JPWO2005121111A1

JPWO2005121111A1 - ３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPWO2005121111A1
Application number: JP2006514474A
Authority: JP
Inventors: 佳尚井上; 船木　節子; 節子船木; 哲也 ▼浜▲田; 山本　喜博; 喜博山本; 原　烈; 烈原; 林　貴臣; 貴臣林; 美幸紺野; 忍青木
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 2004-06-14
Filing date: 2005-06-02
Publication date: 2008-04-10
Also published as: EP1780205A1; TW200540165A; WO2005121111A1; KR20080014150A; MXPA06014250A; CN1968941A; KR20080014151A; TWI292398B; AU2005252060A1; IL179721A0; US20080033154A1; CA2568800A1

Abstract

本発明の目的は安価な工業原料から高い効率で３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法を提供することにある。安価で工業的に入手容易なリンゴ酸誘導体から高い収率で３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を製造し、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元して３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造する。

Description

本発明は、３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を還元する３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法に関する。３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体は医農薬等の中間体として有用である。

下記化１に示す構造を有する（テトラヒドロ−３−フラニル）メチルアミン誘導体は極めて高い殺虫活性を示し、しかも低毒性であって農薬の有効成分として非常に優れた性能を有している。（特許文献１参照）。しかしながら、その原料となる３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法はほとんど知られておらず、以下に述べる２つの方法がわずかに知られているのみである。これは、２位に置換基を持ったテトラヒドロフラン化合物がフラン環の置換反応から比較的簡単に誘導できるのに対し、３位に置換基を持ったテトラヒドロフラン化合物の合成が非常に困難であることが原因として挙げられる。

（式中、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２は水素原子または低級アルキル基を示す。）
３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法の一つとしてはテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒドを原料としアンモニア水溶液中、水素の存在下に還元アミノ化する方法が知られている（特許文献２参照）。しかしながら、この方法においては原料であるテトラヒドロフラン−３−カルボキシアルデヒドを得るために、例えば高価な２−ブテン−１，４−ジオールを環化した後、さらに高価なロジウム触媒を用いてヒドロホルミル化を行わなければならないなど非常に高価な原材料を使用しなければならず工業的に十分有利な方法とは言えない。

また、もう一つの製造方法としては、例えば３−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランを原料とし、３−（テトラヒドロフリル）メチルハライドまたは３−（テトラヒドロフリル）メチルスルホネートに誘導し、フタルイミドカリウムと反応させ加水分解またはヒドラジン分解する方法が上記特許文献１に記載されている。しかしながらこの方法においても３−ヒドロキシメチルテトラヒドロフランの原料である２−ヒドロキシメチル−１，４−ブタンジオールは高価であり、またフタルイミド由来の副生物が大量に生成したり、危険性の高いヒドラジンを使用するなど工業的に有利な方法ではない。

また、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を水素化する方法に関しては、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を効率よく得る合成例自体が少なく、従ってこれを原料とする３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法の例は知られていない。シアノ基を還元してアミン類を得る方法は一般には知られているものの、その好ましい方法は基質により大きく異なる。テトラヒドロフラン環を有するシアノ化合物の還元反応は３−シアノテトラヒドロフラン誘導体やその異性体である２−シアノテトラヒドロフラン誘導体についてまったく知られておらず、従ってその好ましい方法もまったく知られていない。

また、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法としては、テトラヒドロフランとクロロシアンとを重曹の存在下に紫外線照射する方法（特許文献３参照）、酸化エチレンとアクリロニトリルを触媒の存在下に反応させる方法（特許文献４参照）の僅か２例が知られているのみであり、前者は収率、選択率ともに低く、また後者は選択率は高いものの収率の記載がなくいずれの方法も効率良い３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法とは言えない。本願発明の方法である３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体から３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法は知られていない。

さらには、本願発明の方法である３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体から３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を製造する方法も知られていない。
特開平７−１７９４４８号公報特開平９−１１０８４８号公報独国特許第１２３４２２７号公報特開２０００−２６４８８４公報

従って、３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の工業的に十分有利な製造方法は未だ見出させておらず、安価な原料から効率よく該誘導体を製造する方法が熱望されていた。本願発明の課題は安価な工業原料から高い効率で３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法を提供することにある。

本願発明者らは上記課題を達成するため鋭意検討した結果、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元することにより３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法を見出し、さらに３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を安価で工業的に入手容易なリンゴ酸誘導体から高い収率で製造する方法を見出し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明の第一は一般式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元することを特徴とする一般式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。

本発明の第二は一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。Ｘはハロゲン原子または炭化水素１〜６のアルキルスルホナート基もしくは炭素数６〜１２のアリールスルホナート基を表す。）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体と有機または無機シアノ化合物を反応させることを特徴とする一般式（１）で表される３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。

本発明の第三は、本発明の第二の製造方法により得られた３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を使用することを特徴とする本発明の第一の製造方法による３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。

本発明の第四は、リンゴ酸誘導体から３工程により製造される一般式（３ａ）

で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を使用することを特徴とする本発明の第三の製造方法による３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法である。

本発明によれば、３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を安価な原料から従来の方法に比べて工業的に有利に製造することができる。

以下、本発明の３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法について具体的に説明する。

本発明の方法の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体は一般式（１）で表される。

一般式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は全てが同一でも互いに異なっていても良く、それぞれ水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。炭素数１ないし４の炭化水素基としては、より具体的には、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。このような３−シアノテトラヒドロフラン誘導体としては、具体的には３−シアノテトラヒドロフランをはじめとし、例えば４−エチル−３−シアノテトラヒドロフラン、３−メチル−３−シアノテトラヒドロフランなどの炭化水素基置換された３−シアノテトラヒドロフランを挙げることができる。

本発明の方法に用いる３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法は限定されるものではないが、後述する３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体をシアノ化する方法により好適に製造することができる。

本発明においては、一般式（１）で表される３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元し一般式（２）で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造する。

一般式（２）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は一般式（１）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７と同義である。このような３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体としては具体的には、３−アミノメチルテトラヒドロフランをはじめとし、例えば４−エチル−３−アミノメチルテトラヒドロフラン、３−メチル−３−アミノメチルテトラヒドロフランなどの炭化水素基置換された３−シアノテトラヒドロフランを挙げることができる。本発明の方法で得られる３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体は使用した３−シアノテトラヒドロフラン誘導体に対応し、用いた３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の各置換基と、得られる３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７の各置換基は同一である。例えば３−シアノテトラヒドロフランを用いた場合は３−アミノメチルテトラヒドロフランが、例えば３−メチル−３−シアノテトラヒドロフランを用いた場合は３−メチル−３−アミノメチルテトラヒドロフランが得られる。

本発明の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元する方法としては、例えば金属水素化物により還元する方法、水素化触媒の存在下に水素により還元する方法などが挙げられる。

金属水素化物により還元する場合の金属水素化物としては、具体的には例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物、例えばジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物が挙げられる。金属水素化物により還元する場合の使用量としては通常使用する３−シアノテトラヒドロフラン誘導体１モルに対して２〜１０モル、好ましくは３〜６モルの範囲である。

