JPS5839661A - プロリン誘導体の製法 - Google Patents
プロリン誘導体の製法Info
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- JPS5839661A JPS5839661A JP56137823A JP13782381A JPS5839661A JP S5839661 A JPS5839661 A JP S5839661A JP 56137823 A JP56137823 A JP 56137823A JP 13782381 A JP13782381 A JP 13782381A JP S5839661 A JPS5839661 A JP S5839661A
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- compound
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- cyclohexanecarbonyl
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（１）
（式中、Ｒｉ；ｌ−ヒバロイル、シクロプロパンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニルおよびアダマンタンカ
ルボニル基よりなる群から選ばれる、アミノ酸のα−ア
き）基と結合したアシル基であり、人はグリシン、ザル
コシンまたけα−Ｄ−アミノ酸の残基であり、そのα−
カルボニル基が億黄原子とチオールエステル結合金形成
する。）で表わされるプロリン誘導体およびその医薬と
して許容され得る塩の製法に関する。
ニル、シクロヘキサンカルボニルおよびアダマンタンカ
ルボニル基よりなる群から選ばれる、アミノ酸のα−ア
き）基と結合したアシル基であり、人はグリシン、ザル
コシンまたけα−Ｄ−アミノ酸の残基であり、そのα−
カルボニル基が億黄原子とチオールエステル結合金形成
する。）で表わされるプロリン誘導体およびその医薬と
して許容され得る塩の製法に関する。
一般式（１）で表わされる化合物は、文献未載の新規化
合物であって、医薬として有用である。
合物であって、医薬として有用である。
一般式（１）において、人が意味するところのアミノ酸
残基は、グリシン、ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ峻
の残基であり、α−Ｄ−アＺノ噴の例として、Ｄ−アラ
ニン、Ｄ−ロイシフ、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−メチオニ
ン、Ｄ−グルタミン。
残基は、グリシン、ザルコシンまたはα−Ｄ−アミノ峻
の残基であり、α−Ｄ−アＺノ噴の例として、Ｄ−アラ
ニン、Ｄ−ロイシフ、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−メチオニ
ン、Ｄ−グルタミン。
Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−トＩＪ ７’ドアアン、Ｄ
−オルニチン、Ｄ−フェニルクリシン、Ｄ−スレオニン
、Ｄ−グルタミンｄ、Ｄ−アルギニン、Ｄ−７ステイン
、Ｄ−アスパラギンＩＩＮ、Ｄ−ヒｘｆジン、Ｄ−イン
ロイシン、Ｄ−７’ロリン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、
Ｄ−チロシン、Ｄ−バリンのごとき、中性アミノ酸、酸
性アミノ酸または塩基性アきノ酸、或は脂肪族アミノ酸
、芳香環やヘテロ環を有するアミノ酸、脂環式アミノ酸
を挙げることができる。更に、これ等アミノ酸が有する
水１ｇ！票、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基
のごとき官能基が、低級アルキル基、ベンジル基。
−オルニチン、Ｄ−フェニルクリシン、Ｄ−スレオニン
、Ｄ−グルタミンｄ、Ｄ−アルギニン、Ｄ−７ステイン
、Ｄ−アスパラギンＩＩＮ、Ｄ−ヒｘｆジン、Ｄ−イン
ロイシン、Ｄ−７’ロリン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、
Ｄ−チロシン、Ｄ−バリンのごとき、中性アミノ酸、酸
性アミノ酸または塩基性アきノ酸、或は脂肪族アミノ酸
、芳香環やヘテロ環を有するアミノ酸、脂環式アミノ酸
を挙げることができる。更に、これ等アミノ酸が有する
水１ｇ！票、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基
のごとき官能基が、低級アルキル基、ベンジル基。
低級アルカノイル基等で置換されていてもよい。
人の好ましい例として、グリシン、ザルコシン。
Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン。
Ｄ−グルタミン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−トリプト
ファン、およびＤ−フェニルグリシンを挙げることがで
きる。
ファン、およびＤ−フェニルグリシンを挙げることがで
きる。
一般式（１）で表わされる構造式において、基１３
礁
−ＯＨ，０ＨＯＯ−
にけ、不斉炭素が存在するため、Ｄ型、Ｌ型およびそれ
らの混合したＤＬ型が存在する。これら−は倒れも本発
明の範囲に含まれるが、中でもＤ型およびＤＬ型が生物
活性の点で好ましい。
らの混合したＤＬ型が存在する。これら−は倒れも本発
明の範囲に含まれるが、中でもＤ型およびＤＬ型が生物
活性の点で好ましい。
更に、一般式（１）における基、
すなわち、プロリン残基にも、Ｄ型、Ｌ型の立体転電お
よびそれらの混合したＴ）Ｌ層が存在し、何れも本発明
の範囲に含まれるが、生物活性の点でＬ型およびＤＬ型
が好ましい。
よびそれらの混合したＴ）Ｌ層が存在し、何れも本発明
の範囲に含まれるが、生物活性の点でＬ型およびＤＬ型
が好ましい。
一般式（１）で表わされるプロリン誘導体の医薬として
杵暮され得る塩としては、ナトリウムまたはカリウムの
ごときアルカリ金礪塩、カルシウム。
杵暮され得る塩としては、ナトリウムまたはカリウムの
ごときアルカリ金礪塩、カルシウム。
マグネシウムのごときアルカリ土類金嘴塩、アルギニン
、リジンのごとき塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ中
でもカルシウム塩、リジン塩が好ましい。
、リジンのごとき塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ中
でもカルシウム塩、リジン塩が好ましい。
本発明は、以上に述べたごとき一般式（１）で表わされ
るプロリン誘導体ま九はその医薬として許容され得る壇
の製法であって、一般式（１）（式中、Ａ′はグリシン
、ザルコシンま之は場合により保禰基を有する仁とがあ
るα−アミノ陵残基であり、Ｒけ前記と同一の意味を有
する。）で表わされる化合物またはその反応性誘導体と
、一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ′は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を意味する。）で表わされる化合物またはその反応性誘
導体とを反応させ、次いで反応生成物中に保蘂基が存在
する場合はそれを脱離させ、且つ所望により医薬として
許容され得る塩に変換することを特徴とする製法である
。
るプロリン誘導体ま九はその医薬として許容され得る壇
の製法であって、一般式（１）（式中、Ａ′はグリシン
、ザルコシンま之は場合により保禰基を有する仁とがあ
るα−アミノ陵残基であり、Ｒけ前記と同一の意味を有
する。）で表わされる化合物またはその反応性誘導体と
、一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ′は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を意味する。）で表わされる化合物またはその反応性誘
導体とを反応させ、次いで反応生成物中に保蘂基が存在
する場合はそれを脱離させ、且つ所望により医薬として
許容され得る塩に変換することを特徴とする製法である
。
一般式（ｇ）で表わされる化合物は、前記一般式（１）
における人が、反応に関与すべきでない官能基、すなわ
ちメルカプト基、水酸基、アミノ基。
における人が、反応に関与すべきでない官能基、すなわ
ちメルカプト基、水酸基、アミノ基。
カルボキシル基のごとき基を遊離の状態で有する場合は
、それ等が保護されていることもある誘導体を意味する
。
、それ等が保護されていることもある誘導体を意味する
。
Ａ′中に存在する反応に関与すべきでない官能基を保護
する場合は、ペプタイド合成の分野で通常用いられる基
のうち、比較的緩和な条件で除去し得る基を用いる。
する場合は、ペプタイド合成の分野で通常用いられる基
のうち、比較的緩和な条件で除去し得る基を用いる。
例えば、メルカプト基の保護は、トリチル基。
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基のごときアラルキ
ル某を、水酸基の保縛け、ベンジル基を、うことが出来
、それらの除去は、倒れも７ツ化水素、トリフルオル酢
酸または塩化水素を作用させることＫよって行なうこと
が出来る。
ル某を、水酸基の保縛け、ベンジル基を、うことが出来
、それらの除去は、倒れも７ツ化水素、トリフルオル酢
酸または塩化水素を作用させることＫよって行なうこと
が出来る。
なお、一般式（［）において、Ｂ′がカルボキシル基の
保護基を表わす場合、その保護基および除去手段も、上
記し友カルゲキシル基の場合と同様である。
保護基を表わす場合、その保護基および除去手段も、上
記し友カルゲキシル基の場合と同様である。
一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物の反応性誘導体とけ
、反応〈関与するカルボキシル基が活性化された誘導体
をいい、活性化は、活性アミド、＃Ｉハａゲン化物、活
性エステル、ｆＩｉ、合ＰＩ！無水物等ベプタイド合成
の分野で通常用いられる活性化手段を採用することによ
って行なわれる。中でもＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
との活性エステル、炭酸そ／ Ｖステルとの混合酸無水物、カルボニルジイミダゾール
との活性アミードは好ましい例である。ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのごときカルボジイミド類を縮合剤と
して用いてカルボキシルＪｌイミノ基との間にアミド結
合を形成させることも出来る。
、反応〈関与するカルボキシル基が活性化された誘導体
をいい、活性化は、活性アミド、＃Ｉハａゲン化物、活
性エステル、ｆＩｉ、合ＰＩ！無水物等ベプタイド合成
の分野で通常用いられる活性化手段を採用することによ
って行なわれる。中でもＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
