JP2804099B2 - ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤 - Google Patents

ｐ−ヒドロキシフエノン誘導体及びこれを含有する抗不整脈剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なｐ−ヒドロキシフエノン誘導体、こ
れを含有する医薬、及びVaughan−Williamsによるクラ
スIIIの抗不整脈剤の製造へのその使用に関する。
抗不整脈剤は、Vaughan−Williamsの分類によれば下
記の四つのクラスに分けられる。
I.ナトリウム拮抗剤、 II.アドレナリン作動β−受容体遮断剤、 III.カリウム路抑制剤、 IV.カルシウム拮抗剤。
クラスIIIの抗不整脈剤は、これを用いないと生じる
治療抵抗性不整脈に対して、特にリエントリー不整脈の
臨床的治療においてしばしば治療上の利点を有する。こ
のことはアミオダロンにおいても〔Circulation 68
（１）、88〜94（1983）〕、Ｄ−ソタロールにおいても
〔Am.Heart J.109,949〜958（1985）;J.Clin.Pharmaco
l.27（９）,708（1987）〕記載されている。
ｐ−ヒドロキシフエノンは、すでに種々の生理的作用
について記載された。鎮痙剤（DE 2616484、DE 117431
1、Arch.Pharm 1966,299）、潰瘍治療剤（JP−OS 52/78
858、JP−OS 52/78856、JP−OS 51/100050）、殺アメー
バ剤（FR 5003M）及び血管拡張剤（JP−AS 27177/65、G
B 1022648、US 3407233、DE 2062129、JP−AS 40/690
3、JP−AS 40/6904、JP 74/21125）。
これに対し本発明の新規なｐ−ヒドロキシフエノン誘
導体は、意外にもクラスIIIの抗不整脈剤である。
本発明は、一般式 （式中R1、R2及びR3は同一でも異なつてもよく、メチル
基、塩素原子、臭素原子又は水素原子を意味し、その際
R1、R2及びR3は同時に水素原子でなく、R4及びR5は同一
でも異なつてよく、水素原子、C1〜C4−アルキル基又は
OR6を意味し、その際R4及びR5は同時に水素原子でな
く、Ｘは−CH＝CH−、−CH2CH2−又は−CH2−基、Ｙは
炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分岐状の飽和又は
不飽和の２価の炭化水素基、Ｚは−NR6R7であり、R6及
びR7は互いに無関係に水素原子又はC1〜C4−アルキル基
を意味するか、Ｚは１−位に窒素原子及び所望により追
加の第２の窒素原子又は酸素原子又は硫黄原子を有する
５員又は６員の環を意味し、その際第２の窒素原子はR7
により置換されていてもよい）で表わされるｐ−ヒドロ
キシフエノン誘導体並びにその生理的に容認される塩に
関する。
本発明の化合物は、例えば下記の反応経路Ａ又はＢに
より製造することができる。
前記のフエノールを常法によりハロゲノアルキルアミ
ンを用いてアルキル化し、次いで酸クロリド例えば次式 とフリーデル−クラフツ反応させて式Ｉのカルコンとな
し、これを所望により水素化する。
前記のフエノールを常法により無水酢酸を用いてエス
テル化する。AlCl3溶融物中でフリース転位させたの
ち、フエノールアルキル化を行う。アルデヒドとの縮合
及び所望により水素化を、ホウベン−ワイル著メトーデ
ン・デル・オルガニツシエン・ヘミーに記載の常法によ
り行う。
フエノールアルキル化及び縮合の両反応工程は、逆の
順序で行うこともできる。
こうして得られたｐ−ヒドロキシフエノン誘導体を、
所望により生理的に容認される酸の酸付加塩に変える。
普通の生理的に容認される酸の概要については、フオル
トシユリツテ・デル・アルツナイミツテルフオルシユン
グ1966年、Birkhuser出版、10巻244〜285頁を参照す
ることができる。
酸付加塩は通常は常法により、遊離塩基又はその溶液
を相当する酸又はその有機溶剤中の溶液、例えば低級ア
ルコール例えばメタノール、エタノール又はプロパノー
ル、低級ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン又
はメチルイソブチルケトン、エーテル例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中の溶液と
混合することにより得られる。結晶析出を向上するため
に、前記の溶剤の混合物を用いることもできる。そのほ
か式Ｉのｐ−ヒドロキシフエノン誘導体の酸付加化合物