水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の水素化触媒としては、本発明の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を分子状水素によりアミノメチル基に還元する反応を触媒すればどのような化合物であっても良いが、通常は周期律表第７〜１３族から選ばれる少なくとも一種の金属または金属化合物が好適に用いられる。より具体的には、マンガン、レニウム、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀、金、亜鉛、アルミニウムなどの金属または金属化合物が挙げられる。これらの金属または金属化合物は反応液に溶解してもよいし、溶解しなくてもよい。これらの水素化触媒としては具体的には、例えばロジウム金属粉末、パラジウム金属粉末などの金属単体、例えばラネーニッケル、ラネー銅、ラネーコバルトなどのラネー金属化合物、例えば安定化ニッケルなどの安定化金属化合物、例えばレニウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウムなどの金属を例えばカーボンブラック、活性炭、アルミナ、シリカゲル、珪藻土、ゼオライト、マグネシアなどの無機担体に担持した金属担持触媒、例えば酸化ルテニウム、酸化パラジウム、酸化レニウム、酸化銅などの金属酸化物、例えば酸化銅−酸化クロム、酸化銅−酸化亜鉛−酸化アルミニウムなどの金属複合酸化物、例えばＲｕＣｌＨ（ＣＯ）（ＰＰｈ₃）₃、ＲｕＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₃、ＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂などの周期律表第８〜１０族金属の錯体化合物などが挙げられる。これらの触媒は単独でもまた２種以上を同時に使用することもできる。水素化触媒の使用量としては、使用する触媒が反応液に溶解する場合は３−シアノテトラヒドロフラン誘導体に対し通常０．１重量ｐｐｍ〜１０重量％、好ましくは１重量ｐｐｍ〜５重量％の範囲であり、使用する触媒が反応液に溶解しない場合は通常３−シアノテトラヒドロフラン誘導体に対し０．１重量％〜５００重量％、好ましくは１重量％〜２００重量％の範囲である。

これらの還元方法のうち、水素化触媒の存在下に水素により還元する方法が好ましい。水素化触媒としては周期律表第９族または第１０族の金属または金属化合物が好ましく、コバルトまたはニッケルの金属または金属化合物がより好ましく、コバルトの金属または金属化合物が最も好ましい。

本発明の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法においては、溶媒を用いずに行いうる場合もあるが通常は溶媒の存在下に実施される。使用する場合の溶媒としてはシアノ基の還元方法により好適な溶媒が異なる。

金属水素化物により還元する場合は例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンまたはシクロヘキサンなどの炭素数５〜２０の脂肪族または脂環族の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼンなどの炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類、例えばクロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭素数１〜２０の脂肪族または芳香族ハロゲン化物、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数２〜２０のエーテル類が好適に用いられる。またこれらの溶媒を２種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒のうちエーテル類の使用が特に好ましい。

水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の溶媒としては、水、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなどの炭素数１〜２０のアルコール類、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンまたはシクロヘキサンなどの炭素数５〜２０の脂肪族または脂環族の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼンなどの炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数２〜２０のエーテル類が好適に用いられる。またこれらの溶媒を２種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒のうち水、アルコール類、エーテル類の使用が好ましく、水の使用がより好ましい。

使用する場合の溶媒の量は反応条件により一様ではないが、通常３−シアノテトラヒドロフラン誘導体１重量部に対し０．０１〜２００重量部、好ましくは０．０２〜５０重量部、より好ましくは０．０５〜２重量部の範囲である。

本発明の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法において、水素化触媒の存在下に水素によりシアノ基を還元する場合、アンモニアの存在下に還元反応を行うことは好ましい。本発明においてアンモニアとはアンモニア水、液体アンモニアまたはアンモニアガスであるが、アンモニアがアンモニア水であることはより好ましい。使用する場合のアンモニアの量は特に制限はないが、通常３−シアノテトラヒドロフラン誘導体１モルに対しアンモニア０．０１〜５０モルの範囲、好ましくはアンモニア０．１〜２０モルの範囲、より好ましくはアンモニア０．３〜５モルの範囲である。

本発明の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法においては、アンモニアの存在下かつ触媒として周期律表第９族または第１０族の金属または金属化合物の存在下に水素により還元する方法は特に好ましい。この場合、触媒がニッケルまたはコバルトの金属または金属化合物であることはより好ましく、アンモニアがアンモニア水であることはより好ましい。さらにアンモニア水の存在下に反応を行う場合、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体１重量部に対しアンモニア水０．０５〜２重量部の存在下で行うことは好ましい。

本発明の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法においてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７のすべてが水素原子であることは好ましい。

反応の際の温度および時間は使用する３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の種類および還元方法により一様ではない。金属水素化物により還元する場合、通常反応温度は−１０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは０〜１２０℃の範囲であり、より好ましくは１０〜１００℃の範囲である。水素化触媒の存在下に水素により還元する場合は、通常反応温度は０〜２５０℃の範囲であり、好ましくは５０〜２００℃の範囲であり、より好ましくは８０〜１５０℃の範囲である。反応時間は通常１００時間以内であり、好ましくは０．０１〜５０時間の範囲である。

反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できるが、好ましい形態は実施する還元方法により異なる。金属水素化物により還元する方法の場合は好ましくは常圧で実施される。水素化触媒の存在下に水素により還元する方法の場合は、好ましくは水素加圧下に実施される。加圧する場合の水素圧力は通常０．０１〜２５ＭＰａゲージ圧の範囲であり、好ましくは０．１〜２０ＭＰａゲージ圧の範囲であり、より好ましくは１〜１０ＭＰａゲージ圧の範囲である。

シアノ基の還元の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連続流通式のいずれでも構わない。

水素化触媒の存在下に水素により還元した場合、反応終了後使用した触媒は常用の金属の回収方法により回収することができる。例えば、触媒が反応液に溶解している場合はイオン交換樹脂等の金属吸着剤と接触させたり、溶媒により抽出したりすることにより回収することができるし、反応液に溶解していない場合は例えばろ過や遠心分離などの固液分離の方法により回収することができる。これらの回収触媒は繰り返し水素化触媒として使用することができる。その場合、失活または活性が低下した触媒の再生操作を施した後再使用することもできるし、新規な触媒を追加して使用しても良い。

本発明の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を還元する方法により生成した３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体は、例えば蒸留などの常用の分離方法に従って単離することができる。

次に、３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の本発明の製造方法について以下に説明する。一般式（３）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体と有機または無機シアノ化合物を反応させて一般式（１）で表される３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を製造する。