との活性エステル、炭酸そ／ Ｖステルとの混合酸無水物、カルボニルジイミダゾール
との活性アミードは好ましい例である。ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのごときカルボジイミド類を縮合剤と
して用いてカルボキシルＪｌイミノ基との間にアミド結
合を形成させることも出来る。
一般式（［）で表わされる化合物の反応性誘導体とは、
該化合物のイミノ基が活性化されている誘導体をいい、
活性化はベプタイド合成の分野で通常用いられる手段全
適用して行なうことができる。
該化合物のイミノ基が活性化されている誘導体をいい、
活性化はベプタイド合成の分野で通常用いられる手段全
適用して行なうことができる。
例えば、トリメチルシリル基のごときシリル基金導入し
て活性化する方法、三塩化リンのごときリン化合物を用
いた、所謂ホスファゾ法（Ａｎｎ、 Ｏｈｅｍ、。
て活性化する方法、三塩化リンのごときリン化合物を用
いた、所謂ホスファゾ法（Ａｎｎ、 Ｏｈｅｍ、。
５７２．９６（１９５１）、ピロ唾すン嘴テトラエチル
エステルのごとき亜リン酸エステル類を用いた亜リン酸
エステル法、−には所１１１Ｎ−カルボキシ無水物法（
ＮＯＡ法）等を挙げることができる。
エステルのごとき亜リン酸エステル類を用いた亜リン酸
エステル法、−には所１１１Ｎ−カルボキシ無水物法（
ＮＯＡ法）等を挙げることができる。
反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ７ラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルフォ
スフオトリアミド、クロロホルム。
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルフォ
スフオトリアミド、クロロホルム。
ジクロルメタン、アセトニトリル等を用いて行なわれる
。
。
反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれる。
すなわち、通常は一５０〜２０℃、好ましくけ−３０−
１０℃である。
１０℃である。
反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常は、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜６時間の範囲でＳ択される。
等によって異なるが、通常は、０．５〜４８時間、好ま
しくは１〜６時間の範囲でＳ択される。
アミド形成反応を行なわせた後、当該生成物が保樽基を
有する場合は、その除去を行なう、而して、その除去は
、各保睡基について前記した手段を用いて行なうことが
出来る。
有する場合は、その除去を行なう、而して、その除去は
、各保睡基について前記した手段を用いて行なうことが
出来る。
反応混合物からの目的物の単離・′ＩｖＩ製は常法に従
って行なうことが出来る０例えば、シリカゲル。
って行なうことが出来る０例えば、シリカゲル。
デキスト２ン架橋重合体、スチレン−ジビニルベンゼン
若しくはアクリル酸エステル等の多孔質重合体等を用い
た各種のクロマトグラフィー’ｃ Ｊ 用する仁とが出
来る。この場合、溶媒は、クロロホルム、酢酸エチル、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、水、アセトニトリル等から適宜選択して用いられる
。また、生成物全ジシクロヘキシルアミンのごとき有機
塩の形で醸鰺し、これを塩酸、硫酸水素カリウムのごと
き横で処理して目的化合＃！Ｊ′ｆｔａｌｌ！させる方
法も適用出来る。こうして得られた一般式（１）の化合
物は、クロリン部位にカルボキシル基を有子るため、所
’ＩＫＪ：り種々の塩基性物質と塩を形成することがで
き、中でも医薬として許容され得る塩基性物質との塩は
重要である。これらの塩は、常法により、すなわち、核
カルボキシル基を当モル量の前述の塩基で処理すること
により製造することができる。
若しくはアクリル酸エステル等の多孔質重合体等を用い
た各種のクロマトグラフィー’ｃ Ｊ 用する仁とが出
来る。この場合、溶媒は、クロロホルム、酢酸エチル、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ベンゼ
ン、水、アセトニトリル等から適宜選択して用いられる
。また、生成物全ジシクロヘキシルアミンのごとき有機
塩の形で醸鰺し、これを塩酸、硫酸水素カリウムのごと
き横で処理して目的化合＃！Ｊ′ｆｔａｌｌ！させる方
法も適用出来る。こうして得られた一般式（１）の化合
物は、クロリン部位にカルボキシル基を有子るため、所
’ＩＫＪ：り種々の塩基性物質と塩を形成することがで
き、中でも医薬として許容され得る塩基性物質との塩は
重要である。これらの塩は、常法により、すなわち、核
カルボキシル基を当モル量の前述の塩基で処理すること
により製造することができる。
本発明の出発物質である、一般式（１）で表わされる化
合物は、次のごとき方法で容易に製造することができる
。
合物は、次のごとき方法で容易に製造することができる
。
一般式（ｉＶ）
−ＯＨ
（式中、几は前記と同一、）
で表わされる化合物、またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と、一般式（Ｖ）ＨＥＮ −Ａ”−００
ＯＲ“ （式中、！は前記Ａ′に相当するアミノ涜残基から、基
ＮＨおよび 基″：０−０を除いた基を意味し、Ｖけ水
＊原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。）で
表わされるアミノ＃＠またはその反応性誘導体とを反応
させて、次いでＷ′が保護基である場合はそれを除去し
て、一般式（Ｍ）Ｒ−ＮＨ−Ａ“−０００Ｈ （式中、Ｒおよびｒけ前記と同一、） で表わされる化合物を生成させ、次いで一般式ｃＶｉ）
で表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一般式
（４） ％式％ （式中、ｆは水素原子またはカルボキシル基の保傾基を
意味する。）で表わされる化合物とを反応させ、次いで
ｌが保護基である場合はそれを除去して、一般式（厘）
で表わされる化合物を製造することができる。
る反応性誘導体と、一般式（Ｖ）ＨＥＮ −Ａ”−００
ＯＲ“ （式中、！は前記Ａ′に相当するアミノ涜残基から、基
ＮＨおよび 基″：０−０を除いた基を意味し、Ｖけ水
＊原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。）で
表わされるアミノ＃＠またはその反応性誘導体とを反応
させて、次いでＷ′が保護基である場合はそれを除去し
て、一般式（Ｍ）Ｒ−ＮＨ−Ａ“−０００Ｈ （式中、Ｒおよびｒけ前記と同一、） で表わされる化合物を生成させ、次いで一般式ｃＶｉ）
で表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一般式
（４） ％式％ （式中、ｆは水素原子またはカルボキシル基の保傾基を
意味する。）で表わされる化合物とを反応させ、次いで
ｌが保護基である場合はそれを除去して、一般式（厘）
で表わされる化合物を製造することができる。
一般式（１’）で表わされる化合物のカルボキシル基の
反応性誘導体の例として１活性アミド、１１！ハロゲン
化物、活性エステル、混合酸無水物等ベプタイド合成の
分野で通常用いられるものを挙げることができる。
反応性誘導体の例として１活性アミド、１１！ハロゲン
化物、活性エステル、混合酸無水物等ベプタイド合成の
分野で通常用いられるものを挙げることができる。
一般式ｆｆ）で表わされるアミノ酸類のＲ＃が保護基を
意味する場合、好適な保護基の例としては、ｔ−ブチル
基（これは７ツ化水素、トリフルオル酢酸または塩化水
素にょ９脱離させることができる）、ベンジル基（パラ
ジウムのごとき触媒を用いた接触量元により脱離させる
ことができる）、メチル基、エチル基のごとき低級アル
キル基（アルカリ条件下での加水分解により脱離させる
ことができる）等を挙げることができる。
意味する場合、好適な保護基の例としては、ｔ−ブチル
基（これは７ツ化水素、トリフルオル酢酸または塩化水
素にょ９脱離させることができる）、ベンジル基（パラ
ジウムのごとき触媒を用いた接触量元により脱離させる
ことができる）、メチル基、エチル基のごとき低級アル
キル基（アルカリ条件下での加水分解により脱離させる
ことができる）等を挙げることができる。
一般式（Ｖ）で表わされるアミノ酸類の反応性誘導体と
は、ア゛ミノ基が活性化された誘導体であり、例えばト
リメチルシリル基のごときシリル基金導入する方法、所
謂ホスファゾ法、亜リン酸エステル法、Ｎ−カルボキシ
無水物法等ペプタイド合成分野で通常用いられる活性化
法を適用して得られる誘導体を挙げることができる。
は、ア゛ミノ基が活性化された誘導体であり、例えばト
リメチルシリル基のごときシリル基金導入する方法、所
謂ホスファゾ法、亜リン酸エステル法、Ｎ−カルボキシ
無水物法等ペプタイド合成分野で通常用いられる活性化
法を適用して得られる誘導体を挙げることができる。
ジシクロへキシルカルボジイミドのごときカルボジイミ
ド類を縮合剤として用いて一般式（Ｗ）で表わされる化
介物と一般式（Ｖ）で表わされるアミノ酸類との間にア
ミド結合を形成させることもできる。
ド類を縮合剤として用いて一般式（Ｗ）で表わされる化
介物と一般式（Ｖ）で表わされるアミノ酸類との間にア
ミド結合を形成させることもできる。
反応社、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、へ中サメチルフォ
スフオドリアｉド、クロロホルム。
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、へ中サメチルフォ
スフオドリアｉド、クロロホルム。
ジクロルメタン等を用いて行なわれる。
反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれる。
すなわち、通常は一５０〜２０℃、好ましくけ一３０〜
１０℃である。
１０℃である。
反応時間け、反応温度、反応に供せられる化合一般式（
Ｖ） において、Ｒ“が保護基である場合、反応生成物
からのその除去は前述した常法を適用して行なうことが
できる。
Ｖ） において、Ｒ“が保護基である場合、反応生成物
からのその除去は前述した常法を適用して行なうことが
できる。
反応混合物からの一般式（■）で表わされる化合物の単
離・精製は常法により行なわれる０例えば６１１エチル
、ｓ−ヘキサン、アセトンまたは水からの再結晶化、そ
の他一般式（１）で表わされる化合物の単離・精製手段
として述べたりｑマドグラフィー、或は有機塩を経て酸
で分解する方法等を適用することができる。
離・精製は常法により行なわれる０例えば６１１エチル
、ｓ−ヘキサン、アセトンまたは水からの再結晶化、そ
の他一般式（１）で表わされる化合物の単離・精製手段
として述べたりｑマドグラフィー、或は有機塩を経て酸
で分解する方法等を適用することができる。
一般式（Ｍ）で表わされる化合物またはその反応性誘導
体と、一般式（■）で表わされる化合物との反応は、前
者のカルボキシル基と後者のメルカプト基とをジシクロ
