JPS61286353A - トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents
トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体およびそれらの製造方法Info
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- JPS61286353A JPS61286353A JP12840985A JP12840985A JPS61286353A JP S61286353 A JPS61286353 A JP S61286353A JP 12840985 A JP12840985 A JP 12840985A JP 12840985 A JP12840985 A JP 12840985A JP S61286353 A JPS61286353 A JP S61286353A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体
およびその製造方法に関するものである。
およびその製造方法に関するものである。
（従来の技術）
１若しく１才それ以上のフッ素原子を生理活性化合物の
分子構造中に導入することにより、しばしばその化合物
の活性および特性を劇的に変化させられる。フッ素化化
合物の効力は、副作用を最小とするまで高められている
。［アール、フィラー、アンド、ワイ、コバヤシ編、「
バイオメディカル、アスペクト、オブ、フルオツン、ケ
ミストリー」コーダンシャ、リミテッド、東京；エルセ
ピア−、バイオメディカル、アムステルタ゛ム（１９８
２）。
分子構造中に導入することにより、しばしばその化合物
の活性および特性を劇的に変化させられる。フッ素化化
合物の効力は、副作用を最小とするまで高められている
。［アール、フィラー、アンド、ワイ、コバヤシ編、「
バイオメディカル、アスペクト、オブ、フルオツン、ケ
ミストリー」コーダンシャ、リミテッド、東京；エルセ
ピア−、バイオメディカル、アムステルタ゛ム（１９８
２）。
（Ｒ，Ｆｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｙ、 Ｋｏｂａｙａｓ
ｈｉ、Ｅｄｓ、、 ”Ｂｉ 。
ｈｉ、Ｅｄｓ、、 ”Ｂｉ 。
ｍｅ ｄｉｃ ａｔ 、ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｆ
ｌｕｏｒｉｎｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒＶ”、Ｋｏｄａｎｓ
ｈａ、Ｌｔｄ、、 丁ｏｋｙｏ ； Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ。
ｌｕｏｒｉｎｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒＶ”、Ｋｏｄａｎｓ
ｈａ、Ｌｔｄ、、 丁ｏｋｙｏ ； Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ。
Ａｍｓｔｅｒｄａｍ （１９８２） ］ 、 シカシ
フ：ｒカラ、トリフルオロメチル基を含有する新規薬品
の開発は、この基を含む好適な出発物質がないために、
妨げられていた。
フ：ｒカラ、トリフルオロメチル基を含有する新規薬品
の開発は、この基を含む好適な出発物質がないために、
妨げられていた。
（発明が解決しようとする問題点）
本発明は、各種のペプチド類、ホルモン類およびビタミ
ン類の製造用に、特に有用な出発物質およびその合成法
に関する。
ン類の製造用に、特に有用な出発物質およびその合成法
に関する。
（問題点を解決するための手段）
本発明は、生理活性ペプチド類の合成方法に関する。
特に、一般式■
ＣＩ−（２＝Ｃ（ＣＦ３）７ＣＯ−Ｑ （Ｉ ＞し
式中、Ｑは水酸基、ハロゲン、アルコキシ基、フェニル
アルコキシ基、フェノキシ基あるいはＣＨ２−Ｃ（ＣＦ
３）０００基を示す。］で表わされる化合物の群から選
ばれたトリフルオロメチルアクリル酸類を第１級または
第２級アミンと反応させることを特徴とするα−トリフ
ルオロメチルアミノ酸類の製造方法に関する。
式中、Ｑは水酸基、ハロゲン、アルコキシ基、フェニル
アルコキシ基、フェノキシ基あるいはＣＨ２−Ｃ（ＣＦ
３）０００基を示す。］で表わされる化合物の群から選
ばれたトリフルオロメチルアクリル酸類を第１級または
第２級アミンと反応させることを特徴とするα−トリフ
ルオロメチルアミノ酸類の製造方法に関する。
好ましくは、該アミンは次式（ＩＩ＞で示される。
Ｒ−ＮＨ−Ｒ２（ＩＩ）
［式中、ＲはＲ２と同一であってもよいしまたは異なっ
てもよく、ＲおよびＲは水素あるいはトリメチルシリル
基、アルキル基、フェニルアルキル基、あるはＡ、ＭＲ
（ＡＭＲはいずれかの末端脱アミノアミノ酸、カルボア
ルコキシ基、カルボフェニルアルコキシ基あるいはカル
ボ置換フェニルアルコキシ基であり、その置換基はアル
キル基、ハロゲンあるいはアルコキシ基である。）であ
る。］ 本発明の方法は一般式ＩＩＩの化合物の合成に関する。
てもよく、ＲおよびＲは水素あるいはトリメチルシリル
基、アルキル基、フェニルアルキル基、あるはＡ、ＭＲ
（ＡＭＲはいずれかの末端脱アミノアミノ酸、カルボア
ルコキシ基、カルボフェニルアルコキシ基あるいはカル
ボ置換フェニルアルコキシ基であり、その置換基はアル
キル基、ハロゲンあるいはアルコキシ基である。）であ
る。］ 本発明の方法は一般式ＩＩＩの化合物の合成に関する。
［式中、Ｒ１はＲ２と同一であってもよいし、または異
なってもよく、Ｒ（＋５よびＲ２は水素、アルキル基、
フェニルアルキル基あるいはＡＭＲ（ＡＭＲはいずれか
の末端脱アミンアミノ酸、カルボアルコキシ基、カルボ
フェニルアルコキシ基あるいはカルボ置換フェニルアル
コキシ基であり、その置換基はアルキル基、ハロゲンあ
るいはアルコキシ基である。）でおり、Ｒ１および／ま
たはＲ２が結合してＮにつくときに５〜８員のＮを含む
複素環を表わし、ＺはＲ’ Ｒ２ＮあるいはＯＲ３を表
わし、Ｒ３は水素、アルキル基、フェニルアルキル基あ
るいは置換フェニルアルキル基を表わし、その置換基は
アルキル基、ハロゲンあるいはアルコキシ基である。］ 特に本発明の方法はα−トリフルオロメヂルアラニンの
合成法間する。
なってもよく、Ｒ（＋５よびＲ２は水素、アルキル基、
フェニルアルキル基あるいはＡＭＲ（ＡＭＲはいずれか
の末端脱アミンアミノ酸、カルボアルコキシ基、カルボ
フェニルアルコキシ基あるいはカルボ置換フェニルアル
コキシ基であり、その置換基はアルキル基、ハロゲンあ
るいはアルコキシ基である。）でおり、Ｒ１および／ま
たはＲ２が結合してＮにつくときに５〜８員のＮを含む
複素環を表わし、ＺはＲ’ Ｒ２ＮあるいはＯＲ３を表
わし、Ｒ３は水素、アルキル基、フェニルアルキル基あ
るいは置換フェニルアルキル基を表わし、その置換基は
アルキル基、ハロゲンあるいはアルコキシ基である。］ 特に本発明の方法はα−トリフルオロメヂルアラニンの
合成法間する。
この化合物は、不斉炭素原子を含むので、Ｌ−およびＤ
−立体化学配置を示す。ラセミＤＬ混合物としても存在
することができる。
−立体化学配置を示す。ラセミＤＬ混合物としても存在
することができる。
本発明の化合物の範囲には、薬学上許容できるその酸付
加塩を含む。そのような塩類は硫酸、リン酸、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、スルファミド酸、クエ
ン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、桂皮酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息
香酸、サリチル酸、グリコン酸、アスコルビン酸および
関連する酸の各種の無機あるいは有機酸から誘導される
。
加塩を含む。そのような塩類は硫酸、リン酸、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、スルファミド酸、クエ
ン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、桂皮酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息
香酸、サリチル酸、グリコン酸、アスコルビン酸および
関連する酸の各種の無機あるいは有機酸から誘導される
。
本発明の化合物は薬学上の特性が価値あるために有効で
ある。特に修飾剤として、特にビタミン類、ホルモン類
、抗生物質等の基本的な特性を有する脱トリフルオロメ
チルアナログに対応する相乗作用に有効である。また、
本発明による化合物は抗菌活性を有している。
ある。特に修飾剤として、特にビタミン類、ホルモン類
、抗生物質等の基本的な特性を有する脱トリフルオロメ
チルアナログに対応する相乗作用に有効である。また、
本発明による化合物は抗菌活性を有している。
さらに、本発明の化合物は生理活性ペプチド類の合成用
