DE3018467A1

DE3018467A1 - Mercaptoacylaminosaeure-derivate und ihre verwendung als ace-inhibitoren und bei der bekaempfung von hochdruck

Info

Publication number: DE3018467A1
Application number: DE19803018467
Authority: DE
Inventors: Miguel A Ondetti
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-05-18
Filing date: 1980-05-14
Publication date: 1981-01-22
Also published as: ZA802420B; IT8022148A0; GB2050359A; JPH0135824B2; IE800954L; FR2468589B1; JPS5612365A; IT1140954B; FR2467198A1; FR2468589A1; GB2050359B; IE49790B1; FR2467198B1

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet Reste mit 1 bis 7 Kohlen-, siioffatomen. Der Ausdruck "Alkanoylrest" bedeutet Beste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Acetylgruppe. ist der bevorzugte Alkanoylrest. Die -of -Aminosäure- und c*. -*· Imino säur ereste A und A können entweder natürlich vorkommende Reste oder synthetische Reste sein. Beispielsweise leiten sich diese Reste-ab- von Prolin, -4—Hydroxyprolin, 4-Chlorprolin« 4-Fluarprolin, 4-,4~Difluorprolin, 4-^4—Athylendioxyprolin, 4-Methoxyprolin, 4-Thiazolidincarbonsäure, Tryptophan, Glycin, Alanin^ Leucin,, isoleucin, Valin-und Phenylalanin.

Bevorzugt sind die Verbindungen der .allgemeinen lOrmel II gemäß Anspruch 12 und ihre Alkylester und Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die OC -Amino- oder σν- Imino gruppen der Reste A^. und Ap die L-Konfiguration aufweisen, sind bevorzugt. 25

Die Verbindungen der Erfindung können in einem, mehrstufigen Verfahren hergestellt werden. Zunächst wird eine cl—Aminosäure oder Ä-Iminosäure mit geschütztem Stickstoffatom der allgemeinen Formel III - .. ;... · ■- - ■ ·

³⁰ . VS- ., ■;■■; "ein)

mit einer Mercaptoacyläminosäure der allgemeinen Formel IV

35 HS-(CH₂J₁₁-CH-C-A₂, · " (IV)

_L° Q30064/0596 _i

ORIGINAL

oder deren Alkylester umgesetzt. Die Art der verwendeten Schutzgruppe H,- ist nicht kritisch. Beispiele für bekannte Schutzgruppen sind die tert.-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonylund o-Nitrophenylsulfenylgruppe. Es können auch andere Stickstoffatom-Schutzgruppen verwendet*werden, die .auf einer späteren Stufe unter milden Bedingungen abgespalten werden können, sofern sie den Rest A^ während der nachstehend,beschriebenen .Aktivierungsstufe gegen Razemisierung schützen. Der Rest Rr kann auch einen Alkanoylrest oder die Benzoylgruppe darstellen, wie sie als Rest R. definiert ist, doch sind diese Gruppen nicht als typische Schutzgruppen anzusehen, da sie nicht so leicht abspaltbar sind, wie die vorstehend aufgeführten Schutzgruppen und keinen Schutz.gegen Razemisierung bieten können. -15 '■-,■ - ■ . \-

Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren fällen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V

'.V R.

(2

-A₁ -S- -(CHp)_n-QH-C-A₂ (T)

^{λ Z} ⁿ Il O

₁ p_n

20 ⁵ ^{λ Z} ⁿ

oder deren Alkylester an. Das Verfahren wird so durchgeführt, daß zunächst die Carboxylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel III in an sich bekannter Weise aktiviert wird, beispielsweise durch Umsetzung mit NjN'-Carbonyl-bis-imidazol oder mit einem Gemisch einer Base und einem Chlorameisensäur-ealkylester. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III (mit aktivierter .Carboxylgruppe) kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, und vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen sind nicht kritisch. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt.

Die Schutzgruppe R<- kann aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel V in an sich bekannter Weise abgespalten

L 03006A/0596 j

werden. Es werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R^, ein Wasserstoff atom darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R. einen Alkanoylrest oder die Benzoylgruppe darstellt, können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R^ ein Wasserstoffatom darstellt. Zu diesem Zweck werden diese Verbindungen mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder einem Benzoylhalogenid umgesetzt.