一般式（３）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は一般式（１）のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７と同義である。またＸはハロゲン原子または炭素数１〜６のアルキルスルホナート基もしくは炭素数６〜１２のアリールスルホナート基を表す。ハロゲン原子としては具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、炭素数１〜６のアルキルスルホナート基としては具体的には、例えばメチルスルホナート基、エチルスルホナート基などの炭素数１〜６の炭化水素アルキルスルホナート基、例えばトリフロロメチルスルホナート基、１，１，１−トリフロロエチルスルホナート基などの炭素数１〜６のハロゲン基置換アルキルスルホナート基などが挙げられる。また炭素数６〜１２のアリールスルホナート基としては、例えばベンゼンスルホナート基、ｐ−トルエンスルホナート基などの炭素数６〜１２の炭化水素アリールスルホナート基、例えばｐ−トリフロロメチルベンゼンスルホナート基などの炭素数６〜１２のハロゲン基置換アリールスルホナート基などが挙げられる。３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体としては、より具体的には例えば３−クロロテトラヒドロフラン、３−ブロモテトラヒドロフランなどの３−ハロゲン化テトラヒドロフラン、例えば４−エチル−３−クロロテトラヒドロフラン、３−メチル−３−ヨードテトラヒドロフランなどの炭化水素基置換された３−ハロゲン化テトラヒドロフラン、例えば３−（ｐ−トルエンスルホナート）−テトラヒドロフラン、３−トリフロロメタンスルホナートテトラヒドロフランなどの３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン、例えば４−エチル−３−ベンゼンスルホナートテトラヒドロフランなどの炭化水素基置換された３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフランを挙げることができる。

本発明の方法に用いる３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体の製造方法は限定されるものではないが、後述するリンゴ酸誘導体を出発原料とする方法により好適に製造することができる。

本発明の方法において使用する有機または無機シアノ化合物とは、３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体の３位のハロゲン基またはアルキルもしくはアリールスルホナート基をシアノ基に転換することのできる有機または無機のシアノ化合物である。このような有機シアノ化合物としては具体的には、例えばグリコロニトリル、アセトンシアンヒドリンなどの炭素数１〜２０のケトンまたはアルデヒドのシアン化水素付加物、例えばシアン化テトラメチルアンモニウム、シアン化トリエチルアンモニウムなどのシアン化有機アンモニウム塩などが挙げられる。無機シアノ化合物としてはシアン化水素をはじめとし、シアン化アンモニウム、例えばシアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアノ化物、例えばシアン化マグネシウムなどのアルカリ土類金属シアノ化物、例えばシアン化マンガン、シアン化銅、シアン化ルテニウムなどの周期律表第３〜１２族の遷移金属シアノ化物などが挙げられる。これらの有機または無機シアノ化合物のうち、炭素数１〜２０のケトンまたはアルデヒドのシアン化水素付加物およびアルカリ金属シアノ化物が好ましく、アルカリ金属シアノ化物がより好ましい。

使用する有機または無機シアン化合物の使用量は３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体１モルに対し通常０．１〜１０モルの範囲であり、好ましくは０．８〜３モルの範囲である。

本発明の一般式（３）の化合物をシアノ化する方法においては、シアノ化反応を促進する化合物を反応混合物中に加えることもできる。シアノ化反応を促進する化合物としては、例えば塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化トリエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムなどのハロゲン化アンモニウム塩、例えばテトラフェニルホスホニウムクロライド、テトラフェニルホスホニウムブロマイドなどのハロゲン化ホスホニウム塩、例えば１５−クラウン−５−エーテル、１８−クラウン−６−エーテルなどの環状エーテル化合物、例えば塩化ホスファゼニウムなどのハロゲン化ホスファゼニウム塩、例えば塩化ナトリウム、塩化リチウム、臭化カリウム、塩化マグネシウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのハロゲン化アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンなどのアミン類などを例示することができる。使用する場合のこれらの化合物の使用量は有機または無機シアノ化合物１モルに対し通常０．００１〜１００モルであり、好ましくは０．０１〜５０モルの範囲である。

本発明の一般式（３）で表される化合物をシアノ化する方法においては、溶媒の非存在下においても実施できるが通常は溶媒の存在下に実施される。使用する場合の溶媒の具体例としては、水をはじめとし、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、エチレングリコールなどの炭素数１〜２０の１価または多価アルコール類、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンまたはシクロヘキサンなどの炭素数５〜２０の脂肪族または脂環族の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼンなどの炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類、例えばクロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭素数１〜２０の脂肪族または芳香族ハロゲン化物、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数２〜２０のエーテル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族アミド類、例えば１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族イミダゾリジノン類、例えばＮ−メチルピロリドンなどの炭素数４〜２０の脂肪族または芳香族ピロリドン類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族エステル類、例えばアセトン、メチルエチルケトンなどの炭素数３〜２０の脂肪族または芳香族ケトン類、例えばアセトニトリル、ベンゾニトリルなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族ニトリル類、例えばジメチルスルホキシドなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族スルホキシド類、例えばスルホランなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族スルホン類などが挙げられる。

これらの溶媒のうち誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上である溶媒の使用が好ましい。本発明における誘電率とは２０ないし３０℃における誘電率のことである。本発明の好ましい溶媒は該温度範囲内のすべてで誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上である必要はなく、一部の温度範囲で２０Ｆ・ｍ^−１以上であれば本発明の好ましい溶媒に含まれる。溶媒の誘電率は、例えば溶媒ハンドブック（浅原照三ほか編、講談社、１９７６年）や化学便覧基礎編改訂５版（II）（日本化学会編、丸善、２００４年）などに記載されている値を用いることができる。文献によっては誘電率を比誘電率と記載しているものもあるが同義である。誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上である溶媒の具体例としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどを列挙することができるがこの限りではない。誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上の溶媒のうち非プロトン性である溶媒の使用はさらに好ましい。さらには、これらの溶媒のうち誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上の脂肪族または芳香族アミド類、脂肪族または芳香族イミダゾリジノン類、脂肪族または芳香族スルホキシド類の使用は最も好ましい。

これらの溶媒は２種以上を混合して使用しても良い。使用する場合の溶媒の量は反応条件により一様ではないが、通常３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体１重量部に対し０．１〜５００重量部、好ましくは１〜２００重量部、より好ましくは２〜１００重量部の範囲である。

本発明の一般式（３）で表される化合物をシアノ化する方法においては、シアノ化合物としてアルカリ金属シアノ化物を用いかつ誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上の溶媒の存在下に反応させることは特に好ましい。この場合、誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上の溶媒が非プロトン性であることはより好ましい。

本発明の一般式（３）で表される化合物をシアノ化する方法においては、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７のすべてが水素原子であることは好ましい。またＸはハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。

本発明の一般式（３）で表される化合物をシアノ化する方法における反応温度は通常０℃〜２５０℃の範囲であり、好ましくは２０〜２００℃の範囲であり、より好ましくは５０〜１８０℃の範囲である。反応時間は通常１００時間以内であり、好ましくは０．０１〜５０時間の範囲である。反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できる。本発明の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連続流通式のいずれでも構わない。

反応終了後使用した場合の反応を促進する化合物は回収して次の反応に繰り返し用いることもできる。

本発明の方法において生成した３−シアノテトラヒドロフラン誘導体は、例えば蒸留や抽出などの常用の分離方法に従って単離することができる。

本発明においては、リンゴ酸誘導体から下記第一工程から第三工程の３工程により製造される一般式（３ａ）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を使用して、本発明の方法により３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を製造し、次いで３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体を製造することは好ましい。
[第一工程]一般式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表されるリンゴ酸誘導体の−ＣＯＯＲ^８基および−ＣＯＯＲ^９基を還元し一般式（５）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される使用したリンゴ酸誘導体に対応するトリオール類を製造する。
[第二工程]第一工程により得られた一般式（５）で表されるトリオール類を酸触媒の存在下に分子内脱水反応させ、一般式（６）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される使用したトリオール類に対応する３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体を製造する。
[第三工程] 第二工程により得られた一般式（６）で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはアリールスルホニル化剤とを反応させ、水酸基をハロゲン化またはアルキルもしくはアリールスルホナート化して一般式（３ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。Ｘはハロゲン原子または炭素数１〜６のアルキルスルホナート基もしくは炭素数６〜１２のアリールスルホナート基を表す。）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を製造する。