に有効な出発物質を提供する。さらに詳細には、本発明
のα−トリフルオロメチル−β−アラニンは各種エンケ
ファリンアナログの製造用に使用することができる。一
般的にペンタペプチドを生ずるエンケファリンは分離さ
れ、５位のイミノ酸のみが異なる２つのペンタペプチド
の混合物であることが見い出された。ロイシン５−エン
ケファリンは次の構造式（ＩＶ）で表わされる。
に有効な出発物質を提供する。さらに詳細には、本発明
のα−トリフルオロメチル−β−アラニンは各種エンケ
ファリンアナログの製造用に使用することができる。一
般的にペンタペプチドを生ずるエンケファリンは分離さ
れ、５位のイミノ酸のみが異なる２つのペンタペプチド
の混合物であることが見い出された。ロイシン５−エン
ケファリンは次の構造式（ＩＶ）で表わされる。
１１ − 丁ｙｒ −ＧＩＶ −ＧＩＶ −Ｐｈ
ｅ −Ｌｅｕ −ＣＨ（ＩＶ）そしてメチオニン５
−エンケファリンは次の構造式（Ｖ）で表わされる。
ｅ −Ｌｅｕ −ＣＨ（ＩＶ）そしてメチオニン５
−エンケファリンは次の構造式（Ｖ）で表わされる。
Ｈ−Ｔｙｒ −Ｇｌｙ −Ｇｌｙ −Ｐｈｅ −Ｎｅｔ
−０１１（Ｖ）（式中、Ｔｙｒ 、ＮｅｔおよびＬｅ
ｌ、ｌ残基はＬ−立体化学配置のすべてである。） ここに含まれる記載仝休に渡り、短縮形はアイユーピー
エーシーーアイユービー（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ）＋ミッ
ションがバイオケム、ジエイ、 （Ｂｉｏｃｈｅｍ。
−０１１（Ｖ）（式中、Ｔｙｒ 、ＮｅｔおよびＬｅ
ｌ、ｌ残基はＬ−立体化学配置のすべてである。） ここに含まれる記載仝休に渡り、短縮形はアイユーピー
エーシーーアイユービー（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ）＋ミッ
ションがバイオケム、ジエイ、 （Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｊ、）１２６，７７３〜７８０ （１９７２）に生化学
命名法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔ
ｕｒｅ）として発行した規則により命名法に従って定義
されたアミノ酸を示す。アミノ酸類は他の指示がなけれ
ばＬ−立体化学配置を示す。アミノ酸類は他の指示がな
ければ［−立体化学配置を示す。
命名法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔ
ｕｒｅ）として発行した規則により命名法に従って定義
されたアミノ酸を示す。アミノ酸類は他の指示がなけれ
ばＬ−立体化学配置を示す。アミノ酸類は他の指示がな
ければ［−立体化学配置を示す。
本発明は、トリフルオロメチルアクリル酸類およびその
誘導体と第１級アミンあるいは第２級アミンとを反応さ
せてα−トリフルオロメチルアミノ酸類の製造方法に関
する。Ｒ１、Ｒ２およびＺの値に対して「アルキル」部
分は低級アルキルであり、好ましくは１〜５の炭素原子
であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、およびネオペン
チル基であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、および
ヨウ素である物質を含む方法が好ましい。
誘導体と第１級アミンあるいは第２級アミンとを反応さ
せてα−トリフルオロメチルアミノ酸類の製造方法に関
する。Ｒ１、Ｒ２およびＺの値に対して「アルキル」部
分は低級アルキルであり、好ましくは１〜５の炭素原子
であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、およびネオペン
チル基であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、および
ヨウ素である物質を含む方法が好ましい。
喪：明の方法の一実施態様において、トリフルオ チ
ルアクリル酸は第１級アミンあるいは第２級アミンと反
応する。
ルアクリル酸は第１級アミンあるいは第２級アミンと反
応する。
（式中、Ｒ１あるいはＲ２はそれぞれトリメチルシリル
基である。）最初に酸ヒドロキシルはｌヘリメチルシリ
ル基部分によって置換され、その部分は加水分解と同時
にＮからの同じ基の除去にＪ：り簡単に除去される。好
ましくはアルカノールにより、好ましくはメタノールの
如き低級アルカノールの働きにより達成される。
基である。）最初に酸ヒドロキシルはｌヘリメチルシリ
ル基部分によって置換され、その部分は加水分解と同時
にＮからの同じ基の除去にＪ：り簡単に除去される。好
ましくはアルカノールにより、好ましくはメタノールの
如き低級アルカノールの働きにより達成される。
本発明の方法の他の実施態様において、酸の代わりに無
水物を使用してそれに対応するアミノアミドを得る。
水物を使用してそれに対応するアミノアミドを得る。
無水物の代わりに対応する酸ハロゲン化物を使用して、
同様の結果か得られる。
同様の結果か得られる。
トリフルオロメチルアクリル酸エステル類を出発物質と
して使用すると、エステル基では反応は生じない。
して使用すると、エステル基では反応は生じない。
本発明の方法は、時々室温あるいはそれより少し高い温
度が用いられるとはいえ、反応成分を脱水した、極性の
反応不活性な有機溶媒中で、 −５°〜＋１０℃の温度
で、混合することが好ましい。
度が用いられるとはいえ、反応成分を脱水した、極性の
反応不活性な有機溶媒中で、 −５°〜＋１０℃の温度
で、混合することが好ましい。
反応系に酸ハロゲン化物を含む場合には、その反応は第
３級アミン、すなわち、１〜リエチルアミン、ピリジン
、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−メチルピロリジンおよ
びＮ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で行なうことが好
ましい。
３級アミン、すなわち、１〜リエチルアミン、ピリジン
、Ｎ−メチルモルフォリン、Ｎ−メチルピロリジンおよ
びＮ、Ｎ−ジメチルアニリンの存在下で行なうことが好
ましい。
溶媒は、ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の如き炭化水素溶媒、クロロホルム、ジクロロ
メタンあるいはメチレンクロライドの如きハロゲン炭化
水素溶媒、アセ１〜ン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトンの如きケトンあるいはジエチルエーテル
あるいはテトラヒドロフランの如きエーテル類が好まし
い。
シレン等の如き炭化水素溶媒、クロロホルム、ジクロロ
メタンあるいはメチレンクロライドの如きハロゲン炭化
水素溶媒、アセ１〜ン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトンの如きケトンあるいはジエチルエーテル
あるいはテトラヒドロフランの如きエーテル類が好まし
い。
反応のための典型的な時間は、室温で２〜１８時間であ
る。
る。
本発明方法は、式ＩＩのアミンを過剰に使用することが
好ましい。
好ましい。
α−トリフルオロメチル−β−アラニン成分を含むエン
ケファリンアナログは、通常ペプチド類の合成法（すな
わち溶液合成法および同相ペプチド合成法の両者に適応
する方法）により製造される。溶液合成法の場合には、
アミノ酸類がカップルする程度は臨界的ではない。この
ように、ペンタペプチドは所望のアミノ酸を含有するい
ずれかの二つの好適なユニットのカップリングによって
生産される。
ケファリンアナログは、通常ペプチド類の合成法（すな
わち溶液合成法および同相ペプチド合成法の両者に適応
する方法）により製造される。溶液合成法の場合には、
アミノ酸類がカップルする程度は臨界的ではない。この
ように、ペンタペプチドは所望のアミノ酸を含有するい
ずれかの二つの好適なユニットのカップリングによって
生産される。
本発明のエンケファリンペプチド類製造の通常の方法に
は、Ｃ−末端ジペプチド（必要にＪ：り保護基で置換さ
れている）とＮ−保護活性エステルとカップリングして
Ｎ−保護ペプチドを生じることを含んでいる。その後、
Ｎ−保護ペプチドは常法により脱保護して所望のエンケ
ファリンアナログペプチドを得る。
は、Ｃ−末端ジペプチド（必要にＪ：り保護基で置換さ
れている）とＮ−保護活性エステルとカップリングして
Ｎ−保護ペプチドを生じることを含んでいる。その後、
Ｎ−保護ペプチドは常法により脱保護して所望のエンケ
ファリンアナログペプチドを得る。
上記カップリング反応は主にメチレンクロライド、ジメ
チルホルムアミド、あるいはテトラヒドロフランの如き
好適な有機溶媒中で誘導される。
チルホルムアミド、あるいはテトラヒドロフランの如き
好適な有機溶媒中で誘導される。
Ｎ−メチルモルフォリンの如き反応促進剤の有機塩基を
使用することもできる。
使用することもできる。
次に、所望のペプチドは最初に逐次的にポリマー基体、