へキシルカルボシイミドのごときカルボジイミド類を縮
合剤として用いて反応させる方法の他に、一般式（Ｖｌ
）で表わされる化合物の反応性誘導体を用いることによ
り行なわせることができる。
体と、一般式（■）で表わされる化合物との反応は、前
者のカルボキシル基と後者のメルカプト基とをジシクロ
へキシルカルボシイミドのごときカルボジイミド類を縮
合剤として用いて反応させる方法の他に、一般式（Ｖｌ
）で表わされる化合物の反応性誘導体を用いることによ
り行なわせることができる。
一般式（ＶＩ）で表わされる化合物の反応性誘導体の例
としては、活性アミド、＃ハロゲン化物、活性エステル
、混合酸無水物等を挙げることができる。中でもカルボ
ニルジイミダゾールとの活性アンドは好ましい例の一つ
である。
としては、活性アミド、＃ハロゲン化物、活性エステル
、混合酸無水物等を挙げることができる。中でもカルボ
ニルジイミダゾールとの活性アンドは好ましい例の一つ
である。
一般式（Ｖｌ）で表わされる化合物は、そのカルボキシ
ル基が保縛されていても、或は遊離であっても良い、保
唖基の好ましい例としてけｔ−ブチル基のごとく酸性条
件下で脱離できるものが挙げられる。
ル基が保縛されていても、或は遊離であっても良い、保
唖基の好ましい例としてけｔ−ブチル基のごとく酸性条
件下で脱離できるものが挙げられる。
チオールエステル形成反応は、溶媒としてテトヲヒドロ
フラン、ジオ中サン、ジメチルホルムアンド、ヘキサメ
チル７オスフオトリアミド、クロロホルム、ジクロルメ
タンのごとき不活性有機溶媒を用いて行なわれる。
フラン、ジオ中サン、ジメチルホルムアンド、ヘキサメ
チル７オスフオトリアミド、クロロホルム、ジクロルメ
タンのごとき不活性有機溶媒を用いて行なわれる。
反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれる。
すなわち、通常は一５０〜２０℃、好ましくは・一般式
（Ｍ）で表わされる化合物を活性アミドまた１０℃、酸
無水物の形で用いる場合は一１０〜１０℃である。
（Ｍ）で表わされる化合物を活性アミドまた１０℃、酸
無水物の形で用いる場合は一１０〜１０℃である。
反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合物、溶媒
等によって異なるが、通常は０．５〜４８時間、好まし
くは１〜６時間の範囲で選択される。
等によって異なるが、通常は０．５〜４８時間、好まし
くは１〜６時間の範囲で選択される。
チオールエ、ステル形成反応を行なわせた後、当該生成
物中のザが保鏝基である場合はその除去を行なう、而し
てその除去は、例えばｔ−ブチル基の場合は、フッ化水
素、トリプルオル酢酸または堪化水素を反応させる常法
により行なうことができる。
物中のザが保鏝基である場合はその除去を行なう、而し
てその除去は、例えばｔ−ブチル基の場合は、フッ化水
素、トリプルオル酢酸または堪化水素を反応させる常法
により行なうことができる。
反応混合物からの目的物の単離Ｏ精製は常法に従って行
なうことが出来る０例えば、酢酸エチル。
なうことが出来る０例えば、酢酸エチル。
鴨−へキサンのごとき有機溶媒からの再結晶化、その他
一般式（１）で表わされる化合物の単離・精製手段とし
て前記したごとき、クロマトグラフィー、或は有機塩を
経てそれを酸で分解する方法等の常法を適用して行なう
ことができる。
一般式（１）で表わされる化合物の単離・精製手段とし
て前記したごとき、クロマトグラフィー、或は有機塩を
経てそれを酸で分解する方法等の常法を適用して行なう
ことができる。
本発明の目的化合物、すなわち、一般式（１）で表わさ
れるプロリン誘導体およびその医薬として許容され得る
塩は、アンジオテンシン変換酵素を阻害し、アンジオテ
ンシン−■からアンジオテンシン−厘が生成することを
妨げるので、後者に起因する高血圧症の治療に有用であ
り、′また心不全治療剤として有用である。
れるプロリン誘導体およびその医薬として許容され得る
塩は、アンジオテンシン変換酵素を阻害し、アンジオテ
ンシン−■からアンジオテンシン−厘が生成することを
妨げるので、後者に起因する高血圧症の治療に有用であ
り、′また心不全治療剤として有用である。
次に、本発明の目的化合物のいくつかについて、アンジ
オテンシン変換酵素の阻害活性を測定した結果を示す。
オテンシン変換酵素の阻害活性を測定した結果を示す。
（１）ＩＩＩＪ定方法
定寸法の柿より抽出したアンジオテンシン変換酵素を用
いた。０．１１１Ｍホウ酸−Ｎａ２００３緩衝液（ｐＨ
８，３） ０．６ｄ、 ２５ ｓＭベンゾイルグリシル
ヒスチジルロイシン（基質）ｔ−含む０゜１１１Ｍホウ
酸−Ｎａ１００１緩衝液（ｐＨ８，３）０．２ｄおよび
検体化合物（本発明の目的化合物）ｌ（）−１〜１６−
” Ｍ ’ｆｒ含む０．１１１ Ｍホウ酸−Ｎａ２００
３緩衝液（ｐｉ（ｆＬ３ ） Ｑ、１ｄを試験管にとり
、３７℃で５〜１０分間フレインキエペーシ冒ンを行な
りた０次に、ウサギの肺より抽出した酵素（アセトンパ
ウダー）の溶液０．１ ｄを加えて、３７℃で３０分間
インキエベーシ冒ンを行なった。
いた。０．１１１Ｍホウ酸−Ｎａ２００３緩衝液（ｐＨ
８，３） ０．６ｄ、 ２５ ｓＭベンゾイルグリシル
ヒスチジルロイシン（基質）ｔ−含む０゜１１１Ｍホウ
酸−Ｎａ１００１緩衝液（ｐＨ８，３）０．２ｄおよび
検体化合物（本発明の目的化合物）ｌ（）−１〜１６−
” Ｍ ’ｆｒ含む０．１１１ Ｍホウ酸−Ｎａ２００
３緩衝液（ｐｉ（ｆＬ３ ） Ｑ、１ｄを試験管にとり
、３７℃で５〜１０分間フレインキエペーシ冒ンを行な
りた０次に、ウサギの肺より抽出した酵素（アセトンパ
ウダー）の溶液０．１ ｄを加えて、３７℃で３０分間
インキエベーシ冒ンを行なった。
酵素によって生成したベンゾイルグリシンを塩酸噴性下
に作置エチルで抽出し、２２８％ｍにおける紫外部吸収
によって定曖した。阻害活性は、噴体化合物無添加の場
合の酵素活性を１００とし、検体化合物を加えたときの
酵素の相対活性を求め、相対活性が５０％となったとき
の検体化合物の４ｆｔ−求め九（Ｉ＠６値として示す）
。
に作置エチルで抽出し、２２８％ｍにおける紫外部吸収
によって定曖した。阻害活性は、噴体化合物無添加の場
合の酵素活性を１００とし、検体化合物を加えたときの
酵素の相対活性を求め、相対活性が５０％となったとき
の検体化合物の４ｆｔ−求め九（Ｉ＠６値として示す）
。
（２） ＩＩＩ定結果
化ｆ物Ａｈｘ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカル
ボニル−〇−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン 虱２ Ｎ−（３−（Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニルチ
ｔ） −２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン Ａｋ３ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル
−〇−アラニルチオ） −２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン Ａｋ４ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
グリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリン Ａ＆１５ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｎ−メチルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン Ａｈ６．Ｎ−（３−（Ｎ−ピパロイルクリシルチｔ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｖａ７
Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン １ｍ８ Ｎ−［３−（Ｎ−アダマンタンカルボニルグ
リシルチオ）−２−Ｄ−メチルクロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリン １４９ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−〇−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン ＡｈｌＯＮ−（３−（Ｎ−シクロヘヤサンヵルボニルー
Ｄ−ロイシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン Ａｋｌｌ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−）リプトフイルチオ） −２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン Ａｂ１２ Ｎ−（３−（、Ｎ−シクロヘキサンカルボ
ニル−Ｄ−フェニルクリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン Ｍｉ１３ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−λ Ｄ−メチヂニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン Ａｋ１４ Ｎ−（３−（Ｎ−シクａヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−グルタミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン Ａｋ１５ Ｎ−（３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ本発
明の目的化合物は、この種の作用を有するものとして既
知の化合物、例えば３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル−Ｌ−プロリン（−役名カプトグリル０ａｐ
ｔｏｐｒｉｌ ）に比べ、持続性において優れてお９、
−日の投与回数を少くすることができ、血圧管理の面で
望ましい。
ボニル−〇−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン 虱２ Ｎ−（３−（Ｎ−ピバロイル−Ｄ−アラニルチ
ｔ） −２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリン Ａｋ３ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニル
−〇−アラニルチオ） −２−Ｄ−メチルプロパノイル
）−Ｌ−プロリン Ａｋ４ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
グリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−
