CH626068A5 - Process for the preparation of substituted imidazoles - Google Patents
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Description
25 Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolen, die eine antihypertonische und ß-Rezepto-ren-blockierende Wirkung aufweisen. The invention relates to processes for the preparation of new imidazoles which have an antihypertensive and β-receptor-blocking action.
Es existieren bereits verschiedene Antihypertonika für die Human- und Veterinärmedizin. So besitzen bestimmte 3G Trifluormethylimidazole bekanntlich eine beträchtliche antihypertonische Wirkung. Diese Imidazole sind in der US-PS 3 786 061 beschrieben. Various antihypertensives for human and veterinary medicine already exist. Certain 3G trifluoromethylimidazoles are known to have a considerable antihypertensive effect. These imidazoles are described in U.S. Patent No. 3,786,061.
Ferner ist eine Klasse von ß-Rezeptoren-Blockern bekannt, welche auf die Herz-, Gefäss- und Lungenfunktion 35 einwirken und sich als milde Antihypertonika eignen. Diese Arzneistoffe besitzen speziell die Fähigkeit, die Herzfrequenz zu senken, der Vasodepression entgegenzuwirken und die Bronchodilatation zu unterdrücken. ß-Rezeptoren-Blocker (ß-adrenergische Blocker), ihre chemische Struktur und Wir-40 kung sind in «Clinical Pharmakology and Therapeutics» 10 (1969), Seiten 292 bis 306 beschrieben. Verschiedene ß-Re-zeptoren-Blocker sind ferner in den US-PSen 3 048 387, 3 337 628, 3 655 663, 3 794 650, 3 832 470, 3 836 666, 3 850 945, 3 850 946, 3 850 947 und 3 852 291 sowie in der 45 GB-PS 1 194 548 beschrieben. Furthermore, a class of β-receptor blockers is known which act on the cardiac, vascular and lung functions 35 and are suitable as mild antihypertensives. These drugs specifically have the ability to lower heart rate, counter vasodepression, and suppress bronchodilation. β-receptor blockers (β-adrenergic blockers), their chemical structure and effect are described in "Clinical Pharmacology and Therapeutics" 10 (1969), pages 292 to 306. Various β-receptor blockers are also described in U.S. Patents 3,048,387, 3,337,628, 3,655,663, 3,794,650, 3,832,470, 3,836,666, 3,850,945, 3,850,946, 3,850,947 and 3 852 291 and 45 GB PS 1 194 548.
Wenn ein Antihypertonikum seine Wirkung hauptsächlich über eine Gefässerweiterung entfaltet, kann es unerwünschte Nebeneffekte, wie eine beträchtlich erhöhte Herzfrequenz (Tachykardie), verursachen. If an antihypertensive works mainly through vasodilation, it can cause undesirable side effects, such as a significantly increased heart rate (tachycardia).
so Nunmehr wurden Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole gefunden, deren Kennzeichen ein aminosubstituierter Propoxarylsubstituent ist. Diese Imidazole weisen eine unerwartete antihypertonische und ß-Rezeptoren-blockierende Wirkung auf. Processes for the preparation of new imidazoles have now been found, the characteristic of which is an amino-substituted propoxaryl substituent. These imidazoles have an unexpected antihypertensive and β-receptor blocking effect.
55 Die Erfindung betrifft somit Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole mit einem aminosubstituierten Propoxaryl-substituenten sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen. The invention thus relates to processes for the preparation of new imidazoles with an amino-substituted propoxaryl-substituted acid addition salts of these compounds.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen substituierten 60 Imidazole weisen die folgende Formel auf The new substituted 60 imidazoles which can be prepared according to the invention have the following formula
(VIII) (VIII)
/R5 / R5
R3-0-CH2-Cn-CH2-N^ R3-0-CH2-Cn-CH2-N ^
(i) (i)
r. r.
6 6
3 3rd
626068 626068
in der in the
R und R-l unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen C1-C10-Alkylrest, einen substituierten Ci-C10-Alkylrest mit 1 bis 3 Substituenten, einen Cycloalkylrest bis zu 10 C-Atomen, einen Arylrest, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 5 Substituenten, einen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, ein Halogenatom, R and Rl independently of one another each represent a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical, a substituted Ci-C10-alkyl radical with 1 to 3 substituents, a cycloalkyl radical with up to 10 C atoms, an aryl radical, a substituted aryl radical with 1 to 5 substituents, a heterocyclic radical with 5 or 6 ring atoms, a halogen atom,
eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe oder davon abgeleitete Gruppe oder einen Rest a cyano group, a carboxyl group or a group derived therefrom or a radical
O O
II II
-C-Ra wobei Ra ein Wasserstoffatom oder ein Ci-Q-AIkylrest ist, bedeuten, -C-Ra where Ra is a hydrogen atom or a Ci-Q-alkyl radical,
R3 einen Arylrest mit 6 Ringatomen, einen substituierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten, einen kondensierten Arylrest mit 9 oder 10 Ringatomen, von denen 0 bis 2 Hetero-atome sind, einen substituierten kondensierten Arylrest mit 1 bis 4 Substituenten oder einen heterocyclischen Ring mit 6 Ringatomen, von denen 1 oder 2 Heteroatome sind, darstellt, R3 is an aryl group with 6 ring atoms, a substituted aryl group with 1 to 4 substituents, a condensed aryl group with 9 or 10 ring atoms, of which 0 to 2 are hetero atoms, a substituted condensed aryl group with 1 to 4 substituents or a heterocyclic ring with 6 Represents ring atoms, of which 1 or 2 are heteroatoms,
R4 eine Hydroxylgruppe oder einen Rest R4 is a hydroxyl group or a radical
O O
II' II '
-O-C -Rb wobei Rb ein Cj-Cu-Alkylrest ist, bedeutet und -O-C -Rb where Rb is a Cj-Cu alkyl radical, means and
R5 und Rg entweder unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, einen Q-Qj-AIkylrest, einen entsprechenden Cycloalkylrest oder einen substituierten Cj-Q-Alkylrest bedeuten oder unter Bildung eines 5- oder 6gliedrigen N-ali-cyclischen Ringes verknüpft sind, und sie werden erfindungs-gemäss hergestellt, indem man ein Glyoxal der Formel R5 and Rg either independently represent a hydrogen atom, a Q-Qj-alkyl radical, a corresponding cycloalkyl radical or a substituted Cj-Q-alkyl radical or are linked to form a 5- or 6-membered N-ali-cyclic ring, and they will be inventive - Made according to a glyoxal of the formula
O O
II O II O
RiC-C^ RiC-C ^
R R
mit einer Verbindung der Formel with a compound of the formula
R4 R4
o | r5 o | r5
^c-r3-o-ch2-ch-ch2nc; h rg in Gegenwart von Ammoniak zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt. ^ c-r3-o-ch2-ch-ch2nc; h rg in the presence of ammonia and the resulting compounds are optionally converted into the corresponding acid addition salts.
Die Alkylreste R und Rx sind unsubstituierte oder substituierte Alkyl- oder Cycloalkylreste, wobei die Alkylreste linear oder verzweigt sein können. Die Alkylreste weisen bis zu 10 C-Atome auf, vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoffato-me, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für als Reste R und Ri geeignete unsubstituierte Alkylreste sind die Methyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclo-pentyl-, 2-Methyl-n-butyl-, Decyl- und 2-Äthyl-n-hexylgrup-pe. Als Reste R und Ra substituierte Alkylreste besitzen 1 bis 3 Substituenten, wie Halogenatome, Hydroxyl- oder Phe-nylgruppen, C1-C4-Alkoxyreste, Halogenalkylreste, wie Tri-chlormethylgruppen, oder Bromhexyl-, 2-Methoxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Dijodäthyl-, Trifluormethyl-, Benzyl- oder Chlordecylgruppen. The alkyl radicals R and Rx are unsubstituted or substituted alkyl or cycloalkyl radicals, it being possible for the alkyl radicals to be linear or branched. The alkyl radicals have up to 10 carbon atoms, preferably up to 8 carbon atoms, in particular 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of unsubstituted alkyl radicals suitable as radicals R and Ri are the methyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclopentyl, 2-methyl-n-butyl, decyl and 2-ethyl-n-hexyl groups. Alkyl radicals substituted as radicals R and Ra have 1 to 3 substituents, such as halogen atoms, hydroxyl or phenyl groups, C1-C4-alkoxy radicals, haloalkyl radicals, such as tri-chloromethyl groups, or bromohexyl, 2-methoxyethyl, hydroxypropyl, diiodoethyl , Trifluoromethyl, benzyl or chlorodecyl groups.