すなわち、クロロメチル化コポリスチレン１％ジビニル
ベンゼンポリマー（必要によりＮ−保護化−Ｃ−ターミ
ナルアミノ酸）に結合し、Ｎ−保護基を除き、好適な試
薬、すなわちジシクロへキシルカルボジイミドの存在下
に特有のＮ−保護化アミノ酸類とカップリングすること
からなる固相ペプチド合成法により得られる。
すなわち、クロロメチル化コポリスチレン１％ジビニル
ベンゼンポリマー（必要によりＮ−保護化−Ｃ−ターミ
ナルアミノ酸）に結合し、Ｎ−保護基を除き、好適な試
薬、すなわちジシクロへキシルカルボジイミドの存在下
に特有のＮ−保護化アミノ酸類とカップリングすること
からなる固相ペプチド合成法により得られる。
本書に記載した方法に使用する活性エステル類には、ア
ミノ酸類の活性機能を電子受容（負）置換体を有するア
ルキルエステル類のようにさらに反応性にするものか好
ましく、それらには、ビニルエステル類、エノールエス
テル類、フェニルエステル類、ヂオフ■ニルエステル類
、ニトロフェニルエステル類、２，４−ジニトロフェニ
ルエステル類、トリクロロフェニルエステル類およびニ
トロフェニルチオールエステル類がある。２．４．５−
トリクロロフェニルエステル類が特に好ましい。
ミノ酸類の活性機能を電子受容（負）置換体を有するア
ルキルエステル類のようにさらに反応性にするものか好
ましく、それらには、ビニルエステル類、エノールエス
テル類、フェニルエステル類、ヂオフ■ニルエステル類
、ニトロフェニルエステル類、２，４−ジニトロフェニ
ルエステル類、トリクロロフェニルエステル類およびニ
トロフェニルチオールエステル類がある。２．４．５−
トリクロロフェニルエステル類が特に好ましい。
本書に記載した方法の中間体のアミン機能はジフェニル
メチルあるいはトリフェニルメヂル基、必要によりハロ
ゲン、ニトロ基、低級アルキルあるいは低級アルコキシ
基（例えば、無水、１〜リチルおよびシバラメｌ−キシ
ベンズヒドリル）、の如きアリール低級アルキル基の如
き一般に使用されるアミン保護基、フォルミル、トリフ
ルオロアセチル、フタロイル、ｐ−ｔ〜ルエンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルフェニルおよび
０−ニトロフェニルスルフェニルの如きアシル基、必要
により芳香族ラジカル中で各種ハロゲン原子、ニトロ基
あるいは低級アルキル、低級アルコキシあるいは低級カ
ルボアルコキシ基で芳香族基が置換されているカルボベ
ンゾキシ基の如きカルボン酸またはチオカルボン酸から
誘導された基、例えば、カルボベンゾキシ、ｐ−ブロモ
カルボベンゾキシあるいはｐ−フェニルアゾベンジロキ
シカルボニルおよびｐｉｐ’ −メ１〜キシフェニル
アゾ）ベンジロキシカルボニル、トリルオキシカルボニ
ル、２−フェニル−２−プロポキシカルボニル、２−ト
リル−２−プロポキシカルボニルおよび２−（バラビフ
ェニル）−２−プロポキシカルボニル、およびｔ−ブト
キシカルボニル、アリルオキ 。
メチルあるいはトリフェニルメヂル基、必要によりハロ
ゲン、ニトロ基、低級アルキルあるいは低級アルコキシ
基（例えば、無水、１〜リチルおよびシバラメｌ−キシ
ベンズヒドリル）、の如きアリール低級アルキル基の如
き一般に使用されるアミン保護基、フォルミル、トリフ
ルオロアセチル、フタロイル、ｐ−ｔ〜ルエンスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルフェニルおよび
０−ニトロフェニルスルフェニルの如きアシル基、必要
により芳香族ラジカル中で各種ハロゲン原子、ニトロ基
あるいは低級アルキル、低級アルコキシあるいは低級カ
ルボアルコキシ基で芳香族基が置換されているカルボベ
ンゾキシ基の如きカルボン酸またはチオカルボン酸から
誘導された基、例えば、カルボベンゾキシ、ｐ−ブロモ
カルボベンゾキシあるいはｐ−フェニルアゾベンジロキ
シカルボニルおよびｐｉｐ’ −メ１〜キシフェニル
アゾ）ベンジロキシカルボニル、トリルオキシカルボニ
ル、２−フェニル−２−プロポキシカルボニル、２−ト
リル−２−プロポキシカルボニルおよび２−（バラビフ
ェニル）−２−プロポキシカルボニル、およびｔ−ブト
キシカルボニル、アリルオキ 。
ジカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルおよび
ｔ−アミルオキシカルボニルの如き脂肪酸オキシカルボ
ニル基によって保護できる。
ｔ−アミルオキシカルボニルの如き脂肪酸オキシカルボ
ニル基によって保護できる。
アミノ基は、アミン基と１，３−ジケトンとの反応によ
ってで得られるエナミン類（ ｅｎａｍ ｉ ｎｅｓ
）、例えばベンジルアセトンあるいはアセチルアセトン
類を形成することによっても保護される。
ってで得られるエナミン類（ ｅｎａｍ ｉ ｎｅｓ
）、例えばベンジルアセトンあるいはアセチルアセトン
類を形成することによっても保護される。
保護基は、液体アンモニア中でナトリウムあるいはリチ
ウムによる還元反応、水添分解く例えば、パラジウムブ
ラック触媒の存在下）、酢酸中にお＝ １６ − けるハロゲン化水索酸処理（例えば臭化水素酸、フッ化
水素酸あるいは塩酸）による処理あるいはトリフルオロ
酢酸処理によって簡単に除去できる。
ウムによる還元反応、水添分解く例えば、パラジウムブ
ラック触媒の存在下）、酢酸中にお＝ １６ − けるハロゲン化水索酸処理（例えば臭化水素酸、フッ化
水素酸あるいは塩酸）による処理あるいはトリフルオロ
酢酸処理によって簡単に除去できる。
本発明の方法によって生産されたエンケファリンアナロ
グペプチド類は価値ある薬学上の特性のために有効であ
る。例えば、鎮静させる受容部位における作用薬がある
。そのような作用薬は各種鎮痛薬、麻酔性の拮抗薬、お
よび下痢防止剤として有効である。
グペプチド類は価値ある薬学上の特性のために有効であ
る。例えば、鎮静させる受容部位における作用薬がある
。そのような作用薬は各種鎮痛薬、麻酔性の拮抗薬、お
よび下痢防止剤として有効である。
本発明の式ＩＩＩのαートリフロオロメチルー．βーア
ラニンおよびエンケファリンアナログペプチド類は、多
種典型的な薬学上の担体と結合して鎮痛薬、麻薬中毒者
の治療に役立つ麻酔性の拮抗薬および下痢防止剤として
有効な組成物を与える。
ラニンおよびエンケファリンアナログペプチド類は、多
種典型的な薬学上の担体と結合して鎮痛薬、麻薬中毒者
の治療に役立つ麻酔性の拮抗薬および下痢防止剤として
有効な組成物を与える。
これらの化合物の服用量は使用される固有の化合物およ
び得られる固有の応答の如き各種ファクターに依存する
。鎮痛剤として使用される物理的な服用量は変化する。
び得られる固有の応答の如き各種ファクターに依存する
。鎮痛剤として使用される物理的な服用量は変化する。
（実施例）
次の実施例は本発明により示される化合物およびその製
造法を詳細に示す。当業者には、多くの変性（化合物お
よび方法の両者）が本記述の目的および意図から離れる
ことな〈実施されることが判るであろう。
造法を詳細に示す。当業者には、多くの変性（化合物お
よび方法の両者）が本記述の目的および意図から離れる
ことな〈実施されることが判るであろう。
実施例１
２−トリフルオロメチルアクリル酸（α−ＴＦＭＡＡ）
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
５．５ｑ，７．８５ミリモル）、２〜ブロモ− ３．３
．３− トリフルオロプロペン（１３９Ｑ。
５．５ｑ，７．８５ミリモル）、２〜ブロモ− ３．３
．３− トリフルオロプロペン（１３９Ｑ。
０、７９４モル）、水（２０ＣＩ，１．１１モル）およ
びテトラヒドロフラン（５００ｍｅ）中のトリエチルア
ミン（１０９ｇ，１．０８モル）の混合物を１リツトル
のステンレス鋼製のオートクレーブに投入し、ＣＯ圧３
５ａｔｍ下で、撹拌しながら２時間、７５〜８０℃で加
熱した。その後、オートクレーブを０℃まで冷却し減圧
した。２Ｎ−ＨＣΩ（３００ｄ＞を反応混合物中に加え
、その混合物をエーテル（４Ｘ３００威）で抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、その残留物を
減圧下で蒸溜して表題の化合物（沸点：９゜℃／ ２８
ｔｏｒｒ ；融点５２．５〜５３°Ｃ）を得た。
びテトラヒドロフラン（５００ｍｅ）中のトリエチルア
ミン（１０９ｇ，１．０８モル）の混合物を１リツトル
のステンレス鋼製のオートクレーブに投入し、ＣＯ圧３
５ａｔｍ下で、撹拌しながら２時間、７５〜８０℃で加
熱した。その後、オートクレーブを０℃まで冷却し減圧
した。２Ｎ−ＨＣΩ（３００ｄ＞を反応混合物中に加え
、その混合物をエーテル（４Ｘ３００威）で抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発し、その残留物を
減圧下で蒸溜して表題の化合物（沸点：９゜℃／ ２８
ｔｏｒｒ ；融点５２．５〜５３°Ｃ）を得た。
実施例２
Ｎ、Ｎ、Ｏ−トリス（トリメチルシリル）〜α−トリフ
ルオロメチルーβ−アラニン 乾燥塩化メメチレン２０ｍｆｆ）中の２−トリフルオロ
