JP2812724B2 - Ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤 - Google Patents
Ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体これを含有
する医薬、及びVaughan−WilliamsによるクラスIIIの抗
不整脈剤の製造へのその使用に関する。
する医薬、及びVaughan−WilliamsによるクラスIIIの抗
不整脈剤の製造へのその使用に関する。
抗不整脈剤は、Vaughan−Williamsの分類によれば下
記の四つのクラスに分けられる。
記の四つのクラスに分けられる。
I.ナトリウム拮抗剤、 II. アドレナリン作動β−受容体遮断剤、 III. カリウム路抑制剤、 IV. カルシウム拮抗剤。
クラスIIIの抗不整脈剤は、これを用いないと生じる
治療抵抗性不整脈に対して、特にリエントリー不整脈の
臨床的治療においてしばしば治療上の利点を有する。こ
のことはアミオダロンにおいても〔Cirlulation68
（１）,88〜94（1983）〕、Ｄ−ソタロールにおいても
〔Am.Heart J.109,949〜958（1985）;J.Clin.Pharmaco
l.27（９）,708（1987）〕記載されている。
治療抵抗性不整脈に対して、特にリエントリー不整脈の
臨床的治療においてしばしば治療上の利点を有する。こ
のことはアミオダロンにおいても〔Cirlulation68
（１）,88〜94（1983）〕、Ｄ−ソタロールにおいても
〔Am.Heart J.109,949〜958（1985）;J.Clin.Pharmaco
l.27（９）,708（1987）〕記載されている。
ｐ−ヒドロキシフエノンは、すでに種々の生理的作用
について記載された。鎮痙剤（DE2616484、DE1174311、
Arch.Pharm.1966,299）、潰瘍治療剤（JP−OS52/7885
8、JP−OS52/78856、JP−OS51/100050）、殺アメーバ剤
（FR5003M）及び血管拡張剤（JP−AS27277/65、GB10226
48、US3407233、DE2062129、JP−AS40/6903、JP−AS40/
6904、JP74/21125）、Ca拮抗剤（EP201400、EP20943
5）。
について記載された。鎮痙剤（DE2616484、DE1174311、
Arch.Pharm.1966,299）、潰瘍治療剤（JP−OS52/7885
8、JP−OS52/78856、JP−OS51/100050）、殺アメーバ剤
（FR5003M）及び血管拡張剤（JP−AS27277/65、GB10226
48、US3407233、DE2062129、JP−AS40/6903、JP−AS40/
6904、JP74/21125）、Ca拮抗剤（EP201400、EP20943
5）。
これに対し本願で特許請求したｐ−ヒドロキシフエノ
ン誘導体は、意外にもクラスIIIの抗不整脈剤である。
ン誘導体は、意外にもクラスIIIの抗不整脈剤である。
本発明は、一般式 （式中Ｘは基 であり、R1はＦ、Cl、Br又はトリフルオルメチル基又は
次式 のヘテロアリール基であり、R2はC1〜C4−アルキル基で
あり、Ｙは式−CH＝CH−、−CH2CH2−又は−CH2−の橋
状基、Ｎは２、３又は４の数、Ｚは式−NR2R3のアミノ
基、Ｎ−ピロリジル基又はＮ−ピペリジル基を意味し、
R2及びR3は互いに無関係にC1〜C4−アルキル基を意味す
る）で表わされるｐ−ヒドロキシフエノン誘導体並びに
その生理的に容認される塩に関する。
次式 のヘテロアリール基であり、R2はC1〜C4−アルキル基で
あり、Ｙは式−CH＝CH−、−CH2CH2−又は−CH2−の橋
状基、Ｎは２、３又は４の数、Ｚは式−NR2R3のアミノ
基、Ｎ−ピロリジル基又はＮ−ピペリジル基を意味し、
R2及びR3は互いに無関係にC1〜C4−アルキル基を意味す
る）で表わされるｐ−ヒドロキシフエノン誘導体並びに
その生理的に容認される塩に関する。
本発明の化合物は、例えば下記の反応経路Ａ及びＢに
より製造することができる。
より製造することができる。
2,6−ジメチルフエノールを常法によりハロゲノアル
キルアミンを用いてアルキル化し、次いで酸クロリドＸ
−Ｙ−COClとフリーデルークラフト反応させてヒドロキ
シフエノンにする。Ｙが基−CH＝CH−を意味する場合に
は、普通の条件下で触媒水素化によりプロピオンフエノ
ンに導く。
キルアミンを用いてアルキル化し、次いで酸クロリドＸ
−Ｙ−COClとフリーデルークラフト反応させてヒドロキ
シフエノンにする。Ｙが基−CH＝CH−を意味する場合に
は、普通の条件下で触媒水素化によりプロピオンフエノ
ンに導く。
2,6−ジメチルフエノールを常法により無水酢酸を用
いてエステル化する。AlCl3溶融物中でフリース転位さ
せることにより、フエノールアシル化を行う。アルデヒ
ドＸ−CHOとの縮合を塩基性条件下で普通はNaOHを用い
て行う。最後の二つの反応段階は逆の順序で行うことも
できる。経路Ａと同様の後続の水素化を行つて、プロピ
オンフエノンに導く。
いてエステル化する。AlCl3溶融物中でフリース転位さ
せることにより、フエノールアシル化を行う。アルデヒ