の製剤上容認される水溶液は、遊離塩基を酸の水溶液に
溶解することにより製造できる。
本発明はさらに、普通の賦形剤及び／又はその他ガル
ヌス助剤のほかに、有効物質として式Ｉの化合物を含有
する局所的及び全身的に使用するための治療剤、及び医
薬特に抗不整脈剤の製造のための式Ｉの化合物の使用に
関する。
新規化合物は、下記の実験結果が示すように、良好な
抗不整脈クラスIII−作用を示す。
実験動物としては、体重300〜500gの雄性及び雌性の
ピルブライト白色モルモツトを用いた。1.5g/kgのウレ
タン（腹腔内）により麻酔を行つた。有効物質を静脈内
に投与した。EKG−伝導時間及び心拍数を調べるため
に、第II肢誘導を記録した。測定値はQT−及びPQ−間隔
及び心拍数である。１用量につき４〜５匹の動物を用い
た。クラスIII−作用の基準は、有効物質投与前の値と
比較してQT−期間の増大である。PQの増大及び強い心拍
数の増大は、除外基準である。有効物質の対数用量（mg
/kg）とQT−期間の相対的延長（％）との間の直線的関
係から、ED 20％を計算する。
本発明の物質（第１表）は、QT延長に関して既知のク
ラスIIIの抗不整脈剤であるＤ−ソタトールよりも著し
く有効である。
従つて新規物質は、そうしないと治療抵抗性の不整脈
の治療のために好適であり、特に心筋梗塞後に生じ、そ
して「リエントリー」機序に基づく心室性頻脈（Lit.Ca
rdiac Arrhythmia Ed.P.Brugada,H.J.J.Wellens,Futura
出版1987年）を除去する。
治療剤又は調製物の製造は、有効物質と普通の液体又
は固体の賦形剤又は希釈剤及び普通に用いられる製剤技
術上の助剤とを、希望の投与様式に応じて使用に好適な
用量で混合することにより行われる。
この剤は経口的、非経口的又は局所的に投与すること
ができる。この種の製剤は、例えば錠剤、フイルム錠
剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、散剤、溶液又は懸濁液、
注入又は注射用の溶液、並びにペースト、軟膏、ゼリ
ー、クリーム、ローシヨン、粉末、溶液又は乳液及び噴
霧剤である。
本治療剤は本発明により用いられる化合物を、局所的
使用の場合は0.0001〜１％好ましくは0.001〜0.1％の濃
度で含有し、全身的使用の場合は好ましくは10〜500mg
の個々の用量で含有し、そして病気の種類及び重さに応
じて毎日１回又は数回投与される。
普通に用いられる製剤技術上の助剤は、局所的使用の
ためには、アルコール例えばエタノール又はイソプロパ
ノール、オキシエチル化ひまし油、オキシエチル化水素
ひまし油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレー
ト、パラフイン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレング
リコール、ポリプロピレングリコール、ステアレート並
びにオキシエチル化脂肪アルコールであり、全身的使用
のためには乳糖、プロピレングリコール及びエタノー
ル、殿粉、タルク及びポリビニルピロリドンである。こ
の調製物には、場合により抗酸化剤例えばトコフエロー
ル並びにブチル化ヒドロキシアニソール又はブチル化ヒ
ドロキシトルオール、又は矯味矯臭用添加物、安定剤、
乳化剤、漂白剤その他を添加することができる。その前
提は、製剤の製造において用いられるすべての物質が毒
物学上安全であり、そして用いられる有効物質と調和す
ることである。
実施例１ ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ〕−２−メチルカルコン−トシレート： 2,6−ジメチルフエノール46.7g（0.38モル）、Ｎ−
（２−クロロエチレ）ピロリジン−塩酸塩650g（0.38モ
ル）、炭酸カリウム210.1g（1.52モル）及びNaJ 2gを、
エチルメチルケトン300ml中で48時間還流煮沸した。こ
の反応混合物を真空中で蒸発濃縮した。残留物を水とエ
ーテルの間に分配し、有機相を分離し、水洗し、乾燥
し、過剰のエーテル性塩化水素溶液を加えた。沈殿した
生成物を酢酸エステル／イソプロパノール（10/1）から
再結晶した。２−（2,6−ジメチルフエノキシ）エチル
−Ｎ−ピロリジニル塩酸塩が63g得られた。
塩化メチレン100mlに溶解した２−（2,6−ジメチルフ
エノキシ）エチル−Ｎ−ピロリジニル塩酸塩10g（39.1
ミリモル）及びＥ−（２−メチル）桂皮酸クロリド8.5g
（46.9ミリモル）に、無水塩化アルミニウム10.4g（78.