メチルアクリル酸（α−ＴＦＭＡＡ）（２゜８Ｑ、２０
．０ミリモル）溶液中にベキサメチルジシラジン（６，
５ｑ、４０．３ミリモル）を０〜５℃で撹拌しながら滴
下した。混合物を均一溶液になるまで室温で撹拌したく
２〜３時間）。ついで、溶媒を真空中で留去しＮ、Ｎ、
Ｏ−１〜リス（トリメチルシリル）−α−１−リフルオ
ロメチル−β−アラニンを得た。その特性を下記に示す
。
ルオロメチルーβ−アラニン 乾燥塩化メメチレン２０ｍｆｆ）中の２−トリフルオロ
メチルアクリル酸（α−ＴＦＭＡＡ）（２゜８Ｑ、２０
．０ミリモル）溶液中にベキサメチルジシラジン（６，
５ｑ、４０．３ミリモル）を０〜５℃で撹拌しながら滴
下した。混合物を均一溶液になるまで室温で撹拌したく
２〜３時間）。ついで、溶媒を真空中で留去しＮ、Ｎ、
Ｏ−１〜リス（トリメチルシリル）−α−１−リフルオ
ロメチル−β−アラニンを得た。その特性を下記に示す
。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（ｄ）３）δ：０．３１ （ｓ。
９Ｈ）、２．９〜３．５ （ｍ、３Ｈ）、ＩＲ（ＮａＣ
Ｄ板）：１７３０（νＣ＝Ｏ） Ｃｍ−’ 。
Ｄ板）：１７３０（νＣ＝Ｏ） Ｃｍ−’ 。
実施例３
α−トリフルオロメチル−β−アラニン（α−ＴＦＭ−
β−Ａｌａ） １９ 一 実施例２で得られたＮ、Ｎ、Ｏ−トリス（トリメチルシ
リル）−α−トリフルオロメチル−β−アラニン（７，
４１Ｑ）にメタノール（２０ｄ）を、撹拌しなから０〜
５°Ｃで滴下した。発熱反応終了後、混合物を一夜撹拌
した。減圧下に溶媒を留去した後、エーテル（ドライ、
３０ｄ＞を加えて無色結晶のα−ＴＦＭ−β−△１ａを
得た。その特性を下記に示す。
β−Ａｌａ） １９ 一 実施例２で得られたＮ、Ｎ、Ｏ−トリス（トリメチルシ
リル）−α−トリフルオロメチル−β−アラニン（７，
４１Ｑ）にメタノール（２０ｄ）を、撹拌しなから０〜
５°Ｃで滴下した。発熱反応終了後、混合物を一夜撹拌
した。減圧下に溶媒を留去した後、エーテル（ドライ、
３０ｄ＞を加えて無色結晶のα−ＴＦＭ−β−△１ａを
得た。その特性を下記に示す。
融点 ： １１１〜１１４°Ｃ
’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０） ：δ３．２〜３．６ （ｍ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２０） ：δ−６８，２８（ｄ。
１９Ｆ−ＮＭＲ（Ｄ２０） ：δ−６８，２８（ｄ。
ｄ、Ｊ＝２０．７，６．３Ｈｚ＞、
ＩＲ（ＫＢｒ円盤）：３４２５ （ｓ＞、３１１５（シ
Ｎ、、３．＞、１６２０ （νｏ＝ｏ）、１５２０（δ
Ｎ１１＞ ””、 ＴＬＣ（Ｓ ｉＯ２，ｎ−ブタノール／氷酢酸／水−４
／１／１）：Ｒｆ Ｏ，３０にンヒドリン発色法）。
Ｎ、、３．＞、１６２０ （νｏ＝ｏ）、１５２０（δ
Ｎ１１＞ ””、 ＴＬＣ（Ｓ ｉＯ２，ｎ−ブタノール／氷酢酸／水−４
／１／１）：Ｒｆ Ｏ，３０にンヒドリン発色法）。
元素分析二
＝ ２０−
実測値 Ｃ，３０，３８Ｈ，４，０７Ｎ、 ８．７７
計綿値 Ｃ，３０，５８Ｈ，３，８５Ｎ、 ８．９２
実施例４ α−トリフルオロメチル−β−アラニン（α−Ｔ「Ｍ−
β−△Ｉａ） アンモニアで飽和したメチレンクロライド（ドライ、５
００ｄ＞溶液を０〜５℃でメチレンクロライドにアンモ
ニアガスを導入して調製した。この溶液中にメチレンク
ロライド（ドライ、５０ｍ＞のα−ＴＦＭＡ△（８，Ｏ
ｑ、５７．１ミリモル）溶液を撹拌しながら加えた。添
加が完了した後、アンモニアガスをざらに１０分間導入
し、混合物を一夜撹拌した。その後溶媒を減圧下で留去
し、エーテル（１００ｒｄ＞を加えて無色の固体である
α−ＴＦＭ−β−Ａｌａを得た。Ｐ２Ｏ５で乾燥した後
、その融点は１１２〜１１５℃であった。
計綿値 Ｃ，３０，５８Ｈ，３，８５Ｎ、 ８．９２
実施例４ α−トリフルオロメチル−β−アラニン（α−Ｔ「Ｍ−
β−△Ｉａ） アンモニアで飽和したメチレンクロライド（ドライ、５
００ｄ＞溶液を０〜５℃でメチレンクロライドにアンモ
ニアガスを導入して調製した。この溶液中にメチレンク
ロライド（ドライ、５０ｍ＞のα−ＴＦＭＡ△（８，Ｏ
ｑ、５７．１ミリモル）溶液を撹拌しながら加えた。添
加が完了した後、アンモニアガスをざらに１０分間導入
し、混合物を一夜撹拌した。その後溶媒を減圧下で留去
し、エーテル（１００ｒｄ＞を加えて無色の固体である
α−ＴＦＭ−β−Ａｌａを得た。Ｐ２Ｏ５で乾燥した後
、その融点は１１２〜１１５℃であった。
ＮＭＲおよびＩＲスペクトルおよびＴＬＣ分析結果は実
施例３の方法で得られたα−ＴＦＭ−β−Ａｌａの結果
と同一である。
施例３の方法で得られたα−ＴＦＭ−β−Ａｌａの結果
と同一である。
実施例５
Ｎ−ベンジル−α−ＴＦＭ−β−Ａｌａの合成法塩化メ
チレン（１１ｍｊ７）中のα−ＴＦＭＡＡ（１ｙ１１
ｇ、 ７．９３ミリモル）溶液に室温でトリエチルアミ
ン（１，２ｄ、８．６ミリモル）を加えた。５分間撹拌
後、ベンジルアミン（８５０ｍＬ ７．９３ミリモル）
を混合物に加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。反
応混合物を水洗し、１０％クエン酸で調整（ｐＨ６〜７
）すると、白色固体を沈澱し始めた。沈澱物をグラスフ
ィルターに補集し、水洗し、真空中で乾燥してＮ−ベン
ジル−α＝Ｔ’ＦＭ−β−Ａｌａ（１，７７ｑ。
チレン（１１ｍｊ７）中のα−ＴＦＭＡＡ（１ｙ１１
ｇ、 ７．９３ミリモル）溶液に室温でトリエチルアミ
ン（１，２ｄ、８．６ミリモル）を加えた。５分間撹拌
後、ベンジルアミン（８５０ｍＬ ７．９３ミリモル）
を混合物に加え、その混合物を室温で一夜撹拌した。反
応混合物を水洗し、１０％クエン酸で調整（ｐＨ６〜７
）すると、白色固体を沈澱し始めた。沈澱物をグラスフ
ィルターに補集し、水洗し、真空中で乾燥してＮ−ベン
ジル−α＝Ｔ’ＦＭ−β−Ａｌａ（１，７７ｑ。
９０％）を得た。その特性を下記に示す。
融点：１５５〜１５８°Ｃ１
ＩＲ（ＫＢｒ円盤）：３５００〜２０００（ν。■。
νＮＨ） 、１６００ （ν。＝ｏ’）、１５１０（δ
ＮＨ）ｃｍ−＋、 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ ／アセｌ−ンーｄｏ
）：２．８０〜３．１５ （ｍ、２Ｈ＞、３．１５〜３
、６０ （ｍ、 １ Ｈ＞ 、 ４．０３ （ｂｒｏａ
ｄ Ｓ、 ２Ｈ）、、’７．３９ （Ｓ、５Ｈ＞。
ＮＨ）ｃｍ−＋、 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ ／アセｌ−ンーｄｏ
）：２．８０〜３．１５ （ｍ、２Ｈ＞、３．１５〜３
、６０ （ｍ、 １ Ｈ＞ 、 ４．０３ （ｂｒｏａ
ｄ Ｓ、 ２Ｈ）、、’７．３９ （Ｓ、５Ｈ＞。
実施例６
Ｎ−アセチル−α−ＴＦＭ−β−Ａｌａの合成法ピリジ
ン（４，２ｍｆｆ）中のα−ＴＦＭ−β−△ｌ ａ （
８５２ｍ０．５．４２ミリモル）懸濁液中に無水酢酸（
０，５７ｍｆ！、５．９６ミリモル）を加え、室温で３
時間撹拌した。ピリジンを真空下で留去した後、酢酸エ
チル（４，０ｍｊ＞を残留物に加え、その溶液を２ Ｎ
−ＨＣＤで洗浄し、水洗し、無水Ｗｔ酸ナトリウムで
脱水した。溶媒を蒸発し、無色の油状のＮ−アセチル−
α−ＴＦＭ−β−ＡＩ ａ （９０１ｍａ、８３％）を
得た。その特性ヲ下記に示す。
ン（４，２ｍｆｆ）中のα−ＴＦＭ−β−△ｌ ａ （
８５２ｍ０．５．４２ミリモル）懸濁液中に無水酢酸（
０，５７ｍｆ！、５．９６ミリモル）を加え、室温で３
時間撹拌した。ピリジンを真空下で留去した後、酢酸エ
チル（４，０ｍｊ＞を残留物に加え、その溶液を２ Ｎ
−ＨＣＤで洗浄し、水洗し、無水Ｗｔ酸ナトリウムで
脱水した。溶媒を蒸発し、無色の油状のＮ−アセチル−
α−ＴＦＭ−β−ＡＩ ａ （９０１ｍａ、８３％）を
得た。その特性ヲ下記に示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ） ： ３７００〜２２００ （ν。、
、 ｌ、’Ｎ［、＞１０ （Ｓ、 ３Ｈ） 、 ３．６
０〜４．． １０ （ｍ、 ３Ｈ〉 ＴＬＣ（Ｓｉ０２〉：Ｒｆ ０．６３（ｎ−ＢｕＣＨ／
氷酢酸／水−４／１／１．ニンヒドリン発色法）。
、 ｌ、’Ｎ［、＞１０ （Ｓ、 ３Ｈ） 、 ３．６
０〜４．． １０ （ｍ、 ３Ｈ〉 ＴＬＣ（Ｓｉ０２〉：Ｒｆ ０．６３（ｎ−ＢｕＣＨ／
氷酢酸／水−４／１／１．ニンヒドリン発色法）。
実施例７
Ｎ−カルボベンジルオキシ−
ｌａの合成法
２Ｎ−ＮａＯｌ−１ （１０．５ｍ，２１ミリモル）中
のαーＴＦＭーβ−Ａ ｌ ａ （３． １ ４．Ｑ，
２０ミリモル）溶液中に氷水冷却下、クロロギ酸ベン
ジル（ＣＢＺ−ＣＤ，３．５２ｄ，２２ミリモル）を加
え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をエーテ
ルで洗浄し、１ＮＨＣｆｌで中和した。
のαーＴＦＭーβ−Ａ ｌ ａ （３． １ ４．Ｑ，
