CN117120409A - 用于生产naa和(s)-naa的方法 - Google Patents

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CN117120409A CN202280025988.XA CN202280025988A CN117120409A CN 117120409 A CN117120409 A CN 117120409A CN 202280025988 A CN202280025988 A CN 202280025988A CN 117120409 A CN117120409 A CN 117120409A
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Abstract

一种生产具有式(I)的化合物的方法，该方法包括：使具有式(II)的化合物与具有式(III)的化合物反应，其中，R3是氢或卤素；R1和R2各自独立地是C1‑C6烷氧基，或者R1和R2合起来是＝O或‑OCH2CH2O‑或‑OCH2CH2CH2O‑；并且任选地其中该反应在氧化剂的存在下进行。

Description

用于生产NAA和(S)-NAA的方法
S-异丙甲草胺(S-MOC)和异丙甲草胺是氯乙酰苯胺家族除草剂的一部分，用于控制玉蜀黍中的禾本科和阔叶杂草。异丙甲草胺的(S)对映异构体的活性大约是(R)对映异构体的二十倍。
已知S-异丙甲草胺和异丙甲草胺是通过使(S)-NAA或NAA与氯乙酰氯反应生产的，如以下所示：
已知其是通过基于铱的不对称氢化方法制造的，该方法使用了世界上铱产量的很大一部分。铱金属被认为是地壳中最稀有的稳定元素。因此，铱极其昂贵并且容易受到短缺和价格波动的影响。因此，需要不使用铱来生产异丙甲草胺的(S)对映异构体的制造方法。
为此，本文提出了一种以可商购的(S)-1-甲氧基-2-丙胺开始的新颖的不含铱的途径。该新颖的合成路径提供了可能仅有水和HCl作为废产物的汇集合成。此外，该方法的优点是其使用本领域技术人员已知且容易获得的常规设备。
因此提供了一种生产具有式(I)的化合物的方法
该方法包括：使具有式(II)的化合物
与具有式(III)的化合物反应
其中，
R3是氢或卤素；
R1和R2各自独立地是C1-C6烷氧基，或者R1和R2合起来是＝O或-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-；并且
任选地其中该反应在氧化剂的存在下进行。
优选地，R3是Cl或Br；和/或R1和R2各自独立地是二甲氧基、二乙氧基、乙二醇，或R1和R2合起来是＝O。
有利地，具有式(III)的化合物是
可替代地，具有式(III)的化合物是丙烯醛或丙烯醛二甲缩醛。
在某些实施例中，本技术可以在氧化剂(通常被称为氧化物/氧化催化剂)的存在下进行。典型的实例包括(通过举例，但不限于)：将金属盐(优选例如乙酸铜(II)的盐)氧化、卤化(用试剂像Cl2或Br2)、通过用贵金属催化剂(如Pd或Pt)加热脱氢。本领域技术人员将进一步理解将二氢-苯胺转化为相应的苯胺的额外的方式。
还提供了一种方法，该方法包括：使具有式(I)的化合物
与氯乙酰氯反应，其中该具有式(I)的化合物是通过本文描述的方法生产的。
提供了一种生产具有式(IV)的化合物的方法
该方法包括：使具有式(V)的化合物
与具有式(VI)的化合物反应
其中，
R3是氢或卤素；
R1和R2各自独立地是C1-C6烷氧基，或者R1和R2合起来是＝O或-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-；并且
任选地其中该反应在氧化剂的存在下进行。
还提供了一种方法，该方法包括：使具有式(IV)的化合物
与氯乙酰氯反应，其中具有式(IV)的化合物是通过以上描述的方法生产的。
虽然本技术提供了如果中间体二氢-苯胺被分离则包括三个步骤的途径，但是还可以设想其他二氢-苯胺体系指示此类氧化步骤有时可以原位进行。这会将合成减少为两个步骤。
通过以下非限制性实例来说明本发明。
实例
本发明的新颖方法分别基于异丙甲草胺以及(S)-异丙甲草胺中间体NAA和(S)-NAA的从头环合成。从头环合成(S)-NAA的一个实施例在下面的方案1(a)中示出。
方案1(a)：(S)-NAA生产
在另一个实施例中，(S)-NAA的从头环合成在下面的方案1(b)中示出
方案1(b)：(S)-NAA生产
向100mL圆底烧瓶配备磁力随动件(magnetic follower)和冷凝器。向其中添加(S)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)己烷-3-亚胺)(227.6mg，1.33mmol，1当量)作为在甲苯(6mL)中的溶液，随后添加丙烯醛(74.5mg，88.9μL，1.33mmol，1当量)。一次性添加Cu(OAc)2(265.5mg，1.33mmol，1当量)，随后添加额外的6mL甲苯。将混合物升温至约25℃内部温度，然后滴入三氟乙酸(151.7mg，102.9μL，1.33mmol，1当量)。然后将反应物加热至110℃(内部温度)(约140℃加热块温度)，在此温度下保持3小时。
使反应混合物冷却至环境温度，然后在真空中浓缩。产物(S)-NAA[S-2-乙基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-苯胺]以60％转化率形成，并且手性分析示出已形成具有>99％e.r的期望的S-NAA产物。
亚胺水解是有问题的，所以希望在该方法期间将水去除。使用Ac2O的化学脱水是不成功的并且使用Na2SO4和MgSO4仅给出痕量级的产物。然而，用分子筛作为水清除剂获得了好得多的结果，并且丙烯醛与亚胺在分子筛的存在下的反应不需要酸(如TFA)。完整的分子筛珠粒比破碎的珠粒/粉末表现更好。
在另一个实施例中，(S)-NAA的从头环合成在下面的方案1(c)中示出：
方案1(c)：(S)-NAA生产
向25mL圆底烧瓶配备磁力随动件和冷凝器。向其中添加(S)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)己烷-3-亚胺)(451mg，2.63mmol，1当量)作为在甲苯(10mL)中的溶液。将丙烯醛二甲缩醛(268.8mg，311.8μL，2.63mmol，1当量)装入到反应器中作为在甲苯(6ml)中的溶液并搅拌混合物。将Cu(OAc)2(525mg，2.63mmol，1当量)装入，随后滴加三氟乙酸(200μL，2.63mmol，1当量)。然后将反应物加热至110℃(内部温度)(约140℃加热块温度)并保持在此60分钟。
使反应混合物冷却至环境温度，然后在真空中浓缩。通过Combiflash色谱法纯化，以18％分离产率得到具有>99％e.r.的为棕色油状物的期望的产物S-NAA[S-2-乙基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-苯胺]。
方法/实验
材料
分子筛(珠粒，西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))
二甲基甲酰胺(无水，99.8％，西格玛奥德里奇公司)
己烷-3-酮(98％，西格玛奥德里奇公司)
二氯甲烷(99％，飞世尔公司(Fisher))
2-氨基-1-甲氧基丙烷(95％，西格玛奥德里奇公司)
甲苯(99％，飞世尔公司)
乙腈(99％，飞世尔公司)
三氟乙酸(99％，西格玛奥德里奇公司)
盐酸(2M，飞世尔公司)
草酰氯(98％，西格玛奥德里奇公司)
2-氯丙烯-1-醇(CPol)(90％，西格玛奥德里奇公司)
二甲基亚砜(无水，99.9％，西格玛奥德里奇公司)
三乙胺(99.5％，飞世尔公司)
1,3,5-三甲氧基苯(99％，飞世尔公司)
乙酸(99％，西格玛奥德里奇公司)
异丙醇钛(IV)(97％，西格玛奥德里奇公司)
碳酸钾(99.9％，西格玛奥德里奇公司)
乙酸乙酯(99％，飞世尔公司)
DBU(98％，西格玛奥德里奇公司)
脯氨酸(95％，西格玛奥德里奇公司)
乙酸钠(99.5％，西格玛奥德里奇公司)
甲磺酸(98％，飞世尔公司)
六氟异丙醇(98％，飞世尔公司)
四丁基乙酸铵(无水，90％，飞世尔公司)
NMP(无水，99.8％，西格玛奥德里奇公司)
碳酸丙烯酯(无水，99％，西格玛奥德里奇公司)
苯甲酸(98％，飞世尔公司)
磷酸一钠(98％，西格玛奥德里奇公司)
实验1
步骤1：N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)己烷-3-亚胺
用惰性气体吹扫配备有温度计的烘干的3-颈圆底烧瓶。附接配备有冷凝器的迪安-斯达克分水器(填充有填充到分水器臂的分子筛和反应溶剂)。。添加溶剂(10-150mL，甲苯)。然后通过密封装入酮(2-75mmol)和胺(4-150mmol，2.0当量)。在室温下将反应搅拌10min，然后添加酸(0.01-1.0当量)。在室温下将反应搅拌10mins，然后加热至105℃内部温度。观察到反应处于稳定状态持续30min，然后在该温度下搅拌持续反应时间。可以将反应物取样到GC小瓶中。将容器冷却至环境温度，A：必要时用碳酸钾中和溶液，过滤并且必要时将产物萃取到甲苯(3×100mL)中或B：添加水，随后通过液液萃取或相分离膜进行相分离。然后将溶剂干燥，随后与乙腈共沸以去除残留的甲苯。
步骤2：2-氯丙烯醛
将配备有氮气入口和漂白洗涤器出口的烘干的圆底烧瓶在IPA干冰浴中冷却至-78℃。添加在DCM(2-20mL)中的草酰氯(2.2-66mmol，1.1当量)，随后在5min内滴加在DCM(2-20mL)中的DMSO(2.2-66mmol，1.1当量)。将溶液搅拌15min，随后升温至-60℃，搅拌15min并冷却至-78℃。滴加在DCM(2-20mL)中的2-氯丙-2-烯-醇(CPol，2-60mmol)，随后使混合物升温至-50℃。添加三甲胺(5.0当量)，并且将反应物保持在-50℃下并搅拌30mins，随后使反应在2hr内升温至环境温度。将混合物酸化(1-3M HCl，10-130mL)并将产物萃取在DCM(3×30mL)中。在减压(200毫巴，30℃)下将溶剂去除。在-20℃下用10mol％氢醌稳定剂将产物立即储存。用漂白剂清洁反应玻璃器皿，以避免二甲硫醚蒸气逸出。
步骤3：2-乙基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-苯胺[NAA]
碱催化的
将配备有氮气入口的烘干的圆底烧瓶在搅拌下在0-80℃范围内根据情况加热或冷却。添加在溶剂(5-20mL)中的亚胺(1-20mmol)，随后添加在溶剂(5-20mL)中的2-氯丙烯醛(1-20mmol，1-2.0当量)。添加碱(1-25mol％)并将混合物搅拌2-24hr，随后升温或冷却至室温。将混合物酸化(1M HCl，10-50mL)并将产物萃取在DCM(3×30mL)中。在减压下将溶剂去除，并且根据需要完成进一步纯化。
酸催化的
将配备有氮气入口的烘干的圆底烧瓶在搅拌下在drysyn加热块上根据情况加热至在25-115℃范围内。对于高于100℃的所有温度都添加箔片，并且如果最低沸点组分在25℃以内，则使用冷凝器。添加在溶剂(5-20mL)中的亚胺(1-20mmol)，随后添加在溶剂(5-20mL)中的2-氯丙烯醛(1-20mmol，1-2.0当量)。添加酸催化剂(0-150mol％)并将混合物搅拌2-24hr，随后冷却至室温。根据需要用稀碱(10-30mL)中和反应，并且将混合物萃取并在真空下浓缩，随后根据需要将其通过Combiflash来纯化。
可以增添迪安-斯达克设备或分子筛(10％w/v)以将水从反应烧瓶中去除。
实验2
步骤1：N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)己烷-3-亚胺
用惰性气体吹扫配备有温度计和磁力随动件的烘干的3颈RB烧瓶。附接配备有冷凝器的迪安-斯达克分水器(填充有填充到分水器臂的分子筛和反应溶剂)。添加溶剂(150mL，目标为反应器体积的60％)。然后经由注射器通过密封装入酮(75mmol，大约5％v/v)和胺(150mmol，2.0当量)。在室温下将反应搅拌10min，然后添加TFA(0.01当量)。在室温下将反应搅拌10mins，然后加热至105℃内部温度。观察到反应处于稳定状态持续30min，然后在该温度下搅拌持续反应时间，确保在搅拌之前发生水和溶剂的冷凝。将容器冷却至环境温度，用碳酸钾(0.02当量)中和溶液，添加硫酸镁，并且然后过滤。将溶剂(35毫巴，30℃)去除，然后与乙腈共沸(乙腈:甲苯比例为3:1，重复2次)以去除残留的甲苯。将产物从粘性橙色油状物中倾析出来(假定为低聚物和盐类)。将产物储存在分子筛上。产率45％，(强度85％)。
1H NMR,(400MHz,d8-甲苯)δ:3.97(tq,CH,1H,H-1),3.33(d,CH2,1H,H-2a),3.31(d,CH2,1H,H-2b),3.14(obs d(异构体),OCH3,3H,H-3a&b),2.11(t,CH2,2H,H-4),2.05-1.98(m,CH2,2H,H-5),1.62(sext,CH2,1H,H-6a),1.37-1.29(m,CH2,1H,H-6b),1.14-1.10(m,CH3,3H,H-7),0.93-0.86(m,CH3,3H,H-8),0.85-0.74(m,CH3,3H,H-9)。13C NMR,(400MHz,d8-甲苯)δ:171.0,170.8(异构体,亚胺),78.9(obs d,C-2),58.7(obs d,C-3),54.7(obsd,C-1),41.3(C-4),33.6(C-8),32.8(C-6),24.5(C-8),19.3(C-7),14.4(C-9)。
步骤2：2-氯丙烯醛
使用针形附件用N2冲洗配备有低温温度计、磁力随动件和氮气入口的圆底烧瓶。填充漂白剂的Dreschel瓶并检查通过两个鼓泡器的流量。用IPA将干冰浴冷却至-78C。将草酰氯(2.2mmol，1.1当量)添加到圆底烧瓶中的DCM(5mL)中，混合并且然后注入反应器中。将DMSO(2.2mmol，1.1当量)添加到DCM(5mL)中，混合并滴加，确保内部温度不超过-60℃。取决于规模，这可能需要3-20mins。将反应保持在-60℃下15min，然后冷却至-78℃。将氯丙烯醇(2mmol)添加到DCM(5mL)中，混合并且滴加，确保温度不超过-60℃。使混合物升温至-50℃。将额外的干冰添加到冷却浴中以将外部温度降低至约-65℃。滴加NEt3(10mmol，5.0当量)，确保内部温度不超过-45℃。观察到反应在-60℃至-45℃范围内持续20分钟，随后在90min内升温至约-10℃。用HCl(6当量，1-3M)将反应酸化，萃取到DCM中，用水洗涤，再萃取到DCM中，干燥并过滤。添加氢醌(5％w/v)，并经由旋转蒸发器(200毫巴，30℃)在尽可能短的时间内将溶剂去除，以降低聚合。在-20℃下将产物立即储存。产率35％(强度73％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.46(s,1H),6.59(d,1H),6.42(d,1H)。13C NMR(400MHz,CDCl3)δ:185.3,140.8,131.9。
步骤3：2-乙基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-苯胺[NAA]
在配备有氮气入口和磁力随动件的烘干的圆底烧瓶中装入1,3,5-三甲氧基苯(10mol％)内标和活化分子筛(5％w/v)。将亚胺(15mmol)添加到甲苯(在分子筛上干燥，20mL)中并混合，然后注入反应器中。将氯丙烯醛(15mmol，1.0当量)添加到甲苯(在分子筛上干燥，20mL)中并注射到反应器中。如果可能的话，在约30秒内滴加乙酸(1.0当量)，并且在drysyn加热块上将反应物加热至95℃(外部温度)并搅拌3h。将反应冷却至室温并在真空(35毫巴，30℃)下浓缩，随后通过GC和1H NMR分析。产率10％(强度9％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.01(d,H-1,1H),6.98(d,H-2,1-H),6.86(t,1-H,H-3),3.36(s,H-4,3H),3.32(m,3H,H-5),2.64(q,2H,H-6),2.28(s,3H,H-7),1.22(t,2H,H-9),1.17(d,3H,H-8)。
实验3
步骤1：(S)-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)己烷-3-亚胺
向烘干的3-颈圆底烧瓶配备有温度计、磁力随动件和具有冷凝器的迪安-斯达克分水器(用分子筛和反应溶剂填充至分水器臂)。。用氮气吹扫系统，然后添加甲苯(150mL，反应器体积的约60％)。装入酮(56.09mmol，约5％v/v)和胺(112.18mmol，2.0当量)并且在环境温度下将反应搅拌10分钟。添加TFA(0.01当量)，并且在环境温度下将混合物再搅拌10mins，然后加热至110℃。在反应完成之后，将容器冷却至环境温度，并且然后在真空(35毫巴，30℃)中将溶剂去除。将乙腈添加到粗产物中然后在真空中去除，以去除残留的甲苯。手性亚胺的产率82％，强度93.4％，>99％e.r。
1H NMR,(400MHz,d8-甲苯)δ:3.97(tq,1H,H-1),3.33(d,1H,H-2a),3.31(d,1H,H-2b),3.14(obs d(异构体),3H,H-3a&b),2.11(t,2H,H-4),2.05-1.98(m,2H,H-5),1.62(sext,1H,H-6a),1.37-1.29(m,1H,H-6b),1.14-1.10(m,3H,H-7),0.93-0.86(m,3H,H-8),0.85-0.74(m,3H,H-9)。
13C NMR,(400MHz,d8-甲苯)δ:171.0,170.8(异构体，亚胺),78.9(obs d,C-2),58.7(obs d,C-3),54.7(obs d,C-1),41.3(C-4),33.6(C-5),32.8(C-6),24.5(C-8),19.3(C-7),14.4(C-9)。
步骤3：(S)-2-乙基-N-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-甲基-苯胺[S-NAA]
向烘干的圆底烧瓶配备氮气入口和磁力随动件。装入1,3,5-三甲氧基苯(10mol％)作为内标，随后装入活化分子筛(5％w/v)。将亚胺(15mmol)添加到无水甲苯(在分子筛上干燥，20mL)中，混合并且然后将溶液注入反应器中。将氯丙烯醛(15mmol，1.0当量)溶解在无水甲苯中并且将溶液注入反应器中。在约30秒内滴加乙酸(1.0当量)，然后将反应物加热至95℃并且在搅拌下保持3h。将反应物冷却至室温并在真空(35毫巴，30℃)下浓缩。通过GC和1HNMR分析示出已经以12％产率形成具有>99％e.r的期望的产物S-NAA。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.01(d,H-1,1H),6.98(d,H-2,1H),6.86(t,H-3,1H),3.36(s,H-4,3H),3.32(m,H-5a&b,3H),2.64(q,H-6,2H),2.28(s,H-7,3H),1.22(t,H-9,2H),1.17(d,H-8,3H)。
外消旋NAA合成
本技术还提供了生产外消旋NAA的途径，如在以下方案2中所提供的。
方案2：NAA生产
步骤1：亚胺合成
此步骤涉及1-甲氧基-2-丙胺(1)和3-己酮(2)的缩合(方案3)。亚胺形成典型地是路易斯或布朗斯特酸催化的，并利用除水以推动平衡至期望的亚胺产物。
方案3：亚胺形成条件
异丙醇钛和乙酸：
异丙醇钛是用于此反应的有效催化剂，实现期望的产物的高转化率(通过GC)(通过1H、13C NMR和GC-MS数据证实)。反应速率和实现的转化率随着添加的催化剂的量增加(表1)。
表1：形成亚胺的初始酸催化尝试
柱色谱法或通过氧化铝塞过滤导致亚胺水解，其中没有产物回收。室温下的含水后处理是改善的方法，但仍然引起亚胺水解问题。该后处理涉及添加水以将异丙醇钛催化剂转化为二氧化钛，通过过滤将二氧化钛去除，然后在真空中去除溶剂。
该方法给出了期望的亚胺产物的22％分离产率，其中强度63％(通过GC)。不包含甲苯的产物强度为83％。
经分离的亚胺示出合理的稳定性(在室温下储存在活化分子筛上)，其中每周观察到约3％的水解，降低至大约65％的平衡点。较旧的样品可能能够通过在水解之后将起始材料进一步蒸馏来“重新激活”。
非催化反应：
尽管实现了高转化率，但是Ti(OiPr)4的后处理问题促使对非催化反应(方案4和表2)的研究。
方案4：没有酸催化剂的反应
表2：非催化亚胺形成实验的结果
在不添加催化剂的情况下，反应结束时的转化率稍低，但是后处理期间降低的亚胺水解导致约35％的改善的分离产率。
三氟乙酸：
Meyers等人先前的文献报道已经示出，当使用TFA作为催化剂(方案5)时，用结构类似的底物可以实现优异的转化率。在这种情况下，后处理涉及添加固体碳酸钾以中和酸，随后过滤。这种方法避免了与含水后处理相关的挑战，并且因此通过实验来评估(方案6)。
方案5：使用TFA催化剂形成亚胺的实例1
方案6：用于TFA催化的亚胺形成的条件
评估了分子筛和迪安-斯达克干燥策略两者(表3)。使用TFA的迪安-斯达克条件给出了良好的结果，其中在4小时内实现了85％转化率。后处理也简单，其中可重复实现45％分离产率。经分离的亚胺品质具有85％强度，具有3％未反应的酮和12％残留的甲苯。
表3：TFA催化的亚胺形成实验的结果
/>
还通过定量1H NMR评估了(储存在分子筛上的)亚胺产物的稳定性。在迪安-斯达克条件下的TFA是优选的用于制造亚胺的程序。此方法提供了可靠的方法以实现可接受品质的产品的合理产率。
在迪安-斯达克条件下获得的典型结果是约45％亚胺产率，具有约90％纯度。NMR和GC分析指示剩余混合物的大部分是甲苯(约7％)和起始3-己酮(约3％)。
步骤2：氯丙烯醛合成
2-氯丙烯醛合成已在文献中报道。一个实例(2-氯丙烯醇的氧化)是方案7中示出的简便方法。
方案7：将2-氯丙烯醇氧化为2-氯丙烯醛
用于这种转化的Swern氧化方法也已在文献中报道。Dess-Main室温氧化也是替代性方案，但存在安全问题，例如，低起始放热和爆炸性水解副产物。Swern氧化方法在方案8中示出。
方案8：形成2-氯丙烯醛产物的Swern条件
文献中报道的这种方法的最佳产率仅为40％，表明该方法可能具有挑战性。该化合物是相对易挥发的，因此在去除溶剂期间的产物损失是潜在的问题。还报道了该产物具有相对差的稳定性。已使用两种稳定策略来解决此问题：添加氢醌(以抑制自由基反应)，以及储存在-80℃下的冰箱中。
运行标准Swern方法，为期望的产物提供>80％转化率(通过1H、13C NMR和GC-MS数据证实)，主要污染物是残留的DMS、DMSO、三乙胺和DCM。在一系列条件下评估产物稳定性。在-20℃下储存一周之后导致强度下降30％。在-80℃下1周之后的产物损失明显更严重(50％)，但这可能是在采样前将材料升温至室温(以避免水分进入)人为造成的。
1H NMR表明已经形成了两种新的醛物质(在期望的产物的单线态的任一侧形成双峰)。13C NMR谱的醛区中存在的两个额外的峰也支持了这一证据。
2-氯丙烯醛的耐受稳定性已得到证明(如果在-20℃下储存，每天强度损失5％)，并且实现了73％强度2-氯丙烯醛的35％分离产率(定量1H NMR)。需要小心储存并及时消耗醛。
随后制备的氯丙烯醛除了储存在冰箱中之外还通过添加氢醌来稳定。
步骤3：NAA合成
本技术提供了生产NAA的新颖转化，如在方案9中所示。
方案9：1,4-加成、环化和芳构化
探索了碱催化和酸催化条件两者以实现这种转化。最初研究了氯仿溶剂中的碱催化条件(方案10和表4)。
方案10：碱催化缩合反应条件
然而，在脯氨酸、DBU和三乙胺存在下的反应给出了痕量的NAA(通过GC)。
表4：碱催化缩合反应
用酸催化也获得了结果(方案11和表5)。
方案11：酸催化缩合反应条件
研究了这种转化的一系列条件；包括不同的催化剂、溶剂、温度状况、化学计量和添加顺序。
表5：酸催化缩合反应
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在没有任何催化剂的情况下示出NAA的低产率(3％)，并且在乙酸的存在下获得了改善的结果。乙酸/甲苯体系的产率似乎对所采用的方法变化相对不敏感。
不同的乙酸化学计量(0.2至5当量)有一定影响，其中在催化条件下观察到不同的结果。用1当量的乙酸获得NAA的产率(11％-12％)。
由于其不稳定性，使用新鲜的亚胺和氯丙烯醛理论上对于良好的性能是重要的。
通过相对于三甲氧基苯内标的定量1H NMR或经由相对于三甲氧基苯内标的经校准的GC进行产率确定。
期望的转化生成一当量的水(来自醇中间体的脱水)，因此分子筛的存在理论上应当是有益的。
使用具有一系列不同pKa的其他酸催化剂给出了比乙酸更差的结果。向NAA的整体转化的复杂性意味着单独的步骤(如酸催化脱水和碱催化脱氯化氢)可能具有不同的试剂要求。因此还研究了一些混合酸碱体系(例如，AcOH/NaOAc)。虽然最初认为离子材料的溶解度差是一个因素，但是没有观察到显著的产率改善。然而，使用完全溶解的AcOH/Bu4N+-OAc也未能提供任何性能提高。
几种其他重要产物是通过GC可见的。Helene Fain对这些产物进行LC-MS和GC-MS，以识别单独的组分。初步结果表明，这些产物中的一些是到NAA路径中的中间体，如方案9中的烯丙基氯。然而，其中一些物质看起来是经由竞争路径(如Hantzsch吡啶合成)形成的。
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MS分析表明的其他反应产物
手性合成
在立体特异性NAA技术的另一个实施例中，在此(S)-NAA是通过以手性胺开始的途径生产的，如方案12中所示。
方案12：使用手性胺合成
当使用上述条件采用手性(S)-1-甲氧基-2-丙胺(99％e.e.)时，实现了稍微更好的亚胺产率(52％)。反应监测指示在7小时内获得约92％转化率，在23小时之后最终转化率为98％(图2)。
最终亚胺产物的手性分析示出该方法中优异的对映异构体保留(图3和图4)。
外消旋亚胺的分析给出了两个峰，一个是(S)-亚胺的，位于60.93，并且一个是(R)-亚胺的，位于60.17(图3)。手性反应分析示出只有一种对映异构体，对应于(S)-亚胺。
(S)-NAA合成
使(S)-亚胺与2-氯丙烯醛在之前描述的优选条件下反应，以确定(S)-NAA形成步骤的对映异构体完整性(方案13)。
方案13.2-氯丙烯醛和(S)-亚胺的缩合
GC分析：
开发了手性GC方法用于最终产物(S)-NAA的分析，以与(S)-亚胺的分析相结合。初始反应使用1,3,5-三甲氧基苯作为内标以辅助产率量化；但这与不想要的对映异构体(R)-NAA共洗脱。
省略内标得到了更好的结果，但示出在整个反应中存在的杂质(6.5mins)也与R-胺共存(图5)。
存在的杂质的量是相对低的(约5％)，但它的存在意味着通过此方法测量的对映异构体比率将被低估该量。
LC-MS分析：
因此，使用替代性的LC-MS方法来确定产物的对映异构体纯度。使用以下方法来分析植物样品(S)-NAA：
色谱仪：安捷伦
检测器：DAD
柱：Chiracel-OD(5μm)，250mm长度，4.6mm i.d(供应商：大赛璐公司(Daicel))
柱温度：室温
流速：1.0mL/分钟
色谱法持续时间：20分钟
洗脱液：1000mL己烷中2.0mL异丙醇
[(R)-NAA-6.9mins以及(S)-NAA-8.6mins](图6)。
通过此LC方法监测(S)-亚胺和2-氯丙烯醛的缩合。此分析示出，虽然存在一些其他低水平杂质，但是(S)-对映异构体基本上是形成的唯一NAA产物，其中最终(S)-NAA e.r为至少99.3％。它还证实整个途径上的对映异构体保留是优异的，没有手性中心外消旋化的证据。
既然已经确立了这种三步骤途径的可行性，那么它还有相当大的进一步优化空间。
丙烯醛途径
2-氯丙烯醛化学反应的成功鼓励了对使用丙烯醛作为底物的相关途径想法的探索(方案14)。
方案14.提议的至(S)-NAA的基于丙烯醛的途径
丙烯醛是廉价的大宗化学品，并且因此是潜在有吸引力的原材料。考虑到底物的相对氧化态，预期丙烯醛将形成相应的二氢-苯胺(与直接形成(S)-NAA的氯丙烯醛相反)。
关键的成环步骤设想亚胺/烯胺互变异构，1,4-加成到丙烯醛上，经由1,2-加成而环化，随后通过脱水得到期望的二氢-苯胺中间体。然后，芳香性驱动力应促进二氢-苯胺氧化成NAA。
丙烯醛二甲缩醛。
虽然是以大宗规模可获得的，但是运输危险限制了丙烯醛在实验室规模的可用性。因此，该反应最初在相关的更容易获得的材料丙烯醛二甲缩醛上进行了测试(方案15)。
方案15.使用丙烯醛二甲缩醛作为底物合成NAA
最初尝试在不存在任何氧化物的情况下并在使用外消旋亚胺的情况下来保留更珍贵的手性亚胺原料进行转化。该方法涉及将亚胺和丙烯醛二甲缩醛与三氟乙酸在甲苯中加热。反应结束时的分析指示痕量的NAA与许多其他主要产物一起形成，特别是GC保留时间在11.464-11.617分钟之间的峰簇(图7)。
对馏分的Combiflash色谱法和GC-MS分析示出这个信号簇是所需的二氢-苯胺的各种异构形式(图8)。NMR还示出与这些二氢-苯胺物质一致的烯烃信号(图9)。对重复实验的粗产物的定量NMR分析估计二氢-苯胺中间体物质的产率为约20％。
重复此反应(但在Cu(OAc)2氧化物的存在下)容易将二氢物质原位转化为NAA。在60分钟内实现了向NAA的良好且干净的直接转化，没有观察到中间体二氢物质。
用(S)-亚胺重复实验给出了类似的性能。对此步骤产物的手性分析示出(S)-NAA的e.r为99.8％，证实以丙烯醛二甲缩醛为底物保持了对映异构体完整性(图10)。这也显示出在到(S)-NAA的整个途径上实现了优异的手性保留。
丙烯醛
用丙烯醛作为底物来重复以上手性(S)-亚胺的TFA催化缩合反应(方案16)。
方案16.(S)-亚胺与丙烯醛反应以给出(S)-NAA
在3小时内实现60％的转化率以给出期望的产物(S)-NAA，这通过GC-FID和GC-MS证实。GC-FID手性分析示出产物e.r.>99％(图11)。使用e.r.为99.9的(S)-NAA对此结果进行重复显示出良好的再现性。
本发明由权利要求书限定。

Claims (9)

1.一种生产具有式(I)的化合物的方法
所述方法包括：使具有式(II)的化合物
与具有式(III)的化合物反应
其中，
R3是氢或卤素；
R1和R2各自独立地是C1-C6烷氧基，或者R1和R2合起来是＝O或-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-；并且
任选地其中所述反应在氧化剂的存在下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其中，
R3是Cl或Br；并且
R1和R2各自独立地是二甲氧基、二乙氧基、乙二醇，或R1和R2合起来是＝O。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述具有式(III)的化合物是
4.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述具有式(III)的化合物是丙烯醛或丙烯醛二甲缩醛。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，存在氧化剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述氧化剂是乙酸铜。
7.一种生产s-异丙甲草胺的方法，所述方法包括：使具有式(I)的化合物
与氯乙酰氯反应，其中所述具有式(I)的化合物是通过如权利要求1至6中任一项所述的方法生产的。
8.一种生产具有式(IV)的化合物的方法
所述方法包括：使具有式(V)的化合物
与具有式(VI)的化合物反应
其中，
R3是氢或卤素；
R1和R2各自独立地是C1-C6烷氧基，或者R1和R2合起来是＝O或-OCH2CH2O-或-OCH2CH2CH2O-；并且
任选地其中所述反应在氧化剂的存在下进行。
9.一种生产异丙甲草胺的方法，所述方法包括：使具有式(IV)的化合物
与氯乙酰氯反应，其中所述具有式(IV)的化合物是通过如权利要求8所述的方法生产的。
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