Die Ausgangsverbindungen -iier-,allgemeinen Formel"TIV...und.:das Verfahren zu.ihrer Herstellung- sind;beispielsweise in den US-PS en: 4·.. 046 889.,. Λ- °53 -65Π . und, Λ ΛΟ5" 7$ß .bBschivieberuri::' Dort ist beschrieben, eine oc-Aminosäure oder -et-Iminosäure, die den Rest Ap-bildet j - mit-'einer Halogenalkancärbonsäure

15 der allgemeinen Formel VI . ■-..-- - '^z'! .--"■_·"

■"■"■■-"" ■--->■ X-(ClI₂^_n-CH-C-OH ' " ' (VI)

■ o

zu kondensieren. X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. Das Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Die Carbonsäure der allgemeinen Formel VI wird vor der Umsetzung mit der den Rest A^ lie- - fernden Säure aktiviert, beispielsweise durch Bildung eines gemischten Anhydrids, symmetrischen Anhydrids, Säurechlorids , aktivierten Esters oder^J unter^: Verwendung ■ νοϊν Woodwardp· Reagenz K oder'EED^ ' (F-A%hoSycscrbonyl:-^;2-äthoxy-1,2-dihydrochiholin). Als ReaJttionsprocLükt-^f'äHtlTSitie ^i;V.eicbindung der _:-_;; allgemeineü Formel'VII äifr"'''■ ^^; --.-'■■·: :--;.. .;

30 ■"·■■--■■':.->;-.

?2 . X-(CH₂J_n-CH-C-A₂ (VII)

Diese Verbindung wird einer Verdrängungsreaktion mit dem ³⁵ Anion einer Thiocarbonsäure der allgemeinemiOrmel VIII

O
R_C-C-SH ","■■ '" (VIII)

-V unterworfen.;Rg bedeutet einen Alkyl-, Aryl- öder Ärylalkylrest. Dabei fallen Verbindungen der allgemeinen Formel· IX an-: -"_-""."■"_ . " - - "... ; -

^b If J² ,

■■:■■■ - R^-C-S-(CH₀) -CH-C-A- , (IX)

ο λ η ιΐ λ

Diese Verbindungen können durch. AmmonoIyse in die Mercaptoverbindungen der allgemeinen Formel XV überführt werden. Es sind auch verschiedene Alternatiwer fahr en zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV bekannt.

Die Verbindungen der Erfindung bilden mit den verschiedensten organischen und anorganischen Basen Salze. Diese Salze sind ebenfalls Erfindungsgegenstand. Beispiele für diese ; Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen*wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hydrabamin,/ sowie Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysiny Bevorzugt sind ungiftige, physiologisch verträgliche Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar, beispielsweise zum. Isolieren oder zur Reinigung des Produkts. \ _■ -■".. ;. .'■■■ - .. .

^Eines- der blutdruckregelnden (blutdrucksteigernden) Systeme im menschlichen Organismus ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-SYsteift.· Das Enzym Renin wird in den myoepithelialen Zellen des juxtaglomerülären Apparates der Niere produziert und von dort freigesetzt. Der Mechanismus, der die Sekretion von. Renin reguliert, scheint primär vom Salz- und Wassergehalt des Blutes und vom Druck, mit dem Blue durch die Niere gepumpt wird, kontrolliert zu werden. Vermindern sich diese Parameter, so wird Renin direkt in das Blut abgegeben. Dort trifft- es auf das c^-Globulin Angiotensinogen - einen inaktiven Eiweißkörper - als sein Substrat. Das Renin spaltet Angiotensinogen in zwei ebenfalls inaktive Bestandteile, ein

L 030064/0-596 ■ _t

BAD ORIGINAL

Tetrapeptid und das Decapeptid Angiotensin I (AI). Beim Zirkulieren durch die Kapillaren (vor allem der Lunge) trifft A I das Angiotensin Converting Enzym (ACE), das in den Endothelzellen der Kapillaren lokalisiert ist. ACE spaltet das A I in ein Dipeptid und das Octapeptid Angiotensin II (A II) , die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im menschlichen Organismus. Die blutdrucksteigernde Wirkung von A II erfolgt sowohl lokal in der Gefäßmuskulatur als auch zentral, indem die area postrema im Gehirn nach Stimulierung durch

IQ A II blutdrucksteigernde Impulse an den Organismus weiterleitet. A II hat darüberhinaus noch eine zweite Wirkung. Es ist der physiologische Stimulus für die Sekretion des Mineralkortikoids Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Aldosteron steigert die Rückresorption von Natriumionen aus den Nieren-

•J5 tubuli, wodurch das effektive Blutvolumen erhöht und damit der Blutdruck über einen zweiten Mechanismus gesteigert wird.