以下に一般式（３ａ）で表される化合物の製造方法について詳しく説明する。

本発明の好ましい方法においては、一般式（４）で表されるリンゴ酸誘導体を原料として用いる。

一般式（４）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は一般式（１）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３と同義である。またＲ^８、Ｒ^９はそれぞれ水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。このようなリンゴ酸誘導体としてはより具体的には、リンゴ酸をはじめとし、例えばシトラマル酸（２−メチルリンゴ酸）、３−エチルリンゴ酸、３，３−ジメチルリンゴ酸などの２位および／または３位が炭化水素基で置換されたリンゴ酸、例えばリンゴ酸モノイソプロピル、リンゴ酸ジメチル、リンゴ酸ジエチルなどのリンゴ酸モノエステルまたはジエステル、例えばシトラマル酸ジメチル、シトラマル酸モノブチル、３−エチルリンゴ酸ジメチルなどの２位および／または３位が炭化水素基で置換されたリンゴ酸のモノエステルまたはジエステルが挙げられる。これらのリンゴ酸誘導体は不斉炭素を有するが、本発明で使用するリンゴ酸誘導体は光学活性体であってもラセミ体であってもよい。これらのリンゴ酸誘導体のうち、リンゴ酸、リンゴ酸モノエステルまたはリンゴ酸ジエステルの使用が好ましく、リンゴ酸の使用がより好ましい。

本発明の好ましい方法の第一工程においては、一般式（４）で表されるリンゴ酸誘導体の−ＣＯＯＲ^８基および−ＣＯＯＲ^９基を還元し一般式（５）で表されるトリオール類を製造する。

一般式（５）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は一般式（１）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３と同義である。このようなトリオール類としてはより具体的には、１，２，４−ブタントリオールをはじめとし、例えば２−メチル−１，２，４−ブタントリオール、３−ブチル−１，２，４−ブタントリオールなどの２位および／または３位が炭化水素基で置換された１，２，４−ブタントリオールを挙げることができる。本発明の第一工程で得られるトリオール類は使用したリンゴ酸誘導体に対応し、用いたリンゴ酸誘導体の２位および３位の水素原子または炭化水素基と、得られるトリオール類の２位および３位の水素原子または炭化水素基は同一である。例えばリンゴ酸誘導体としてリンゴ酸またはリンゴ酸モノもしくはジエステルを用いた場合には１，２，４−ブタントリオールが、例えばシトラマル酸（２−メチルリンゴ酸）を用いた場合には２−メチル−１，２，４−ブタントリオールが、例えば３−エチルリンゴ酸ジメチルを用いた場合には３−エチル−１，２，４−ブタントリオールが得られる。

本発明の好ましい方法の第一工程において、一般式（４）で表されるリンゴ酸誘導体の−ＣＯＯＲ^８基および−ＣＯＯＲ^９基を還元する方法としては、例えば電解還元する方法、金属水素化物により還元する方法、水素化触媒の存在下に水素により還元する方法などが挙げられる。

電解還元する方法としては具体的には、例えば硫酸水溶液中で鉛電極を用いて電解還元する方法が挙げられる。

金属水素化物により還元する場合の金属水素化物としては、具体的には例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物、例えばジボラン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素化合物が挙げられる。金属水素化物により還元する場合の使用量としては通常リンゴ酸誘導体１モルに対して２〜１０モル、好ましくは３〜６モルの範囲である。

水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の水素化触媒としては、本発明のリンゴ酸誘導体のカルボキシル基またはエステル基を分子状水素により水酸基に還元する反応を触媒すればどのような化合物であっても良いが、通常は周期律表第７〜１３族から選ばれる少なくとも一種の金属または金属化合物が好適に用いられる。水素化触媒の具体例とその使用量は、一般式（１）で表される３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元する方法において例示された水素化触媒およびその使用量と同一のものを例示することができる。

これらの還元方法のうち、水素化触媒の存在下に水素により還元する方法が好ましい。水素化触媒としてはルテニウム、ロジウム、パラジウム、銅またはレニウムの金属または金属化合物が好ましく、ルテニウムまたはロジウムの金属または金属化合物がより好ましく、ルテニウムの金属または金属化合物が最も好ましい。

本発明の好ましい方法における第一工程においては、溶媒を用いずに行いうる場合もあるが通常は溶媒の存在下に実施される。使用する場合の溶媒としては還元反応を阻害しなければどのような溶媒であっても構わない。

電解還元による方法の場合の用いる溶媒としては、水、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなどの炭素数１〜２０のアルコール類が好適に用いられる。またこれらの溶媒を２種以上混合して使用しても良い。

金属水素化物により還元する場合は、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンまたはシクロヘキサンなどの炭素数５〜２０の脂肪族または脂環族の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼンなどの炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類、例えばクロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの炭素数１〜２０の脂肪族または芳香族ハロゲン化物、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数２〜２０のエーテル類が好適に用いられる。またこれらの溶媒を２種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒のうちエーテル類の使用が好ましい。

水素化触媒の存在下に水素により還元する場合の溶媒としては、水、例えばメタノール、エタノール、ブタノールなどの炭素数１〜２０のアルコール類、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサンなどの炭素数５〜２０の脂肪族または脂環族の炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、エチルベンゼンなどの炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類、例えばジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどの炭素数２〜２０のエーテル類が好適に用いられる。またこれらの溶媒を２種以上混合して使用しても良い。これらの溶媒のうち水、アルコール類、エーテル類の使用が好ましく、水または炭素数１〜４のアルコール類の使用がより好ましい。

使用する場合の溶媒の量は反応条件により一様ではないが、通常リンゴ酸誘導体１重量部に対し０．１〜５００重量部、好ましくは１〜２００重量部の範囲である。

反応の際の温度および時間は使用するリンゴ酸誘導体の種類および還元方法により一様ではない。しかしながら通常反応温度は−１０〜２５０℃の範囲であり、好ましくは１０〜２００℃の範囲である。反応時間は通常１５０時間以内であり、好ましくは０．０１〜１００時間の範囲である。

反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できるが、好ましい形態は実施する還元方法により異なる。電解還元または金属水素化物により還元する方法の場合は好ましくは常圧で実施される。水素化触媒の存在下に水素により還元する方法の場合は、好ましくは水素加圧下に実施される。加圧する場合の水素圧力は通常０．０１〜３０ＭＰａゲージ圧の範囲であり、好ましくは０．１〜２５ＭＰａゲージ圧の範囲である。

本発明の好ましい方法の第一工程の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連続流通式のいずれでも構わない。