Als Reste R und Rj eignen sich ferner Arylreste mit bis zu 10 Ringkohlenstoffatomen. Diese Arylreste umfassen vorzugsweise monocyclische und kondensierte Arylreste; sie sind unsubstituiert oder substituiert, mit 1 bis 5 Substituenten. Beispiele für diese Substituenten sind Alkylreste, vorzugsweise Ci-Cß-Alkylreste, Alkoxyreste, vorzugsweise C^Cn-Alk-oxyreste, Cyangruppen, Halogenatome, Nitro-, Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Carbonyl-, Mercapto-, Sulfamoyl-und Phenylgruppen sowie Thioalkylreste. Spezielle Beispiele für als Reste R und R2 geeignete Arylreste sind die Phenyl-, Chlorphenyl-, Dibromphenyl-, Fluorphenyl-, Toluyl-, Xylyl-, Hexylphenyl-, Dodecylphenyl-, tert.-Butylphenyl-, Methoxy-phenyl-, C0H13l-O-PhenyI-, HO-CeH4-, Carboxyphenyl-, H-C-CSH4-, Sulfamoylphenyl-, N,N-Dimethylsulfamoylphe- Aryl radicals having up to 10 ring carbon atoms are also suitable as radicals R and Rj. These aryl residues preferably include monocyclic and condensed aryl residues; they are unsubstituted or substituted, with 1 to 5 substituents. Examples of these substituents are alkyl radicals, preferably C 1 -C 6 -alkyl radicals, alkoxy radicals, preferably C 1 -C 4 -alkoxy radicals, cyano groups, halogen atoms, nitro, amino, carboxyl, hydroxyl, carbonyl, mercapto, sulfamoyl and Phenyl groups and thioalkyl radicals. Specific examples of aryl radicals suitable as radicals R and R2 are the phenyl, chlorophenyl, dibromophenyl, fluorophenyl, toluyl, xylyl, hexylphenyl, dodecylphenyl, tert-butylphenyl, methoxyphenyl, COH13l-O -PhenyI-, HO-CeH4-, carboxyphenyl-, HC-CSH4-, sulfamoylphenyl-, N, N-dimethylsulfamoylphe-
II II
O O
nyl-, Naphthyl-, Indanyl-, Chlornaphthyl-, Trichlorphenyl-, HO-CH2-C6H4-, Pentafluorphenyl-, Tetralin-, Cyanophenyl-, Chlorhydroxyphenyl-, C1-Cü-Alkyl-S-C6H4- und die nyl, naphthyl, indanyl, chloronaphthyl, trichlorophenyl, HO-CH2-C6H4, pentafluorophenyl, tetralin, cyanophenyl, chlorohydroxyphenyl, C1-Cu-alkyl-S-C6H4 and the
Die als Reste R und R4 geeigneten heterocyclischen Reste weisen 5 oder 6 Ringatome auf, von denen insbesondere 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2, Heteroatome darstellen; geeignet ist ferner die Chinolylgruppe. Die heterocyclischen Reste können substituiert oder unsubstituiert sein. Bei den Heteroatomen handelt es sich insbesondere um Sauerstoff-, Schwefel- und Stickstoffatome. Spezielle Beispiele für als Reste R und Rx geeignete heterocyclische Reste sind die Pyri-dyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- oder Pyridazinylgruppe, substituierte Pyridylgruppen, wie die Dimethylpyridyl-, Methyl-pyridyl-, Chlorpyridyl-, Dichlorpyridyl-, Diäthylpyridyl-, Trimethylpyridyl-, Methyläthylpyridyl-, Äthylpyridyl- oder Brompyridylgruppe, analog substituierte Pyrazinyl-, Pyrimidinyl- und Pyridazinylgruppen, sowie die Pyridyl-N-oxid-, Methylpyridyl-N-oxid-, Furyl- und Thienylgruppe. The heterocyclic radicals suitable as radicals R and R4 have 5 or 6 ring atoms, of which in particular 1 to 3, preferably 1 or 2, represent heteroatoms; the quinolyl group is also suitable. The heterocyclic radicals can be substituted or unsubstituted. The heteroatoms are in particular oxygen, sulfur and nitrogen atoms. Specific examples of heterocyclic radicals suitable as radicals R and Rx are the pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl or pyridazinyl group, substituted pyridyl groups, such as the dimethylpyridyl, methylpyridyl, chloropyridyl, dichloropyridyl, diethylpyridyl, trimethylpyridyl , Methyl ethyl pyridyl, ethyl pyridyl or bromopyridyl group, analogously substituted pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl groups, as well as the pyridyl-N-oxide, methylpyridyl-N-oxide, furyl and thienyl group.
Weitere Reste R und Ri sind die Cyanogruppe, Carboxylgruppe und davon abgeleitete Reste, wie Further radicals R and Ri are the cyano group, carboxyl group and radicals derived therefrom, such as
-C-O-C1-C0-Alkylreste, O -C-O-C1-C0-alkyl radicals, O
Il II Il II
O -C-NH2 O -C-NH2
oder N-Mono-Ci-Cß-alkyl- oder NjN-Di-Ci-Cg-alkylcarba-molylreste, ferner Halogenatome, vorzugsweise Br, Cl und F, sowie or N-mono-Ci-Cß-alkyl or NjN-Di-Ci-Cg-alkylcarbamolylreste, further halogen atoms, preferably Br, Cl and F, and
-C-Ra -C-Ra
II II
O O
wobei Ra ein Wasserstoffatom oder einen Cj-Cjj-Alkylrest bedeutet. wherein Ra represents a hydrogen atom or a Cj-Cjj alkyl radical.
Vorzugsweise ist mindestens einer der Reste R und Ri ein Wasserstoffatom. At least one of the radicals R and Ri is preferably a hydrogen atom.
R3 stellt einen Arylrest dar. Die Arylreste umfassen monocyclische (mit 6 Ringatomen) und kondensierte (mit 9 oder 10 Ringatomen) Reste, welche bis zu 2 Ringstickstoffatome aufweisen und substituiert oder unsubstituiert sein können. Die heterocyclischen Reste R3 können 1 oder 2 Stickstoffatome aufweisen. Beispiele für geeignete heterocyclische Reste sind die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridyl-gruppe, Halogenpyridylgruppen, Q-Q-Alkylpyridylgruppen, die Pyridyl-N-oxid-, Cyanopyridyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl- und Chinolylgruppe. Als heterocyclische Reste R3 bevorzugt werden die Pyridylgruppe, substituierte Pyridylgruppen, wie die Chlorpyridyl-, Methyläthylpyridyl-, Me-thylpyridyl-, 2-ChIor-4-methylpyridyI-, Brompyridyl-, 2,4,6--Trimethylpyridyl- oder Dimethylpyridylgruppe, sowie die R3 represents an aryl radical. The aryl radicals comprise monocyclic (with 6 ring atoms) and condensed (with 9 or 10 ring atoms) radicals which have up to 2 ring nitrogen atoms and can be substituted or unsubstituted. The heterocyclic radicals R3 can have 1 or 2 nitrogen atoms. Examples of suitable heterocyclic radicals are the 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl group, halopyridyl groups, QQ-alkylpyridyl groups, the pyridyl-N-oxide, cyanopyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and quinolyl group . Preferred heterocyclic radicals R3 are the pyridyl group, substituted pyridyl groups, such as the chloropyridyl, methylethylpyridyl, methylpyridyl, 2-chloro-4-methylpyridyl, bromopyridyl, 2,4,6-trimethylpyridyl or dimethylpyridyl group, and the
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
626068 626068
4 4th
N-Oxidgruppen, wie die Pyridyl-N-oxid- oder Methylpyridyl--N-oxidgruppe. N-oxide groups, such as the pyridyl-N-oxide or methylpyridyl - N-oxide group.
Beispiele für als Reste R3 geeignete carbocyclische Arylreste sind die gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und kondensierte Reste, wie die Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-oder Indanylgruppe. Examples of carbocyclic aryl radicals suitable as radicals R3 are the optionally substituted phenyl group and condensed radicals, such as the naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl group.