２０ミリモル）溶液中に氷水冷却下、クロロギ酸ベン
ジル（ＣＢＺ−ＣＤ，３．５２ｄ，２２ミリモル）を加
え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をエーテ
ルで洗浄し、１ＮＨＣｆｌで中和した。
酢酸エチルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱
水した。溶媒を真空中で留去しＮ−ＣＢＺ−αーＴＦＭ
ーβ−Ａ ｌ ａ （３．８８Ｑ，７３。
水した。溶媒を真空中で留去しＮ−ＣＢＺ−αーＴＦＭ
ーβ−Ａ ｌ ａ （３．８８Ｑ，７３。
３％精製）を得た。その特性を下記に示す。
融点１１０〜１１２°Ｃ１
１Ｒ（ＫＢｒ円盤）： ３４１ ５，３３３０．３２７
５、３１９５ （ν。、、νＮＨ）、１６８５（νｃ＝
ｏ ＞、１６０５（δＮＨ） Ｃｍ”、 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ！Ｑ３）δ：４．４〜５．３（
ｍ．３Ｈ）、５．０９ （ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｂｒ
ｏａｄ Ｓ，’６Ｈ）。
５、３１９５ （ν。、、νＮＨ）、１６８５（νｃ＝
ｏ ＞、１６０５（δＮＨ） Ｃｍ”、 １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ！Ｑ３）δ：４．４〜５．３（
ｍ．３Ｈ）、５．０９ （ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｂｒ
ｏａｄ Ｓ，’６Ｈ）。
２４ 一
実施例８
αーＴＦＭーβー△ｌａーＮＨ２の合成法ＴＨＦ（ドラ
イ、２０ｍｆｆ）中のαーＴＦＭーβ−Ａｌａ （１．
４１Ｑ， １０ミリモル）および１〜リエチルアミン（
１．４ｍ（！．１’０ミリモル）溶液中に−２５〜−３
５°Ｃでクロロギ酸エチル（０。
イ、２０ｍｆｆ）中のαーＴＦＭーβ−Ａｌａ （１．
４１Ｑ， １０ミリモル）および１〜リエチルアミン（
１．４ｍ（！．１’０ミリモル）溶液中に−２５〜−３
５°Ｃでクロロギ酸エチル（０。
９６ｍＬ１０ミリモル）を加え、１５分間撹拌した。得
られた白色懸濁液に−２５〜−３５℃で乾燥アンモニア
ガスを１５分通した後、室温で一夜撹拌した。溶媒を除
去した後、酢酸エチルおよび水を残留物に加え溶解した
。有機溶媒相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒
を留去し、粘稠な油状のαーＴ’ＦＭーβーＡ１ａーＮ
Ｈ２（１．０９ｑ，７０％）を得た。その特性を下記に
示す ＩＲ’（’ｎｅａｊ） ：３３５０． ３２００ （１
’ＮＨ） 、 １６’９５（ν ） １６２０（δＮ
ｌｌ） Ｃｍ−’、Ｃ−０ ・ ＴＬＣ（Ｓｉ０２）：Ｒｆ Ｏ．２０（ｎ−ＢｕＣＨ／
氷酢酸／水＝４／′１／１，ニンヒドリン発色決）。
られた白色懸濁液に−２５〜−３５℃で乾燥アンモニア
ガスを１５分通した後、室温で一夜撹拌した。溶媒を除
去した後、酢酸エチルおよび水を残留物に加え溶解した
。有機溶媒相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
水洗し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒
を留去し、粘稠な油状のαーＴ’ＦＭーβーＡ１ａーＮ
Ｈ２（１．０９ｑ，７０％）を得た。その特性を下記に
示す ＩＲ’（’ｎｅａｊ） ：３３５０． ３２００ （１
’ＮＨ） 、 １６’９５（ν ） １６２０（δＮ
ｌｌ） Ｃｍ−’、Ｃ−０ ・ ＴＬＣ（Ｓｉ０２）：Ｒｆ Ｏ．２０（ｎ−ＢｕＣＨ／
氷酢酸／水＝４／′１／１，ニンヒドリン発色決）。
実施例９
αーＴＦＭーβーＡｌａーＯＥｔ塩酸塩（１’） 合成
法塩化メチレン（ドライ、１５ｄ）中のα−１〜リフル
オロメチルアクリル酸エチル（３７８ｍ（］、２。
法塩化メチレン（ドライ、１５ｄ）中のα−１〜リフル
オロメチルアクリル酸エチル（３７８ｍ（］、２。
２５ミリモル）溶液中に−２５〜−３５°Ｃで乾燥アン
モニアガスをバブリングして導入した。次いで、−２５
〜−３５°Ｃで約１時間、乾燥窒素をバブリングして余
剰のアンモニアを除去した。冷水で洗浄し、゛溶媒を減
圧下で除去した後、残留物に２Ｎ−ＨＣＯ／酢酸エチル
（２０威）を加えて溶解し、溶媒を蒸発した。エーテル
（ドライ、３０ｄ）を加え、析出した白色粉末を濾別し
、乾燥し、αーＴＦＭーβーＡｌａーＯＥｔ塩酸塩エー
テラート（５ ４ ５ｎ＋ｇ，’ ８ ２％）を得た。
モニアガスをバブリングして導入した。次いで、−２５
〜−３５°Ｃで約１時間、乾燥窒素をバブリングして余
剰のアンモニアを除去した。冷水で洗浄し、゛溶媒を減
圧下で除去した後、残留物に２Ｎ−ＨＣＯ／酢酸エチル
（２０威）を加えて溶解し、溶媒を蒸発した。エーテル
（ドライ、３０ｄ）を加え、析出した白色粉末を濾別し
、乾燥し、αーＴＦＭーβーＡｌａーＯＥｔ塩酸塩エー
テラート（５ ４ ５ｎ＋ｇ，’ ８ ２％）を得た。
その特性を乍記に示す。
融点１゛１９〜１２゛２℃、
ＩＲ（ＫＢｒ円ｍ）： ３５００ 〜２２００ （ν’
ＮＨ）、１７２５（νＣ＝０ ） Ｃｍ−’、 １Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ２ ０）δ： １ 、 １’１ （
’ｔ’．’ Ｊ−７ 、 ６ ト（ｚ、 ３Ｈ）
、 １． １４ （ｔ、 Ｊ＝７．
１Ｈ２，３ト１） 、 ３． ０２ （ｑ
、 Ｊ＝７． ６１月 Ｚ。
ＮＨ）、１７２５（νＣ＝０ ） Ｃｍ−’、 １Ｈ−ＮＭＲ （Ｄ２ ０）δ： １ 、 １’１ （
’ｔ’．’ Ｊ−７ 、 ６ ト（ｚ、 ３Ｈ）
、 １． １４ （ｔ、 Ｊ＝７．
１Ｈ２，３ト１） 、 ３． ０２ （ｑ
、 Ｊ＝７． ６１月 Ｚ。
２１−１＞、３．３０〜３．５５ （ｍ、２Ｈ）、３゜
９０〜４．０５ （ｍ、ＩＨ）、４．１４ （ｑ、Ｊ−
７，ＩＨ２，２＋−１）。
９０〜４．０５ （ｍ、ＩＨ）、４．１４ （ｑ、Ｊ−
７，ＩＨ２，２＋−１）。
実施例１０
α−ＴＦＭ−β−Ａｌａ残塁を含むエンケファリンアナ
ログの合成法 １）ｔ−ＢＯＣ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｏｆ−１（Ａ）
の合成法 塩化メチレン（５０ｄ）中のｔ−ＢＯＣ−チロシン（４
，０８ＣＩ、１４．５ミリモル）およびＤ−アラニンメ
チルエステル塩酸塩（２，１０ｑ。
ログの合成法 １）ｔ−ＢＯＣ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｏｆ−１（Ａ）
の合成法 塩化メチレン（５０ｄ）中のｔ−ＢＯＣ−チロシン（４
，０８ＣＩ、１４．５ミリモル）およびＤ−アラニンメ
チルエステル塩酸塩（２，１０ｑ。
１５．０ミリモル）懸濁液に氷水冷却下で撹拌しなから
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．６５ｍｊ、１５．
０ミリモル）、 １−ヒドロキシベンゾ１〜リアゾール
（＋−１０ＢＴ、１．９６ｇ、、１４．．５ミリモル）
およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，３，
５９ｇ、１７．４ミリモル）を加え、−夜撹拌した。反
応後、温度を室温まで自然に昇温した。溶媒を減圧下で
留去した後、酢酸エチル（５０ｍ＞を残留物に加えた。
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．６５ｍｊ、１５．
０ミリモル）、 １−ヒドロキシベンゾ１〜リアゾール
（＋−１０ＢＴ、１．９６ｇ、、１４．．５ミリモル）
およびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ，３，
５９ｇ、１７．４ミリモル）を加え、−夜撹拌した。反
応後、温度を室温まで自然に昇温した。溶媒を減圧下で
留去した後、酢酸エチル（５０ｍ＞を残留物に加えた。
析出したＮ。
Ｎ′ −ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ＞を読切し、１
０％クエン酸水溶液、水、１０％炭酸ナトリウム、水の
順で洗浄し、無水硫酸す［・リウムで脱水した。溶媒を
減圧下で留去し、４．７２０の粗生成物を得た。シリカ
ゲル力ラムクロマトグラノイーで精製してｔ−ＢＯＣ−
ヂロシルー〇−アラニンメチルエステル＜（Ａ＞、４．
４０Ω、８２％）得た。
０％クエン酸水溶液、水、１０％炭酸ナトリウム、水の
順で洗浄し、無水硫酸す［・リウムで脱水した。溶媒を
減圧下で留去し、４．７２０の粗生成物を得た。シリカ
ゲル力ラムクロマトグラノイーで精製してｔ−ＢＯＣ−
ヂロシルー〇−アラニンメチルエステル＜（Ａ＞、４．
４０Ω、８２％）得た。
メタノール（１７ｄ＞中の（△）（３，４７ｑ。
９．４７ミリモル）溶液に室温で撹拌しながら１Ｎ−Ｎ
ａＣＨ（１９ｍｆｆ、 １９ミリモル）を加えた。
ａＣＨ（１９ｍｆｆ、 １９ミリモル）を加えた。
