증을 탄산캄륨상에서 건조하여 여과 후 증발시킨 다음 잔유물을 톨루엔에 용해시키고 냉각하며 수득한 고체로 여과한 다음 톨루엔으로부터 재결정시키면 용융점이 185-186.5℃인 백색고체로서 a-(1,4'-비페닐) 일-a-페닐-4-피리딘 메탄올을 얻는다.
[실시예 18]
9-(4'-피페리디닐)-9-풀루오로엔올
200ml의 빙초산내 13.0g(0.05몰)의 9-(4'-피리딜)-9-풀루오로엔올 용액을 0.8g의 산화 백금상에서 40psi하에 수소화시킨다. 혼합물을 여과하여 여과액을 제거하고 잔유물 염기성으로 만들면 9-(4'-피페리디닐)-9-풀루오르엔올을 수득할 수 있다.
[실시예 19]
4-풀루오르에니리덴피페리딘
70ml의 48% 황산내 13.0g(0.05몰)의 9-(4'-피페리디닐)-9-풀루오로엔올 현탁액을 증기중탕내에서 7시간 가열한 후 얼음상에 쏟는다. 생성된 고체를 여과하여 수산화나트륨용액으로 알카리화시킨 다음 메티렌 클로라이드를 추출한다. 유기층을 분리하여 탄산칼륨상에서 건조하에 여과한 후 증발시키면 4-풀루오르에니리덴피페리딘을 얻는다.
[실시예 20]
9-(4'-피리딜) 플루오렌
18.5g의 97% 포름산내 1.35g(0.005몰)의 α,α-디페닐-4-피리딘메탄올 용액내 8ml의 진한 황산을 방울방울 첨가하고 반응혼합물을 10분간 환류시킨 다음 냉각하여 6N의 수산화나트륨 용액으로 알카리화하면 고체가 분리된다. 이것을 여과하여 메탈올로부터 재결정시키면 용융점이 141-143℃인 9-(4'-피리딜) 풀루오렌을 수득한다.
[실시예 21]
9-(4'-피페리딜) 풀루오렌푸마레이트
600의 식초산내 54.75g(0.225몰)의 9-4'-피리디) 풀루오렌용액을 5.0g의 산화백금상에서 40psi 및 25℃에서 수소화한다. 혼합물을 여과하여 여과액을 제거 및 알카리화하면 용융점이 228-230℃(분해)인 푸마레이트염으로서 9-(4'-피페리딜) 풀루오렌을 수득한다.

Claims (1)

  1. 본문에 상술한 바와 같이 일반식(VI)의 화합물과 일반식(VII)의 화합물을 반응시켜 일반식(I)의 화합물 및 이들의 비독성 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식중에서
    R1는 수소 : 페닐 : 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시 및 할로로 부터 각각 선택된 1내지 3개의 치환기로 치환된 페닐 : 페닐(C1-C4)저급알킬 : 1-페닐(C7-C|9)저급알킬 : 페닐이 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로부터 선택한 1내지 3개의 치환기로 치환된 페닐(C1-C4)저급알킬 및 1-페닐(C7-C9)저급알킬 : 페닐의 적어도 한개가 저급알킬, 저급 알콕시, 할로, 하이드록시 및 페닐로 부터 각각 선택된 1내지 3개의 치환기로 치환된 디페닐(C1-C4)저급알킬 : 디페닐하이드록시메틸 : 페닐의 적어도 한개가 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로 부터 선택된 1내지 3개의 치환기로 치환된 디페닐하이드록시메틸 : 및 하기 일반식으로부터 선택된 것임.
    Figure kpo00019
    상기 식중에서 n는 0,1 또는 2이고 E는 수소 또는 OH기임.
    A는 수소, 아세틸 및 페닐로부터 선택된 것이며 만일 A가 아세틸 또는 페닐이면 R1은 페닐 또는 저급알킬 저급알콕시, 하이드록시 및 할로로부터 각각 선택된 1내지 3개의 치환기로 치환된 페닐임.
    R1및 A는 함께 벤즈하이드리리덴 및 하기 일반식을 가진 화합물군으로부터 선택한 것임.
    Figure kpo00020
    상기식중 n는 0,1 또는 2임.
    R1'는 수소 : 메틸 : 디페닐메틸 : 페닐의 적어도 하나가 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로부터 선택된 1내지 3개의 치환된 디페닐메틸 : 디페닐하이드록시메틸, 페닐의 적어도 하나가 저급알킬, 저급알콕시, 할로, 하이드록시 및 페닐로 부터 각각 선택된 적어도 1내지 3개의 치환기로 치환된 디페닐하이드록시메틸 및 하기 일반식의 화합물로부터 선택된 것임.
    Figure kpo00021
    상기 식중에서 n는 0,1 또는 2이고 E는 수소 또는 OH임.
    B는 수소임.
    R1'와 B는 함께 벤즈하이드리덴과 하기 일반식 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임.
    Figure kpo00022
    상기 식중에서 n은 0,1 또는 2임.
    R1''는 수소 : 디페닐메틸 : 페닐의 적어도 하나가 저급알킬 저급알콕시, 할로하이드록시 및 페닐로부터 각각 선택된 1내지 3개의 치환기로 치환된 디페닐메틸 : 디페닐하이드록시메틸의 적어도 하나가 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로 부터 각각 선택된 1내지 3개의 치환기로 치환된 디페닐하이드록시메틸과 하기 일반식의 화합물로 부터 선택된 것임.
    Figure kpo00023
    상기 식중 n는 0,1또는 2임.
    D는 수소임.
    R1''와 D는 함께 벤즈하이드리리덴이며 R2''가 수소이외의 것일때 R1,R1' 및 A는 수소이고 : R1'가 수소이외의 것일때 R1''는 수소이며 R1'가 수소 또는 메틸이외의 것일때 R1과 Y는 각각 수소임.
    R2는 수소 및 C1-C4저급알킬로부터 선택된 군으로부터 선택된 것임.
    R3는 수소 : 알킬 : 싸이크로알킬 : 페닐저급알킬 : 페닐이저급알킬; 저급알콕시, 하이드록시 및 할로로부터 각각 선택된 1내지 3개의 치환된 페닐저급알킬 : 디페닐(C1-C4)저급알킬, 적어도 한개의 페닐이 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로 및 페닐로부터 선택된 1내지 3개의 치환된 디페닐(C1-C4) 저급알킬이며 R1,R1',R1'',R2및 R3의 적어도 하나는 수소이외의 것임.
KR7900971A 1979-03-29 1979-03-29 치환된 n-이미노 메틸피페리딘의 제조방법 KR820001544B1 (ko)

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