2ミリモル）を少量づつ加えた。次いで全体を１時間還
流加熱し、反応混合物を氷上に注いだ。得られた溶液を
アルカリ性となし、有機相を分離し、水洗し、真空中で
蒸発濃縮した。残留物を少量の熱アセトンに溶解し、等
モル量の熱いアセトン性トルオールスルホン酸溶液を加
えた。冷却すると、３′,5′−ジメチル−４′−〔２−
（１−ピロリジニル）エトキシ〕−２−メチルカルコン
−トシレートが11g得られた。
実施例１と同様にして、下記の化合物が製造された。
2. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピペリジ
ニル）エトキシ〕−２−メチルカルコン−フマレート 融点160〜163℃ 3. ４′−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３′,
5′−ジメチル−２−メチルカルコン−フマレート 融点128〜131℃ 4. ３′,5′−ジメチル−４′−〔３−（１−ピロリジ
ニル）プロポキシ〕−２−メチルカルコン−フマレート 融点144〜146℃ 5. ４′−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノ−エトキシ）−
３′,5′−ジメチル−２−メチルカルコン−セミフマレ
ート 融点79℃ 6. ２′,6′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ〕−２−メチルカルコン−セミフマレー
ト 融点146〜147℃ 7. ４′−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−
２′,3′,5′−トリメチル−２−メチルカルコン−フマ
レート 融点125〜128℃ 8. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ〕−２−メチル−デスオキシベンゾイン
−オキサレート 融点194〜196℃ 9. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリジ
ニル）エトキシ〕−４−メトキシ−デスオキシベンゾイ
ン−オキサレート 融点150〜152℃ 10. ４′−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−３′,
5′−ジメチル−４−メトキシ−デスオキシベンゾイン 油状物 実施例11 ４′−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−２′,6′−
ジメチル−２−メチルカルコン−フマレート： 3,5−ジメチルフエノール206.5g（1.69モル）及び無
水酢酸337.3g（3.30モル）を１時間還流煮沸し、次いで
室温で１夜撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出した。有機相を苛性ソーダ溶液及び水で洗
浄し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。酢酸−3,5−ジ
メチルフエニルエステルが286g得られた。
前記の生成物246.3g（1.5モル）に、無水塩化アルミ
ニウム206.7g（1.55モル）を少量ずつ加え、約30分間11
0℃に加熱し、冷却した。このガラス質の物質を塩化メ
チレンに溶解し、氷／濃HCl上に注いだ。有機相を分離
し、水洗し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮した。得られた
残留物をリグロインから再結晶した。2,6−ジメチル−
４−ヒドロキシアセトフエノンが171g得られた。
前記の生成物45.15g（0.275モル）、Ｎ−（２−クロ
ルエチル−ジエチル）−アミン37.35g（0.275モル）、
炭酸カリウム75.9g（0.55モル）及び18−クラウン−６
の0.5gを、エチルメチルケトン250ml中で２時間還流煮
沸した。沈殿を別し、液を真空中で蒸発濃縮した。
こうして得られた生成物を苛性ソーダ溶液に懸濁させ、
エーテルで抽出し、水洗し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮
した。この油状物を熱イソプロパノールに溶解し、等モ
ル量の熱いイソプロパノール性修酸溶液を加えた。冷却
したのち、４−〔２−（Ｎ−ジエチルアミノ）エトキ
シ〕−2,6−ジメチルアセトフエノンが85g得られた。
前記の生成物のアミン塩基7.65g（0.029モル）及びｏ
−トリルアルデヒド6.98g（0.058モル）を、メタノール