プロリン Ａ＆１５ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｎ−メチルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン Ａｈ６．Ｎ−（３−（Ｎ−ピパロイルクリシルチｔ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｖａ７
Ｎ−（３−（Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリン １ｍ８ Ｎ−［３−（Ｎ−アダマンタンカルボニルグ
リシルチオ）−２−Ｄ−メチルクロパノイル〕−Ｌ−プ
ロリン １４９ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル
−〇−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリン ＡｈｌＯＮ−（３−（Ｎ−シクロヘヤサンヵルボニルー
Ｄ−ロイシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−
Ｌ−プロリン Ａｋｌｌ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−）リプトフイルチオ） −２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリン Ａｂ１２ Ｎ−（３−（、Ｎ−シクロヘキサンカルボ
ニル−Ｄ−フェニルクリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリン Ｍｉ１３ Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニ
ル−λ Ｄ−メチヂニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル）
−Ｌ−プロリン Ａｋ１４ Ｎ−（３−（Ｎ−シクａヘキサンカルボニ
ル−Ｄ−グルタミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリン Ａｋ１５ Ｎ−（３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル
−Ｄ−アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ本発
明の目的化合物は、この種の作用を有するものとして既
知の化合物、例えば３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル−Ｌ−プロリン（−役名カプトグリル０ａｐ
ｔｏｐｒｉｌ ）に比べ、持続性において優れてお９、
−日の投与回数を少くすることができ、血圧管理の面で
望ましい。
また、本発明の目的化合物は、カプトグリルのとと１！
暁知化合物が、投与初期の降圧作用が急檄である丸め、
起立性低血圧を発症する場合があるのに対しくランセッ
トＬａｎｃｅｔ Ｍｏ１．１ 、 ｋ ８１１５ ＋Ｐ
、５５７（１９７９，１１０））、本発明の目的化合物
では、投与初期の降圧作用が緩和であり、起立性低血圧
症が出現しにくい、更に、カプトグリルのごとく遊離の
メルカプト基を有する薬物は、該メルカプト基に起因す
ると考えられる種々の副作用を示す０例えば、味覚異常
、漱蛋白の出現、顎粒球減少症１発熱を伴った皮膚疾患
その他が報告されている二ランセットＬａｎｃｅｔ、
Ｖｏｌ、 １ 、 Ｈａ ８１６ Ｇ ＋Ｐ１５０（１
９８０，Ｌｉ２）；同Ｖｏ１．２．４８１８６゜Ｐ１２
９（１９８０，７，１９）；サウスアフリカン、メディ
カル、ジャーナル８ｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａｎ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｊｏｕ−ｒｎｍｌＶｏｌ、５８．１７２（１
９８０）ｅ一方、本発明の目的化合物は、そのチオール
エステル結合が生体内において加水分解を受は難いので
メルカプト基を生ずることが少く、シたがってメルカプ
ト基の故に示すと考えられている上述のごとき副作用を
示すおそれが少い。
暁知化合物が、投与初期の降圧作用が急檄である丸め、
起立性低血圧を発症する場合があるのに対しくランセッ
トＬａｎｃｅｔ Ｍｏ１．１ 、 ｋ ８１１５ ＋Ｐ
、５５７（１９７９，１１０））、本発明の目的化合物
では、投与初期の降圧作用が緩和であり、起立性低血圧
症が出現しにくい、更に、カプトグリルのごとく遊離の
メルカプト基を有する薬物は、該メルカプト基に起因す
ると考えられる種々の副作用を示す０例えば、味覚異常
、漱蛋白の出現、顎粒球減少症１発熱を伴った皮膚疾患
その他が報告されている二ランセットＬａｎｃｅｔ、
Ｖｏｌ、 １ 、 Ｈａ ８１６ Ｇ ＋Ｐ１５０（１
９８０，Ｌｉ２）；同Ｖｏ１．２．４８１８６゜Ｐ１２
９（１９８０，７，１９）；サウスアフリカン、メディ
カル、ジャーナル８ｏｕｔｈ Ａｆｒｉｃａｎ Ｍｅｄ
ｉｃａｌ Ｊｏｕ−ｒｎｍｌＶｏｌ、５８．１７２（１
９８０）ｅ一方、本発明の目的化合物は、そのチオール
エステル結合が生体内において加水分解を受は難いので
メルカプト基を生ずることが少く、シたがってメルカプ
ト基の故に示すと考えられている上述のごとき副作用を
示すおそれが少い。
一般式（１）で表わされるプロリン誘導体およびその医
薬として許容され得る塩は、これを経口投与の丸め錠剤
、カプセル剤１ｗｉ粒剤、粉剤、シ、ロップ剤、エリキ
シル剤などの組成物また非−経′口投与のための滅醒溶
液または懸濁液に１１１！剤することができる。
薬として許容され得る塩は、これを経口投与の丸め錠剤
、カプセル剤１ｗｉ粒剤、粉剤、シ、ロップ剤、エリキ
シル剤などの組成物また非−経′口投与のための滅醒溶
液または懸濁液に１１１！剤することができる。
このため有効成分としての本発明の目的化合物の１種ま
たは数種と、薬学上用いられる賦形剤。
たは数種と、薬学上用いられる賦形剤。
担体、結合剤、安定剤、香味料などの補助剤とよりなる
薬剤組成物とすることができる。
薬剤組成物とすることができる。
成人に対する経口投与量は、通常１日ｏ、 ｓ Ｒ９−
２１、好ましくは１口約ＩＮＩＩ〜ＳＯＯキである。
２１、好ましくは１口約ＩＮＩＩ〜ＳＯＯキである。
非経口投与の場合は、通常１日０．１〜６００Ｈｙ。
好ましくは約０．３〜３００１９である。
次に実施例を挙げて本発明の化合物の具体的製法を説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
実施例１ 原料Ｎ−置換アξノ峻の合成イ）Ｄ−アラニ
ン４．５ｔをＩ Ｎ −Ｎａ２００３水溶液２３０−に
溶かし撹拌する。この溶液にシクロヘキサンカルボニル
クロライド９． Ｏｆを含むテトラヒドロ７ラン溶液１
００ｄを５〜１０℃で滴下し、同温闇で３０分間、次い
で室温でＬ５時間攪拌した後、反応液に２Ｎ−ＨＯＪＩ
溶液を加え−１〜２とする。昨啼エチルを加えて有機層
を抽出し、この有機層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネ
シウム上で乾燥、Ｐ液を減圧濃縮すると、粗化合物を得
る。
ン４．５ｔをＩ Ｎ −Ｎａ２００３水溶液２３０−に
溶かし撹拌する。この溶液にシクロヘキサンカルボニル
クロライド９． Ｏｆを含むテトラヒドロ７ラン溶液１
００ｄを５〜１０℃で滴下し、同温闇で３０分間、次い
で室温でＬ５時間攪拌した後、反応液に２Ｎ−ＨＯＪＩ
溶液を加え−１〜２とする。昨啼エチルを加えて有機層
を抽出し、この有機層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネ
シウム上で乾燥、Ｐ液を減圧濃縮すると、粗化合物を得
る。
酢簀エチルー協−ヘキサンより再結晶するとＮ−シクロ
ヘキサンカルボニル−ｐ−７ラニン４．６５ｆを得た。
ヘキサンカルボニル−ｐ−７ラニン４．６５ｆを得た。
〔６１０膳＋２６．６＠
口）アダマンタンカルボン酸とＮ−ヒドロキシコハク噴
イミドとのエステル３．Ｏｆｆテト２ヒドロフラン溶液
３０＠ｌに溶解し、Ｄ−アラニン０．８９ ｆる。以下
上記イ）と同様にしてＮ−アダマンタンカルボニル−Ｄ
−アラニン０．３８ ｆを得た。
イミドとのエステル３．Ｏｆｆテト２ヒドロフラン溶液
３０＠ｌに溶解し、Ｄ−アラニン０．８９ ｆる。以下
上記イ）と同様にしてＮ−アダマンタンカルボニル−Ｄ
−アラニン０．３８ ｆを得た。
（” ） Ｄ＝ ＋ １１．６” （０＝ Ｌ ＯＭｅ
ＯＨ）上記イ）まえは口）の方法を用いて王妃の化合
物を得九。
ＯＨ）上記イ）まえは口）の方法を用いて王妃の化合
物を得九。
／
実権例λ
イ）３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニン５．９７
ｆｔ”乾燥テトラヒドロフラン溶液１００ｄに溶解する
。この溶液にカルボニルジイミダゾール５．８４９’ｆ
ニ一２０℃〜−１５℃で加え、同温度で１時間攪拌した
後、３−メルカプ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸３．６
Ｏｆを加え、−１５℃〜−１０℃で１時間、さらに室温
で１時間攪拌する。
ルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニン５．９７
ｆｔ”乾燥テトラヒドロフラン溶液１００ｄに溶解する
。この溶液にカルボニルジイミダゾール５．８４９’ｆ
ニ一２０℃〜−１５℃で加え、同温度で１時間攪拌した
後、３−メルカプ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸３．６
Ｏｆを加え、−１５℃〜−１０℃で１時間、さらに室温
で１時間攪拌する。
穢圧慢縮して溶＃を留去し残留物に水４０ｑｌを加え、
２Ｎ−ＨＯｎ溶液で−１〜２とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層ｔｏ和食塩水で２回洗滌した後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。Ｐ液全減圧４ｗＩすると粗化合
物を得九、酢酸エチル−１−へキサンよシ再結晶すると
無色の標記化合物のプリズム状晶７．５Ｏｆ（８３％）
ｔ−得た。
２Ｎ−ＨＯｎ溶液で−１〜２とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層ｔｏ和食塩水で２回洗滌した後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。Ｐ液全減圧４ｗＩすると粗化合
物を得九、酢酸エチル−１−へキサンよシ再結晶すると
無色の標記化合物のプリズム状晶７．５Ｏｆ（８３％）
ｔ−得た。
ｍ、 ｐ、 １４９〜１５２℃
〔α）Ｄ−＋４６．４”（０−ＬＯ７、ＭｅＯＨ）ＮＭ
Ｒ（ＯＤ３０Ｄ、δ）；１．２Ｇ（３Ｈ，ｄ）、１．３
５（３Ｈ。
Ｒ（ＯＤ３０Ｄ、δ）；１．２Ｇ（３Ｈ，ｄ）、１．３
５（３Ｈ。
ｄ）、１．２０〜２．０（ＩＩＨ，惰）、１４０〜２．
８０（ＩＨ。
８０（ＩＨ。
惰）、１０５（２Ｈ，ｓ）、４．５０（ＩＨ，惰）口）