本発明の好ましい方法の第一工程において水素化触媒の存在下に水素により還元した場合、反応終了後使用した触媒は常用の金属の回収方法により回収することができる。例えば、触媒が反応液に溶解している場合はイオン交換樹脂等の金属吸着剤と接触させたり、溶媒により抽出したりすることにより回収することができるし、反応液に溶解していない場合は例えばろ過や遠心分離などの固液分離の方法により回収することができる。これらの回収触媒は繰り返し本発明の第一工程の水素化触媒として使用することができる。その場合、失活または活性が低下した触媒の再生操作を施した後再使用することもできる。残存する触媒がその後のトリオール類の回収工程および／または本発明の好ましい方法の第二工程に影響を及ぼさなければ、触媒を回収せずに反応液をそのまま次の工程に提供しても良い。

本発明の好ましい方法の第一工程において生成したトリオール類は、例えば蒸留などの常用の分離方法に従って単離した後に次の第二工程に提供しても良いし、用いた場合の溶媒だけを留去した後混合物として次の工程に供してもよいし、溶媒を含む反応混合物のまま次の工程に供してもよい。

本発明の好ましい方法の第二工程においては、第一工程により得られたトリオール類を酸触媒の存在下に分子内脱水反応させ、一般式（６）で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体を製造する。

一般式（６）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は一般式（１）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３と同義である。このような３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体としては、３−ヒドロキシテトラヒドロフランをはじめとし、例えば４−エチル−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン、３−メチル−３−ヒドロキシテトラヒドロフランなどの３位および／または４位が炭化水素基で置換された３−ヒドロキシテトラヒドロフランを挙げることができる。第二工程で得られる３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体は使用したトリオール類に対応し、用いたトリオール類の２位および３位の水素原子または炭化水素基と、得られる３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体の３位および４位の水素原子または炭化水素基は同一である。例えばトリオール類として１，２，４−ブタントリオールを用いた場合は３−ヒドロキシテトラヒドロフランが、例えば２−メチル−１，２，４−ブタントリオールを用いた場合は３−メチル−３−ヒドロキシテトラヒドロフランが得られる。

本発明の好ましい方法の第二工程における酸触媒としては、ブレンステッド酸でもルイス酸のいずれでもよく、反応混合物に可溶であっても不溶であっても良い。このような酸触媒としては有機酸、無機酸または固体酸のいずれであってもよく、より具体的には、例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、硝酸、硫酸、リン酸、塩素酸などの無機酸類、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロロ酢酸、グリコール酸、安息香酸、フタル酸などの有機カルボン酸類、例えばメチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸などの有機スルホン酸類、例えばリン酸ジエチル、リン酸フェニルなどの有機リン酸類、例えば塩化アルミニウム、ヨウ化亜鉛、塩化チタンなどの金属ハロゲン化物、例えばトリフロロメタンスルホン酸イットリウム、トリフロロメタンスルホン酸サマリウムなどのトリフロロメタンスルホン酸金属塩、例えばスルホン酸型イオン交換樹脂等の酸性イオン交換樹脂、例えばシリカ・マグネシア、シリカ・アルミナ、シリカ・チタニア、チタニア・ジルコニア、アルミナ・ボリアなどの２種以上の金属酸化物からなる複合酸化物、例えば酸性白土、モンモリロナイト、カオリンなどの天然の粘土鉱物、例えば珪藻土、シリカゲル、セライト、アルミナ、ジルコニアなどの担体にリン酸または硫酸などを担持させた担持酸、例えばＹ型ゼオライト、モルデナイト、ＺＳＭ−５などの酸性の天然または合成ゼオライト、例えばニオブ酸、酸化亜鉛、アルミナ、酸化チタンなどの単元系金属酸化物、例えばシリカ・アルミナ、シリカ・ジルコニア、グラファイトなどの担体に五フッ化アンチモン、三フッ化ホウ素を担持させた固体超強酸などを例示することができる。使用する酸触媒の量としては第二工程の原料であるトリオール類に対して可溶な酸の場合、通常０．０００１〜１０モル％、好ましくは０．００１〜５モル％の範囲であり、不溶な酸の場合通常０．００１〜５０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％の範囲である。

本発明の好ましい方法の第二工程においては、溶媒の存在下に実施することもできる。使用する場合の溶媒としてはトリオール類の分子内脱水反応を阻害しなければどのような溶媒であっても構わない。このような溶媒の具体例としては、第一工程において使用し得る溶媒として例示したもののうち、炭素数５〜２０の脂肪族または脂環族の炭化水素類、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類、炭素数１〜２０の脂肪族または芳香族ハロゲン化物、炭素数２〜２０のエーテル類が好適に用いられる。またこれらの溶媒を２種以上混合して使用しても良い。使用する場合の溶媒の量は反応条件により一様ではないが、通常トリオール類１重量部に対し０．１〜５００重量部、好ましくは１〜２００重量部の範囲である。

本発明の好ましい方法の第二工程においては、分子内脱水反応により生成する水を反応系外に除去しながら反応することは好ましい。生成する水を反応系外に除去する方法としては特に限定はないが、例えば反応を減圧下に行い生成した水を反応系外に留去する方法、例えばトルエンなどの水と共沸する溶媒の存在下に反応させ、共沸混合物として反応系外に除去する方法、反応液中脱水剤を存在させる方法などが好ましい方法の例として挙げられる。

本発明の好ましい方法の第二工程の反応温度は通常１０〜２５０℃の範囲であり、好ましくは３０〜２００℃の範囲である。反応時間は通常１００時間以内であり、好ましくは０．０１〜５０時間の範囲である。

反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できるが、生成する水を留去しながら反応させる場合は減圧下に実施することが好ましい。

本発明の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連続流通式のいずれでも構わない。

反応終了後使用した触媒は回収して次の反応に繰り返し用いることもできるし、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基で中和しても良いし、固体酸の場合は常用の固液分離の方法により分離しても良いし、中和も分離もせずにそのまま次の精製工程に進んでも良い。

本発明の好ましい方法の第二工程において生成した３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体は、例えば蒸留などの常用の分離方法に従って単離した後に次の第三工程に提供される場合もあるし、反応混合物のまま次の工程に供される場合もある。

本発明の好ましい方法の第三工程においては、第二工程により得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはアリールスルホニル化剤を反応させ、水酸基をハロゲン化またはアルキルもしくはアリールスルホナート化して一般式（３ａ）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナートテトラヒドロフラン誘導体を製造する。

一般式（３ａ）において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸは一般式（３）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＸと同義である。一般式（３ａ）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナートテトラヒドロフラン誘導体は前述の一般式（３）で表される化合物のうち、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７がすべて水素原子である化合物である。本発明の好ましい方法の第三工程で得られる３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体は使用した３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体に対応し、用いた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体の３位および４位の水素原子または炭化水素基と、得られる３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体の３位および４位の水素原子または炭化水素基は同一である。例えば３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体として３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いた場合は３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフランが、例えば３−メチル−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いた場合は３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化−３−メチルテトラヒドロフランが得られる。