100mlに溶解した。50％苛性ソーダ溶液11.6gを加え、全
体を２時間還流煮沸し、室温で１夜撹拌した。反応混合
物を真空中で蒸発濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで
抽出した。有機相を水洗し、乾燥し、真空中で蒸発濃縮
した。こうして得られた残留物を少量の熱エタノールに
溶解し、等モル量のエタノール性フマル酸溶液を加え
た。４′−〔２−（N,N−ジエチルアミノ）エトキシ〕
−２′,6′−ジメチル−２−メチルカルコン−フマレー
トが9.5g得られた。融点132〜134℃。
実施例11と同様にして、下記の化合物が製造された。
12. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ〕−２−エチルカルコン−フマレート 融点138〜140℃ 13. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ〕−２−メトキシカルコン−フマレー
ト 融点141〜145℃ 14. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ〕−３−メトキシカルコン−塩酸塩 融点169〜173℃ 15. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ〕−４−メトキシ−２−メチルカルコ
ン−オキサレート 融点167℃ 16. ２′,6′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ〕−２−メトキシカルコン−フマレー
ト 融点127〜131℃ 17. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ〕−２−メトキシカルコン−塩酸塩 融点201〜203℃ 18. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−モルホ
リニル）エトキシ〕−２−エチルカルコン−塩酸塩 融点193〜196℃ 19. ２′,6′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ〕−２−エチルカルコン−塩酸塩 融点153〜155℃ 20. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ〕−４−メトキシ−２−メチルカルコ
ン−フマレート 融点163〜166℃ 実施例21 ４′−（３−ジエチルアミノ−プロポキシ）−２′,6′
−ジメチル−２−メチルカルコン−塩酸塩： 2,6−ジメチル−４−ヒドロキシアセトフエノン12.0g
（73ミリモル）及び２−トリルアルデヒド17.6g（146ミ
リモル）を、メタノール150mlに溶解し、50％苛性ソー
ダ溶液29g（365ミリモル）を加え、２時間還流加熱し
た。室温で１夜撹拌し、真空中で蒸発濃縮し、残留物を
希塩酸に溶解し、塩化メチレンで抽出した。有機相を乾
燥し、真空中で蒸発濃縮した。こうして得られた生成物
を石油エーテルから再結晶した。２′,6′−ジメチル−
４′−ヒドロキシ−２−メチルカルコンが14g得られ
た。
前記の生成物4.0g（15ミリモル）、Ｎ−３−クロルプ
ロピルジエチルアミン2.25g（15ミリモル）、炭酸カリ
ウム4.1g（30ミリモル）及び18−クラウン−６の0.2g
を、エチルメチルケトン50ml中で４時間還流煮沸した。
炭酸塩を別し、液を真空中で蒸発濃縮した。残留物
を希塩酸に溶解し、エーテルで洗浄した。水相を希苛性
ソーダ溶液でアルカリ性となし、塩化メチレンで抽出し
た。有機相を乾燥し、過剰量のエーテル性塩化水素溶液
を加えた。前記の生成物が塩酸塩として4.7g得られた。
融点162〜165℃。
実施例21と同様にして、下記の化合物が製造された。
22. ２′,6′−ジメチル−４′−〔３−（１−ピロリ
ジニル）プロポキシ〕−２−メチルカルコン−塩酸塩 融点217〜218℃ 23. ２′,6′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピペリ
ジニル）エトキシ〕−２−メチルカルコン−塩酸塩 融点193〜194℃ 24. ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリ
ジニル）エトキシ〕−４−メトキシカルコン−フマレー
ト 融点185〜186℃ 実施例25 3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニル）エト
キシ〕−３′−（２−トリル）−プロピオフエノン−フ