反応混合物を４５分間撹拌し、１０％クエン酸水溶液を
加えてＤＨ６〜７に調整した。メタノールを減圧下で留
去し、１０％炭酸す１〜リウム水溶液を加えてｐＨ９〜
１０に調整し、塩化メチレン（２０ｍｅ）で洗浄した。
加えてＤＨ６〜７に調整した。メタノールを減圧下で留
去し、１０％炭酸す１〜リウム水溶液を加えてｐＨ９〜
１０に調整し、塩化メチレン（２０ｍｅ）で洗浄した。
水相部を１０％クエン酸溶液を加えてＤＨ３〜４に調整
し、酢酸エチル（１００威Ｘ１，５０威×２）で抽出操
作を行なった。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した
。
し、酢酸エチル（１００威Ｘ１，５０威×２）で抽出操
作を行なった。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した
。
減圧下で溶媒を留去し、ｔ−ＢＯＣ−ＴＶｒ、−Ｄ−Ａ
ｌａを得た。その特性を下記に示す。
ｌａを得た。その特性を下記に示す。
融点：２４８〜２５３°Ｃ（分解）、
ＴＬＣ（Ｓｉｎ２）：Ｒｆ ０．１７ （ＣＨＣＮ３
／ＭｅＣＨ／氷酢ｍ−９５１５／３． ニンヒドリン発
色法）。
／ＭｅＣＨ／氷酢ｍ−９５１５／３． ニンヒドリン発
色法）。
ｉｉ＞２−ＴＦＭＡ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ （Ｄ）
の合成法 ｔ−ＢＯＣ−フェニルアラニルメチオニンメチルエステ
ル（Ｂ）を、前述の従来法に基づきジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）中のｔ−ＢＯＣ−フェニルアラニン（３，
３９ＣＩ、１２．８ミリモル）、メチオニンメチルエス
テル塩酸塩（３，０６ｇ。
の合成法 ｔ−ＢＯＣ−フェニルアラニルメチオニンメチルエステ
ル（Ｂ）を、前述の従来法に基づきジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）中のｔ−ＢＯＣ−フェニルアラニン（３，
３９ＣＩ、１２．８ミリモル）、メチオニンメチルエス
テル塩酸塩（３，０６ｇ。
１５．３ミリモル＞、ＤＣＣ（３，１６ｑ、１５゜３ミ
リモル）、ＨＯＢＴ （１，７３ｑ、１２．３ミリモル
）およびＮＭＭ （１，６９ＩｎＩ！、 １５．３ミリ
モル）から合成した。シリカゲル力リムクロマトグラフ
ィーにより精製し、↑−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＭ
ｅ （Ｂ）（４，５０ｇ、８５％）を得た。ｔ−ＢＯＣ
−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（Ｂ）（１，９２ｇ、４’、
６８ミリモル）に氷水冷却下で撹拌しながらトリフルオ
ロ酢酸（１０ｄ）を加え、その混合物を３５分間撹拌し
た。減圧下でトルフルオロ酢酸を留去し、２ Ｎ −１
−（Ｃｆｌ ／酢酸エチル（！Ｍ）を残留物に加え、撹
拌溶解し、真空下で溶媒を留去し濃縮した。再度、２
Ｎ −１−ＩＣＵ／酢酸エチルを加え、溶媒除去工程を
行ない、残留物にエーテル（ドライ）を加えた。得られ
た固体をグラスフィルターで捕集し、エーテル（ドライ
）で洗浄し真空中で脱水して、吸湿性酸のＨ−Ｐ ｈ
ｅ −Ｍｅ ｔ −ＯＭｅｊｍ酸塩（（Ｃ）、１゜４３
ｇ、８７％）を得た。
リモル）、ＨＯＢＴ （１，７３ｑ、１２．３ミリモル
）およびＮＭＭ （１，６９ＩｎＩ！、 １５．３ミリ
モル）から合成した。シリカゲル力リムクロマトグラフ
ィーにより精製し、↑−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＭ
ｅ （Ｂ）（４，５０ｇ、８５％）を得た。ｔ−ＢＯＣ
−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ（Ｂ）（１，９２ｇ、４’、
６８ミリモル）に氷水冷却下で撹拌しながらトリフルオ
ロ酢酸（１０ｄ）を加え、その混合物を３５分間撹拌し
た。減圧下でトルフルオロ酢酸を留去し、２ Ｎ −１
−（Ｃｆｌ ／酢酸エチル（！Ｍ）を残留物に加え、撹
拌溶解し、真空下で溶媒を留去し濃縮した。再度、２
Ｎ −１−ＩＣＵ／酢酸エチルを加え、溶媒除去工程を
行ない、残留物にエーテル（ドライ）を加えた。得られ
た固体をグラスフィルターで捕集し、エーテル（ドライ
）で洗浄し真空中で脱水して、吸湿性酸のＨ−Ｐ ｈ
ｅ −Ｍｅ ｔ −ＯＭｅｊｍ酸塩（（Ｃ）、１゜４３
ｇ、８７％）を得た。
塩化メチレン（ドライ、２５ｄ＞中の前述の塩酸塩（Ｃ
）懸濁液に、氷水冷却下でＮＭＭ （０゜４６ｄ、４．
２ミリモル）およびＤＣＣ（１，０２Ｃ］、４．９４ミ
リモル）を加え、１５分間撹拌した。次に、α−トリフ
ルオロメチルアクリル酸（α、−ＴＦＭＡＡ、５７７ｎ
＋ｇ、４．１２ミリモル）を加え、反応混合物を氷水冷
却下で４０分間撹拌した。常法に基づく操作の後、シリ
カゲルカラムクロマ１〜グラフイーにより精製して、無
色、固体のα−トリフルオロメチルアクリロイルフェニ
ルアラニルメヂオニンメチルエステル（α−ＴＦＭΔ−
Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−○Ｍｅ）（（Ｄ＞、１．２５Ｑ、７０
％）を得た。その特性を下記に示す。
）懸濁液に、氷水冷却下でＮＭＭ （０゜４６ｄ、４．
２ミリモル）およびＤＣＣ（１，０２Ｃ］、４．９４ミ
リモル）を加え、１５分間撹拌した。次に、α−トリフ
ルオロメチルアクリル酸（α、−ＴＦＭＡＡ、５７７ｎ
＋ｇ、４．１２ミリモル）を加え、反応混合物を氷水冷
却下で４０分間撹拌した。常法に基づく操作の後、シリ
カゲルカラムクロマ１〜グラフイーにより精製して、無
色、固体のα−トリフルオロメチルアクリロイルフェニ
ルアラニルメヂオニンメチルエステル（α−ＴＦＭΔ−
Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−○Ｍｅ）（（Ｄ＞、１．２５Ｑ、７０
％）を得た。その特性を下記に示す。
融点：１３２〜１３５°Ｃ１
ＴＩ−Ｃ（ＳｉＯ２）：Ｒｆ ０．１８ （ＣＨＣＮ
３ ／ＭｅＣＨ＝１０／１．ＵＶ発色法）、ＲｆＯ，４
８（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝１． ／１ニンヒドリ
ン発色法）。
３ ／ＭｅＣＨ＝１０／１．ＵＶ発色法）、ＲｆＯ，４
８（ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン＝１． ／１ニンヒドリ
ン発色法）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＤ３．ＴＭＳ）６：１．８５〜２
．２０ （ｍ、２Ｈ）、２．０４ （ｓ、３Ｈ）、
２． ４．１ （ｔ、 Ｊ＝４． ５Ｈ
ｚ、 ２Ｈ）、 ３゜１４、（ｄ ｏｆ
Ｑ、Ｊ＝１３．８，６．３，７゜２Ｈｚ、２Ｈ＞、３．
７４．（ｓ、３Ｈ）、４．６２ ＜ｄ ｏｆ ｔ、
Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４．４ （Ｑ、
Ｊ＝１．４ｌ−１ｚ、１Ｈ）。
．２０ （ｍ、２Ｈ）、２．０４ （ｓ、３Ｈ）、
２． ４．１ （ｔ、 Ｊ＝４． ５Ｈ
ｚ、 ２Ｈ）、 ３゜１４、（ｄ ｏｆ
Ｑ、Ｊ＝１３．８，６．３，７゜２Ｈｚ、２Ｈ＞、３．
７４．（ｓ、３Ｈ）、４．６２ ＜ｄ ｏｆ ｔ、
Ｊ＝７．４，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４．４ （Ｑ、
Ｊ＝１．４ｌ−１ｚ、１Ｈ）。
６．５０ （ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＩＨ）、６．７４
（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．２０〜７゜３３
（ｍ、５Ｈ）。
（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．２０〜７゜３３
（ｍ、５Ｈ）。
ｉｉｉ ）α−ＴＦＭ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＭ
ｅ （Ｅ＞の合成法 塩化メチレン（ドライ、１８ｍ＞中の上記エステル（Ｄ
＞（３６０ｍａ、０．８３ミリモル）溶液に、−３５〜
−４５°Ｃで乾燥アンモニアガスを導入し、バブリング
させ、−１８〜−２０℃ざらに７５分間撹拌した。減圧
下で溶媒を留去してα−トリフルオロフェニル−β−ア
ラニルフェニルアラニルメチオニンメチルエステル（Ｅ
）、３７３ｍ（１，１００％）を得た。その特性を下記
に示す。
ｅ （Ｅ＞の合成法 塩化メチレン（ドライ、１８ｍ＞中の上記エステル（Ｄ
＞（３６０ｍａ、０．８３ミリモル）溶液に、−３５〜
−４５°Ｃで乾燥アンモニアガスを導入し、バブリング
させ、−１８〜−２０℃ざらに７５分間撹拌した。減圧
下で溶媒を留去してα−トリフルオロフェニル−β−ア
ラニルフェニルアラニルメチオニンメチルエステル（Ｅ
）、３７３ｍ（１，１００％）を得た。その特性を下記
に示す。
性状 無色油状
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）：Ｒｆ ０．３８，０．２６（ＡＣ
ＯＥＴ／ＣＨ３０ｌ−（＝１０／１．ニンヒドリン発色
法）（ジアステレオマーの混合物）。
ＯＥＴ／ＣＨ３０ｌ−（＝１０／１．ニンヒドリン発色
法）（ジアステレオマーの混合物）。
ｉｖ＞Ｔｒｙ−Ｄ−Ａｌａ−ＴＦＭ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−
Ｍｅｔの合成法 ＤＭＦ （２ｍΩ）中の前記エステル（Ｅ） （３５
９ｍｇ、０．８０ミリモル）、前記エステル（Ａ＞（２
８１ｍｑ、０．８０ミリモル）および１−１０ＢＴ （
１０８ｍｃｒ、０．８０ミリモル）混合物に氷水冷却下
でＤＣＣ（１９５ｍｑＳｏ、９６ミリモル〉を加え、混
合物を室温で一夜撹拌した。
Ｍｅｔの合成法 ＤＭＦ （２ｍΩ）中の前記エステル（Ｅ） （３５
９ｍｇ、０．８０ミリモル）、前記エステル（Ａ＞（２
８１ｍｑ、０．８０ミリモル）および１−１０ＢＴ （
１０８ｍｃｒ、０．８０ミリモル）混合物に氷水冷却下
でＤＣＣ（１９５ｍｑＳｏ、９６ミリモル〉を加え、混
合物を室温で一夜撹拌した。
常法により、粗製カップリング製品（５８１ｍＣ１＞を
得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
ｔ−ＢＯＣ−ＴＶｒ−ＴＦＭ−β−Δ１ａ−Ｐｈｅ−Ｍ
ｅｔ−ＯＭｅ （（Ｆ）、４４３ｍＱ、７０．１％）を
得た。その特性を下記に示す。
得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して
ｔ−ＢＯＣ−ＴＶｒ−ＴＦＭ−β−Δ１ａ−Ｐｈｅ−Ｍ
ｅｔ−ＯＭｅ （（Ｆ）、４４３ｍＱ、７０．１％）を
得た。その特性を下記に示す。
融点 １５４〜１５８°Ｃ（分解）、
ＴＬＣ（Ｓｉ０２）：Ｒｆ ｏ、３１．０．２６（Ｃ
ＨＣΩ：＋／ＭｅＯＩ−１．／’氷酢酸−９８１５／３
、ニンヒドリン発色法）（ジアステレオマーの混合物）
。
ＨＣΩ：＋／ＭｅＯＩ−１．／’氷酢酸−９８１５／３
、ニンヒドリン発色法）（ジアステレオマーの混合物）
。
常法により、ｔ ＝ＢＯＣ−ペンタペプチドメヂルエス
テル（Ｆ）（１６５ｍｑ、０．２１ミリモル）をメタノ
ール中の１ＮＥＮａＣＨでケン化して無色固体のｔ−Ｂ
ＯＣ−Ｔｒ’ｙ−Ｄ−Ａｌａ−α−下ＦＭ−β−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−Ｍ’ｅｔ−’ＯＭｅ（（Ｇ）、１６０ｍｑ
、９８％）を得た。その特性を下記に示す。
テル（Ｆ）（１６５ｍｑ、０．２１ミリモル）をメタノ
ール中の１ＮＥＮａＣＨでケン化して無色固体のｔ−Ｂ
ＯＣ−Ｔｒ’ｙ−Ｄ−Ａｌａ−α−下ＦＭ−β−Ａｌ
ａ−Ｐｈｅ−Ｍ’ｅｔ−’ＯＭｅ（（Ｇ）、１６０ｍｑ
、９８％）を得た。その特性を下記に示す。
融点 １１８〜１２１℃（分解）、
王ＩＣ（Ｓ！０２）：Ｒｆ Ｏ，４０，０，３６（Ｃ
ＨＣＬｓ ／ＭｅＣＨ／氷酢１＝８０／１０１５、ニン
ヒドリン発色法）（ジアステレオマーの混合物）。
ＨＣＬｓ ／ＭｅＣＨ／氷酢１＝８０／１０１５、ニン
ヒドリン発色法）（ジアステレオマーの混合物）。
ｔ−ＢＯＣ−ペンタペプチド（（Ｇ）、’１５０ｍｃｉ
、０．１９ミリモル）をトリフルオロ酢酸で脱保護し、
常法で２Ｎ −ｔ−１ｃ Ｑ／Ａｃ０Ｅ ｔ （’５ｍ
Ω）で処理しＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−α−’ＴＦＭ−ＡＩ
ａ’−Ｐｈｅ−Ｍｅｔの塩酸塩（１２６ｍＣｌ、９４
％）を得た。その特性を下記に示す。
、０．１９ミリモル）をトリフルオロ酢酸で脱保護し、
常法で２Ｎ −ｔ−１ｃ Ｑ／Ａｃ０Ｅ ｔ （’５ｍ
Ω）で処理しＴｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−α−’ＴＦＭ−ＡＩ
ａ’−Ｐｈｅ−Ｍｅｔの塩酸塩（１２６ｍＣｌ、９４
％）を得た。その特性を下記に示す。
融点 １４°９〜１５３℃（分解）、
ＴＬＣ（ＳｉＯ２）：Ｒｆ Ｏ，７６，０，５６（ｎ
−Ｂｕｏｌ−１／氷酢酸／Ｈ２０＝４／１／１、ニンヒ
ドリン発色法）（ジアステレオマーの混合物）。
−Ｂｕｏｌ−１／氷酢酸／Ｈ２０＝４／１／１、ニンヒ
ドリン発色法）（ジアステレオマーの混合物）。
（発明の効果）
次に、本薬剤の一つであるα−トリフルオロメチル−β
−アラニンの有用性をみる為、ブレビバクテリウム ラ
クトフェルメンタム（ＢｒｅＶｉｂａＣｔｅｒｉｕｍ
ｌａｃｔｏｆｅｒｍｅｎｔｕｍ ）を用い、本薬剤の生
育阻害とその回復について調べた。
−アラニンの有用性をみる為、ブレビバクテリウム ラ
クトフェルメンタム（ＢｒｅＶｉｂａＣｔｅｒｉｕｍ
ｌａｃｔｏｆｅｒｍｅｎｔｕｍ ）を用い、本薬剤の生
育阻害とその回復について調べた。
実施例１１
実験方法は、上記菌株の菌体を第１表の最少培地でよく
洗浄した後、小型試験管に入れた第２表に示ず所定量の
薬剤及び回復物質を含む最少培地（４威）に所定量接種
し３１．５°Ｃて２４時間振盪培養を行ない、培養液の
５６０１ｍにおける吸光度を測定して生育度を求めた。
洗浄した後、小型試験管に入れた第２表に示ず所定量の
薬剤及び回復物質を含む最少培地（４威）に所定量接種
し３１．５°Ｃて２４時間振盪培養を行ない、培養液の
５６０１ｍにおける吸光度を測定して生育度を求めた。
第２表にその相対生育値を示した。
第１表 最少培地の組成（ｐｌ−１＝７．０）殺菌：１
１５°１０− 第２表 生育阻害と回復 １）いずれの区分も薬剤濃度Ｏｍ（Ｊ／ｄを１００とし
て表示。
１５°１０− 第２表 生育阻害と回復 １）いずれの区分も薬剤濃度Ｏｍ（Ｊ／ｄを１００とし
て表示。
２）カザミノ酸： Ｄｉｆｃｏ社製
３）酵母エキス： Ｄｉｆｃｏ ′ｆＩＬ製いずれも使
用最終濃度５ｍｇ／ｒｎｆ！。
用最終濃度５ｍｇ／ｒｎｆ！。
第２表に見られるように本薬剤は、上記菌株の生育を阻
害し、カザミノ酸および酵母エキスでその阻害が回復さ
れる。カザミノ酸中には各種のアミノ酸とビタミンが含
まれており、更に酵母エキス中には核酸のほか各種の天
然物が存在する。カザミノ酸で生育阻害が回復するとい
う現象は、上記菌株の生育に必須な成分でカザミノ酸中
に含まれている物質の生合成を本薬剤が阻害しているこ
とを示している。
害し、カザミノ酸および酵母エキスでその阻害が回復さ
れる。カザミノ酸中には各種のアミノ酸とビタミンが含
まれており、更に酵母エキス中には核酸のほか各種の天
然物が存在する。カザミノ酸で生育阻害が回復するとい
う現象は、上記菌株の生育に必須な成分でカザミノ酸中
に含まれている物質の生合成を本薬剤が阻害しているこ
とを示している。
このような薬剤は、アミノ酸生産菌の育種でよく知られ
ているアミノ酸アナログと同様にその生産菌株の育種に
有用な物質である。
ているアミノ酸アナログと同様にその生産菌株の育種に
有用な物質である。
次に、ｌ’−ｙｒ−ＡＩ ａ−４α−ＣＦ３−β−ＡＩ
ａ−）−Ｐｈ ｅ −Ｍｅ ｔ （以後Ｆ−ペプチド
と称する）はオピオイドペプチドとしての活性を有する
、事が期待される。オピオイド活性は一つにはホットプ
レート法あるいはテールピンチ法による鎮痛作用で評価
され、また一方ではオピオイドレセプターを含有する各
種摘出標本に対する作用によって評価される。
ａ−）−Ｐｈ ｅ −Ｍｅ ｔ （以後Ｆ−ペプチド
と称する）はオピオイドペプチドとしての活性を有する
、事が期待される。オピオイド活性は一つにはホットプ
レート法あるいはテールピンチ法による鎮痛作用で評価
され、また一方ではオピオイドレセプターを含有する各
種摘出標本に対する作用によって評価される。
そこで、今回はＦ−ペプチドの「モルモット回腸の腸筋
神経叢付き従走筋標本に対する収縮抑制効果」をＭｅｔ
−エンケファリンと比較して調べた。
神経叢付き従走筋標本に対する収縮抑制効果」をＭｅｔ
−エンケファリンと比較して調べた。
実施例１２
体重３５３ｇのモルモットを撲殺後、直ちに頚動脈を切
断し、流水で血液を流しながら瀉血させ、解剖冊の上で
腹壁を切開した。回腸を静かにたぐり出し’１５ｃｍに
切り取り、タイロードにつけ、腸内内容物を洗浄した。
断し、流水で血液を流しながら瀉血させ、解剖冊の上で
腹壁を切開した。回腸を静かにたぐり出し’１５ｃｍに
切り取り、タイロードにつけ、腸内内容物を洗浄した。
約５ｃｍに回腸を切断後、アクリル棒をさしこみ腸管膜
にそってピンセットの先で表面をなでるように縦に切っ
た。綿で腸管にそってしごいて腸筋をはがし、ミシン糸
で結んでマグヌス装置のタイロード液中につるした。腸
筋の下端を固定し、上端はＦＤトランスジューサーに結
び、標本には白金電極を介して電気刺激を与え収縮させ
た。恒温槽は３６°Ｃに、またタイロート頁＊）には酸
素と炭酸ガス−９５：５の混合ガスを通じた。
にそってピンセットの先で表面をなでるように縦に切っ
た。綿で腸管にそってしごいて腸筋をはがし、ミシン糸
で結んでマグヌス装置のタイロード液中につるした。腸