ドＸ−CHOとの縮合を塩基性条件下で普通はNaOHを用い
て行う。最後の二つの反応段階は逆の順序で行うことも
できる。経路Ａと同様の後続の水素化を行つて、プロピ
オンフエノンに導く。
こうして得られたｐ−ヒドロキシフエノン誘導体を、
所望により生理的に容認される酸の酸付加塩に変える。
普通の生理的に容認される酸の概要については、フオル
トシユリツテ・デル・アルツナイミツテルフオルシユン
グ1966年、Birkhuser出版、10巻244〜285頁を参照す
ることができる。
所望により生理的に容認される酸の酸付加塩に変える。
普通の生理的に容認される酸の概要については、フオル
トシユリツテ・デル・アルツナイミツテルフオルシユン
グ1966年、Birkhuser出版、10巻244〜285頁を参照す
ることができる。
酸付加塩は通常は常法により、遊離塩基又はその溶液
を相当する酸又はその有機溶剤中の溶液、例えば低級ア
ルコール例えばメタノール、エタノール又はプロパノー
ル、低級ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン又
はメチルイソブチルケトン、エーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中の溶液と
混合することにより得られる。結晶析出を向上するため
に、前記の溶剤の混合物を用いることもできる。そのほ
か式Ｉのｐ−ヒドロキシフエノン誘導体の酸付加化合物
の製剤上容認される水溶液は、遊離塩基を酸の水溶液に
溶解することにより製造できる。
を相当する酸又はその有機溶剤中の溶液、例えば低級ア
ルコール例えばメタノール、エタノール又はプロパノー
ル、低級ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン又
はメチルイソブチルケトン、エーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中の溶液と
混合することにより得られる。結晶析出を向上するため
に、前記の溶剤の混合物を用いることもできる。そのほ
か式Ｉのｐ−ヒドロキシフエノン誘導体の酸付加化合物
の製剤上容認される水溶液は、遊離塩基を酸の水溶液に
溶解することにより製造できる。
本発明はさらに、普通の賦形剤及び／又はその他のガ
レヌス助剤のほかに、有効物質として式Ｉの化合物を含
有する局所的及び全身的に使用するための治療剤、及び
医薬特に抗不整脈剤の製造のための式Ｉの化合物の使用
に関する。
レヌス助剤のほかに、有効物質として式Ｉの化合物を含
有する局所的及び全身的に使用するための治療剤、及び
医薬特に抗不整脈剤の製造のための式Ｉの化合物の使用
に関する。
新規化合物は、下記の実験結果が示すように、良好な
抗不整脈クラスIII−作用を示す。
抗不整脈クラスIII−作用を示す。
実験動物としては、体重300〜500gの雄性及び雌性の
ピルブライト白色モルモツトを用いた。1.5g/kgのウレ
タン（腹腔内）により麻酔を行つた。有効物質を静脈内
に投与した。EKG−伝導時間及び心拍数を調べるため
に、第II肢誘導を記録した。測定値はQT−及びPQ−間隔
及び心拍数である。１用量につき４〜５匹の動物を用い
た。クラス−III作用の基準は、有効物質投与前の値と
比較してQT−期間の増大である。PQの増大及び強い心拍
数の増大は、除外基準である。有効物質の対数用量（mg
/kg）とQT期間の相対的延長（％）との間の直線的関係
から、ED20％を計算する。
ピルブライト白色モルモツトを用いた。1.5g/kgのウレ
タン（腹腔内）により麻酔を行つた。有効物質を静脈内
に投与した。EKG−伝導時間及び心拍数を調べるため
に、第II肢誘導を記録した。測定値はQT−及びPQ−間隔
及び心拍数である。１用量につき４〜５匹の動物を用い
た。クラス−III作用の基準は、有効物質投与前の値と
比較してQT−期間の増大である。PQの増大及び強い心拍
数の増大は、除外基準である。有効物質の対数用量（mg
/kg）とQT期間の相対的延長（％）との間の直線的関係
から、ED20％を計算する。
従つて新規物質は、そうしないと治療抵抗性の不整脈
の治療のために好適であり、特に心筋梗塞後に生じ、そ
して「リエントリー」機序に基づく心室性頻脈（Lit.Ca
rdiac Arrhythmia Ed.P.Brugada,H.J.J.Wellens,Futura
出版1987年）を除去する。
の治療のために好適であり、特に心筋梗塞後に生じ、そ
して「リエントリー」機序に基づく心室性頻脈（Lit.Ca
rdiac Arrhythmia Ed.P.Brugada,H.J.J.Wellens,Futura
出版1987年）を除去する。
治療剤又は調製物の製造は、有効物質と普通の液体又
は固体の賦形剤又は希釈剤及び普通に用いられる製剤技
術上の助剤とを、希望の投与様式に応じて使用に好適な
用量で混合することにより行われる。
は固体の賦形剤又は希釈剤及び普通に用いられる製剤技
術上の助剤とを、希望の投与様式に応じて使用に好適な
用量で混合することにより行われる。
この剤は経口的、非経口的又は局所的に投与すること
ができる。この種の製剤は、例えば錠剤、フイルム錠
剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、散剤、溶液又は縣濁液、