Bevorzugt carbocyclische Arylreste R3 sind jene mit der Formel II Preferred carbocyclic aryl radicals R3 are those with the formula II
und and
~ch2-(ch2)4-ch2-^j> ~ ch2- (ch2) 4-ch2- ^ j>
Die Reste R5 und R6 können auch unter Bildung eines 5- oder ögliedrigen N-alicyclischen Rings, wie eines Rings der Formeln The radicals R5 and R6 can also form a 5- or membered N-alicyclic ring, such as a ring of the formulas
10 10th
g G
(it ai) (it ai)
-O • -O •
c'x c'x
15 15
oder or
/—\ / - \
in der x 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und die Reste Rc jeweils einen linearen oder verzweigten Alkylrest, vorzugsweise einen Cj-C.j-Alkylrest, einen C3-C0-Cycloalkylrest, ein Halogenatom, einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen C]-C4-Alkoxy-rest, eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyan- oder Carbamoylgruppe oder einen N-Q-Q-Alkyl- oder N,N-Di-C1-Cc-Alkylcarba-moylrest bedeuten kann. Bevorzugte carbocyclische Arylreste der Formel II sind z.B. die Phenyl-, Tetrahydronaph-thyl-, Fluorphenyl-, Dibromphenyl-, Trichlorphenyl-, Jod-phenyl-, Hydroxyphenyl-, Toluyl-, Kresyl-, Nitrophenyl-, Carboxyphenyl-, Methoxyphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Ami-nophenyl-, Dimethylchlorphenyl-, Butoxyphenyl-, Dichlor-phenyl-, Cyanphenyl-, Nitrophenyl-, Tetramethylphenyl-, Dimethylphenyl-, Carbamoylphenyl- und N,N-Dimethyl-carbamoylphenylgruppe. in which x is 0, 1, 2, 3 or 4 and the radicals Rc are each a linear or branched alkyl radical, preferably a Cj-Cj-alkyl radical, a C3-C0-cycloalkyl radical, a halogen atom, an alkoxy radical, preferably a C] - C4-alkoxy radical, a hydroxyl, nitro, cyan or carbamoyl group or an NQQ-alkyl or N, N-di-C1-Cc-alkylcarbamoyl radical can mean. Preferred carbocyclic aryl radicals of the formula II are e.g. the phenyl, tetrahydronaphthyl, fluorophenyl, dibromophenyl, trichlorophenyl, iodophenyl, hydroxyphenyl, toluyl, cresyl, nitrophenyl, carboxyphenyl, methoxyphenyl, cyclohexylphenyl, aminophenyl, dimethylchlorophenyl -, Butoxyphenyl, dichlorophenyl, cyanophenyl, nitrophenyl, tetramethylphenyl, dimethylphenyl, carbamoylphenyl and N, N-dimethyl-carbamoylphenyl group.
Als Reste R3 besonders bevorzugt werden die carbocy-clischen Reste der Formel IIA The carbocyclic radicals of the formula IIA are particularly preferred as radicals R3
-z wobei Z ein Wasserstoffatom oder ein C1-C10-Alkylrest ist, 20 verknüpft sein. -z where Z is a hydrogen atom or a C1-C10 alkyl radical, 20 may be linked.
Es ist bevorzugt, dass einer der Reste R5 und Rc ein Wasserstoffatom darstellt, während der andere dieser Reste ein Q-Qj-Alkylrest, vorzugsweise ein verzweigter C3-C4-Al-kylrest, ist. It is preferred that one of the radicals R5 and Rc represents a hydrogen atom, while the other of these radicals is a Q-Qj-alkyl radical, preferably a branched C3-C4-alkyl radical.
25 Eine Klasse von bevorzugten Verbindungen sind jene, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt. A class of preferred compounds are those in which R represents a hydrogen atom.
Diese Verbindungen besitzen die Formel These compounds have the formula
30 30th
35 35
fl fl
'"CJ* '"CJ *
e h e h
l4 l4
3-o-ch2~ch-ch2-n 3-o-ch2 ~ ch-ch2-n
/H5 / H5
\ \
H, H,
(IIA) (IIA)
(nc)x (nc) x
Speziell als Reste R3 bevorzugt werden jene carbocycli-schen Reste der Formel IIA, bei denen x 0, 1, 2 oder 3 ist. Von diesen werden wiederum jene noch mehr bevorzugt, bei denen x 0, 1 oder 2 ist, insbesondere die p-Phenylen-gruppe. Those carbocyclic radicals of the formula IIA in which x is 0, 1, 2 or 3 are particularly preferred as radicals R3. Of these, those in which x is 0, 1 or 2, in particular the p-phenylene group, are even more preferred.
R4 umfasst die Hydroxylgruppe oder die Estergruppen O R4 comprises the hydroxyl group or the ester groups O
II II
Rh-C-O- Rh-C-O-
wobei Rb einen Q-C,-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe, bedeutet. Bevorzugt werden jene Verbindungen, bei denen R4 eine Hydroxylgruppe ist. wherein Rb is a Q-C, -alkyl radical, such as the methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl or hexyl group. Those compounds in which R4 is a hydroxyl group are preferred.
Die Reste R3 und R,; stellen Wasserstoff atome oder Alkylreste dar. Die Alkylreste weisen 1 bis 6 C-Atome auf und können linear, verzweigt oder cyclisch sowie substituiert oder unsubstituiert sein. Spezielle Beispiele für geeignete Alkylreste und Cycloalkylreste sind die Methyl-, n-Hexyl-, Isopro-pyl-, 2,2,4-Trimethyl-n-butyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Chlorbutyl- und tert.-Butylgruppe sowie die Gruppen The residues R3 and R ,; represent hydrogen atoms or alkyl radicals. The alkyl radicals have 1 to 6 carbon atoms and can be linear, branched or cyclic, and substituted or unsubstituted. Specific examples of suitable alkyl radicals and cycloalkyl radicals are the methyl, n-hexyl, isopropyl, 2,2,4-trimethyl-n-butyl, cyclopropyl, cyclohexyl, chlorobutyl and tert-butyl group and the groups
)ch-, ) ch-,
-OHo- „ / XV-och. -OHo- „/ XV-och.
Da das Ring-Stickstoffatom keinen Substituenten trägt, sind die 4- und 5-Stellung im Imidazol einander im wesentlichen gleichwertig. Since the ring nitrogen atom has no substituent, the 4- and 5-positions in the imidazole are essentially equivalent to one another.
Besonders bevorzugt werden jene Verbindungen der For-40 mei IV, bei denen Rt ein Wasserstoffatom, einen Trihalogen-alkylrest, vorzugsweise -CF3, oder eine Cyano-, Methyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise Halogenatomen, wie Cl, Br oder F, oder einen heterocyclischen Rest, wie eine Thienyl-, Furyl-, 45 Methylpyridyl-, Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxidgruppe, darstellt. Those compounds of For-40 mei IV in which Rt is a hydrogen atom, a trihaloalkyl radical, preferably -CF3, or a cyano, methyl, phenyl or substituted phenyl group having 1 to 5 substituents, preferably halogen atoms, such as, are particularly preferred Cl, Br or F, or a heterocyclic radical, such as a thienyl, furyl, 45 methylpyridyl, pyridyl or pyridyl-N-oxide group.
Weitere besonders bevorzugte Verbindungen sind jene mit der Formel l 4 Further particularly preferred compounds are those of the formula I 4
-CHo-CH-CHo-N -CHo-CH-CHo-N
/R5 / R5
\ \
(V) (V)
55 55
ÜJl2-C, Jî2- ÜJl2-C, Jî2-
in der Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Phenyl-, Pentafluorphenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, p-Meth-oxyphenyl-, 2-Thienyl-, Trifluormethyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, x 0, 1, 2 oder 3 ist und die Reste Rc jeweils ein 60 Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, eine Cyanogruppe oder einen C1-C3-Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeuten. in which Rj represents a hydrogen atom or a methyl, phenyl, pentafluorophenyl, p-chlorophenyl, p-fluorophenyl, p-meth-oxyphenyl, 2-thienyl, trifluoromethyl or pyridyl group, x denotes 0, 1, 2 or 3 and the radicals Rc each represent a 60 halogen atom, preferably a chlorine atom, a cyano group or a C1-C3-alkyl radical, preferably a methyl group.
Bevorzugt werden weiterhin jene Verbindungen der Formel V, bei denen R4 eine Hydroxylgruppe darstellt. 65 Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel V ist R4 eine Hydroxylgruppe, während lediglich einer der Reste R- und R0 einen Cj-C^-Alkylrest, vorzugsweise einen cyclischen oder verzweigten C3-C4-Alkylrest, wie eine tert.- Preference is furthermore given to those compounds of the formula V in which R4 represents a hydroxyl group. 65 In the case of particularly preferred compounds of the formula V, R4 is a hydroxyl group, while only one of the radicals R and R0 is a C 1 -C 4 -alkyl radical, preferably a cyclic or branched C 3 -C 4 -alkyl radical, such as a tert.-
5 5
626068 626068
-Butyl-, Cyclopropyl-, l-Methyl-3-phenylpropyl- oder 1-Me-thyl-2-phenyläthylgruppe, bedeutet. -Butyl, cyclopropyl, l-methyl-3-phenylpropyl or 1-methyl-2-phenylethyl means.