Neben der Umwandlung von A I in A II hat das ACE noch eine weitere Wirkung. Es spaltet das im Blut vorhandene vasodilatierend wirkende Octapeptid Bradykinin in inaktive Bestandteile. In dieser Funktion wird ACE auch als Kininase II bezeichnet.

Beim Hypertoniker ist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-25 System gestört und trägt entscheidend zum Hochdruck des Kranken bei. Mit einem Arzneistoff, der am ACE angreift, lassen sich somit folgende Wirkungen erzielen, nämlich

1. Hemmung der Bildung von A II und dadurch 30 ·

a) direkte Hemmung der Vasokonstriktion und

b). Hemmung der Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde (Hemmung der übermäßigen Wasser- und Salzresorption) sowie

^L Q.3 0Q-64/O5-9 6' ^J

Γ ""'■■"." ι η ί ο / c π Π

· 2. durch Hemmung des ACE eine Hemmung der Spaltung von Bradykinin, wodurch dessen gefäßerweiternder (blutdrucksenkender) Effekt erhalten bleibt.

Keines der üblichen Antihypertensiva ist ein ACE-Inhibitor.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind starke Inhibitoren des ACE. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin Γ in Angiotensin II und vermindern oder beseiti-

/*° gen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotens'inogen (Renin) ^ Angiotensin I· ■>Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten. Der Angriffsort der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist gänzlich verschieden von denen der üblichen blutdrucksenkenden Arzneistoffe.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Erfindung in üblichen Darreichungsformen zur oralen und parenteralen Gabe konfektioniert werden.

Je nach der Art der R-Substituenten können die Verbindungen der allgemeinen Formel I eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Sie können daher in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vorliegen. Alle diese Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung. Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren kann als Ausgangsverbindung eines der Enantiomeren oder das Razemat verwendet werden. Bei Verwendung razemischer Ausgangsverbindungen können die erhaltenen Stereoisomeren nach üblichen Methoden beispielsweise durch Chromatographie oder fraktionierte Umkristallisation voneinander getrennt werden. 35

^L Q30064/0596 ^J

^Γ -ίο- - 301846?"¹

1 Beispiel 1

(S )-1-/3/(1-Acetyl-L-prolyl )-thig7-2-meth.yl-1-oxopropyl7-L-prolin

A) (S)-1-Z3-ZZ^-(-tert.-Butylox7carbonyl)-L-prolyl7-thiQ7-

2-methyl-1-oxopropyl7-L-prolin

1,290 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-prolin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und in einem Eisbad gerührt. Hierauf werden 972 mg N^N'-Carbonyl-bis-imidazol eingetragen. Nach 1 Stunde werden 1,085 g (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-prolin in 5 ml Dichlormethan und 0,7 ml Triäthylamin zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Eisbad entfernt und die Umsetzung wird weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Hierauf wird das Dichlormethan unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit lOprozentiger wäßriger Kaliumsulfatlösung gewaschen. Es werden 2,4 g Substanz erhalten. Diese Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Äthylacetat und Puffer im Volumverhältnis 200:37 verwendet. Der Puffer besteht aus einem Gemisch von Pyridin, Essigsäure und Wasser im Volumverhältnis 20:6:11. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit

25 lOprozentiger Kaliumsulfatlösung gewaschen. Es werden 1,8g der Titelverbindung erhalten.

B) (S)-1-,/3-Zri-Acetyl-L-prolyl)-thio7-2-methyl-1-oxopropyl7-I<-prolin

1,8 g (S)-1-Z3-Z2i-Ct3rt.-Butyloxycarbonyl)-L-prolyl7-thio7-2-methyl-1-oxopropyl7-JJ-prolin werden 15 Minuten bei Raumtemperatur in 5 ml Trifluoressigsaure und 5 ml Anisol behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird zweimal mit einem Gemisch aus Diäthylather und Hexan behandelt. Der erhaltene Rückstand wird unter vermindertem

030064/0596 ^J

"Druck über Kaliumhydroxid getrocknet und danach mit einem Gemisch aus 10 ml wasserfreiem Pyridin und 0,41 ml Essigsäureanhydrid während 2 Stunden acetyliert. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft.

S . Das Wasser wird zweimal entfernt. Danach wird der Rückstand gefriergetrocknet. Das Produkt wird an einem Kationenaustausch erhar ζ auf der Basis eines sulfonierten Polystyrols mit wasser als Laufmittel gereinigt. Das Eluat wird eingedampft und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiertr. Es werden 7OO mg der Titelverbindung vom J. 81 bis 83°C erhalten.