筋の下端を固定し、上端はＦＤトランスジューサーに結
び、標本には白金電極を介して電気刺激を与え収縮させ
た。恒温槽は３６°Ｃに、またタイロート頁＊）には酸
素と炭酸ガス−９５：５の混合ガスを通じた。
Ｆ−ペプチドおよびＭｅｔ−エンケファリンを生理食塩
水に溶解し、上記の腸筋のつるしておるタイロード液に
加え、平滑筋の収縮の大きさの減少する度合を濃度を変
化させて測定し、用量反応曲線を求め、各サンプルの■
Ｃ３ｏ（収縮の大きざを５０％抑制するのに要するアゴ
ニストの濃度）を求めた。
水に溶解し、上記の腸筋のつるしておるタイロード液に
加え、平滑筋の収縮の大きさの減少する度合を濃度を変
化させて測定し、用量反応曲線を求め、各サンプルの■
Ｃ３ｏ（収縮の大きざを５０％抑制するのに要するアゴ
ニストの濃度）を求めた。
（杓タイロード液の組成（１Ω）
ＮａＣΩ５．５４Ｃ］、ＫＣｆｌｏ、３５Ｃ］。
ＭｑＳＯｓ ・７Ｈ２００，２９ｑ、ＣａＣｆ１Ｏ，２
８Ｑ、ＫＨ２ＰＯ４０，１６Ｑ。
８Ｑ、ＫＨ２ＰＯ４０，１６Ｑ。
ＮａＨＣＯ３２，ＩＱ、グルコース２．１ｑ測定結果を
第１図に示した。Ｆ−ペプチド及びＭｅｔ−エンケファ
リンの■Ｃ５ｏは各々、本実験条件下で５．９ｘ １
（１５’Ｍ （モル＞、１．２Ｘ１０−８Ｍであった。
第１図に示した。Ｆ−ペプチド及びＭｅｔ−エンケファ
リンの■Ｃ５ｏは各々、本実験条件下で５．９ｘ １
（１５’Ｍ （モル＞、１．２Ｘ１０−８Ｍであった。
Ｆ−ペプチドはＭｅｔ−エンケファリンの約１１５０の
収縮抑制効果を有していた。
収縮抑制効果を有していた。
天然のＭｅｔ−エンケファリンは分解しやすいが非天然
ペプチドである「−ペプチドは分解に対してより安定で
ある。
ペプチドである「−ペプチドは分解に対してより安定で
ある。
第１図はペプチドのモルモット回腸標本に対する収縮抑
制効果を示す図である。 特許出願人 ザ、リサーチ、ファウンデーション、オ
ブ、ステート、ユニヴ７シティ、 オブ、ニューヨーク
制効果を示す図である。 特許出願人 ザ、リサーチ、ファウンデーション、オ
ブ、ステート、ユニヴ７シティ、 オブ、ニューヨーク
Claims (10)
- （１）一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［ただし、式中Ｒ＾１はＲ＾２と同一であってもよいし
また異なっていてもよく、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素、
アルキル基、フェニルアルキル基あるいはＡＭＲ（ただ
し、ＡＭＲはいずれかの末端脱アミノアミノ酸、カルボ
アルコキシ基、カルボフェニルアルコキシ基あるいはカ
ルボ置換フェニルアルコキシ基であり、その置換基はア
ルキル基、ハロゲンあるいはアルコキシ基である。）で
あり、Ｒ＾１および／またはＲ＾２が結合して窒素につ
くときには５〜８員の窒素を含む複素環を表わし、Ｚは
Ｒ＾１Ｒ＾２ＮまたはＯＲ＾３を表わし、Ｒ＾３は水素
、アルキル基、フェニルアルキル基あるいは置換フェニ
ルアルキル基を表わし、その置換基はアルキル基、ハロ
ゲンまたはアルコキシ基である。］で表わされるトリフ
ルオロメチルアミノ酸類。 - （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＺにおいてアルキル部分は
炭素原子数が１〜５の低級アルキルである特許請求の範
囲第１項に記載のトリフルオロメチルアミノ酸類 - （３）一般式IIIの化合物はα−トリフルオロメチル−
β−アラニンである特許請求の範囲第２項に記載のトリ
フルオロメチルアミノ酸類。 - （４）Ｒ＾１およびＲ＾２はＡＭＲ（ただし、ＡＭＲは
前記のとおり）である特許請求の範囲第１項に記載のα
−トリフルオロメチルアミノ酸類。 - （５）Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−α−ＴＦＭ−β−Ａｌａ−
Ｐｈｅ−Ｍｅｔで表わされる化合物である特許請求の範
囲第４項に記載のα−トリフルオロメチルアミノ酸類。 - （６）一般式 I ＣＨ＿２＝Ｃ（ＣＦ＿３）−ＣＯ−Ｑ（ I ）［ただし
、式中、Ｑは水酸基、ハロゲン、アルコキシ基、フェニ
ルアルコキシ基、フェノキシ基、またはＣＨ＿２＝Ｃ（
ＣＦ＿３）ＣＯＯである。］で表わされる化合物の群か
ら選ばれたトリフルオロメチルアクリル酸類を、第１級
または第２級アミンと反応させることを特徴とするα−
トリフルオロメチルアミノ酸類の製造方法。 - （７）アミンが一般式II Ｒ＾１−ＮＨ−Ｒ＾２（II） ［ただし、式中、Ｒ＾１はＲ＾２と同一であってもよい
しまた異なっていてもよく、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素
、トリメチルシリル基、アルキル基、フェニルアルキル
基あるいはＡＭＲ（ただし、ＡＭＲはいずれかの末端脱
アミノアミノ酸、カルボアルコキシ基、カルボフェニル
アルコキシ基あるいはカルボ置換フェニルアルコキシ基
であり、その置換基はアルキル基、ハロゲンあるいはア
ルコキシ基である。）であり、Ｒ＾１および／またはＲ
＾２が結合して窒素につくときには５〜８員の窒素を含
む複素環を表わす。］で表わされる特許請求の範囲第６
項に記載の方法。 - （８）反応成分を脱水した、反応に不活性な極性有機溶
媒中で−５°〜＋１０℃で混合してなる特許請求の範囲
第３項または第７項に記載の方法。 - （９）反応成分の接触が室温で２〜１８時間行なわれて
なる特許請求の範囲第６項ないし第８項のいずれか一つ
に記載の方法。 - （１０）過剰のアミンが使用されてなる特許請求の範囲
第６項ないし第９項のいずれか一つに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12840985A JPS61286353A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体およびそれらの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12840985A JPS61286353A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体およびそれらの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61286353A true JPS61286353A (ja) | 1986-12-16 |
Family
ID=14984064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12840985A Pending JPS61286353A (ja) | 1985-06-14 | 1985-06-14 | トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体およびそれらの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61286353A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003089402A1 (fr) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Daikin Industries, Ltd. | Procede de production d'un compose $g(a)-fluoro-$g(b)-alanine et d'un intermediaire destine a ce compose |
| JP2010083856A (ja) * | 2008-09-03 | 2010-04-15 | Central Glass Co Ltd | α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法 |
-
1985
- 1985-06-14 JP JP12840985A patent/JPS61286353A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003089402A1 (fr) * | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Daikin Industries, Ltd. | Procede de production d'un compose $g(a)-fluoro-$g(b)-alanine et d'un intermediaire destine a ce compose |
| JP2010083856A (ja) * | 2008-09-03 | 2010-04-15 | Central Glass Co Ltd | α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法 |
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