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−７エエ
ルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−フェニルグリシン
λ６１ｔ、カルボニルジイミダゾール１゜９５ｔおよび
３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｌ２０ｆを
用い、上記イ）と同様に処理して標記化合物の黄色オイ
ル２．０７ｆ（５７％）を得た。
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−７エエ
ルグリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−フェニルグリシン
λ６１ｔ、カルボニルジイミダゾール１゜９５ｔおよび
３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｌ２０ｆを
用い、上記イ）と同様に処理して標記化合物の黄色オイ
ル２．０７ｆ（５７％）を得た。
〔α）ｎ＝−４＆７＠（０−１，１９ＭｅＯＨ）ＮＭＲ
（ＯＤＯｊ１３．δ） ；Ｌ２４（３８，ｄ） 、１．
２０〜２．１０（ＩＩＨ，ｓ） 、λ４Ｏ−１８０（Ｉ
Ｈ，悔）、１１Ｇ（２Ｈ１賜）、５．７５（１）１．４
）、６．４０〜６．８０（１４（、ｍ）。
（ＯＤＯｊ１３．δ） ；Ｌ２４（３８，ｄ） 、１．
２０〜２．１０（ＩＩＨ，ｓ） 、λ４Ｏ−１８０（Ｉ
Ｈ，悔）、１１Ｇ（２Ｈ１賜）、５．７５（１）１．４
）、６．４０〜６．８０（１４（、ｍ）。
７．３０（５Ｈ，ｓ）、＆９Ｇ（１１（、ｓ）ハ）
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−ロイシルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｎ−シクロヘキサンカ
ルボニル−Ｄ−ロイシン１４１ ｆ 、カルボニルジイ
ミダゾールＬ９５２および３−メルカプト−２，−Ｄ−
メチルプロパン酸１．２０？’（弔い、上記イ）と同様
に処理してオイル状の標記化合物２．．４０ｆ（７０％
）を得た。
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−ロイシルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸Ｎ−シクロヘキサンカ
ルボニル−Ｄ−ロイシン１４１ ｆ 、カルボニルジイ
ミダゾールＬ９５２および３−メルカプト−２，−Ｄ−
メチルプロパン酸１．２０？’（弔い、上記イ）と同様
に処理してオイル状の標記化合物２．．４０ｆ（７０％
）を得た。
〔α）Ｄ −＋ １２．２＠（０−１，０３、ＭｅＯＨ
）Ｎ Ｍ Ｒ（０ＤＯＡ３．δ）；０．９５（６Ｈ，ｄ
）、１．２８（３Ｈ。
）Ｎ Ｍ Ｒ（０ＤＯＡ３．δ）；０．９５（６Ｈ，ｄ
）、１．２８（３Ｈ。
ｄ） 、１２０〜１１Ｇ（ＩＩＨ−） 、Ｌ４０〜１８
０（ＩＨ、ｍ） 、３．１０（２Ｈ，ｍ） 、４．７０
（ＩＨ，ｓ）、６．００〜６．３０（１８，ｓ） 、９
．２０（ＩＨ，＠）＝）３−（Ｎ−シクロヘキサンカル
ボニル−Ｄ−グルタミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−グルタミンλ５６
ｔ、カルボニルジイミダゾール１９５ｆおよび３−メル
カプ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．２０ ｆ ｆ：
用い、上記イ）と同様に処理して標記化合物０．７ Ｏ
ｆ （２０％）を得た。
０（ＩＨ、ｍ） 、３．１０（２Ｈ，ｍ） 、４．７０
（ＩＨ，ｓ）、６．００〜６．３０（１８，ｓ） 、９
．２０（ＩＨ，＠）＝）３−（Ｎ−シクロヘキサンカル
ボニル−Ｄ−グルタミニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−グルタミンλ５６
ｔ、カルボニルジイミダゾール１９５ｆおよび３−メル
カプ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．２０ ｆ ｆ：
用い、上記イ）と同様に処理して標記化合物０．７ Ｏ
ｆ （２０％）を得た。
ｍ、ｐ、 １４６〜１４９℃
〔α）Ｄ−＋１０．８°（０−ＬＯ５、ＭｅＯ）（）Ｎ
ＭＲ（ＯＤ３０Ｄ、δ）；１２０（３Ｈ，ｄ）、１．２
０−２．１０（ＩＩＨ，ｗ）、２３０（４Ｈ，ｓ）、２
．４０〜１８０（１１（、ｓ）、１０５（２Ｈ，ｍ）、
４．５０（ＩＨ，ｍ）＊）３−（Ｎ−シクロプロパンカ
ルボニル−クリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸
Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシン０．７８ｆ、カ
ルボニルジイミダゾール１．０６ｆ、３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパン酸０．６６ｆｆ用い、上記イ）
と同様に処理してオイル状の標記化合物０．７０ ｆ
（５２％）を得た。
ＭＲ（ＯＤ３０Ｄ、δ）；１２０（３Ｈ，ｄ）、１．２
０−２．１０（ＩＩＨ，ｗ）、２３０（４Ｈ，ｓ）、２
．４０〜１８０（１１（、ｓ）、１０５（２Ｈ，ｍ）、
４．５０（ＩＨ，ｍ）＊）３−（Ｎ−シクロプロパンカ
ルボニル−クリシルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸
Ｎ−シクロプロパンカルボニルグリシン０．７８ｆ、カ
ルボニルジイミダゾール１．０６ｆ、３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロパン酸０．６６ｆｆ用い、上記イ）
と同様に処理してオイル状の標記化合物０．７０ ｆ
（５２％）を得た。
〔α）Ｄ−−３１８”（０−１０１ＭｅＯＨ）ＮＭＲ（
ＯＤＯ産５−Ｊ）；０．７Ｏ−Ｌ２０（４Ｈ，＋＋ａ）
、１．２５（３Ｈ，ｄ） 、１３０〜１８０（ＩＨ，ｍ
） 、２．４Ｏ−１８０（１８，ｓ） 、１１４（２Ｈ
，ｓ） 、４．２０（２Ｈ，ｄ） 。
ＯＤＯ産５−Ｊ）；０．７Ｏ−Ｌ２０（４Ｈ，＋＋ａ）
、１．２５（３Ｈ，ｄ） 、１３０〜１８０（ＩＨ，ｍ
） 、２．４Ｏ−１８０（１８，ｓ） 、１１４（２Ｈ
，ｓ） 、４．２０（２Ｈ，ｄ） 。
７．３０（１）１．＠）
へ） ３−（Ｎ−アダマンタンカルボニル−クリシル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−アダマンタンカルボニルグリシン２．３８ ｆ。
チオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−アダマンタンカルボニルグリシン２．３８ ｆ。
カルボニルジイミダゾール１．９５９および３−メルカ
プト−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．２０ ｆを膚寝上
紀イ）と同様に処理して標記化合物１．０８ ？（３２
％）を得た。
プト−２−Ｄ−メチルプロパン酸１．２０ ｆを膚寝上
紀イ）と同様に処理して標記化合物１．０８ ？（３２
％）を得た。
ｍ−ｐ、 １３２℃（ｄｓｅ、）
〔α）ｏ＝−８，３＠（０−１，０１、ＭｅＯＨ）Ｎ
Ｍ Ｒ（ＯＤ３０Ｄ 、ａ） ； １．２５ （３Ｈ，
ｄ ） 、１．６５〜２．３０（１５１１，ｓ）、５Ｌ
４０〜２．８０（ＩＨ，ｓ）、３．１４（２Ｈ、ｓ）
、 ４．０６ （２Ｈ、ｄ ）））３−（Ｎ−シクロヘ
キサンカルボニル−Ｄ−７エニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−〇−フヱニルアラニン
１．３７Ｆ、カルボニルジイミダゾールｌ。
Ｍ Ｒ（ＯＤ３０Ｄ 、ａ） ； １．２５ （３Ｈ，
ｄ ） 、１．６５〜２．３０（１５１１，ｓ）、５Ｌ
４０〜２．８０（ＩＨ，ｓ）、３．１４（２Ｈ、ｓ）
、 ４．０６ （２Ｈ、ｄ ）））３−（Ｎ−シクロヘ
キサンカルボニル−Ｄ−７エニルアラニルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−〇−フヱニルアラニン
１．３７Ｆ、カルボニルジイミダゾールｌ。
Ｏｆおよび３−メルカプ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸
０．６ Ｏｆを用い、上記イ）と同様に処理してオイル
状の標記化合物１．５９（７９％）１得た。
０．６ Ｏｆを用い、上記イ）と同様に処理してオイル
状の標記化合物１．５９（７９％）１得た。
〔α）Ｄ −＋１３．９°（０＝１．０２ 、Ｍｅａｌ
（）Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯ鳳３ 、Ｊ）；１．２５（３Ｈ
，ｄ）、１．２０〜２．０（１０Ｈ−ｖｈ ） Ｉ１１
〜ｌｏ （２）（、惰） ＃ ３．０〜３．４ （４Ｈ
−鶴）、４．９５（ＩＨ，ｔ ）、６．１９（ＩＨ，ｄ
）、７．２４（５）１．ｍ）、１０．１２（１）１．ｓ
）チ） ３−（Ｎ−ピパロイルグリシルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−ピパａ４ｓｔｙ＋）シンｏ、 ｓ ｒ 、 カルボ
ニルジイミダゾールＬＯＰおよび３−メルカプト−２−
Ｄ−メチルプロパン酸０．６ ｆ ′ｆｃ用い、上記イ
）と同様に処理してオイル状の標記化合物０．９ｒ（６
６％）を得た。
（）Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯ鳳３ 、Ｊ）；１．２５（３Ｈ
，ｄ）、１．２０〜２．０（１０Ｈ−ｖｈ ） Ｉ１１
〜ｌｏ （２）（、惰） ＃ ３．０〜３．４ （４Ｈ
−鶴）、４．９５（ＩＨ，ｔ ）、６．１９（ＩＨ，ｄ
）、７．２４（５）１．ｍ）、１０．１２（１）１．ｓ
）チ） ３−（Ｎ−ピパロイルグリシルチオ）−２−
Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−ピパａ４ｓｔｙ＋）シンｏ、 ｓ ｒ 、 カルボ
ニルジイミダゾールＬＯＰおよび３−メルカプト−２−
Ｄ−メチルプロパン酸０．６ ｆ ′ｆｃ用い、上記イ
）と同様に処理してオイル状の標記化合物０．９ｒ（６
６％）を得た。
〔α）Ｄ−−２１０″（０−１０１、ＭｅＯＨ）Ｎ Ｍ
Ｒ（０ＤＯｊ１３．δ）；１．２３（９）１．畠）、
１．２７（３Ｈ。
Ｒ（０ＤＯｊ１３．δ）；１．２３（９）１．畠）、
１．２７（３Ｈ。
ｄ） 、１４〜１Ｏ（ＩＨ，ｓ） 、３．０〜３．３（
２Ｈ，ｓ） 。
２Ｈ，ｓ） 。
４．１８（２Ｈ，ｄ） 、６．７６（ＩＨ、ｔ） 、１
０．４８（ＩＨ。
０．４８（ＩＨ。
Ｉ）
す） ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−メ
チオニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−〇−メチオニン０．３
２５ｆ、カルボニルジイミダゾールｏ、２５ｆおよび３
−メルカプト−２−Ｄ−メチルグロバン酸α１５ｆを用
い、上記イ）と同様に処理してオイル状の標記化合物０
．２９ Ｆ （６４Ｘ ） ｔ−得た。
チオニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−〇−メチオニン０．３
２５ｆ、カルボニルジイミダゾールｏ、２５ｆおよび３
−メルカプト−２−Ｄ−メチルグロバン酸α１５ｆを用
い、上記イ）と同様に処理してオイル状の標記化合物０
．２９ Ｆ （６４Ｘ ） ｔ−得た。
〔α）ｎ＝ −７，９＠（０−１，０、ＭｅＯＨ）Ｎ
Ｍ Ｒ（０ＤＯＡ３ 、ａ） ；Ｌ２６（３Ｈ，ｄ）
、 １．２〜２に０（ｌ ＯＨ、ｖａ） ８１０９ （
３Ｈ，Ｉ ） １２．０〜３．２ （８Ｈ１ｍ）１４．
５〜５．０（１）１．ｓ） 、６．６２（１１（、ｄ）
、１０．０７（ＩＨ，ｓ） ヌ） ３−（Ｎ−７クロヘキサンカルボニルーＤ−ト
リプトフィルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサイ力ルポニルー〇−トリプトファン０
．１５７ｆ、カルボニルシイミタソール０゜１？および
３−メルカプト−２−Ｄ−メチル・プロパン酸０．０６
ｆｔ−用い、上記イ）と同様に処理してガム状の標記化
合物０．１７ｆ（８２％）を得た。
Ｍ Ｒ（０ＤＯＡ３ 、ａ） ；Ｌ２６（３Ｈ，ｄ）
、 １．２〜２に０（ｌ ＯＨ、ｖａ） ８１０９ （
３Ｈ，Ｉ ） １２．０〜３．２ （８Ｈ１ｍ）１４．
５〜５．０（１）１．ｓ） 、６．６２（１１（、ｄ）
、１０．０７（ＩＨ，ｓ） ヌ） ３−（Ｎ−７クロヘキサンカルボニルーＤ−ト
リプトフィルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパン酸 Ｎ−シクロヘキサイ力ルポニルー〇−トリプトファン０
．１５７ｆ、カルボニルシイミタソール０゜１？および
３−メルカプト−２−Ｄ−メチル・プロパン酸０．０６
ｆｔ−用い、上記イ）と同様に処理してガム状の標記化
合物０．１７ｆ（８２％）を得た。
［（１）０−−７．１＠（Ｏｍｌ、０．ＭｅＯＨ）ＮＭ
Ｒ（ＯＤＯら、δ） ；Ｌ２６（３Ｈ，ｄ） 、Ｌ２〜
λ４（１１Ｈ，ｍ）、２．５〜λ９ （Ｉ Ｈ、ｓ ）
、 ３．０〜３．３ （２１（、ｓ）。
Ｒ（ＯＤＯら、δ） ；Ｌ２６（３Ｈ，ｄ） 、Ｌ２〜
λ４（１１Ｈ，ｍ）、２．５〜λ９ （Ｉ Ｈ、ｓ ）
、 ３．０〜３．３ （２１（、ｓ）。
３．３５（！Ｈ，ｄ）、４．８７（１８，ｔ）ｔ６．４
〜６．９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ＠） 、ａ９〜７．８（
５Ｂ、ｓ）、１０．５（ＩＨ，ｍ）実施例１ （）Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−
プロリン ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパンｄ １．５１ｔを乾燥テ
トラヒドロフラン溶液４ＯＮＩＫｇ解し、−５℃でトリ
エチルアミン０．６１？およびクロルギ酸エチルエステ
ル０．６５９を加え、攪拌する。
〜６．９（２Ｈ，ｂｒｏａｄ ＠） 、ａ９〜７．８（
５Ｂ、ｓ）、１０．５（ＩＨ，ｍ）実施例１ （）Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−
プロリン ３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−アラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパンｄ １．５１ｔを乾燥テ
トラヒドロフラン溶液４ＯＮＩＫｇ解し、−５℃でトリ
エチルアミン０．６１？およびクロルギ酸エチルエステ
ル０．６５９を加え、攪拌する。
５公債し−プロリン０．５８ ｆおよびトリエチルアミ
ン０．６１ ｆ ｔ−水５−に溶解した液を加え、０℃
で１時間、さらに室温で３０分間攪拌する。減圧濃縮し
て溶媒を留去し、残留物に水を加えた後、２ Ｎ −Ｈ
Ｏｊ水溶液で−ｌ〜２とし酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で２回洗滌し色抜、硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。Ｆ液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し
、残留物をシリカゲル２ノロツトグラフイーに付し、ク
ロロホルムとメタノールの混合液（１０Ｇ：１〜１００
：２）で溶出させる。目的物を含む７ラクシｌンを集め
、減圧下にＳ縮するとガム状の標記化合物０．３ ｆ
’ｉ得た。
ン０．６１ ｆ ｔ−水５−に溶解した液を加え、０℃
で１時間、さらに室温で３０分間攪拌する。減圧濃縮し
て溶媒を留去し、残留物に水を加えた後、２ Ｎ −Ｈ
Ｏｊ水溶液で−ｌ〜２とし酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で２回洗滌し色抜、硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。Ｆ液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し
、残留物をシリカゲル２ノロツトグラフイーに付し、ク
ロロホルムとメタノールの混合液（１０Ｇ：１〜１００
：２）で溶出させる。目的物を含む７ラクシｌンを集め
、減圧下にＳ縮するとガム状の標記化合物０．３ ｆ
’ｉ得た。
口） 上記イ）の化合物は、次の方法でも製造できる。
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−７ラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパン＃６．０３ｆおよびＮ−
ヒドロキシコハク喰イミド２．３ｆｔ−乾燥テトラヒド
ロフラン溶液５０４に溶解し、０〜５℃でジシクロへキ
シルカルボジイミド４．３２を加え温度を保ちながら一
夜攪拌する０反応終了後析出物ｔ−濾過し、不溶物を少
量のテトラヒドロ７ランで洗滌する。Ｆ液と洗液を集め
て減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて炉遇する。
オ）−２−Ｄ−メチルプロパン＃６．０３ｆおよびＮ−
ヒドロキシコハク喰イミド２．３ｆｔ−乾燥テトラヒド
ロフラン溶液５０４に溶解し、０〜５℃でジシクロへキ
シルカルボジイミド４．３２を加え温度を保ちながら一
夜攪拌する０反応終了後析出物ｔ−濾過し、不溶物を少
量のテトラヒドロ７ランで洗滌する。Ｆ液と洗液を集め
て減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて炉遇する。
酢酸エチル溶液ｔ”０．５Ｈｍ（Ｏｊｌ、水、Ｎｍ２０
０ｇ水溶液、、飽和食塩水の順で洗滌した後、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。減圧濃縮し、残留物に酢酸エ
チルとへキサンの混合液（１：１０）を加えると固化し
た。収量６．９ Ｏｆ （８７％） ｍ、 ｐ、 １１３〜１１６℃ 〔α）ｎ＝ ＋ １４．２＠（０−１，０５、ＭｅＯＨ
）Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯＩＬ３．Ｊ）：Ｌ３ｇ（６１（、
ｄ） 、Ｌ２０〜２２０（（ＩＩＨ，＋ａ）、２．８２
（４Ｈ，５）−２８〜１３０（３１（。
０ｇ水溶液、、飽和食塩水の順で洗滌した後、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させる。減圧濃縮し、残留物に酢酸エ
チルとへキサンの混合液（１：１０）を加えると固化し
た。収量６．９ Ｏｆ （８７％） ｍ、 ｐ、 １１３〜１１６℃ 〔α）ｎ＝ ＋ １４．２＠（０−１，０５、ＭｅＯＨ
）Ｎ Ｍ Ｒ（ＯＤＯＩＬ３．Ｊ）：Ｌ３ｇ（６１（、
ｄ） 、Ｌ２０〜２２０（（ＩＩＨ，＋ａ）、２．８２
（４Ｈ，５）−２８〜１３０（３１（。
匍）、４．７５（ＩＨ，＊）、６．３０（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄｄ）この活性エステル３．９８ｔ’ｆｒＴＨＦ４０
理１に溶解し、この溶液にＬ−プロリンＬ１５ｔｆｄ＠
させた水５ｄおよびＮ−エチルモルホリン１．２６履ｌ
を加え、−夜攪拌する。減圧濃縮して溶媒ｔ−留去した
後、残留物に水を加え、２ Ｎ −Ｈｅλ水溶液でｐＨ
１〜２とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗＊稜硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Ｐ＃
Ｌを減圧濃縮する。残留物音シリカゲルカラムり目マド
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合溶
液（１００：１〜１００：２）で溶出させた後減圧濃縮
すると上記の化合物１４５ｆが得られた０本物質はＮＭ
Ｒデーターより上記イ）の化合物と同一であると確認さ
れた。
ａｄｄ）この活性エステル３．９８ｔ’ｆｒＴＨＦ４０
理１に溶解し、この溶液にＬ−プロリンＬ１５ｔｆｄ＠
させた水５ｄおよびＮ−エチルモルホリン１．２６履ｌ
を加え、−夜攪拌する。減圧濃縮して溶媒ｔ−留去した
後、残留物に水を加え、２ Ｎ −Ｈｅλ水溶液でｐＨ
１〜２とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗＊稜硫酸マグネシウム上で乾燥させ、Ｐ＃
Ｌを減圧濃縮する。残留物音シリカゲルカラムり目マド
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合溶
液（１００：１〜１００：２）で溶出させた後減圧濃縮
すると上記の化合物１４５ｆが得られた０本物質はＮＭ
Ｒデーターより上記イ）の化合物と同一であると確認さ
れた。
ハ） 上記イ）の化合物はさらに次の方法で得られた。
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−〇−アラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルブロモン准４．５２１をチオニル
クロリド５ ｖｘｌに溶解し、この浴液にジメチルホル
ムア建ド１滴を加えて室温で−夜攪拌する。減圧下に濃
縮して溶媒を留去し、さらに乾燥トルエン２ｄを加えて
再び減圧下に溶媒を留去する。残留物に乾燥テトラヒド
ロフラン溶液１０４を加え攪拌する。Ｌ−プロリンλ３
ｔおよびＮａ２００１１５ Ｐを水２５−に溶解し、攪
拌下５〜ｌＯ℃で上記酸クロリドを含んだテトラヒドロ
７ラン溶液ヲ滴下する。同温で１時間、さらに室温で２
時間攪拌し死後、反応混液をクロロホルムで抽出する。
オ）−２−Ｄ−メチルブロモン准４．５２１をチオニル
クロリド５ ｖｘｌに溶解し、この浴液にジメチルホル
ムア建ド１滴を加えて室温で−夜攪拌する。減圧下に濃
縮して溶媒を留去し、さらに乾燥トルエン２ｄを加えて
再び減圧下に溶媒を留去する。残留物に乾燥テトラヒド
ロフラン溶液１０４を加え攪拌する。Ｌ−プロリンλ３
ｔおよびＮａ２００１１５ Ｐを水２５−に溶解し、攪
拌下５〜ｌＯ℃で上記酸クロリドを含んだテトラヒドロ