Besonders bevorzugt werden ferner jene Verbindungen der Formel V, bei denen Rx eine Trifluormethylgruppe, R4 eine Hydroxylgruppe, einer der Reste Rs und RG ein Was-serstoffatom und der andere dieser Reste einen Ci-Cg-Alkyl-rest, vorzugsweise einen cyclischen oder verzweigten C3-C4--Alkylrest, speziell eine tert.-Butylgruppe, bedeuten. Also particularly preferred are those compounds of the formula V in which Rx is a trifluoromethyl group, R4 is a hydroxyl group, one of the radicals Rs and RG is a hydrogen atom and the other of these radicals is a Ci-Cg-alkyl radical, preferably a cyclic or branched C3 -C4 - alkyl radical, especially a tert-butyl group.
Die genannten Verbindungen umfassen alle optisch isomeren Formen. Anders ausgedrückt, die neuen Verbindungen schliessen die optischen Isomeren enthaltende Mischungen, wie racemische Gemische, sowie die einzelnen optischen Isomeren ein. The compounds mentioned include all optically isomeric forms. In other words, the new compounds include mixtures containing optical isomers, such as racemic mixtures, and the individual optical isomers.
Zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen gehören auch die nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der vorgenannten Imidazole. Die Säureadditionssalze werden gewöhnlich dadurch hergestellt, dass man das entsprechende Imidazol mit der passenden Menge einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt. Beispiele für geeignete organische Säuren sind Carbonsäuren, wie Malein-, Wein-, Essig-, Embon- bzw. Pamoa-, Oxal-, Propion-, Salicyl-, Bernstein-, Citronen-, Äpfel- oder Isethionsäure, für geeignete anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr oder HJ, Schwefelsäure und Phosphorsäure. The compounds which can be prepared according to the invention also include the non-toxic, pharmacologically acceptable acid addition salts of the abovementioned imidazoles. The acid addition salts are usually prepared by reacting the corresponding imidazole with the appropriate amount of a suitable organic or inorganic acid. Examples of suitable organic acids are carboxylic acids, such as maleic, tartaric, vinegar, embon or pamoa, oxalic, propionic, salicylic, succinic, citric, malic or isethionic acid, and suitable inorganic acids are hydrohalic acids such as HCl, HBr or HJ, sulfuric acid and phosphoric acid.
Neue Verbindungen der Formel I, worin sich der Substituent New compounds of formula I, wherein the substituent
R* R *
I r5 I r5
-R3-0-CH2-CH-CH2-Nd -R3-0-CH2-CH-CH2 Nd
Rn Marg
/°\ / ° \
H-C-R^-OH + Br-CH2-CH-CH2 H-C-R ^ -OH + Br-CH2-CH-CH2
v v
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
0 « 0 «
koh/h2o koh / h2o
0 0
/ \ / \
h-c-r3-o-ch2-ch-ch2 h-c-r3-o-ch2-ch-ch2
v v
NR5R6 NR5R6
HNR5R6 HNR5R6
OH ♦ OH ♦
h-c r3-0-ch2-ch-ch2-nr5r6 h-c r3-0-ch2-ch-ch2-nr5r6
HCl HCl
V V
oh Oh
35 35
40 40
in 2-Stellung des Imidazols befindet, werden erfindungsgemäss durch Umsetzung eines Arylaldehyds mit einem Glyoxal mit Ammoniak erhalten. Das Glyoxal kann auch als Acetal vorliegen. Bei Verwendung des Acetals sollte dieses zuerst hydrolysiert werden, beispielsweise mit Hilfe einer Lösung einer starken Säure, wie wässriger Schwefelsäure. in the 2-position of the imidazole are obtained according to the invention by reacting an aryl aldehyde with a glyoxal with ammonia. The glyoxal can also be present as an acetal. When using the acetal, it should first be hydrolyzed, for example with the help of a solution of a strong acid, such as aqueous sulfuric acid.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen in Lösung und im Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C durchgeführt. Die Anwendung von Druck ist nicht erforderlich. Das verwendete Lösungsmittel hängt von der Art der eingesetzten Reaktionskomponenten ab. Im allgemeinen wird die Umsetzung in wässriger Lösung, 45 z.B. in Wasser oder H20/mischbares Alkanol, durchgeführt. The process according to the invention is generally carried out in solution and in the temperature range from about room temperature to about 100 ° C. The application of pressure is not necessary. The solvent used depends on the type of reaction components used. In general, the reaction is carried out in aqueous solution, 45 e.g. in water or H20 / miscible alkanol.
Die bevorzugten Arylaldehyd-Zwischenprodukte der Formel The preferred aryl aldehyde intermediates of the formula
(VIII) (VIII)
h-c-r3-0-ch2-ch-ch2-nr5r6 h-c-r3-0-ch2-ch-ch2-nr5r6
Die Arylaldehyde der Formel VIII werden bevorzugt durch Umsetzung eines Arylaldehyds mit einem Oxazolidin gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt: The aryl aldehydes of the formula VIII are preferably prepared by reacting an aryl aldehyde with an oxazolidine according to the following reaction scheme:
0 0
h-c-r3-oh r7o-ch2- h-c-r3-oh r7o-ch2-
v v
0 N-H5 0 N-H5
h^R8 h ^ R8
(IX) (IX)
0 0
99 99
h-c-r3-0-ch2- h-c-r3-0-ch2-
o=ch-r3-o-ch2-choh-ch2-nr5r6 o = ch-r3-o-ch2-choh-ch2-nr5r6
stellt man zweckmässig durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxyarylaldehyds mit einem Epihalogenhydrin gemäss folgendem Reaktionsschema her: is conveniently prepared by reacting the corresponding hydroxyaryl aldehyde with an epihalohydrin according to the following reaction scheme:
50 50
0 1T-R5 H^\RC 0 1T-R5 H ^ \ RC
L8 L8
(X) (X)
55 55
60 60
0 0
Hydrolyse oh h-c-r3-0-ch2-ch-ch2-nhr5 Hydrolysis oh h-c-r3-0-ch2-ch-ch2-nhr5
(VII A) (VII A)
Rs bedeutet den Alkyl- oder Arylrest eines Aldehyds, wie nachstehend erläutert wird; R7 ist ein Alkyl- oder Aryl-sulfonylrest, wie eine Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- oder Toluolsulfonylgruppe. Die Verknüpfungsreaktion des Oxa- Rs represents the alkyl or aryl radical of an aldehyde, as explained below; R7 is an alkyl or arylsulfonyl group, such as a methanesulfonyl, benzenesulfonyl or toluenesulfonyl group. The Linking Reaction of the Oxa-
626068 626068
6 6
zolidins (IX) mit dem Arylaldehyd wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylenphosphoramid oder einem Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt. Obwohl man die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 5 0 bis 200°C vornehmen kann, arbeitet man zweckmässig bei der Rückflusstemperatur der Lösung. Die Hydrolyse wird gewöhnlich unter Anwendung herkömmlicher Methoden und Reagentien (wie HCl oder H2S04) vorgenommen. zolidins (IX) with the aryl aldehyde is generally dissolved in a suitable solvent such as dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylene phosphoramide or an alkanol, e.g. Methanol or ethanol. Although the reaction can be carried out at temperatures in the range from 50 to 200 ° C., it is advisable to work at the reflux temperature of the solution. The hydrolysis is usually carried out using conventional methods and reagents (such as HCl or H2S04).
Das Oxazolidin (IX) kann durch Umsetzung eines Aide- 10 hyds mit einem l-Amino-2,3-dihydroxypropan und Weiterumsetzung des Reaktionsprodukts mit einem geeigneten Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid gemäss folgendem Reaktionsschema erhalten werden: The oxazolidine (IX) can be obtained by reacting an aide hyd 10 with an l-amino-2,3-dihydroxypropane and further reacting the reaction product with a suitable alkyl or arylsulfonyl halide according to the following reaction scheme:
0 0
(l) rg-c-h + ho-h2c-choh-ch2-nhr5 ^ho-chg-j 1 (l) rg-c-h + ho-h2c-choh-ch2-nhr5 ^ ho-chg-j 1
° n-r5 ° n-r5
H/\Rg H / \ Rg
(2) H0-CH2—1 j + R7-Cl > R7-0-CH2—j j (2) H0-CH2-1 j + R7-Cl> R7-0-CH2-j j
" o^m-r5 0.n-r itnrg h/\rg "o ^ m-r5 0.n-r itnrg h / \ rg
Man kann einen beliebigen Aldehyd RgCHO verwenden, vorausgesetzt, dass er die Oxazolidinsynthese nicht stört. Beispiele für geeignete Aldehyde sind Arylaldehyde, wie Benzaldehyd, substituierte Benzaldehyde oder Napthaldehyd, und Alkanale, wie Acetaldehyd, Formaldehyd oder Butyraldehyd. Am zweckmässigsten verwendet man handelsübliche Aldehyde. Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen sind in den US-PSen 3 718 647 und 3 657 237 beschrieben. Any RgCHO aldehyde can be used provided that it does not interfere with oxazolidine synthesis. Examples of suitable aldehydes are aryl aldehydes, such as benzaldehyde, substituted benzaldehydes or naphthaldehyde, and alkanals, such as acetaldehyde, formaldehyde or butyraldehyde. Commercial aldehydes are best used. Methods for making oxazolidines are described in U.S. Patents 3,718,647 and 3,657,237.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Imidazole umfassen alle optisch isomeren Formen, d.h. Mischungen der Isomeren (z.B. Racemate) sowie die einzelnen optischen Isomeren. Letztere werden üblicherweise gemäss der optischen Drehung, welche sie verursachen, durch (—) und (+), (L) und (D) oder eine Kombination dieser Zeichen und Buchstaben gekennzeichnet. Man kann die optischen Isomeren auch nach ihrer absoluten räumlichen Konfiguration mit den Symbolen (S) (für «sinister») und (R) (für «rectus) bezeichnen. The imidazoles obtained according to the invention include all optically isomeric forms, i.e. Mixtures of the isomers (e.g. racemates) and the individual optical isomers. The latter are usually identified by (-) and (+), (L) and (D) or a combination of these characters and letters according to the optical rotation they cause. The optical isomers can also be labeled with the symbols (S) (for "sinister") and (R) (for "rectus) according to their absolute spatial configuration.
Die genannten Imidazole fallen gewöhnlich in Form der Racemate an. Diese können nach herkömmlichen Methoden in die einzelnen optischen Isomeren aufgetrennt werden. The imidazoles mentioned are usually obtained in the form of the racemates. These can be separated into the individual optical isomers by conventional methods.
Diese Trennmethoden sind in der Regel aufwendig und zeitraubend und führen, nur selten zu einer vollständigen Trennung der Isomeren. Man kann die Isomerentrennung jedoch umgehen und eines der optischen Isomeren der neuen Imidazole direkt herstellen, in dem man ein einzelnes Enantio-meres des Oxazolidins (IX) zur Herstellung eines einzelnen optischen Isomeren des Arylaldehyd-Zwischenprodukts (VIII) verwendet. Mit Hilfe dieses als einzelnes Isomeres vorliegenden Zwischenprodukts lässt sich ein einzelnes optisches Isomeres des gewünschten Imidazol-Endprodukts erzeugen. Das einzelne optische Isomere des Oxazolidins (IX) wird zweckmässig dadurch erhalten, dass man bei der vorstehend beschriebenen Oxazolidinsynthese ein einzelnes optisches Isomeres des l-Amino-2,3-dihydroxypropans verwendet. These separation methods are usually complex and time-consuming and rarely lead to a complete separation of the isomers. However, the separation of the isomers can be avoided and one of the optical isomers of the new imidazoles can be prepared directly by using a single enantiomer of oxazolidine (IX) to produce a single optical isomer of the aryl aldehyde intermediate (VIII). With the help of this intermediate product, which is present as a single isomer, a single optical isomer of the desired imidazole end product can be produced. The individual optical isomer of oxazolidine (IX) is expediently obtained by using a single optical isomer of l-amino-2,3-dihydroxypropane in the above-described oxazolidine synthesis.
Die neuen Verbindungen wirken (1) als Antihypertonika, d.h. sie entfalten bei hypertonischen Warmblütern eine sofortige blutdrucksenkende Wirkung, sowie (2) als ß-Rezepto- The new compounds act (1) as antihypertensives, i.e. they develop an immediate hypotensive effect in hypertonic warm-blooded animals, as well as (2) as a ß-receptor
ren-Blocker. Viele dieser Imidazole stellen ferner wirksame Vasodilatatoren dar. ren blocker. Many of these imidazoles are also effective vasodilators.
Die antihypertonische Wirkung wird z.B. dadurch be-35 stimmt, dass man die genannten Verbindungen spontan hypertonischen Ratten (SH-Ratten) oral oder intraperitoneal verabfolgt und die Auswirkung auf den Blutdruck misst. Es wurde gefunden, dass typische Imidazole, welche im allgemeinen in Form der Salze (z.B. der Hydrochloride) verab-40 folgt wurden, den Blutdruck der SH-Ratten herabsetzen. The antihypertensive effect is e.g. it is determined by spontaneously administering the compounds mentioned orally or intraperitoneally to hypertensive rats (SH rats) and measuring the effect on blood pressure. It has been found that typical imidazoles, which are generally administered in the form of the salts (e.g. the hydrochloride), lower the blood pressure of the SH rats.
Die ß-Rezeptoren-Blockwirkung (ß-Hemmung) der neuen Verbindungen wird z.B. dadurch bestimmt, dass man die Fähigkeit typischer Verbindungen zur Blockierung der durch Isoproterenol verursachten Tachykardie, Vasodepression und 45 Bronchodilatation an Warmblütern misst. Für diesen Test werden die Imidazole (im allgemeinen in Form von Säureadditionssalzen) intravenös verabreicht. Es zeigte sich, dass typische Imidazole ausser der vorgenannten, sofort einsetzenden antihypertonischen Wirkung die Fähigkeit zur ß-Hem-50 mung besitzen. The ß-receptor blocking effect (ß-inhibition) of the new compounds is e.g. by measuring the ability of typical compounds to block tachycardia, vasodepression and bronchodilation in warm-blooded animals caused by isoproterenol. For this test, the imidazoles (generally in the form of acid addition salts) are administered intravenously. It was found that typical imidazoles, in addition to the abovementioned, immediately starting antihypertensive effect, have the ability to inhibit β-hem.
Nachstehend sind typische neue Verbindungen angeführt, welche aufgrund von Tests als Antihypertonika und ß-Re-zeptoren-Blocker wirken. Sofern es nicht anders angegeben ist, handelt es sich bei diesen Verbindungen um Racemate. Typical new compounds are listed below which, based on tests, act as antihypertensives and β-receptor blockers. Unless otherwise stated, these compounds are racemates.
Nr. No.
1 1
2 2nd
3 3rd
4 4th
5 5
6 6
7 7
8 8th
9 9
10 10th
11 11
7 7
626068 626068
Verbindung connection
Nr. No.
Verbindung e-,n ' oh h f3c—1\n/—(^-o-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3 h oh h y3h3 0-ch„-ch-cho—n-ch Compound e-, n 'oh h f3c — 1 \ n / - (^ - o-ch2-ch-ch2-n-c (ch3) 3 h oh h y3h3 0-ch „-ch-cho — n-ch
( i x2-CH-ch2-"" (i x2-CH-ch2- ""
\k \ k
.. "KT .. "KT
P,c Vo-ch2-gh-ch2-n-ch^ P, c Vo-ch2-gh-ch2-n-ch ^
oh h /ch2-ch2-^> oh h / ch2-ch2 - ^>
ch, ch,
oh h ych2 oh h ych2
o-ch2-ch-ch2-n-ch o-ch2-ch-ch2-n-ch
\ \
ch. ch.
// ?H ? // ?H ?
?3c-(,n>-^3_0"ch2~ch"ch2"^"c(ch3^ 3 h ch3 ? 3c - (, n> - ^ 3_0 "ch2 ~ ch" ch2 "^" c (ch3 ^ 3 h ch3
o-ch2-ch-ch2-n-c (ch3 ) 3 o-ch2-ch-ch2-n-c (ch3) 3
(S)-Isomeres (S) isomer
^>h h ^> h h
0-ch,-ch-ch,-n-c(ch,) 0-ch, -ch-ch, -n-c (ch,)
3 3 3 3
oh h p3c-<^n^--fj>-0-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3 h ch3 oh h p3c - <^ n ^ - fj> -0-ch2-ch-ch2-n-c (ch3) 3 h ch3
h H
-h / , .. -H / , ..