注入又は注射用の溶液、並びにペースト、軟膏、ゼリ
ー、クリーム、ローシヨン、粉末、溶液又は乳液及び噴
霧剤である。
ができる。この種の製剤は、例えば錠剤、フイルム錠
剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、散剤、溶液又は縣濁液、
注入又は注射用の溶液、並びにペースト、軟膏、ゼリ
ー、クリーム、ローシヨン、粉末、溶液又は乳液及び噴
霧剤である。
本治療剤は本発明により用いられる化合物を、局所的
使用の場合は0.0001〜１％好ましくは0.001〜１％の濃
度で含有し、全身的使用の場合は好ましくは10〜500mg
の個々の用量で含有し、そして病気の種類及び重さに応
じて毎日１回又は数回投与される。
使用の場合は0.0001〜１％好ましくは0.001〜１％の濃
度で含有し、全身的使用の場合は好ましくは10〜500mg
の個々の用量で含有し、そして病気の種類及び重さに応
じて毎日１回又は数回投与される。
普通に用いられる製剤技術上の助剤は、局所的使用の
ためには、アルコール例えばエタノール又はイソプロパ
ノール、オキシエチル化ひまし油、オキシエチル化水素
ひまし油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレー
ト、パラフイン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ステアレート並
びにオキシエチル化脂肪アルコールであり、全身的使用
のためには乳糖、プロピレングリコール及びエタノー
ル、殿粉、タルク及びポリビニルピロリドンである。こ
の調製物には、場合により抗酸化剤例えばトコフエロー
ル並びにブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒ
ドロキシトルオール、又は矯味矯臭用添加物、安定剤、
乳化剤、漂白剤その他を添加することができる。その前
提は、製剤の製造において用いられるすべての物質が毒
物学上安全であり、そして用いられる有効物質と調和す
ることである。
ためには、アルコール例えばエタノール又はイソプロパ
ノール、オキシエチル化ひまし油、オキシエチル化水素
ひまし油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレー
ト、パラフイン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ステアレート並
びにオキシエチル化脂肪アルコールであり、全身的使用
のためには乳糖、プロピレングリコール及びエタノー
ル、殿粉、タルク及びポリビニルピロリドンである。こ
の調製物には、場合により抗酸化剤例えばトコフエロー
ル並びにブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒ
ドロキシトルオール、又は矯味矯臭用添加物、安定剤、
乳化剤、漂白剤その他を添加することができる。その前
提は、製剤の製造において用いられるすべての物質が毒
物学上安全であり、そして用いられる有効物質と調和す
ることである。
実施例１ ４−クロル−３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（Ｎ
−ピロリジニル）−エトキシ〕−カルコン−セミフマレ
ート： 2,6−ジメチルフエノール46.7g（0.38モル）、Ｎ−２
−（クロルエチル）−ピロリジン−塩酸塩65.0g（0.38
モル）、炭酸カリウム210.1g（1.52モル）及びNaJ2g
を、エチルメトルケトン300ml中で48時間還流煮沸し
た。反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、残留物を水とエ
ーテルとの間に分配し、有機相を分離し、水洗し、乾燥
し、過剰量のエーテル性塩化水素溶液を加えた。沈殿し
た生成物を酢酸エステル／イソプロパノール（10/1）か
ら再結晶した。Ｎ−〔２−（2,6−ジメチルフエノキ
シ）−エチル〕−ピロリジン−塩酸塩が63g得られた。
−ピロリジニル）−エトキシ〕−カルコン−セミフマレ
ート： 2,6−ジメチルフエノール46.7g（0.38モル）、Ｎ−２
−（クロルエチル）−ピロリジン−塩酸塩65.0g（0.38
モル）、炭酸カリウム210.1g（1.52モル）及びNaJ2g
を、エチルメトルケトン300ml中で48時間還流煮沸し
た。反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、残留物を水とエ
ーテルとの間に分配し、有機相を分離し、水洗し、乾燥
し、過剰量のエーテル性塩化水素溶液を加えた。沈殿し
た生成物を酢酸エステル／イソプロパノール（10/1）か
ら再結晶した。Ｎ−〔２−（2,6−ジメチルフエノキ
シ）−エチル〕−ピロリジン−塩酸塩が63g得られた。
塩化メチレン50mlに溶解した前記の生成物10.0g（40
ミリモル）に、塩化メチレンに溶解したＥ−４−クロル
桂皮酸クロリド10.1g（50ミリモルを加えたのち、無水
塩化アルミニウム10.7g（80ミリモル）を少量づつ加え
た。反応混合物を１時間還流加熱し、氷／塩酸上に注
ぎ、希苛性ソーダ溶液でアルカリ性となし、有機相を分