７ラン溶液ヲ滴下する。同温で１時間、さらに室温で２
時間攪拌し死後、反応混液をクロロホルムで抽出する。
水層を２ＮＨＯｊｌ水溶液で虜１〜２とした鏝クロロホ
ルムで抽出し、クロロホルム層ｔ−２回飽和食塩水で洗
滌した後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧濃縮後
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとメタノールの混合液（ｉｏｏ：１〜１０
０：２）で溶出させた後減圧濃縮するとガム状の上記化
合物１゜６ｔを傅た０本物質は、上記イ）で得られた化
合物とＮＭＲデーターより同一であると確認された。
ルムで抽出し、クロロホルム層ｔ−２回飽和食塩水で洗
滌した後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧濃縮後
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとメタノールの混合液（ｉｏｏ：１〜１０
０：２）で溶出させた後減圧濃縮するとガム状の上記化
合物１゜６ｔを傅た０本物質は、上記イ）で得られた化
合物とＮＭＲデーターより同一であると確認された。
二）上記イ）の化合物はさらに次の方法で得られた。
３−（Ｎ−シクロヘキサンカルボニル−Ｄ−７ラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルブロモン峻３．０１およびＬ−プ
ロリンの１−ブチルエステル１．７１ｆを乾燥ジクロル
メタン５０ｄに溶解し、水冷上攪拌しながらジシクロへ
キシルカルボジイミド２１５Ｆを加える。同温でα５５
時間攪拌後℃で一夜放置する０反応液を濾過した後不溶
物をジクロルメタンで洗滌する。Ｐ液と洗液を集め、Ｉ
Ｎ４酸水溶液、水、 Ｉ Ｎ Ｎｍｌ−１００３水溶液
、飽和ＮａＧｇの幀で洗滌し、Ｍｇ ｓｏ４上で乾燥後
減圧濃縮するとガム状０Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサ
ンカルボニル−Ｄ−アラニルチオ） −２Ｗチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステル４．３ｆ
ｔ得た。このエステル４． Ｏｆをアニソール３０＝ｅ
Ｋ博解し、トリフルオロ酢酸１０ｄＴｈ加えて室温で１
時間攪拌後、減圧下に濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（２ｃｍ Ｘ ３５ ｍ ）に付し、メタノールとク
ロロホルム（１：１００〜３：′１０Ｇ）の混合液で溶
出させる。−約物の入ったフックシ箇ンを集め、減圧濃
縮すると、ガム状Ｑｌｉ記化合物３．４１Ｆｔ−得九。
オ）−２−Ｄ−メチルブロモン峻３．０１およびＬ−プ
ロリンの１−ブチルエステル１．７１ｆを乾燥ジクロル
メタン５０ｄに溶解し、水冷上攪拌しながらジシクロへ
キシルカルボジイミド２１５Ｆを加える。同温でα５５
時間攪拌後℃で一夜放置する０反応液を濾過した後不溶
物をジクロルメタンで洗滌する。Ｐ液と洗液を集め、Ｉ
Ｎ４酸水溶液、水、 Ｉ Ｎ Ｎｍｌ−１００３水溶液
、飽和ＮａＧｇの幀で洗滌し、Ｍｇ ｓｏ４上で乾燥後
減圧濃縮するとガム状０Ｎ−（３−（Ｎ−シクロヘキサ
ンカルボニル−Ｄ−アラニルチオ） −２Ｗチルプロパ
ノイル〕−Ｌ−プロリンのｔ−ブチルエステル４．３ｆ
ｔ得た。このエステル４． Ｏｆをアニソール３０＝ｅ
Ｋ博解し、トリフルオロ酢酸１０ｄＴｈ加えて室温で１
時間攪拌後、減圧下に濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（２ｃｍ Ｘ ３５ ｍ ）に付し、メタノールとク
ロロホルム（１：１００〜３：′１０Ｇ）の混合液で溶
出させる。−約物の入ったフックシ箇ンを集め、減圧濃
縮すると、ガム状Ｑｌｉ記化合物３．４１Ｆｔ−得九。
本物質は実施例３イ）で得られた化合物とＮ Ｍ Ｒ。
ＴＬＯのＲｆ値くより同一であると確認された。
実施例４゜
実施例３で得られたＮ−（３−（Ｎ−シクロヘキサンカ
ルボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−１）−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プルリンの種々の塩について記す。
ルボニル−Ｄ−アラニルチオ）−２−１）−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プルリンの種々の塩について記す。
ａ）０１塩
実施例３で得られた化合物３．９８ ｆをメタノ−に４
０ｄに溶解し、カルシウムアセテ−） −水和物０．８
４ｔを加えて１時間加熱還流する。
０ｄに溶解し、カルシウムアセテ−） −水和物０．８
４ｔを加えて１時間加熱還流する。
すると宙施例３のＯａ塩３．４Ｏｆを得た。
〔α］ｎ＝−４５，０°（０−１，０、ＭｅＯＨ）ｂ）
Ｍｇ塩 実施例３の化合物３．０９ｆとマグネシウムアセテート
四水和物０．７７２９を用いて、以下０暑塙と同様に処
理して実施例３のＭｇｋ１Ｍ１４２ｆを得た。
Ｍｇ塩 実施例３の化合物３．０９ｆとマグネシウムアセテート
四水和物０．７７２９を用いて、以下０暑塙と同様に処
理して実施例３のＭｇｋ１Ｍ１４２ｆを得た。
（” ） ｏ−−４６，６’（０−１，Ｏｅ ＭｅＯ）
Ｉ ）Ｃ）リジン塩 実権例３の化合物１．１９Ｐ’ｉメタノール２２−に溶
解し、リジン０．４１６ ｆを加えて室温で１時間攪拌
した後、減圧下に濃縮する。残留物にクロロホルムを加
え濾過後減圧下に濃縮し、得られた残留物にジメチルエ
ーテルを加えて戸数すると実施例３のリジン塩Ｌ５４Ｆ
を得た。
Ｉ ）Ｃ）リジン塩 実権例３の化合物１．１９Ｐ’ｉメタノール２２−に溶
解し、リジン０．４１６ ｆを加えて室温で１時間攪拌
した後、減圧下に濃縮する。残留物にクロロホルムを加
え濾過後減圧下に濃縮し、得られた残留物にジメチルエ
ーテルを加えて戸数すると実施例３のリジン塩Ｌ５４Ｆ
を得た。
〔α）ｏ＝−２１１’（０−１，０，ＭｅＯＨ）ｄ）
Ｎａ塩 実施例３の化合物２２７？をメタノール２５ｄに溶解し
、酢酸ナトリウム０．５１４９’を加えて室温で３０分
間攪拌した後、減圧下ＩＣＭ縮する。残留物にメタノー
ルとクロロホルムの混合液（ｓ：ｘｏｏＹマ）２００ｄ
を加え、濾過後、減圧濃縮する。残留物をメタノールで
溶解し濾過後減圧濃縮し、得られ九残留物に酢酸エチル
を加えて戸取すると実施例３のＮ１塩ｌ、８５ｆ１に得
九。
Ｎａ塩 実施例３の化合物２２７？をメタノール２５ｄに溶解し
、酢酸ナトリウム０．５１４９’を加えて室温で３０分
間攪拌した後、減圧下ＩＣＭ縮する。残留物にメタノー
ルとクロロホルムの混合液（ｓ：ｘｏｏＹマ）２００ｄ
を加え、濾過後、減圧濃縮する。残留物をメタノールで
溶解し濾過後減圧濃縮し、得られ九残留物に酢酸エチル
を加えて戸取すると実施例３のＮ１塩ｌ、８５ｆ１に得
九。
〔α〕Ｄ富−２６．７°（０票１．Ｏ，ＭｅＯＨ）ｅ）
ジシクロヘキシルア建ン塩 実施例３の化合物１３．１ｒをアセトニトリル１２０ｍ
／に溶解し、橿袢下ジシクロヘキシルアミン６４を加え
、さらに３０分間攪拌した後、−夜装置する。析出物全
戸数し風乾する。粗結晶をアセトニトリル３００−に懸
濁し、３０分間加熱還流する。冷却後結晶ｔＦ取し、風
乾すると実施例３のジシクロヘキシルアミン塩１２゜２
ｔを得た。
ジシクロヘキシルア建ン塩 実施例３の化合物１３．１ｒをアセトニトリル１２０ｍ
／に溶解し、橿袢下ジシクロヘキシルアミン６４を加え
、さらに３０分間攪拌した後、−夜装置する。析出物全
戸数し風乾する。粗結晶をアセトニトリル３００−に懸
濁し、３０分間加熱還流する。冷却後結晶ｔＦ取し、風
乾すると実施例３のジシクロヘキシルアミン塩１２゜２
ｔを得た。
〔α）ｏ＝−２６，７＠（０＝１．０．ＭｅＯＨ）出硝
人 中外製薬株式会社 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 松永功 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 岩岡友保 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 小畠範子 東京都豊島区′高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 青野遵一部 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 日野原好和 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 中野英樹 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 福島成文 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 名畑博之 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 境−成 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 畑俊− 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 手続補正書（方式） ％式％ Ｌ 事件の表示 昭和５６年特許＠第１３７８２３号 ２ 発明の名称 プロリン誘導体の製法 １ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都北区浮間五丁目５番１号 （３３１）中外製薬株式会社 代表者 上 野 公 夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８号 中外製薬株式会社内 （発送日 昭和５７年１月２６日＞ ／７−÷１°ｌ
に＆ 補正の対象 明細書および委任状 ７、補正の内容 別紙のとおり 明細書の浄ａ＜内容に変更なし） 委任事項を正しく記載した委任状
人 中外製薬株式会社 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 松永功 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 岩岡友保 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 小畠範子 東京都豊島区′高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 青野遵一部 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 日野原好和 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 中野英樹 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 福島成文 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 名畑博之 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 境−成 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 ０発 明 者 畑俊− 東京都豊島区高田三丁目４１番８ 号中外製薬株式会社内 手続補正書（方式） ％式％ Ｌ 事件の表示 昭和５６年特許＠第１３７８２３号 ２ 発明の名称 プロリン誘導体の製法 １ 補正をする者 事件との関係 特許出願人 東京都北区浮間五丁目５番１号 （３３１）中外製薬株式会社 代表者 上 野 公 夫 東京都豊島区高田三丁目４１番８号 中外製薬株式会社内 （発送日 昭和５７年１月２６日＞ ／７−÷１°ｌ