本発明の好ましい方法の第三工程におけるハロゲン化剤としては、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体のヒドロキシ基をハロゲン基に効率的に転換できる化合物であればどのような化合物であってもよく、このようなハロゲン化剤の例は、例えば実験化学講座第２０巻（日本化学会編、丸善、１９５６年）や新実験化学講座第１４巻（Ｉ）（日本化学会編、丸善、１９７７年）中のアルコール化合物からハロゲン化合物の合成に用いられているハロゲン化剤が挙げられる。より具体的には、例えばＨＦ／ピリジン溶液、１，１，２，２−テトラフルオロエチルジエチルアミン、トリフルオロジフェニルホスホランなどのフッ素化剤、例えばホスゲン、塩化チオニル、塩化亜鉛／塩酸、次亜塩酸ｔ−ブチル、Ｎ−塩素化アミンなどの塩素化剤、例えば臭化水素酸、次亜臭素酸ｔ−ブチル、臭化チオニルなどの臭素化剤、例えばヨウ化水素酸などのヨウ素化剤などが挙げられる。これらのハロゲン化剤のうち塩素化剤の使用が好ましく、塩素化剤のうちホスゲンまたは塩化チオニルの使用が好ましい。使用するハロゲン化剤の使用量は３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体１モルに対し通常０．１〜１０モルの範囲であり、好ましくは０．８〜３モルの範囲である。

本発明の好ましい方法の第三工程のアルキルまたはアリールスルホニル化剤としては、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体のヒドロキシ基をアルキルまたはアリールスルホナート基に効率的に転換できる化合物であればどのような化合物であってもよい。このようなアルキルまたはアリールスルホニル化剤としては、より具体的には、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフロロメタンスルホン酸などの炭素数１〜６のアルキルスルホン酸類または炭素数６〜１２のアリールスルホン酸類、例えばトシルクロライド（ｐ−トルエンスルホン酸塩化物）などの上記アルキルまたはアリールスルホン酸類のハロゲン化物、例えばトリフロロメタンスルホン酸アンモニウム、ベンゼンスルホン酸テトラエチルアンモニウムなどの上記アルキルまたはアリールスルホン酸類のアンモニウム塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸ナトリウムなどの上記アルキルまたはアリールスルホン酸類のアルカリ金属塩、例えばｐ−トルエンスルホン酸無水物などの上記アルキルまたはアリールスルホン酸類の無水物、例えばメタンスルホン酸エチルなどの上記アルキルまたはアリールスルホン酸類のエステル化合物などが挙げられる。これらのアルキルまたはアリールスルホニル化剤のうち、上記アルキルまたはアリールスルホン酸類のハロゲン化物および無水物の使用が好ましく、上記アルキルまたはアリールスルホン酸類のハロゲン化物の使用がより好ましい。使用するアルキルまたはアリールスルホニル化剤の使用量は３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体１モルに対し通常０．１〜１０モルの範囲であり、好ましくは０．８〜３モルの範囲である。

本発明の３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはアリールスルホニル化剤を反応させ、水酸基をハロゲン化またはアルキルもしくはアリールスルホナート化して一般式（３ａ）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナートテトラヒドロフラン誘導体を製造する方法においては、ハロゲン化剤によりハロゲン化する方法が好ましく、塩素化剤により塩素化する方法がより好ましい。

本発明の好ましい方法の第三工程においては、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはアリールスルホニル化剤とを効率よく反応させるために、適宜適切な触媒、反応促進剤を用いることができる。用いる場合の触媒、反応促進剤は用いるハロゲン化剤またはアルキルもしくはアリールスルホニル化剤によって異なるが、例えばハロゲン化剤としてホスゲンや塩化チオニルを用いる場合は、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類を用いることは反応を促進し収率を向上させる上で好ましい。またトシルクロライドなどのアルキルまたはアリールスルホン酸類のハロゲン化物を用いる場合は、例えばピリジンやトリエチルアミンなどのアミン類の使用は好ましい。

本発明の好ましい方法の第三工程においては、溶媒の非存在下においても存在下においても実施することができる。使用する場合の溶媒としては３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはアリールスルホニル化剤の反応を阻害しなければどのような溶媒であっても構わない。このような溶媒の具体例としては、第一工程において使用し得る溶媒として例示したもののうち、炭素数５〜２０の脂肪族または脂環族の炭化水素類、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素類、炭素数１〜２０の脂肪族または芳香族ハロゲン化物、炭素数２〜２０のエーテル類に加え、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族アミド類、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族エステル類、例えばアセトニトリル、ベンゾニトリルなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族ニトリル類、例えばジメチルスルホキシドなどの炭素数２〜２０の脂肪族または芳香族スルホキシド類が好適に用いられる。またこれらの溶媒を２種以上混合して使用しても良い。使用する場合の溶媒の量は反応条件により一様ではないが、通常３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体１重量部に対し０．１〜５００重量部、好ましくは１〜２００重量部の範囲である。

本発明の好ましい方法の第三工程の反応温度は通常−８０〜１５０℃の範囲であり、好ましくは−２０〜８０℃の範囲である。反応時間は通常２００時間以内であり、好ましくは０．０１〜１００時間の範囲である。反応の際の圧力は減圧、常圧または加圧のいずれでも実施できる。本発明の反応方法としては特に限定されず、回分式、半回分式または連続流通式のいずれでも構わない。

反応終了後使用した場合の触媒または反応促進剤は回収して次の反応に繰り返し用いることもできるし、常用の分離方法により分離しても良い。

本発明の第三工程において生成した３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体は、例えば蒸留や抽出などの常用の分離方法に従って単離した後に次の工程に提供される。

以下に実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
[３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造例]

[実施例１]
３−シアノテトラヒドロフラン２０．４ｇ（２１０ｍｍｏｌ）、２５％アンモニア水１４.３ｇ（ＮＨ_３として２１０ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル１．０ｇをオートクレーブに仕込んだ。窒素置換後水素圧を５ＭＰａゲージ圧とし、１００℃で３時間反応させた。反応後触媒をろ過し、ガスクロマトグラフィーにより分析を行った。原料転化率は１００％であり、目的物である３−アミノメチルテトラヒドロフランの収率は８９．８％であった。また主要な副生成物として３−シアノテトラヒドロフランのシアノ基が水和された下記構造のアミド体が０．７％の収率で生成した。生成した３−アミノメチルテトラヒドロフランは減圧蒸留により６７℃／２．０ｋＰａの留分として透明液体として単離した。

[実施例２−１３]
実施例１において同量の３−シアノテトラヒドロフランを使用し、触媒の種類と量、２５％アンモニア水の量、水素圧、反応温度、反応時間を表１に示したとおりに代えた以外は実施例１と同様に反応および後処理を行った。結果を実施例１の結果と共に表１に示す。

[実施例１４]
実施例１においてアンモニア水の代わりに水１４．３ｇを使用した以外は実施例１と同様に反応および後処理を行った。３−アミノメチルテトラヒドロフランの収率は１３．６％であった。副生成物としてはアミド体４．８％のほか下記構造の２級アミンが６８．０％生成していた。

[実施例１５]
実施例１においてアンモニア水を使用しなかった以外は実施例１と同様に反応および後処理を行った。３−アミノメチルテトラヒドロフランの収率は１１．１％であった。副生物として２級アミンが７８．５％生成していた。