Beispiel 2

(S )-1-_ί/2-/Γΐ -Ac ety 1-L-pr oly 1 )-thio.7-1 -oxopr opy !/-!-prolin 15

A) (S)-1-^2-^Z^-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolyl7-thiü7-

1,075 S tert.-Butyloxycarbonyl-L-prolin werden in 10 ml Dichlormethan. gelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Sodann werden unter Rühren 810 mg ϊΤ,Ν'-Carbonyl-bis-imidazol ein- : getragen. Fach 1 Stunde werden 1,015 g (S)-1-(2-Hercapto-2-methy-l-1-oxopropyl)-L-prolin in 5 ml Dichlormethan und 0,7 ml Triäthylamin zugegeben. Hach einer weiteren Stunde wird das Eisbad entfernt und die Umsetzung weitere 16 Stun-

²⁵. den bei ilaumtemperatur durchgeführt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der er-

.': ":.,. erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit ,-- lOprozentiger wäßriger Kaliumsulfatlösung gewaschen. Es werden 2,0gSubstanz erhalten. Diese Substanz wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Äthylacetat, Pyridin, Essigsäure und Wasser im Völumverhältnis 120:20:6:11 verwendet. Das Eluat wird eingedampft und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan im Volumverhältnis 1 :2 uinkristallisiert. Es werden 1,07.6ig der-Titelverbindung vom F. 14-3 bis W°C erhalten.

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1 B) (S)-1-Z2-Z(1-Acetyl-L-prolyl)-th.iQ7-1-oxopropyl7-L-prolin

1,076 g (S)-1-/2-ZZi-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-prolyl7-"th.iQ/-1-oxopropyl/-L-prolin werden 15 Minuten "bei Raumtemperatur mit 5 ml Trifluoressigsäiore und 2 ml Anisol behandelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und danach, zweimal mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan gewaschen. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck über Kaiiumhydroxid getrocknet und danach 2 1/2 Stunden in einem Gemisch aus 5 nil wasserfreiem Pyridin und 0,23 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und gefriergetrocknet. Das Produkt wird an einem Kationenaustauscherharz des sulfonierten

15 Polystyroltyps gereinigt. Nach dem Eindampfen des Eluats wird der Rückstand gefriergetrocknet. Es werden 7OO mg der Titelverbindung erhalten.

Beispiel 3

20 (S )-1 -,/2-ZCN-Ac etyl-L-phenylalanyl )-thio.7-1 -oxopropylj⁷-L-prolin ·

A) (S)-1-/2-ZZN-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-phenylalanyl7~ thiü7-1-oxopropyl/-L-prolin

1,325 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und in einem Eisbad abgekühlt und gerührt. Hierauf werden 810 mg N,N'-Carbonyl-bis-imidazol eingetragen. Nach 1 Stunde werden 1,015 g (S)-1-(2-Mercapto-1-oxopropyl)-L-prolin in einem Gemisch von 5 ml Dichlormethan und 0,7 ml Triäthylamin zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird das Eisbad entfernt und die umsetzung weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird-das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit lOprozentiger Kaliumsulfatlösung gewaschen. Es werden 2,3 g Substanz erhalten. Diese Substanz wird

^L 030064/0596 ^J

. durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch von Äthylacetat und Puffer im Volumverhältnis 120:37 verwendet. Der Puffer "besteht aus einem Gemisch von Pyridin, Essigsäure und V/asser im Volumverhältnis von 20:6:11. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan umkristallisiert.. Es werden 1,553 g der Titelverbindung vom ■Ϊ. 59 "bis 62⁰C erhalten.

B) (S)-i-^2-_</CN-Acetyl-L-phenylalanyl)-thio7-1-oxopropyl7-

L-prolin

■1,553 S (S)-1-Z2-/ZN-(tert.-Butyloxycarbonyl)-L-phenylalanyi7-thio7-l-oxopropyl7-lj-prolin werden 15 Minuten hei Raumtemperatur mit einem Gemisch von 6 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol "behandelt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 1,1 g Substanz erhalten· Diese Substanz wird 2 Stunden hei Raumtemperatur mit einem Gemisch von 6 ml wasserfreiem Pyridin und 0,28 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit lOprozentiger wäßriger Kaliumsulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wird aus Äthylaeetat umkristallisiert. Es werden 600 mg der Titelverbindung vom P. 191 bis 192⁰C erhalten.