に＆ 補正の対象 明細書および委任状 ７、補正の内容 別紙のとおり 明細書の浄ａ＜内容に変更なし） 委任事項を正しく記載した委任状
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｌ）一般式 （式中、Ｒはピバロイル、シクロプロパンカルボニル、
シクロヘキサンカルボニルおよびアダマンタンカルボニ
ル基よりなる群から選ばれる、アンノ噛のα−アミノ基
と結合し九アシル基でちゃ、人はクリ〉クザルコシンま
九はα−Ｄ−アミノ酸の残基であり、そのα−カルボニ
ル基が硫黄原子とチオールエステル結合を形成する。）
で表わされるプロリン誘導体ま九はその医薬として許容
され得る基管製造するに当や、一般式 ％式％（１） （式中、ム′はグリシン、ずルコシンまたは場合により
保護基を有することがあるα−Ｄ−アミノ愼残基であり
、Ｒは前記と同一の意味を有する。）で表わされる化合
物またはその反応性誘導体と、一般式 （式中 Ｂ／は水素原子またはカルボキシル基の保循基
を意味する。）で表わされる化合物またはその反応性誘
導体とを反応させ、次いで反応生成物中に保護基が存在
する場合はそれを脱離させ、巨つ所望により医薬として
許容され得る塩に変換すること′ｔ−４徴とする製法。 ２）人が、グリシン、ザルコシン、Ｄ−アラニン。 Ｄ−ロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−グルタミン。 Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−）リプトファンおよびＤ−
フェニルグリシンよりなる群から選ばれるアミノ酸の残
基である、一般式（１）で表わされる化合物またはその
反応性誘導体を反応させることを特徴とする特許請求の
範囲ｌ）の製法。
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56137823A JPS5839661A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
| AT0558581A AT377496B (de) | 1981-06-19 | 1981-12-29 | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
| GB08215345A GB2102412B (en) | 1981-06-19 | 1982-05-26 | Proline derivatives and process for producing the same |
| CA000404054A CA1235120A (en) | 1981-06-19 | 1982-05-28 | Proline derivatives and process for producing the same |
| IL65954A IL65954A (en) | 1981-06-19 | 1982-06-02 | Proline derivatives and process for producing them |
| NO821997A NO156408C (no) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater. |
| SU823450352A SU1316556A3 (ru) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей |
| FI822171A FI75804C (fi) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt prolinderivat. |
| IT67772/82A IT1157053B (it) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Derivati della prolina e procedimento per la loro preparazione |
| MX193189A MX155724A (es) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Procedimiento para la preparacion de derivados de prolina |
| MX010799A MX171888B (es) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Procedimiento para la preparacion de derivados de prolina |
| DK273082A DK156054C (da) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-acylthio-2-methylpropanoyl)-prolinforbindelser eller salte heraf |
| HU821976A HU188177B (en) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Process for producing new proline derivatives |
| CH3751/82A CH651825A5 (de) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Prolinderivate sowie verfahren fuer ihre herstellung. |
| SE8203814A SE453595B (sv) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Prolinderivat |
| NL8202472A NL193282C (nl) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Bloeddrukverlagend prolinederivaat en werkwijze voor het bereiden van een bloeddrukverlagend geneesmiddel. |
| DE19823222779 DE3222779A1 (de) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Prolinderivate und verfahren zu deren herstellung |
| PT75076A PT75076B (en) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Proline derivatives and process for producing the same |
| ES513277A ES513277A0 (es) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Un procedimiento para producir derivados de prolina. |
| KR8202740A KR890000769B1 (ko) | 1981-06-19 | 1982-06-19 | 프롤린 유도체의 제법 |
| FR8210796A FR2508040B1 (fr) | 1981-06-19 | 1982-06-21 | Derives de proline, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| ES520582A ES520582A0 (es) | 1981-06-19 | 1983-03-14 | Un procedimiento para producir derivados de prolina. |
| KR1019880015389A KR890000770B1 (ko) | 1981-06-19 | 1988-11-22 | 프롤린 유도체의 제법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56137823A JPS5839661A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5839661A true JPS5839661A (ja) | 1983-03-08 |
| JPH0136465B2 JPH0136465B2 (ja) | 1989-07-31 |
Family
ID=15207677
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56137823A Granted JPS5839661A (ja) | 1981-06-19 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839661A (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5589230A (en) * | 1978-09-11 | 1980-07-05 | Univ Miami | Angiotensin conversion enzyme inhibitor |
| JPS5612365A (en) * | 1979-05-18 | 1981-02-06 | Squibb & Sons Inc | Mercaptoacylamino acid derivative |
-
1981
- 1981-09-03 JP JP56137823A patent/JPS5839661A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5589230A (en) * | 1978-09-11 | 1980-07-05 | Univ Miami | Angiotensin conversion enzyme inhibitor |
| JPS5612365A (en) * | 1979-05-18 | 1981-02-06 | Squibb & Sons Inc | Mercaptoacylamino acid derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0136465B2 (ja) | 1989-07-31 |
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