マレート： ３′,5′−ジメチル−４′−〔２−（１−ピロリジニ
ル）エトキシ〕−２−メチルカルコン−トシレート8.75
g（110ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、パラジ
ウム／炭素（10％）1gを加え、等モル量の水素が消費さ
れるまで水素化した。触媒を別し、液を真空中で蒸
発濃縮した。生成物を苛性ソーダ溶液で処理し、フマル
酸を用いて沈殿させた。前記のフマレートが4.5g得られ
た。融点108〜110℃。
実施例25と同様にして、下記の化合物が製造された。
26. 2,6−ジメチル−４−〔２−（１−ピロリジニル）
エトキシ〕−３′−（２−トリル）−プロピオフエノン
−塩酸塩 融点124〜126℃ 27. 3,5−ジメチル−３′−（２−メトキシフエニル）
−４−〔２−（１−ピペリジニル）エトキシ〕−プロピ
オフエノン−フマレート 融点121〜123℃ 28. 3,5−ジメチル−４−〔２−（１−ピペリジニル）
エトキシ〕−３′−（２−トリル）−プロピオフエノン
−フマレート 融点117〜120℃ 29. ４−〔２−（１−ジエチルアミノ）エトキシ〕−
3,5−ジメチル−３′−（２−トリル）−プロピオフエ
ノン−フマレート 融点83〜86℃ 30. 3,5−ジメチル−４−〔３−（１−ピロリジニル）
プロポキシ〕−３′−（２−トリル）−プロピオフエノ
ン−フマレート 融点186〜187℃ 31. 3,5−ジメチル−３′−（２−エチルフエニル）−
４−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−プロピオ
フエノン−フマレート 融点96〜98℃ 32. 3,5−ジメチル−３′−（２−エチルフエニル）−
４−〔２−（１−ピペリジニル）エトキシ〕−プロピオ
フエノン−フマレート 融点126〜129℃ 33. 3,5−ジメチル−３′−（２−メトキシフエニル）
−４−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−プロピ
オフエノン−フマレート 融点102〜106℃ 34. 3,5−ジメチル−３′−（４−メトキシフエニル）
−４−〔２−（１−ピロリジニル）エトキシ〕−プロピ
オフエノン−フマレート 融点135〜138℃ 35. 3,5−ジメチル−３′−（４−メトキシフエニル）
−４−〔２−（１−ピペリジニル）エトキシ−プロピオ
フエノン−フマレート 融点125〜128℃ 36. 3,5−ジメチル−３′−（４−メトキシ−２−メチ
ルフエニル）−４−〔２−（１−ピロリジニル）エトキ
シ〕−プロピオフエノン−塩酸塩 融点131〜136℃ 37. 3,5−ジメチル−３′−（４−メトキシ−２−メチ
ルフエニル）−４−〔２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ〕−プロピオフエノン−フマレート 油状物
フロントページの続き (72)発明者 ゲルダ・フオン・フイリツプスボルン ドイツ連邦共和国6940ワインハイム・ネ クステンバツヘル・ウエーク35 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 217/22 C07D 295/08 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中R1、R2及びR3は同一でも異なってもよく、メチル
    基、塩素原子、臭素原子又は水素原子を意味し、その際
    R1、R2及びR3は同時に水素原子でなく、R4及びR5は同一
    でも異なってもよく、水素原子、C1〜C4−アルキル基又
    はOR6を意味し、その際、R4及びR5は同時に水素原子で
    なく、Ｘは−CH＝CH−、−CH2CH2−又は−CH2−基、Ｙ
    は炭素原子１〜４個を有する直鎖状又は分岐状の飽和又
    は不飽和の２価の炭化水素基、Ｚは−NR6R7であり、こ
    の際、R6及びR7は互いに無関係に水素原子又はC1〜C4−
    アルキル基を意味するか、Ｚは１−位に窒素原子及び所
    望により追加の第２の窒素原子又は酸素原子又は硫黄原
    子を有する５員又は６員の環を意味し、その際、第２の
    窒素原子はR7により置換されている）で表わされるｐ−
    ヒドロキシフェノン誘導体並びにその生理的に容認され
    る塩。
  2. 【請求項２】第１請求項に記載のｐ−ヒドロキシフェノ
    ン誘導体を有効量で含有する、カリウム路抑制型の抗不
    整脈剤組成物。
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