Beispiel 4-

(S)-1-/3-/Ci-Benzoyl-L-prolyl)-thia7-2-methyl-1-oxopropyl7-

--":- ;L-pralin

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird Benzoylchlorid anstelle Von Essigsäureanhydrid verwendet. Es wird die Titel-

verbindung erhalten.

35 -.'■■ ^: '.'■."■■ ·

^L 030064/0596 ^J

Beispiel 5 (S )-1-/3-/(1-Acetyl-L-tryptophyl )-thiQ.7-2-methyl-1-oxopropyl/-L-prolin

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch, wird tert.-Butyloxy-5 carbonyl-L-tryptophan anstelle von tert.-Butyloxycarbonyl-

L-prolin verwendet. Es wird die Tite!verbindung erhalten.

Beispiele

(S)-1-/3-Z(1-Acetyi-L-isoleucyl)-thio.7-2-methyl-1-oxopropyl/-L-prolin

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird tert.-Butyloxycarbonyl-L-isoleucin anstelle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-prolin verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 7 (S)-1-Z3-/(1-Acetyl-L-phenylalanyl)-thio7-2-methyl-1-oxopropyl/-L-4-,4-äthylendioxyprolin Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin anstelle von tert.-Butyloxycarbo-

²⁰ nyl-L-prolin und (S)-1-(3-Mercapto-2-methyl-1-oxopropyl·)-L-4-,4~äthylendioxyprolin anstelle von (S)-1-(3-Mereapto-2-DIe^yI-I-OXOPrOPyI)-L-PrOUn verwendet. Es wird die-Titel-Verbindung erhalten.

Beispiele8 bis 28

Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden die in Spalte X aufgeführten Aminosäure-Derivate und die in Spalte II aufgeführten "Verbindungen eingesetzt. Es werden die in Spalte III aufgeführten Verbindungen erhalten.

Boc bedeutet die tert.-Butyloxycarbonylgruppe und Ac die Acety!gruppe.

^L O30 0 6h/059 6 ^J

Beispiel JL ,Ii. ^ιττ

rc c

1 ι 3 r^

Boc-Gly HS-CH₂CHCO-N-—^CO₂H Ac-GIy-SCH₂CHCO-N ^L-^C0 ₂ ^H

CH_n
I 3
Boc-Val HS-CH₂CHCO-N ^CO₂H Ac-VaI-SCH₂CHCO-N

-N—¹CO₃

10. Boc-Phe HS-CH₂CHCO-N 1— CO₂H Ac-Phe-S-C^CHCO-N—¹CO₃H

73 O 73

Boc-Ala HS-CH_n-CHCO-N KZO_nH Ac-AIa-S-CH_nCHCO-N

OCH-. ' QCH.,

?^H3 r^i <ΐ^Η3 rs

Boc-Leu HS-CH₂-CHCO-N MZO₂H Ac-LeU-S-CH₂CHCO-N ^O₃H

Beispiel

II III

13 Boc-Trp

CH₃

CH

CH.

Ac-Trp-S-CH₂CHCp-

CD Of?

P F P F

14 Boc-Ile

CH, I

15 Boc-Phe

HS-CH₂CHCO-

CH.

OH

Ac-IIe-S-CH₂CHCO-

Ac-P he-S-CH₂CHCO-N

CO₂H

OH

Cl Cl

16 Boc-Phe HS-CH₂CHCO-N ^LCO₂H

Ac-Phe-S-CH₂CHCO-N—-J-CO₂H

17 Boc-

'CH' ^: < HS-CHCO-N-3 r

CH

Ac-GIy-S-CHCO-N-J-CO₂H

Beispiel

III

CH

18 Boc-Ala HS-CHCO-:

Ac-AIa-S-CHCO-N

CO₂H

0^0

19 Boc-Leu HS-CHCO-N -J-CO₂H

20 Boc-Phe HS-CHCO-N

Ac-Leu-S-CHCO-N ^Lco ₂ ^H

Ac-Phe-S-CHCO-

21 Boc-Trp . HS-CHCO-N L CO₂H Ac-Trp-S-CHCO-N L-CO₂H

22 Boc-Trp HS-CH₂CO-N

Beispiel

II

III

23 Boc-Phe

HS-CHCO-N ^LCO₂H

OH

ί^Η3

Ac-Phe-S-CHCO-N

OH₃ 24 Boc-Val HS-CHCO-N·

fs

25 Boc-Ile HS-CHCO-N·

26 Boc-Leu HS-CHCO-N·

Cl

Ac-VaI-S-CHCO-!

Ac-I le-S-CHCO-N

Ac-Leu-S-CHCO-N

H CO ' I

27 Boc-Phe HS-CHCO-N-

F F

Ac-Phe-S-CHCO-N '-COoH

Beispiel

28

Boc-Trp

II

HS-CHC O*

CO₂H

Ac-Trp-S-CHC0-

III
H„

-°2^H

cn co cn

^Γ - 20 - · 301846?"¹

1 Beispiel 29

(S )-1-^2-Z(lT-Acetyl-L-tr7P"bophyl )-thip./-1-oxopropyl/-

L-prolin

Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch, wird tert.-Butyloxy-

5 carbonyl-L-tryptophan anstelle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

^L 03006A/0596 ^J

Claims

Patentansprüche . 1. Mercaptoacylaminosäure-Derivate der allgemeinen Formel I

R₁-A₁-S-(CH₂O_n-CH-C-A₂ (I)

und deren Alkylester und Salze, in der R, ein Wasserstoff atom, einen Alkanoyl- oder Benzoylrest und E₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Trifluormethylrest "bedeutet, η den Wert O oder 1 hat und A_x. und Ap jeweils den Rest einer oL-Aminosäure oder oc-Iminosäure darstellen, wobei der Rest A^ an den Rest R^ über die ei-Amino- oder (X-Iminogruppe gebunden und an das Schwefelatom über die Carboxylgruppe gebunden ist, und der Rest k^ an die benachbarte Carbonylgruppe über seine cL -Amino- oder cc -Iminogruppe gebunden ist.

030064/0596 _,

ORIGINAL INSPECTED

1 2. Verbindungen nach. Anspruch. 1 der allgemeinen Formel I, in der R_x, ein Wasserstoffatom bedeutet.

3· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, 5 in der R_x, einen Alkanoylrest bedeutet.

4-. Verbindungen nach Anspruch. 1 der allgemeinen Formel I, in der R_x, eine Benzoy !gruppe bedeutet.

10 5· Verbindungen nach. Anspruch. 1 der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Wasserstoffatom bedeutet.

6. Verbindungen nach Anspruch. 1 der allgemeinen Formel I,

in der Rp einen Alkylrest bedeutet. 15

7· Verbindungen nach. Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine Trifluormethy!gruppe bedeutet.

8. Verbindungen nach. Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, 20 in der η den Wert 0 hat.

9· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.

25 10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,.

in der A_x. und Ap jeweils die 4—Fluorprolin-, 4-,4—Difluorprolin-, 4·,4—Ithylendioxyprolin-, 4—Kethoxyprolin-, 4—Thiazolidincarbonsäure-, Tryptophan-, G-Iyein-, Alanin-, Leucin-, Isoleucin-, Valin- oder Phenylalaningruppe be-

30 deuten.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, in der die c^-Amino- oder (X-Iminoreste von A^ und A₂ die L-Konfiguration

aufweisen.
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12. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel II

; : R₃ R₄

R₁-A₁-S- (CH₂J_n-CH-C-N- J-C-OH, (II)

O O

und deren Alkylester und Salze, in der E. ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl- oder Benzoylrest, R₂ ein V/asser stoff atom, einen Alkyl- oder Trifluormethylrest, /R₃, ein Wasserstoff- oder ELuoratom und R^, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl^· oder Methoxygruppe "bedeuten oder R, und R₂^ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Ithylen-

15 dioxygruppe. bilden.

13. (S)--1-/3-£(1-Acetyl-L-prolyl)-thi27-2-methyl-1-oxopropyl7-L-prolin.

14·. (S )-1 -Z2-Z(1 -Acety 1-L-proly 1 )-thig.7-1 -oxopropyl7-L-,prolin.

15. (Β^-^-Ι^-ΙΖΉ-Acetyl-L-phenylalanyl)-thio7-1-oxopropyl7- -. Ii-prolin.

16. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V

_; Rg-A₁-S- (CH₂) ^CH-C-A₂ (V)

; ■■,;■■-;-" ■ ... -0-in der A^., A^, R₂ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Rc eine Stickstoffatom-Schutzgruppe darstellt. .

-17· Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 15 als . AGE-Inhibit or en und bei der Bekämpfung von Hochdruck.

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: J