[３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の製造例]

[実施例１６]
３−クロロテトラヒドロフラン２６.６ｇ（２５０ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ１８.４ｇ（３７５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略記する）２６０ｍＬをオートクレーブに仕込んだ。１５０℃に昇温し５時間反応させた。反応終了後析出した塩をろ過し、ろ液をガスクロマトグラフィーにより分析した。３−シアノテトラヒドロフランの収率は８７．１％であった。また主要副生物として２，５−ジヒドロフランが１０．１％生成していた。減圧蒸留によって３−シアノテトラヒドロフラン２１.１ｇ（２１７ｍｍｏｌ）を１２３℃／１０．８ｋＰａの留分として透明液体として単離した。

[実施例１７−２２]
実施例１６において溶媒の種類、反応温度、反応時間を表２に示したとおりに代えた以外は実施例１６と同様に反応および後処理を行った。結果を実施例１６の結果とともに表２に示す。また表２には各溶媒の誘電率も記した。

[実施例２３]
実施例１６において溶媒を用いなかった以外は実施例１６と同様に反応および後処理を行った。結果を表２に示す。

[実施例２４]
ＤＭＦを溶媒として用いた実施例１６において反応温度を１７０℃、反応時間を４時間とした以外は実施例１６と同様に反応および後処理を行った。転化率は１００％、３−シアノテトラヒドロフランの収率は７４．６％であった。

[実施例２５]
ＤＭＦを溶媒として用いた実施例１６において溶媒量を１３０ｍＬとした以外は実施例１６と同様に反応および後処理を行った。転化率は１００％、３−シアノテトラヒドロフランの収率は８７．０％であった。

[実施例２６]
実施例２５においてＮａＣＮの代わりにＫＣＮ２４．４ｇ（３７５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例２５と同様に反応および後処理を行った。転化率は８０．８％、３−シアノテトラヒドロフランの収率は５４．８％であった。

[実施例２７]
実施例２５においてＮａＣＮの代わりにアセトンシアンヒドリン３１．９ｇ（３７５ｍｍｏｌ）を用い、さらに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン４１．９ｇ（２７５ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例２５と同様に反応および後処理を行った。転化率は８１．７％、３−シアノテトラヒドロフランの収率は５４．５％であった。

[実施例２８]
ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記する）を溶媒として用いた実施例１７において反応温度を１２０℃とした以外は実施例１７と同様に反応および後処理を行った。転化率は９８．１％、３−シアノテトラヒドロフランの収率は８９．３％であった。

[実施例２９]
ＤＭＳＯを溶媒として用いた実施例１７において反応温度を１１０℃とし、反応時間を８時間とした以外は実施例１７と同様に反応および後処理を行った。転化率は９４．３％、３−シアノテトラヒドロフランの収率は８６．３％であった。

[実施例３０]
ＤＭＳＯを溶媒として用いた実施例１７においてＮａＣＮの使用量を１３．５ｇ（２７５ｍｍｏｌ）とした以外は実施例１７と同様に反応および後処理を行った。転化率は９９．７％、３−シアノテトラヒドロフランの収率は８７．０％であった。

[実施例３１]
実施例２５において３−クロロテトラヒドロフランの代わりに３−（ｐ−トルエンスルホナート）−テトラヒドロフラン６０.６ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例２５と同様に反応および後処理を行った。３−シアノテトラヒドロフランの収率は７1．３％であった。

[実施例３２]
実施例２５において３−クロロテトラヒドロフランの代わりに３−（トリフロロメタンスルホナート）−テトラヒドロフラン５５.０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例２５と同様に反応および後処理を行った。３−シアノテトラヒドロフランの収率は６８．０％であった。

[リンゴ酸誘導体から３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体の製造例]

[実施例３３]
[第一工程（リンゴ酸を還元する工程）]
１Ｌオートクレーブにリンゴ酸５６．０ｇ（４１８ｍｍｏｌ）、水４００ｍＬ、５％ルテニウムカーボン粉末４０ｇを仕込んだ。反応器内を窒素置換した後、１ＭＰａゲージ圧の水素で反応系内を加圧した。反応液を１００℃にまで昇温した後、水素圧を１２ＭＰａゲージ圧として２４時間反応を行った。反応終了後、触媒をろ過し減圧蒸留により３４.２ｇ（３２２ｍｍｏｌ）の１，２，４−ブタントリオールを１８５−１９０℃／２.４ｋＰａの留分として得た。収率は７７％であった。

[第二工程（トリオールを環化する工程）]
上記第一工程で得られた１，２，４−ブタントリオール３１.８ｇ（３００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０.３ｇを、冷却抜き出し管を備えた７５ｍＬ３ツ口フラスコに仕込んだ。反応系内を６．６ｋＰａの減圧とし反応器内を１４０℃に昇温して１，２，４−ブタントリオールの環化反応を行った。反応は反応蒸留の形態で行われ、環化生成物である３−ヒドロキシテトラヒドロフランは生成した水と共に冷却抜き出し管を介して反応系外に抜き出された。得られた水分を含む３−ヒドロキシテトラヒドロフランから蒸留により水分を除去し、２５.６ｇ（２９１ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシテトラヒドロフランを得た。収率は９７％であった。

[第三工程（３−ヒドロキシテトラヒドロフランをハロゲン化する工程）]
上記第二工程で得られた３−ヒドロキシテトラヒドロフラン２４．７ｇ（２８０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ８５ｍＬを２００ｍＬ３ツ口フラスコに仕込んだ。フラスコを氷浴に浸した後、上記のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に塩化チオニル３６.７ｇ（３０８ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、滴下終了後室温でさらに６時間反応を続けた。反応終了後、窒素バブリングにより生成した二酸化硫黄と塩化水素を追い出した後、常圧蒸留により２７.１ｇ（２５４ｍｍｏｌ）の３−クロロテトラヒドロフランを１２５−１３０℃の留分として得た。収率は９１％であった。

以下にリンゴ酸誘導体から３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を製造する各工程の実施例を別個に具体的に説明する。実施例３３および実施例３４以降のこれらの各工程を適宜組み合わせることによりリンゴ酸誘導体から３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を合成することができる。

[実施例３４]
[第一工程]
実施例３３の第一工程において、触媒として５％ルテニウムカーボン粉末４０ｇの代わりに５％ロジウムカーボン粉末４０ｇを用い、水素圧を１６ＭＰａゲージ圧とした以外は実施例３３の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。１，２，４−ブタントリオールの収率は５６％であった。

[実施例３５]
[第一工程]
実施例３３の第一工程において、反応温度を１２０℃に、反応時間を６時間に変えた以外は実施例３３の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。１，２，４−ブタントリオールの収率は６３％であった。

[実施例３６]
[第一工程]
実施例３３の第一工程において、溶媒として水４００ｍＬの代わりにエタノール４００ｍＬを用い、水素圧を１６ＭＰａゲージ圧に、反応時間を９０時間に変えた以外は実施例３３の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。１，２，４−ブタントリオールの収率は９０％であった。

[実施例３７]
[第一工程]
実施例３３の第一工程において、溶媒として水４００ｍＬの代わりにエタノール４００ｍＬを用い、水素圧を１６ＭＰａゲージ圧に、反応温度を１２０℃に、反応時間を７０時間に変えた以外は実施例３３の第一工程と同様に反応および蒸留を行った。１，２，４−ブタントリオールの収率は９０％であった。

[実施例３８]
[第一工程]
５００ｍＬオートクレーブにリンゴ酸ジメチル５０．０ｇ（３０８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２００ｍＬ、ＣｕＯ／ＺｎＯ／Ａｌ₂Ｏ₃（ＣｕＯ／ＺｎＯ／Ａｌ₂Ｏ₃はそれぞれ５２.８重量％、２８．１重量％、１９．１重量％）２５ｇを仕込んだ。反応器内を窒素置換した後、１ＭＰａゲージ圧の水素で反応系内を加圧した。反応液を１８０℃にまで昇温した後、水素圧を１０ＭＰａとして４時間反応を行った。反応終了後、触媒をろ過し減圧蒸留を行った。１，２，４−ブタントリオールの収率は８０％であった。

[実施例３９]
[第二工程]
実施例３３の第二工程において、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の代わりに硫酸０.３ｇを用いた以外はすべて実施例３３の第二工程と同様に反応および蒸留を行った。３−ヒドロキシテトラヒドロフランの収率は９８％であった。

[実施例４０]
[第二工程]
実施例３３の第二工程において、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の代わりにトリフロロメタンスルホン酸サマリウム０．５ｇを用いた以外はすべて実施例３３の第二工程と同様に反応および蒸留を行った。３−ヒドロキシテトラヒドロフランの収率は９７％であった。

[実施例４１]
[第二工程]
実施例３３の第二工程において、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の代わりにＨ型モルデナイト１．０ｇを用いた以外はすべて実施例３３の第二工程と同様に反応および蒸留を行った。３−ヒドロキシテトラヒドロフランの収率は９５％であった。

[実施例４２]
[第二工程]
実施例３３の第二工程において、反応時の圧力を１３．２ｋＰａに代えた以外はすべて実施例３３の第二工程と同様に反応および蒸留を行った。３−ヒドロキシテトラヒドロフランの収率は９５％であった。

[実施例４３]
[第三工程]
実施例３３の第三工程において、ＤＭＦの代わりにピリジン２２．１ｇ（２８０ｍｍｏｌ）とトルエン５０ｍＬを用いた以外は実施例３３の第三工程と同様に反応を行った。反応終了後、窒素バブリングにより生成した二酸化硫黄と塩化水素を追い出した後、析出しているピリジニウム塩をろ過で除き、常圧蒸留することにより３−クロロテトラヒドロフランを得た。収率は９３％であった。

[実施例４４]
[第三工程]
濃塩酸５０ｍＬおよび塩化亜鉛７６.４ｇ（５６０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ三ツ口フラスコ中で混合した後、この溶液に３−ヒドロキシテトラヒドロフラン２４.７ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間還流させた後上層を分液し、濃硫酸と加熱還流させた。生成物を蒸留することにより３−クロロテトラヒドロフランを得た。収率は７８％であった。

[実施例４５]
[第三工程]
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン２４．７ｇ（２８０ｍｍｏｌ）と塩化トシル５３.５ｇ（２８０ｍｍｏｌ）をエーテル１５０ｍＬに溶解し、この溶液にピリジン４４．３ｇ（５６０ｍｍｏｌ）のエーテル５０ｍＬ溶液を０℃で滴下した。反応終了後ピリジン塩酸塩をろ別した後、溶媒を留去し残存物をエーテルより再結晶した。４０.０ｇ（１６５ｍｍｏｌ）の３−（ｐ−トルエンスルホナート）−テトラヒドロフランを得た。収率は５９％であった。

[実施例４６]
[第三工程]
水素化ナトリウム３.６ｇ（１５０ｍｍｏｌ）をエーテル２００ｍＬに懸濁させここに０℃で３−ヒドロキシテトラヒドロフラン１２.４ｇ（１４０ｍｍｏｌ）のエーテル５０ｍＬ溶液を徐々に滴下した。トリフロロメタンスルホニルクロリド３３.７ｇ（２００ｍｍｏｌ）を滴下し、３時間還流させた。冷却後水を加えエーテル層を分離し、エーテルを留去後減圧蒸留により２６．２ｇ（１１９ｍｍｏｌ）の３−（トリフロロメタンスルホナート）−テトラヒドロフランを得た。収率は８５％であった。

農医薬中間体として有用な３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体が得られ、農医薬の合成に提供することができる。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元することを特徴とする一般式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
請求項１記載の方法において、アンモニアの存在下かつ触媒として周期律表第９族または第１０族の金属または金属化合物の存在下に水素により３−シアノテトラヒドロフラン誘導体のシアノ基を還元する３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
触媒がコバルトまたはニッケルの金属または金属化合物である請求項２記載の製造方法。
アンモニアがアンモニア水である請求項２または３記載の製造方法。
３−シアノテトラヒドロフラン誘導体１重量部に対し水０．０５〜２重量部の存在下で反応を行う請求項４記載の製造方法。
一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。Ｘはハロゲン原子または炭化水素１〜６のアルキルスルホナート基もしくは炭素数６〜１２のアリールスルホナート基を表す。）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体と有機または無機シアノ化合物を反応させることを特徴とする一般式（１）で表される３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
有機または無機シアノ化合物としてアルカリ金属シアノ化物を用い、且つ誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上の溶媒の存在下に反応させることを特徴とする請求項６記載の３−シアノテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
誘電率が２０Ｆ・ｍ^−１以上の溶媒が非プロトン性である請求項７記載の製造方法。
請求項６ないし８記載のいずれかの製造方法により得られた３−シアノテトラヒドロフラン誘導体を使用することを特徴とする請求項１ないし５のいずれか一項に記載の３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
リンゴ酸誘導体から下記第一工程から第三工程の３工程により製造される一般式（３ａ）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を使用することを特徴とする請求項９記載の３−アミノメチルテトラヒドロフラン誘導体の製造方法。
[第一工程]一般式（４）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表されるリンゴ酸誘導体の−ＣＯＯＲ^８基および−ＣＯＯＲ^９基を還元し一般式（５）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される使用したリンゴ酸誘導体に対応するトリオール類を製造する。
[第二工程]第一工程により得られた一般式（５）で表されるトリオール類を酸触媒の存在下に分子内脱水反応させ、一般式（６）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一でも互いに異なっていても良く水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。）で表される使用したトリオール類に対応する３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体を製造する。
[第三工程] 第二工程により得られた一般式（６）で表される３−ヒドロキシテトラヒドロフラン誘導体とハロゲン化剤またはアルキルもしくはアリールスルホニル化剤とを反応させ、水酸基をハロゲン化またはアルキルもしくはアリールスルホナート化して一般式（３ａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は同一でも異なっていても良く、水素原子または炭素数１ないし４の炭化水素基を表す。Ｘはハロゲン原子または炭素数１〜６のアルキルスルホナート基もしくは炭素数６〜１２のアリールスルホナート基を表す。）で表される３−ハロゲン化または３−アルキルもしくはアリールスルホナート化テトラヒドロフラン誘導体を製造する。