<f ^-o-ch2-ch-ch2-n-c(ch3)3 <f ^ -o-ch2-ch-ch2-n-c (ch3) 3
oh h y-°-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3 oh h y- ° -ch2-ch-ch2-n-c (ch3) 3
h r.—n oh h p3c^n>-fy o-ch2^h-ch2-n-c(ch3) 3 h oh h ch, h r. — n oh h p3c ^ n> -fy o-ch2 ^ h-ch2-n-c (ch3) 3 h oh h ch,
/r\ • i/3 / r \ • i / 3
Vo-ch„-ch-ck„-k-ch 3 xit y_/ 2 2 x h chì Vo-ch „-ch-ck„ -k-ch 3 xit y_ / 2 2 x h chì
H \J 3 H \ J 3
oh h oh h
* • , * •,
[r~n /—^o-cHo-ch-ch^-n-cCch,) , // \\ / V) 2 *■ 3 3 [r ~ n / - ^ o-cHo-ch-ch ^ -n-cCch,), // \\ / V) 2 * ■ 3 3
14 14
io 15 io 15
oh h 0-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) 3 oh h 0-ch2-ch-ch2-n-c (ch3) 3
// a ?h ? // a? h?
F3C^N>/3^H2-M2_N_C(CH3) 3 F3C ^ N> / 3 ^ H2-M2_N_C (CH3) 3
h cl cl h cl cl
15 15
16 16
?h h « ? h h «
-ch2-ch-ch2-n-c(ch3) ■ -ch2-ch-ch2-n-c (ch3) ■
17 17th
20 20th
r.—n f 3c—\.3~f~\-°-ch2-ch-ch 2-n-c ( ch3 ) 3 r. — n f 3c - \. 3 ~ f ~ \ - ° -ch2-ch-ch 2-n-c (ch3) 3
oh « oh «
18 2-[4-(3-tert.-Butyl-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-(3--pyridyl)-imidazol 18 2- [4- (3-tert-butyl-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4- (3-pyridyl) imidazole
25 25th
Beim Test der ß-blockierenden Wirkung der neuen Verbindungen wurde festgestellt, dass viele dieser Verbindungen eine bestimmte Kardioselektivität aufweisen. Dies bedeutet, dass die betreffenden Verbindungen eine stärkere Wirkung 30 zur Herabsetzung der durch Isoproterenol stimulierten Herzfrequenz als zur Blockierung der Isoproterenoleffekte auf die Bronchien besitzen. Anders ausgedrückt, zur Blockierung der durch Isoproterenol stimulierten Erhöhung der Herzfrequenz ist eine geringere Menge der betreffenden Ver-35 bindungen erforderlich als zur Blockierung der Isoprotere-nol-bedingten Entspannung der Bronchien. Der Kardioselek-tivitätsfaktor kann als das Verhältnis von ED50 für den Lungeneffekt (ß2) : ED50 für den Herzeffekt (ßj) ausgedrückt werden. Wenn das Verhältnis ß2 : ßi mehr als 1 : 1 beträgt, 40 ist die betreffende Verbindung als kardioselektiv wirkend anzusehen. Die vorgenannten getesteten Verbindungen mit den Nummern 1 bis 11 sind Beispiele für Verbindungen mit Verhältnissen ß2 : ßi von mehr als 1 : 1. When testing the β-blocking action of the new compounds, it was found that many of these compounds have a certain cardioselectivity. This means that the compounds in question have a stronger effect 30 on reducing the heart rate stimulated by isoproterenol than on blocking the isoproterenol effects on the bronchi. In other words, a smaller amount of the compounds in question is required to block the increase in heart rate stimulated by isoproterenol than to block the bronchial relaxation caused by isoproterenol. The cardioselectivity factor can be expressed as the ratio of ED50 for the lung effect (ß2): ED50 for the heart effect (ßj). If the ratio β2: βi is more than 1: 1, 40 the compound in question is to be regarded as having a cardioselective effect. The aforementioned tested compounds with the numbers 1 to 11 are examples of compounds with ratios β2: βi of more than 1: 1.
Die Fähigkeit der genannten Verbindungen zur Senkung 45 des Blutdrucks bei SH-Ratten lässt erwarten, dass sich die Verbindungen und ihre Salze für die Behandlung von essentiellem Bluthochdruck in der Humanmedizin eignen. The ability of the compounds mentioned to lower the blood pressure in SH rats can be expected to make the compounds and their salts suitable for the treatment of essential hypertension in human medicine.
Die ß-Rezeptoren-Hemmwirkung der neuen Verbindungen lässt darauf schliessen, dass die Verbindungen auch in 50 der Humanmedizin zur Behandlung von z.B. Angina pectoris oder bestimmten Arrhythmien geeignet sind, welche bekanntlich auf eine Therapie mit ß-Rezeptoren-Blockern ansprechen. Die kardioselektive Natur einiger erfindungsgemässer Verbindungen bietet ferner den Vorteil, die Hemmung aus-55 schliesslich auf ßrRezeptoren (d.h. die die Herzfrequenz regelnden Rezeptoren) zu beschränken. The β-receptor inhibitory activity of the new compounds suggests that the compounds are also used in human medicine for the treatment of e.g. Angina pectoris or certain arrhythmias are suitable, which are known to respond to therapy with β-receptor blockers. The cardioselective nature of some of the compounds of the invention also has the advantage of restricting inhibition to -rreceptors only (i.e., the heart rate regulating receptors).
Bei der Anwendung als Antihypertonika und/oder ß-Re-zeptoren-Blocker können die neuen Verbindungen oral oder parenteral (d.h. intravenös, intraperitoneal u.a.) und in einer 60 beliebigen geeigneten Form verabfolgt werden. Man kann die Verbindungen zu When used as antihypertensives and / or beta-receptor blockers, the new compounds can be administered orally or parenterally (i.e. intravenously, intraperitoneally, etc.) and in any suitable form. One can see the connections too
(a) für die orale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. Tabletten, zusammen mit anderen herkömmlichen Hilfsstoffen, wie Talk, pflanzlichen Ölen, Polyolen, Benzylalko-65 holsorten, Gummen bzw. Polysacchariden, Gelatine, Stärkearten und anderen Trägern, gelöst oder dispergiert bzw. emulgiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder in einem geeigneten Verkapselungsmaterial verkapselt, (a) preparations suitable for oral administration, e.g. Tablets, together with other conventional auxiliaries, such as talc, vegetable oils, polyols, benzylalko-65 holsorten, gums or polysaccharides, gelatin, types of starch and other carriers, dissolved or dispersed or emulsified in a suitable liquid medium or in a suitable encapsulation material ,
626068 626068
(b) für die parenterale Verabreichung geeigneten Präparaten, z.B. gelöst oder dispergiert in einem geeigneten flüssigen Medium oder emulgiert, oder (b) preparations suitable for parenteral administration, e.g. dissolved or dispersed in a suitable liquid medium or emulsified, or
(c) als Aerosol formulieren. Das Verhältnis der aktiven Verbindung zu den Hilfsstoffen (d.h. Trägern, Verdünnungsmitteln u.a.) ist unterschiedlich und wird durch die Verabreichungsform bestimmt. Unabhängig von der verwendeten Verabreichungsform soll die verabfolgte Menge der erfin-dungsgemässen Verbindung dazu ausreichen (c) Formulate as an aerosol. The ratio of the active compound to the excipients (i.e. carriers, diluents, etc.) varies and is determined by the form of administration. Regardless of the form of administration used, the amount administered of the compound according to the invention should be sufficient for this
(a) den Blutdruck des an Hypertonie leidenden Patienten zu senken und/oder (a) lowering the blood pressure of the patient suffering from hypertension and / or
(b) das angestrebte Ausmass an ß-Hemmung beim Patienten zu bewirken. (b) to achieve the desired level of β-inhibition in the patient.
Im allgemeinen verwendet man Dosen der genannten Verbindungen von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag. Abhängig von der erforderlichen Gesamttagesdosis und der Einheitsdosis verwendet man Einzeloder Mehrfachdosen. Doses of the compounds mentioned are generally used from about 0.01 to about 50 mg / kg body weight / day, preferably from about 0.1 to about 10 mg / kg body weight / day. Depending on the total daily dose required and the unit dose, single or multiple doses are used.
Beispiel 1 example 1
Herstellung von 2-[4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)--phenyl]-4-phenylimidazol Preparation of 2- [4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl] -4-phenylimidazole
Eine Lösung von 5 g (0,02 Mol) p-(3-tert.-Butylamino-2--hydroxypropyl)-benzaldehyd, 6,04 g (0,04 Mol) Phenyl-glyoxalmonohydrat, 50 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak, 50 ml Wasser und 200 ml Methanol wird 5 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg zu einem öl-artigen Rückstand eingedampft. Dieser wird mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und dreimal mit jeweils 50 ml Chloroform behandelt. Man dampft die organische Schicht zur Trockene ein und chromatographiërt den Rückstand an 500 mg neutralem Aluminiumoxid, wobei man eine stufenweise Elution unter Beginn mit Chloroform vornimmt. Das Produkt wird mit einem Gemisch aus 10% Methanol und 90% Chloroform eluiert. Zur endgültigen Reinigung leitet man das Produkt durch eine Säule von 150 g Kieselgel und eluiert mit 20% Methanol/80% Chloroform. Das Lösungsmittel wird sodann am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg abgedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 0,7 g 2-[4-(3-tert.-ButyIamino- A solution of 5 g (0.02 mol) of p- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropyl) benzaldehyde, 6.04 g (0.04 mol) of phenylglyoxal monohydrate, 50 ml of concentrated aqueous ammonia, 50 ml of water and 200 ml of methanol are left to stand for 5 hours at room temperature and then evaporated to an oil-like residue on a steam bath at a pressure of 20 mm Hg. This is treated with 50 ml of saturated sodium carbonate solution and three times with 50 ml of chloroform. The organic layer is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on 500 mg of neutral aluminum oxide, a stepwise elution being started with chloroform. The product is eluted with a mixture of 10% methanol and 90% chloroform. For final purification, the product is passed through a column of 150 g of silica gel and eluted with 20% methanol / 80% chloroform. The solvent is then evaporated off on a steam bath at a pressure of 20 mm Hg and the residue is recrystallized from acetonitrile. 0.7 g of 2- [4- (3-tert-butylamino)
-2-hydroxypropoxy)-phenyl]-4-phenylimidazol vom Fp. 176 bis 178°C. -2-hydroxypropoxy) phenyl] -4-phenylimidazole, mp 176-178 ° C.
Beispiel 2 Example 2
5 Herstellung von S-4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)--benzaldehyd 5 Preparation of S-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) benzaldehyde
In eine Lösung von 47 g (0,2 Mol) S-2-Phenyl-3-tert.--butyl-5-hydroxymethyloxazolidin in 75 ml Pyridin wird io p-Toluolsulfonylchlorid in Form von Teilmengen eingetragen, wobei man die Innentemperatur bei 25 bis 30°C hält. Anschliessend rührt man das Gemisch 2 Std. bei einer Temperatur von 25 bis 30°C. Danach fügt man 150 ml Eiswasser und 27,6 g Kaliumcarbonat hinzu und extrahiert das Geis misch dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zunächst bei 20 mm Hg und anschliessend bei 1 mm Hg, wobei die Temperatur unter 50°C gehalten wird, eingedampft. Man löst den ölarti-gen Rückstand in 150 ml N,N-Dimethylformamid und trägt 20 die Lösung tropfenweise in eine unter Rückfluss kochende Lösung des Natriumsalzes von p-Hydroxybenzaldehyd (0,2 Mol) in 200 ml N,N-Dimethylformamid ein. Nach lOstün-digem Kochen unter Rückfluss wird das Reaktionsgemisch am Dampfbad zunächst bei 20 mm Hg und anschliessend 25 bei 1 mm Hg eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 5 %iger Natronlauge und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und der Rückstand an 500 g Aluminiumoxid (Aktivitätsgrad II) chromatographiërt. Man dampft die chroma-30 tographischen Fraktionen ein und destilliert den Rückstand bei 240°/0,3 mm Hg. Das Destillat (21 g) wird mit 75 ml In Salzsäure versetzt, 30 Min. am Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Man stellt die wässrige Schicht mit 2%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 35 10 ein und extrahiert dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das nach Umkristallisation aus Hexan 14,5 g S-4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-benzalde-hyd vom Fp. 60 bis 62°C liefert. In a solution of 47 g (0.2 mol) of S-2-phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidine in 75 ml of pyridine, io p-toluenesulfonyl chloride is introduced in the form of portions, the internal temperature at 25 holds up to 30 ° C. The mixture is then stirred for 2 hours at a temperature of 25 to 30 ° C. Then 150 ml of ice water and 27.6 g of potassium carbonate are added and the mixture is extracted three times with 100 ml of chloroform each. The extract is dried over sodium sulfate and evaporated first at 20 mm Hg and then at 1 mm Hg, keeping the temperature below 50 ° C. The oil-like residue is dissolved in 150 ml of N, N-dimethylformamide and the solution is added dropwise to a refluxing solution of the sodium salt of p-hydroxybenzaldehyde (0.2 mol) in 200 ml of N, N-dimethylformamide. After boiling under reflux for 10 hours, the reaction mixture is first evaporated in a steam bath at 20 mm Hg and then 25 at 1 mm Hg. The residue is mixed with 5% sodium hydroxide solution and extracted three times with 100 ml of chloroform. The extract is dried over sodium sulfate and the residue is chromatographed on 500 g of aluminum oxide (activity level II). The chroma-30 tographic fractions are evaporated and the residue is distilled at 240 ° / 0.3 mm Hg. 75 ml of hydrochloric acid are added to the distillate (21 g), the mixture is heated for 30 minutes, cooled and extracted with ether. The aqueous layer is adjusted to a pH of 35-10 with 2% sodium hydroxide solution and extracted three times with 100 ml of chloroform each time. The extract is dried over sodium sulfate and evaporated to an oil which, after recrystallization from hexane, gives 14.5 g of S-4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) benzaldehyde, mp 60-62 ° C. .
40 In Tabelle I sind weitere Imidazole der Formel I angeführt, welche im wesentlichen nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode hergestellt werden. Man verwendet analoge Reaktionskomponenten, um die betreffenden Imidazole zu erhalten. 40 Table I lists further imidazoles of the formula I which are essentially prepared by the method described in Example 1. Analogous reaction components are used to obtain the imidazoles in question.
TABELLE I Hergestellte Imidazole der Formel n oh h r3-0-g^-ch-ch2-n-rg TABLE I Manufactured imidazoles of the formula n oh h r3-0-g ^ -ch-ch2-n-rg
Beispiel Methode von Substituenten der Imidazole or Example method of substituents of imidazoles or
Nr. Beispiel Nr. R Ri R3 R6 P" No.Example No.R Ri R3 R6 P "
3- . O O tert.-Butyl 180 bis 181 3-. O O tert-butyl 180 to 181
H H _J> \ tert.-Butyl 162 bis 164 H H _J> \ tert-butyl 162 to 164
9 9
626068 626068
TABELLE I (Forsetzung) TABLE I (continued)
Beispiel Methode von Nr. Beispiel Nr. Example method of No. Example No.
r r
Substituenten der Imidazole Ri R3 Substituents of the imidazoles Ri R3
Re re
Fp., °C Mp, ° C
H H H H
/ V / V
tert.-Butyl 193,5 bis 1962> tert-butyl 193.5 to 1962>
H H
7 W 7 W.
H fO -O H fO -O
tert.-Butyl 186 bis 188 tert-butyl 186 to 188
tert.-Butyl 167 bis 169 tert-butyl 167 to 169
H CH30"^S>' H CH30 "^ S> '
// \\ // \\
tert.-Butyl 179 bis 181 tert-butyl 179 to 181
10 1 10 1
H H
Cl \ Cl \
Cl Cl
> w > w
- o- - o-
(/ \N (/ \ N
7 \N 7 \ N
tert.-Butyl 189 bis 190 tert-butyl 189 to 190
tert.-Butyl 101 bis 105 tert-butyl 101 to 105
11 1 11 1
H H H H
tert.-Butyl 158 bis 1623) tert-butyl 158 to 1623)
12 1 12 1
H H
U- U-
-O- -O-
tert.-Butyl 172 bis .173 tert-butyl 172 to .173
13 1 13 1
H H
O- O-
W // W //
tert.-Butyl 178 bis 180 tert-butyl 178 to 180
14 14
H H
f f f f
W // W //
tert.-Butyl 168 bis 170 tert-butyl 168 to 170
1) Das verwendete Glyoxal ist 1) The glyoxal used is
, 0 0 , k , 0 0, k
_<Q> _ <Q>
2) Hydrochlorid 2) hydrochloride
3) S-Isomeres 3) S isomer
626068 626068
Die nachstehenden weiteren Beispiele erläutern die Herstellung anderer neuer Imidazole. Sämtliche Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern es nicht anders angegeben ist. The other examples below illustrate the preparation of other new imidazoles. All parts and percentages relate to the weight, unless stated otherwise.
Beispiel 15 Example 15
A. ß-Pyridylglyoxal-dimethylacetal A. β-pyridylglyoxal dimethylacetal
Eine auf unterhalb — 50°C abgekühlte Lösung von Butyl-lithium (129 ml, 1,93 n, 0,25 Mol) in 300 ml Äther wird mit 33,02 g (0,209 Mol) 3-Brompyridin in 60 ml Äther versetzt. Die erhaltene gelbe Suspension wird weitere 30 Min. bei —50°C gerührt und innerhalb von 1 Std. bei —50°C mit 33,6 g (0,179 Mol) Dimethoxyessigsäurepiperidid in 90 ml Äther versetzt. Wann die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und anschliessend 30 Min. unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen fügt man 500 ml Ammoniumchloridlösung hinzu, trennt die wässrige Schicht ab und extrahiert sie zweimal mit jeweils 100 ml Äther. Der Extrakt wird mit 3n Schwefelsäure gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit KOH neutralisiert und dreimal mit jeweils 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft das Filtrat zur Trockene ein und destilliert den Rückstand bei 95 bis 100°C/0,4 mm Hg. Dabei erhält man 13,8 g ß-Pyridylglyoxal-dimethylacetal. A solution of butyl lithium (129 ml, 1.93 n, 0.25 mol) in 300 ml of ether cooled to below -50 ° C. is mixed with 33.02 g (0.209 mol) of 3-bromopyridine in 60 ml of ether. The yellow suspension obtained is stirred for a further 30 minutes at -50 ° C. and 33.6 g (0.179 mol) of dimethoxyacetic acid piperidide in 90 ml of ether are added at -50 ° C. in the course of 1 hour. When the addition is complete, the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and then boiled under reflux for 30 minutes. After cooling, 500 ml of ammonium chloride solution are added, the aqueous layer is separated off and extracted twice with 100 ml of ether each time. The extract is washed with 3N sulfuric acid. The aqueous layer is neutralized with KOH and extracted three times with 100 ml of methylene chloride. The extract is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is distilled at 95 to 100 ° C./0.4 mm Hg. 13.8 g of β-pyridylglyoxal dimethylacetal are obtained.
B. 4-(3-Pyridyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)- B. 4- (3-pyridyl) -2- [4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -
-phenylJ-imidazol -phenylJ-imidazole
Man versetzt 15 g auf 0 bis 4°C abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure mit 5,4 g (0,03 Mol) ß-Pyridylglyoxal-dime-thylacetal und lässt die erhaltene Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend kühlt man das Gemisch ab und neutralisiert es mit 26 g (0,3 Mol) Natriumbicarbo-nat. Die dabei erhaltene Lösung wird mit 25 ml Wasser, 75 ml 37%igem wässrigem Ammoniak, 25 ml Methanol und einer Lösung von 5,1 g (0,02 Mol) p-(3-tert.-ButyIamino-2--hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 200 ml Methanol versetzt. Man lässt den Ansatz 3 Tage bei Raumtemperatur stehen und dampf das Methanol anschliesssend am Dampfbad bei einem Druck von 20 mm Hg ab. Der Rückstand wird mit 100 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung überschichtet und dreimal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Der Ex10 5.4 g (0.03 mol) of β-pyridylglyoxal-dime-thylacetal are added to 15 g of concentrated sulfuric acid cooled to 0 to 4 ° C. and the solution obtained is left to stand at room temperature for 3 days. The mixture is then cooled and neutralized with 26 g (0.3 mol) of sodium bicarbonate. The solution obtained is washed with 25 ml of water, 75 ml of 37% aqueous ammonia, 25 ml of methanol and a solution of 5.1 g (0.02 mol) of p- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -benzaldehyde in 200 ml of methanol. The batch is left to stand for 3 days at room temperature and the methanol is then evaporated off in a steam bath at a pressure of 20 mm Hg. The residue is overlaid with 100 ml of saturated sodium carbonate solution and extracted three times with 150 ml of chloroform. The Ex10
trakt wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Man dampft zur Trockene ein und chromatographiërt den Rückstand an 600 ml Kieselgel, wobei man das Produkt mit 50% CHC13/Methanol eluiert. Das Rohprodukt wird durch Chro-5 matographie an 90 g neutralem Aluminiumoxid Nr. 2 unter Elution mit 2% Methanol/CHCl3 weitergereinigt. Bei der Umkristallisation aus Acetonitril/Chloroform erhält man 125 mg 4-(3-Pyridyl)-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypro-poxy)-phenyl] -imidazol. tract is dried over sodium sulfate and filtered. It is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on 600 ml of silica gel, the product being eluted with 50% CHC13 / methanol. The crude product is further purified by chromatography on 90 g of neutral aluminum oxide No. 2, eluting with 2% methanol / CHCl3. Recrystallization from acetonitrile / chloroform gives 125 mg of 4- (3-pyridyl) - [4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl] imidazole.
10 10th
Beispiel 16 Example 16
S-4-(4-Methoxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-imidazol-dihydrochloriddihydrat S-4- (4-methoxyphenyl) -2- [4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) phenyl] imidazole dihydrochloride dihydrate
15 Eine heterogene Lösung von 3,19 g (0,018 Mol) p-Meth-oxyphenylglyoxal-monohydrat und 2,9 g (0,036 Mol) Na-triumacetat, 23 ml Wasser und 23 ml 37%igem wässrigem Ammoniak sowie 2,9 g (0,012 Mol) (S)-p-(3-tert.-Butylamino--2-hydroxypropoxy)-benzaldehyd in 75 ml Methanol wird 72 20 Std. bei 25°C gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei 80°C/15 mm Hg zur Trockene eingedampft. Der feste Trockenrückstand wird mit 75 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt. Man extrahiert viermal mit jeweils 75 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über 25 wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst und an einem Aluminiumoxidbausch (200 g) adsorbiert. Der Bausch wird mit 2 Ltr. Chloroform, 1 Ltr. 5% Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 10% Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 30 20% Methanol/Chloroform, 1 Ltr. 40% Methanol/Chloroform und 1 Ltr. Methanol eluiert. Beim Eindampfen der Lösungen in 20% Methanol/Chloroform, 40% Methanol/ Chloroform und Methanol erhält man 1,5 g rohes (S)-4-(4--Methoxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypro-35 poxy)-phenyl]-imidazol. Durch Umsetzung des Rohprodukts mit 1 ml 8n äthanolischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid, welches durch drei Umfällungen aus Isopropanol/ Äthylacetat gereinigt wird. Man erhält 810 mg (S)-4-(4-Meth-oxyphenyl)-2-[4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-phe-40 nyl]-imidazol-dihydrochloriddihydrat vom Fp. 132 bis 135°C. 15 A heterogeneous solution of 3.19 g (0.018 mol) of p-methoxyphenylglyoxal monohydrate and 2.9 g (0.036 mol) of sodium acetate, 23 ml of water and 23 ml of 37% aqueous ammonia and 2.9 g ( 0.012 mol) (S) -p- (3-tert-butylamino - 2-hydroxypropoxy) benzaldehyde in 75 ml of methanol is stirred at 25 ° C. for 72 hours. The reaction mixture is then evaporated to dryness at 80 ° C / 15 mm Hg. The solid dry residue is mixed with 75 ml of saturated aqueous sodium carbonate solution. It is extracted four times with 75 ml of chloroform each time, the extract is dried over 25 anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 50 ml of chloroform and adsorbed on an alumina pad (200 g). The pad is mixed with 2 liters of chloroform, 1 liter of 5% methanol / chloroform, 1 liter of 10% methanol / chloroform, 1 liter of 30 20% methanol / chloroform, 1 liter of 40% methanol / chloroform and 1 liter of methanol eluted. Evaporation of the solutions in 20% methanol / chloroform, 40% methanol / chloroform and methanol gives 1.5 g of crude (S) -4- (4 - methoxyphenyl) -2- [4- (3-tert-butylamino -2-hydroxypro-35 poxy) phenyl] imidazole. By reacting the crude product with 1 ml of 8N ethanolic hydrochloric acid, the hydrochloride is obtained, which is purified by three reprecipitations from isopropanol / ethyl acetate. 810 mg of (S) -4- (4-methoxyphenyl) -2- [4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) phe-40 nyl] imidazole dihydrochloride dihydrate of mp 132 to 135 ° C.
Nach den in den Beispielen 1 bis 16 beschriebenen Methoden können leicht andere analoge Imidazole hergestellt werden. Other analog imidazoles can easily be prepared by the methods described in Examples 1 to 16.
v v
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