離し、水洗し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。残留物
を熱イソプロパノールに溶解し、沸騰イソプロパノール
に溶解した等モル量のフマル酸を加えた。この混合物を
蒸発濃縮し、残留物をエタノール/H2Oから再結晶した。
前記の生成物が4.9g得られた。融点215〜217℃。
ミリモル）に、塩化メチレンに溶解したＥ−４−クロル
桂皮酸クロリド10.1g（50ミリモルを加えたのち、無水
塩化アルミニウム10.7g（80ミリモル）を少量づつ加え
た。反応混合物を１時間還流加熱し、氷／塩酸上に注
ぎ、希苛性ソーダ溶液でアルカリ性となし、有機相を分
離し、水洗し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。残留物
を熱イソプロパノールに溶解し、沸騰イソプロパノール
に溶解した等モル量のフマル酸を加えた。この混合物を
蒸発濃縮し、残留物をエタノール/H2Oから再結晶した。
前記の生成物が4.9g得られた。融点215〜217℃。
実施例２ ｛3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニル）
−エトキシ〕−フエニル−Ｅ−２−（１−メチル−２−
ピロリル）−エチルケトン−フマレート： 2,6−ジメチルフエノール100g（0.82モル）及び無水
酢酸167.4g（1.64モル）を４時間還流加熱した。反応混
合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を
希苛性ソーダ溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮
した。酢酸−（2,6−ジメチルフエニル）−エステルが1
38g得られた。この生成物に無水塩化アルミニウム120.0
g（0.9モル）を少量ずつ加えると、温度が85℃に上昇し
た。続いて110℃に30分間加熱し、冷却した。この粘稠
なかゆ状物を氷／塩酸上に注ぎ、沈殿した生成物を別
した。メタノール／水（1/1）から再結晶することによ
り、3,5−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフエノンが1
03.6g得られた。
−エトキシ〕−フエニル−Ｅ−２−（１−メチル−２−
ピロリル）−エチルケトン−フマレート： 2,6−ジメチルフエノール100g（0.82モル）及び無水
酢酸167.4g（1.64モル）を４時間還流加熱した。反応混
合物を氷上に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を
希苛性ソーダ溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮
した。酢酸−（2,6−ジメチルフエニル）−エステルが1
38g得られた。この生成物に無水塩化アルミニウム120.0
g（0.9モル）を少量ずつ加えると、温度が85℃に上昇し
た。続いて110℃に30分間加熱し、冷却した。この粘稠
なかゆ状物を氷／塩酸上に注ぎ、沈殿した生成物を別
した。メタノール／水（1/1）から再結晶することによ
り、3,5−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフエノンが1
03.6g得られた。
前記の生成物39.8g（0.24モル）、Ｎ−（２−クロル
エチル）−ピロリジン32.6g、炭酸カリウム66.3g（0.48
モル）及びクリプタンド−〔2.2.2〕の0.5gを、アセト
ニトリル300ml中で２時間還流煮沸した。炭酸塩を別
し、液を真空中で蒸発濃縮した。残留物を塩化メチレ
ンと希苛性ソーダ溶液の間に分配し、有機相を水洗し、
乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。3,5−ジメチル−４−
〔２−（１−ピロリジニル）−エトキシ〕−アセトフエ
ノンが粗精製物として40.5g得られ、これをそのままで
さらに加工した。
エチル）−ピロリジン32.6g、炭酸カリウム66.3g（0.48
モル）及びクリプタンド−〔2.2.2〕の0.5gを、アセト
ニトリル300ml中で２時間還流煮沸した。炭酸塩を別
し、液を真空中で蒸発濃縮した。残留物を塩化メチレ
ンと希苛性ソーダ溶液の間に分配し、有機相を水洗し、
乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。3,5−ジメチル−４−
〔２−（１−ピロリジニル）−エトキシ〕−アセトフエ
ノンが粗精製物として40.5g得られ、これをそのままで
さらに加工した。
前記の生成物5.2g（20ミリモル）及び１−メチル−２
−ピロ−ルカルボアルデヒド4.4g（40ミリモル）を、メ
タノール100mlに溶解し、50％苛性ソーダ溶液8gを加
え、１時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発濃
縮し、残留物を水と塩化メチレンの間に分配し、有機相
を乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。残留物を少量の熱イ
ソプロパノールに溶解し、等モル量のイソプロパノール
性フマル酸溶液を加えた。結晶化させると、目的生成物
7.5gが得られた。融点198〜201℃。
−ピロ−ルカルボアルデヒド4.4g（40ミリモル）を、メ
タノール100mlに溶解し、50％苛性ソーダ溶液8gを加
え、１時間還流加熱した。反応混合物を真空中で蒸発濃
縮し、残留物を水と塩化メチレンの間に分配し、有機相
を乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。残留物を少量の熱イ
ソプロパノールに溶解し、等モル量のイソプロパノール
性フマル酸溶液を加えた。結晶化させると、目的生成物
7.5gが得られた。融点198〜201℃。
実施例２と同様にして、下記の化合物が製造された。
3. ｛3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニ
ル）−エトキシ〕−フエニル｝−Ｅ−２−〔１−（イソ
プロピル）−４−ピラゾリル〕−エチレンケトン−２塩
酸塩油状物 4. ｛3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニ
ル）−エトキシ〕−フエニル｝−Ｅ−２−（３−メチル
−２−チエニル）−エチレンケトン−フマレート 融点167〜169℃ 5. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリジ
ニル）−エトキシ〕−２−トリフルオルメチルカルコン
−フマレート 融点171〜174℃ 6. ２−クロル−３′,5′−ジメチル−４′−〔２−
（１−ピロリジニル）−エトキシ〕−カルコン−塩酸塩 7. 3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニル）
−エトキシ〕−Ｅ−２−（１−インドリル）−エテニル
ケトン−フマレート 融点217〜219℃ 実施例５の化合物から、実施例１と同様に水素化する
下記の化合物が製造された。
ル）−エトキシ〕−フエニル｝−Ｅ−２−〔１−（イソ
プロピル）−４−ピラゾリル〕−エチレンケトン−２塩
酸塩油状物 4. ｛3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニ
ル）−エトキシ〕−フエニル｝−Ｅ−２−（３−メチル
−２−チエニル）−エチレンケトン−フマレート 融点167〜169℃ 5. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリジ
ニル）−エトキシ〕−２−トリフルオルメチルカルコン
−フマレート 融点171〜174℃ 6. ２−クロル−３′,5′−ジメチル−４′−〔２−
（１−ピロリジニル）−エトキシ〕−カルコン−塩酸塩 7. 3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニル）
−エトキシ〕−Ｅ−２−（１−インドリル）−エテニル
ケトン−フマレート 融点217〜219℃ 実施例５の化合物から、実施例１と同様に水素化する
下記の化合物が製造された。
8. 3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニル）
−エトキシ〕−３′−（２−トリフルオルメチルフエニ
ル）−プロピオフエノン−フマレート 融点151℃
−エトキシ〕−３′−（２−トリフルオルメチルフエニ
ル）−プロピオフエノン−フマレート 融点151℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 Ｃ０７Ｄ 207/323 Ｃ０７Ｄ 207/323 209/08 209/08 231/12 231/12 295/08 295/08 Ｚ 333/22 333/22 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/22 C07D 207/323 C07D 295/08 C07D 333/22 C07D 231/12 C07D 209/08 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中Ｘは基 であり、R1はＦ、Cl、Br又はトリフルオルメチル基又は
次式 のヘテロアリール基であり、R2はC1〜C4−アルキル基で
あり、Ｙは式−CH＝CH−、CH2CH2−又は−CH2−の橋状
基、ｎは２、又は４の数、Ｚは式−NR2R3のアミノ基、
Ｎ−ピロリジル基又はＮ−ピペリジル基を意味し、R2お
よびR3は互いに無関係にC1〜C4−アルキル基を意味す
る）で表わされるｐ−ヒドロキシフェノン誘導体並びに
その生理的に認容される塩。 - 【請求項２】第１請求項に記載のｐ−ヒドロキシフェノ
ン誘導体を有効量で含有する、カリウム路抑制型の抗不
整脈剤組成物。 - 【請求項３】有効物質として第１請求項に記載のｐ−ヒ
ドロキシフェノン誘導体を0.0001〜１重量％含有する。
局所的に使用するためのカリウム路抑制型の抗不整脈剤
組成物。 - 【請求項４】第１請求項に記載のｐ−ヒドロキシフェノ
ン誘導体を１用量につき10〜500mg含有する、全身的に
使用するためのカリウム路抑制型の抗不整脈剤組成物。
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|---|---|---|---|
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| DE3825561A DE3825561A1 (de) | 1988-07-28 | 1988-07-28 | P-hydroxiphenon-derivate und diese enthaltende arzneimittel |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0288548A JPH0288548A (ja) | 1990-03-28 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JP2812724B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1335102C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2616484C3 (de) * | 1976-04-14 | 1981-02-26 | A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln | Basische Benzoyläther, deren Salze und quartäre Ammoniumverbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| JPS58206568A (ja) * | 1982-05-25 | 1983-12-01 | Sankyo Co Ltd | ピラゾ−ル誘導体及び除草剤 |
| DE3343671A1 (de) * | 1983-12-02 | 1985-06-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Aminopropanolderivate von substituierten 2-hydroxy-propiophenonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| US4644009A (en) * | 1984-10-29 | 1987-02-17 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl-alkyl heterocyclic compounds |
| US4853408A (en) * | 1985-04-23 | 1989-08-01 | Roussel Uclaf | 4-phenylpropyl-indoles having antiarythmic activity |
-
1988
- 1988-07-28 DE DE3825561A patent/DE3825561A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-07-13 US US07/379,357 patent/US4980361A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-13 CA CA000605632A patent/CA1335102C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-21 EP EP89113380A patent/EP0352640B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-21 AT AT89113380T patent/ATE90672T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 DE DE8989113380T patent/DE58904697D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-28 JP JP1194393A patent/JP2812724B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-07-06 US US07/549,412 patent/US5055475A/en not_active Expired - Fee Related
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| JPH0288548A (ja) | 1990-03-28 |
| US4980361A (en) | 1990-12-25 |
| EP0352640B1 (de) | 1993-06-16 |
| CA1335102C (en) | 1995-04-04 |
| DE58904697D1 (de) | 1993-07-22 |
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| ATE90672T1 (de) | 1993-07-15 |
| EP0352640A3 (de) | 1991-01-23 |
| US5055475A (en) | 1991-10-08 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |