JP2010083856A - α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法 - Google Patents

α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2010083856A
JP2010083856A JP2008311446A JP2008311446A JP2010083856A JP 2010083856 A JP2010083856 A JP 2010083856A JP 2008311446 A JP2008311446 A JP 2008311446A JP 2008311446 A JP2008311446 A JP 2008311446A JP 2010083856 A JP2010083856 A JP 2010083856A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
trifluoromethyl
group
general formula
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008311446A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5396841B2 (ja
Inventor
Akihisa Ishii
章央 石井
Manabu Yasumoto
学 安本
Takako Yamazaki
たか子 山▲崎▼
Kaori Mogi
香織 茂木
Takashi Masuda
隆司 増田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Central Glass Co Ltd
Original Assignee
Central Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Central Glass Co Ltd filed Critical Central Glass Co Ltd
Priority to JP2008311446A priority Critical patent/JP5396841B2/ja
Priority to PCT/JP2009/064971 priority patent/WO2010026918A1/ja
Priority to CN200980134553.3A priority patent/CN102143938B/zh
Priority to EP09811444.0A priority patent/EP2327685B1/en
Priority to US13/002,595 priority patent/US8524913B2/en
Publication of JP2010083856A publication Critical patent/JP2010083856A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5396841B2 publication Critical patent/JP5396841B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/20—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

【課題】α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の実用的な製造方法を提供する。
【解決手段】α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類とヒドロキシルアミンを反応させることによりα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することによりα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造することができる。本製造方法では、官能基が保護されていないフリーのアミノ酸である、新規なα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造することができ、β位置換基も芳香環基または置換芳香環基に限定されず、α位とβ位の相対的な立体化学も制御することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品中間体として重要なα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法に関する。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類は、医薬品中間体として重要である。従来の製造方法として、（１）α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類とアジ化水素（ＨＮ３）を反応させる方法（非特許文献１）、（２）２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン酸誘導体とイミン類を反応させる方法（非特許文献２）等が挙げられる。
α−トリフルオロメチルアクリル酸誘導体と窒素求核剤の反応による、β位無置換体の合成例は数多く報告されているが、β位置換体の製造方法は極めて限られている。
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），２００６年，第６２巻，ｐ．１１７６０−１１７６５ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（英国），２００６年，ｐ．３６２８−３６３０
本発明の目的は、α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の実用的な製造方法を提供することにある。そのためには、従来技術の問題点を解決する必要がある。
非特許文献１に対しては、爆発性および毒性の有るアジ化水素の使用を回避する必要がある。非特許文献２に対しては、アトムエコノミーを改善する必要がある。さらに、これらの非特許文献では、β位置換基が芳香環基または置換芳香環基に限られている。
また、本発明の様なアミノ酸類の製造においては、用途に応じてアミノ基とカルボキシル基の保護基が自由に選択できる、フリーのアミノ酸［Ｈ２Ｎ−ＣＯ２Ｈ］の製造が強く望まれていた。本発明で対象とする、フリーのアミノ酸であるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の合成経路設計（官能基の脱保護工程も含めて）に当たっては、α位プロトンの高い酸性度に起因する副反応（エピ化、脱フッ化水素、脱アンモニア等）を十分に考慮する必要がある。実際に、レフォルマトスキー反応で得られた生成物の、カルボキシル基への加水分解が容易に進行しないことが報告されている（非特許文献２）。
最後に、β位置換体においては、α位トリフルオロメチル基に対する立体化学の制御が重要な課題になる。
本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類とヒドロキシルアミンを反応させることによりα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し（第一工程）、該脱水素閉環体を加水素分解することにより（第二工程）、α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類が製造できることを見出した。本製造方法では、β位に置換基を有する、官能基が保護されていないフリーのアミノ酸を製造することができる。また、β位置換基が芳香環基または置換芳香環基に限定されない。さらに、原料基質であるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類の二重結合の立体化学がＥ体とＺ体の混合物であっても、目的生成物であるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の相対配置が制御できることも明らかにした（特にβ位置換基がアルキル基または置換アルキル基の場合には、相対配置を高度に制御することができる）。
第一工程で得られるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体は新規化合物であり、さらに加水素分解により容易にα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類に変換できるため、該アミノ酸類の極めて有用な前駆体である。また、本発明で得られる、フリーのアミノ酸であるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類も新規化合物であり、医薬品中間体としてだけでなく、生理活性を有する天然のβ−アミノ酸のアナログとしても極めて重要である。
すなわち、本発明は［発明１］から［発明６］を含み、α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の実用的な製造方法を提供する。
［発明１］
一般式［１］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類と、式［２］
で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［３］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［４］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ２はアルキル基または置換アルキル基を表す。一般式［１］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［３］および一般式［４］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
［発明２］
一般式［５］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類と、式［２］
で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［６］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［７］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造する方法。
［式中、Ｒ３はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ４はアルキル基を表す。一般式［５］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［６］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がアンチ体であることを表し、一般式［７］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がシン体であることを表す。］
［発明３］
一般式［３］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体。
［式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
［発明４］
一般式［６］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体。
［式中、Ｒ３はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がアンチ体であることを表す。］
［発明５］
一般式［４］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類。
［式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
［発明６］
一般式［７］
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類。
［式中、Ｒ３はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がシン体であることを表す。］
本発明が従来技術に比べて有利な点を以下に述べる。
本発明の製造方法では、爆発性および毒性の有る反応剤を用いる必要がなく、さらにアトムエコノミーも格段に高い。また、本製造方法では、官能基が保護されていないフリーのアミノ酸である、新規なα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造することができ、β位置換基も芳香環基または置換芳香環基に限定されず、α位とβ位の相対的な立体化学も制御することができる。
この様に、本発明の製造方法は、従来技術の問題点を全て解決するだけでなく、操作が簡便で生産性も高く、分離の難しい不純物も殆ど副生しないため、工業的にも実施容易な製造方法である。
本発明のα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法について詳細に説明する。
本発明は、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類と、式［２］で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し（第一工程）、該脱水素閉環体を加水素分解することにより（第二工程）、一般式［４］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造する方法である。
（１）第一工程
一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類のＲ１は、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。その中でもアルキル基および置換アルキル基が好ましく、特にアルキル基がより好ましい。
アルキル基は、炭素数が１から１８の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を採ることができる。芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭素水素基、またはピロリル基、フリル基、チエニル基、インドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を採ることができる。アルコキシカルボニル基（−ＣＯ２Ｒ）のアルキル基（Ｒ）は、上記のアルキル基と同じである。
該アルキル基、芳香環基およびアルコキシカルボニル基は、任意の炭素原子上に、任意の数でさらに任意の組み合わせで、置換基を有することもできる（それぞれ置換アルキル基、置換芳香環基および置換アルコキシカルボニル基に対応する）。係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ２）、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アミノカルボニル基、アルケニル基、アルキニル基等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“不飽和基”が二重結合の場合（アルケニル基）は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で保護することもできる）。また、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。これらの置換基の中には第一工程で求核剤として働くものや、第二工程で還元されるものも含まれているが、好適な反応条件を採用することにより各工程の所望の反応を選択的に行うことができる。
一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類のＲ２は、アルキル基または置換アルキル基を表す。その中でもアルキル基が好ましく、特にメチル基およびエチル基がより好ましい。
アルキル基および置換アルキル基は、上記のＲ１のアルキル基および置換アルキル基と同じである。
一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表す。
一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類は、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（オランダ），２００２年，第１１３巻，ｐ．１７７−１８３およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ（英国），２００１年，第４２巻，ｐ．５９２９−５９３１等を参考にして製造することができる。
式［２］で示されるヒドロキシルアミンの使用量は、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
式［２］で示されるヒドロキシルアミンは、そのもの以外に、水溶液、ポリマー担持体、酸との塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）等を用いることができる。酸との塩を用いる場合には、反応系内で塩基の存在下にヒドロキシルアミンを遊離させ反応に供する方法が簡便である。
係る塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，４−ルチジン、２，６−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。
係る塩基の使用量は、酸との塩に含まれるヒドロキシルアミン１モルに対して０．７モル以上を用いれば良く、通常は０．８から１０モルが好ましく、特に０．９から５モルがより好ましい。
反応溶媒としては、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールが好ましく、特にｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明においては無溶媒で反応を行うこともできる。
反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、通常は０．０３から１０Ｌが好ましく、特に０．０５から７Ｌがより好ましい。
温度条件は、−３０から＋１２０℃の範囲で行えば良く、通常は−２０から＋１１０℃が好ましく、特に−１０から＋１００℃がより好ましい。
反応時間は、７２時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
後処理は、反応終了液（必要に応じて反応溶媒を濃縮する）を有機溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたは酢酸エチル等）で希釈し、水またはアルカリ金属の無機塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等）の水溶液で洗浄し（必要に応じて無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥する）、回収した有機層を濃縮することにより、一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体を粗生成物として得ることができる。一般式［３］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。特にβ位置換基がアルキル基または置換アルキル基の場合には、相対配置をアンチ体に高度［９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上］に制御することができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。カラムクロマトグラフィーによればマイナーなジアステレオマーも単離することができる。
本発明は、第一工程の後処理を行わずに、連続的に第二工程を実施することができる。具体的には、第一工程の反応終了液に、遷移金属触媒を加え（必要に応じて第二工程の反応溶媒を加え）、水素ガス（Ｈ２）雰囲気下にすることにより、加水素分解を行うことができる。本発明の目的は、α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の実用的な製造方法を提供することにあり、この様な観点から上記のワンポット反応は好適な態様と言える。
一般式［６］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体の立体化学は、相対配置を表示しているため、一般式［８］
で表示される立体化学の化合物と同じである。
（２）第二工程
第二工程は、遷移金属触媒の存在下に、一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体と水素ガス（Ｈ２）を反応させることにより達する。
遷移金属触媒としては、白金黒、白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、白金／ジルコニア、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリジウム／炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でもパラジウム触媒が好ましく、特にパラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／硫酸バリウムおよび水酸化パラジウムがより好ましい。これらの遷移金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。遷移金属を担体に担持させた触媒を用いる場合の担持量は、０．１から５０重量％を用いれば良く、通常は０．５から４０重量％が好ましく、特に１から３０重量％がより好ましい。また、遷移金属触媒は含水品を用いることもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために、水または不活性な液体中に保存したものを用いることもできる。
遷移金属触媒の使用量は、一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体１モルに対して触媒量を用いれば良く、通常は０．００００１から０．５モルが好ましく、特に０．０００１から０．３モルがより好ましい。
水素ガスの使用量は、一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体１モルに対して１モル以上を用いれば良く、通常は過剰量が好ましく、特に加圧条件下に過剰量がより好ましい。
係る水素ガスの加圧条件は、５ＭＰａ以下の範囲で行えば良く、通常は０．０１から４ＭＰａが好ましく、特に０．０３から３ＭＰａがより好ましい。
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもトルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールが好ましく、特にトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また、本発明においては無溶媒で反応を行うこともできる。
反応溶媒の使用量は、一般式［３］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体１モルに対して０．０１Ｌ以上を用いれば良く、通常は０．０３から２０Ｌが好ましく、特に０．０５から１０Ｌがより好ましい。
温度条件は、−３０から＋１５０℃の範囲で行えば良く、通常は−２０から＋１２５℃が好ましく、特に−１０から＋１００℃がより好ましい。
反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
後処理は、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾過し、濾液を濃縮することにより、一般式［４］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を粗生成物として得ることができる。一般式［４］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。特にβ位置換基がアルキル基または置換アルキル基の場合には、相対配置をシン体に高度［９０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率）以上］に制御することができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により、高い化学純度に精製することができる。カラムクロマトグラフィーによればマイナーなジアステレオマーも単離することができる。また、“酸との塩”または“塩基との塩”に変換して単離することもでき、必要に応じて塩の再結晶等により、さらに高い化学純度に精製することもできる。
係る酸としては、塩化水素、臭化水素、硫酸または硝酸等の無機酸、または、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸またはマンデル酸等の有機酸（光学異性体が存在する場合には、必要に応じて任意の光学活性体を用いることができる）が挙げられる。
係る塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム等の無機塩基、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シスまたはトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（光学異性体が存在する場合には、必要に応じて任意の光学活性体を用いることができる）等の有機塩基が挙げられる。
一般式［７］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の立体化学は、相対配置を表示しているため、一般式［９］
で表示される立体化学の化合物と同じである。一般式［６］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体からは、一般式［７］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類が得られ、また一般式［８］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体からは、一般式［９］で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類が得られる。
本発明においては、α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類とヒドロキシルアミンを反応させることによりα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することによりα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造することができる（態様１）。
原料基質としては、β位の置換基がアルキル基または置換アルキル基であり、さらにエステル基がアルキルエステルである場合がより好ましい。該原料基質は入手が容易であり、所望の反応が良好に進行し、得られるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の相対対置も高度に制御することができる（態様２）。
態様１で得られるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体は新規化合物であり、さらに加水素分解により容易にα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類に変換できるため、該アミノ酸類の極めて有用な前駆体である（態様３）。
態様３の内、β位の置換基がアルキル基または置換アルキル基である場合がより好ましい態様である（態様４）。
態様１で得られる、フリーのアミノ酸であるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類も新規化合物であり、医薬品中間体としてだけでなく、生理活性を有する天然のβ−アミノ酸のアナログとしても極めて重要である（態様５）。
態様５の内、β位の置換基がアルキル基または置換アルキル基である場合がより好ましい態様である（態様６）。
［実施例］
実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類（Ｅ体：Ｚ体＝４４：５６）５００ｍｇ（２．３７９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、メタノール５ｍＬ、トリエチルアミン５６３ｍｇ（５．５６４ｍｍｏｌ、２．３４ｅｑ）と下記式
で示されるヒドロキシルアミンの塩酸塩３３３ｍｇ（４．７９２ｍｍｏｌ、２．０１ｅｑ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより、変換率は９９％であった。反応終了液を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、水３０ｍＬで２回洗浄し、回収した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体を３００ｍｇ得た。収率は６４％であった。ガスクロマトグラフィー純度（反応終了液の変換率測定時の分析値）は９０．８％であった。1Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲより、生成物は単一のジアステレオマーであった（相対配置は、後述の単結晶Ｘ線構造解析によりアンチ体と決定した）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類およびα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体の1Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類（ガスクロマトグラフィー純度９７．５％）
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；１．０９（ｍ、６Ｈ）、１．３３（ｍ、３Ｈ）、３．０８（Ｚ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、３．２９（Ｅ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．５６（Ｅ体、ｄ、１０．２Ｈｚ、トータルで１Ｈ）、６．９７（Ｚ体、ｄ、１１．０Ｈｚ、トータルで１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；９７．８０（Ｅ体、ｓ、トータルで３Ｆ）、１０３．０５（Ｚ体、ｓ、トータルで３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；１．０３（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｄｑ、４．２Ｈｚ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ、１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；９４．３５（ｓ、３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体のＨＲ−ＭＳを下に示す。
Ｏｂｓｄ．ｍ／ｚ １９８．０７３（Ｃａｌｃ．Ｍａｓｓ １９８．０７４、Ｅｒｒｏｒ（ｐｐｍ） −１．４、Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ Ｃ７Ｈ１１ＮＯ２Ｆ３ ＋、Ｃａｌｃ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体１００ｍｇ（０．５０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、メタノール３ｍＬと５％パラジウム／活性炭２．４ｍｇ（５０％含水品、０．０００５６ｍｍｏｌ、０．００１ｅｑ）を加え、水素ガス（Ｈ２）の圧力を０．６ＭＰａに設定し、室温で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィーより、変換率は９２％であった。反応終了液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を１０９ｍｇ得た。収率は定量的であった。1Ｈ−ＮＭＲおよび１９Ｆ−ＮＭＲより、生成物は単一のジアステレオマーであった。
過剰量の濃塩酸を加え、減圧濃縮し、真空乾燥することにより、α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のＨＣｌ塩を結晶として得た。単結晶Ｘ線構造解析により、α位とβ位の相対配置はシン体であった。
メタノール４０ｍＬに、同様に製造した該塩酸塩４．５２ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物３．６５ｇ（１９．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、４０から５０℃で加熱溶解し、メタノールを減圧濃縮し、残渣にイソプロパノール２７ｍＬとｎ−ヘプタン６ｍＬを加え、９０℃で加熱溶解し、室温まで徐々に降温し、析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ペプタンで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のｐ−トルエンスルホン酸塩を６．１２ｇ得た。回収率は８６％であった。ジアステレオマー比は1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲ分析よりシン体：アンチ体＝＞９８：２であった。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類、該ＨＣｌ塩および該ｐ−トルエンスルホン酸塩の1Ｈ−ＮＭＲと１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．９０（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ３ＳＯ３Ｋ、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１２．３３（ｄ、９．４Ｈｚ、３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のＨＣｌ塩
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．９０（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ３ＳＯ３Ｋ、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１２．５１（ｄ、１２．０Ｈｚ、３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のｐ−トルエンスルホン酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．９２（ｄ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）／ＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＳＯ３Ｈは特定できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ３ＳＯ３Ｋ、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１２．４３（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のＨＲ−ＭＳを下に示す。
Ｏｂｓｄ．ｍ／ｚ ２００．０８９（Ｃａｌｃ．Ｍａｓｓ２００．０８９、Ｅｒｒｏｒ（ｐｐｍ） −０．６、Ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ Ｃ７Ｈ１３ＮＯ２Ｆ３ ＋、Ｃａｌｃ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ［Ｍ＋Ｈ］＋）。
［実施例２］
メタノール４５ｍＬに、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類（Ｅ体：Ｚ体＝６１：３９）７．７０ｇ（４２．３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷浴で冷却し、下記式
で示されるヒドロキシルアミンの５０％水溶液２．７９ｇ（４２．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、２０℃で終夜攪拌し、さらに３０から３５℃で３時間３０分攪拌した。反応混合液の1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からアンチ体と決定した）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類およびα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体の1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；１．３３（ｍ、３Ｈ）、２．０９（Ｚ体、ｍ、トータルで３Ｈ）、２．１７（Ｅ体、ｍ、トータルで３Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（Ｅ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、７．３３（Ｚ体、ｍ、トータルで１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；９７．６２（Ｅ体、ｓ、トータルで３Ｆ）、１０２．９８（Ｚ体、ｓ、トータルで３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；１．４７（ｄ、６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）／ＮＨは特定できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；９４．４２（ｄ、６．０Ｈｚ、３Ｆ）。
上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体の反応終了液（４２．３ｍｍｏｌとする）に、メタノール４０ｍＬと５％パラジウム／活性炭９００ｍｇ（５０％含水品、０．２１１ｍｍｏｌ、０．００５ｅｑ）を加え、水素ガス（Ｈ２）の圧力を０．５ＭＰａに設定し、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合液の1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からシン体と決定した）。上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の反応終了液（４２．３ｍｍｏｌとする）に、３７％塩酸４ｍＬ（４８．７ｍｍｏｌ、１．１５ｅｑ）と水６ｍＬを加え、セライト濾過し、残渣を少量のメタノールで洗浄し、減圧濃縮し、真空乾燥し、さらにトルエン１０ｍＬで共沸脱水することにより、上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の塩酸塩を８．００ｇ得た。
メタノール１５ｍＬに、該塩酸塩１．３０ｇ（６．８７ｍｍｏｌとする）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．３６ｇ（７．１５ｍｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を加え、４０から５０℃で加熱溶解し、大部分のメタノール（約１３ｍＬ）を減圧濃縮し、析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ペプタンで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のｐ−トルエンスルホン酸塩（精製品）を９６０ｍｇ得た。α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類からのトータル収率は４１％であった。ジアステレオマー比は1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲ分析よりシン体：アンチ体＝＞９８：２であった。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の塩酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩の1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１．３５（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）／ＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＨＣｌは特定できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ３ＳＯ３Ｋ、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．５９（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のｐ−トルエンスルホン酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１．３６（ｄ、６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）／ＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＳＯ３Ｈは特定できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ３ＳＯ３Ｋ、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．５０（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
［実施例３］
メタノール７０ｍＬに、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類（Ｅ体：Ｚ体＝５５：４５）１６．０ｇ（７６．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、氷浴で冷却し、下記式
で示されるヒドロキシルアミンの５０％水溶液５．０３ｇ（７６．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、室温で１日間攪拌し、さらに３５℃で６時間攪拌した。反応混合液を1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からアンチ体と決定した）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類およびα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体の1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；０．９７（ｍ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４６（Ｚ体、ｍ、トータルで２Ｈ）、２．５７（Ｅ体、ｍ、トータルで２Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、６．８２（Ｅ体、ｍ、トータルで１Ｈ）、７．２０（Ｚ体、ｍ、トータルで１Ｈ）。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；９７．７７（Ｅ体、ｓ、トータルで３Ｆ）、１０３．０８（Ｚ体、ｓ、トータルで３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；（ＣＨ３）４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；０．９９（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）／ＮＨは特定できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ６Ｆ６、重溶媒；ＣＤＣｌ３）、δ ｐｐｍ；９４．５４（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体の反応終了液（７６．１ｍｍｏｌとする）に、メタノール８０ｍＬと５％パラジウム／活性炭３．２４ｇ（５０％含水品、０．７６１ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、水素ガス（Ｈ２）の圧力を０．５ＭＰａに設定し、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合液の1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、下記式
で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類が単一のジアステレオマー（＞９５：５）として定量的に生成していることを確認した（メジャージアステレオマーの相対配置は、実施例１との類似性からシン体と決定した）。上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の反応終了液（７６．１ｍｍｏｌとする）をセライト濾過し、残渣を少量のメタノールで洗浄し、濾洗液に、３７％塩酸６．３ｍＬ（７６．７ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）と水２０ｍＬを加え、減圧濃縮し、真空乾燥し、さらにトルエン４０ｍＬで共沸脱水することにより、上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の塩酸塩を２０．０ｇ得た。
メタノール２０ｍＬに、該塩酸塩２．００ｇ（７．６１ｍｍｏｌとする）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．６１ｇ（８．４６ｍｍｏｌ、１．１１ｅｑ）を加え、４０から５０℃で加熱溶解し、減圧濃縮し、真空乾燥した。残渣に、イソプロパノール１４ｍＬとｎ−ヘプタン８ｍＬを加え、９０℃で加熱溶解し、０℃まで徐々に降温した。析出した結晶を濾過し、少量のｎ−ペプタンで洗浄し、真空乾燥することにより、上記式で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のｐ−トルエンスルホン酸塩（精製品）を１．７１ｇ得た。α−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類からのトータル収率は６０％であった。ジアステレオマー比は1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲ分析よりシン体：アンチ体＝＞９８：２であった。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の塩酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩の1Ｈ−および１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の塩酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．８２（ｔ、７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）／ＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＨＣｌは特定できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ３ＳＯ３Ｋ、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．４７（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。
α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類のｐ−トルエンスルホン酸塩
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；内部ロック、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；０．８１（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、２，２６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）／ＮＨ２、ＣＯ２ＨおよびＳＯ３Ｈは特定できず。
１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ３ＳＯ３Ｋ、重溶媒；Ｄ２Ｏ）、δ ｐｐｍ；１３．３４（ｄ、９．０Ｈｚ、３Ｆ）。

Claims (6)

  1. 一般式［１］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類と、式［２］
    で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［３］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［４］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造する方法。
    ［式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ２はアルキル基または置換アルキル基を表す。一般式［１］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［３］および一般式［４］の波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
  2. 一般式［５］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−α，β−不飽和エステル類と、式［２］
    で示されるヒドロキシルアミンを反応させることにより、一般式［６］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体に変換し、該脱水素閉環体を加水素分解することにより、一般式［７］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類を製造する方法。
    ［式中、Ｒ３はアルキル基または置換アルキル基を表し、Ｒ４はアルキル基を表す。一般式［５］の波線は、二重結合の立体化学がＥ体、Ｚ体、またはＥ体とＺ体の混合物であることを表し、一般式［６］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がアンチ体であることを表し、一般式［７］の相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がシン体であることを表す。］
  3. 一般式［３］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体。
    ［式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
  4. 一般式［６］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸脱水素閉環体。
    ［式中、Ｒ３はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がアンチ体であることを表す。］
  5. 一般式［４］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類。
    ［式中、Ｒ１はアルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。波線は、トリフルオロメチル基に対するＲ１の立体化学がシン体、アンチ体、またはシン体とアンチ体の混合物であることを表す。］
  6. 一般式［７］
    で示されるα−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類。
    ［式中、Ｒ３はアルキル基または置換アルキル基を表す。相対配置の表示は、トリフルオロメチル基に対するＲ３の立体化学がシン体であることを表す。］
JP2008311446A 2008-09-03 2008-12-05 α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法 Expired - Fee Related JP5396841B2 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008311446A JP5396841B2 (ja) 2008-09-03 2008-12-05 α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法
PCT/JP2009/064971 WO2010026918A1 (ja) 2008-09-03 2009-08-27 α－トリフルオロメチル－β－置換－β－アミノ酸類の製造方法
CN200980134553.3A CN102143938B (zh) 2008-09-03 2009-08-27 α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的制造方法
EP09811444.0A EP2327685B1 (en) 2008-09-03 2009-08-27 Process for production of alpha-trifluoromethyl- beta-substituted- beta -amino acid
US13/002,595 US8524913B2 (en) 2008-09-03 2009-08-27 Process for production of α-trifluoromethyl-β-substituted-β-amino acid

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008225448 2008-09-03
JP2008225448 2008-09-03
JP2008311446A JP5396841B2 (ja) 2008-09-03 2008-12-05 α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010083856A true JP2010083856A (ja) 2010-04-15
JP5396841B2 JP5396841B2 (ja) 2014-01-22

Family

ID=41797086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008311446A Expired - Fee Related JP5396841B2 (ja) 2008-09-03 2008-12-05 α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8524913B2 (ja)
EP (1) EP2327685B1 (ja)
JP (1) JP5396841B2 (ja)
CN (1) CN102143938B (ja)
WO (1) WO2010026918A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017076403A1 (de) * 2015-11-02 2017-05-11 Schaeffler Technologies AG & Co. KG Radlagereinheit

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61286353A (ja) * 1985-06-14 1986-12-16 ザ、リサ−チ、フアウンデ−シヨン、オブ、ステ−ト、ユニヴアシテイ、オブ、ニユ−ヨ−ク トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体およびそれらの製造方法
WO2000069817A1 (fr) * 1999-05-14 2000-11-23 Kaneka Corporation Procede de production d'acides azetidine -2- carboxyliques optiquement actifs
JP2002138070A (ja) * 2000-10-31 2002-05-14 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法
JP2005060340A (ja) * 2003-08-19 2005-03-10 Takasago Internatl Corp 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法
JP2007502314A (ja) * 2003-05-21 2007-02-08 イサグロ ソシエタ ペル アチオニ 有機酸の銅塩及び殺カビ剤としてのその使用
WO2008020007A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Organoclick Ab Process for the preparation of 5-hydroxyisoxazolidines, 5-isoxazolidinones, b-amino acids, b-amino aldehydes and derivatives thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61286353A (ja) * 1985-06-14 1986-12-16 ザ、リサ−チ、フアウンデ−シヨン、オブ、ステ−ト、ユニヴアシテイ、オブ、ニユ−ヨ−ク トリフルオロメチルアミノ酸類とその誘導体およびそれらの製造方法
WO2000069817A1 (fr) * 1999-05-14 2000-11-23 Kaneka Corporation Procede de production d'acides azetidine -2- carboxyliques optiquement actifs
JP2002138070A (ja) * 2000-10-31 2002-05-14 Mitsubishi Chemicals Corp 光学活性β−アミノ酸エステルの製造方法
JP2007502314A (ja) * 2003-05-21 2007-02-08 イサグロ ソシエタ ペル アチオニ 有機酸の銅塩及び殺カビ剤としてのその使用
JP2005060340A (ja) * 2003-08-19 2005-03-10 Takasago Internatl Corp 光学活性β−アミノ酸誘導体の製造方法
WO2008020007A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Organoclick Ab Process for the preparation of 5-hydroxyisoxazolidines, 5-isoxazolidinones, b-amino acids, b-amino aldehydes and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN102143938B (zh) 2013-11-06
EP2327685A4 (en) 2011-10-12
WO2010026918A1 (ja) 2010-03-11
EP2327685B1 (en) 2015-10-14
JP5396841B2 (ja) 2014-01-22
CN102143938A (zh) 2011-08-03
US8524913B2 (en) 2013-09-03
US20110152536A1 (en) 2011-06-23
EP2327685A1 (en) 2011-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5186722B2 (ja) スルフリルフルオリドを用いるフッ素化反応
JP4940790B2 (ja) 脱ヒドロキシフッ素化剤
Wang et al. An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via asymmetric aziridination
CN111315742B (zh) 制备氨基嘧啶衍生物的方法
JP2011523953A (ja) １−（２−ハロビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の誘導体を調製する方法
Li et al. An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation
EA038078B1 (ru) Промежуточные соединения, используемые для синтеза селективного ингибитора протеинкиназы, и способы их получения
JP5369853B2 (ja) α−フルオロ−β−アミノ酸類の製造方法
JP5396841B2 (ja) α−トリフルオロメチル−β−置換−β−アミノ酸類の製造方法
JP5374895B2 (ja) 光学活性フルオロアミン類の製造方法
JPWO2005121111A1 (ja) ３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法
JP3831954B2 (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製法
US9056817B2 (en) Arylated β-dicarbonyl compounds and process for the preparation thereof
JP4427266B2 (ja) β−アラニン誘導体およびその製造方法
JP5303311B2 (ja) 光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法
US7659424B2 (en) Process for the allylation of n-acylhydrazones
JP5510040B2 (ja) 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割
JP5669534B2 (ja) 光学活性含フッ素オキセテンの製造方法
JP2021161097A (ja) テネリグリプチンの新規結晶形及びその製造方法
JP4896476B2 (ja) メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法
KR20050062944A (ko) 디이소프로필((1-((2-아미노-6-클로로-9ｈ-퓨린-9-일)메틸)사이클로프로필)옥시)-메틸포스포네이트의 새로운 제조방법
JP2007119399A (ja) Ｎ−保護−２−アミノペンタン酸誘導体の製造方法
KR20180093307A (ko) 4, 5-디아미노 치환 피리미딘 유도체의 제조방법 및 이를 제조하기 위한 신규한 화합물
JP2000256310A (ja) アジリジン化合物の製造法
JP2005281168A (ja) ３−ピロリジノールの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100325

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20100326

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110915

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130702

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130829

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130924

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20131007

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5396841

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees