JPH0136465B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、一般式()
(式中、Rはピバロイル、シクロプロパンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニルおよびアダマン
タンカルボニル基よりなる群から選ばれる、アミ
ノ酸α−アミノ基と結合したアシル基であり、A
はグリシン、ザルコシンまたはα−D−アミノ酸
の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子
とチオールエステル結合を形成する。)で表わさ
れるプロリン誘導体およびその医薬として許容さ
れ得る塩の製法に関する。 一般式()で表わされる化合物は、文献未載
の新規化合物あつて、医薬として有用である。 一般式()において、Aが意味するところの
アミノ酸残基は、グリシン、ザルコシンまたはα
−D−アミノ酸の残基であり、α−D−アミノ酸
の例として、D−アラニン、D−ロイシン、D−
アスパラギン、D−メチオニン、D−グルタミ
ン、D−フエニルアラニン、D−トリプトフア
ン、D−オルニチン、D−フエニルグリシン、D
−スレオニン、D−グルタミン酸、D−アルギニ
ン、D−システイン、D−アスパラギン酸、D−
ヒスチジン、D−イソロイシン、D−プロリン、
D−リジン、D−セリン、D−チロシン、D−バ
リンのごとき、中性アミノ酸、酸性アミノ酸また
は塩基性アミノ酸、或は脂肪族アミノ酸、芳香環
やヘテロ環を有するアミノ酸、脂環式アミノ酸を
挙げることができる。更に、これ等アミノ酸が有
する水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキ
シル基のごとき官能基が、低級アルキル基、ベン
ジル基、低級アルカノイル基等で置換されていて
もよい。 Aの好ましい例として、グリシン、ザルコシ
ン、D−アラニン、D−ロイシン、D−メチオニ
ン、D−グルタミン、D−フエニルアラニン、D
−トリプトフアン、およびD−フエニルグリシン
を挙げることができる。 一般式()で表わされる構造式において、基 には、不斉炭素が存在するため、D型、L型およ
びそれらの混合したDL型が存在する。これらは
何れも本発明の範囲に含まれるが、中でもD型お
よびDL型が生物活性の点で好ましい。 更に、一般式()における基、 すなわち、プロリン残基にも、D型、L型の立体
配置およびそれらの混合したDL型が存在し、何
れも本発明の範囲に含まれるが、生物活性の点で
L型およびDL型が好ましい。 一般式()で表わされるプロリン誘導体の医
薬として許容され得る塩としては、ナトリウムま
たはカリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムのごときアルカリ土類金属、ア
ルギニン、リジンのごとき塩基性アミノ酸との塩
等が挙げられ中でもカルシウム塩、リジン塩が好
ましい。 本発明は、以上に述べたごとき一般式()で
表わされるプロリン誘導体またはその医薬として
許容され得る塩の製法であつて、一般式() (式中、A′はグリシン、ザルコシンまたは場合
により保護基を有することがあるα−アミノ酸残
基であり、Rは前記と同一の意味を有する。)で
表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一
般式() (式中、R′は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。)で表わされる化合物または
その反応性誘導体とを反応させ、次いで反応生成
物中に保護基が存在する場合はそれを脱離させ、
且つ所望により医薬として許容され得る塩に変換
することを特徴とする製法である。 一般式()で表わされる化合物は、前記一般
式()におけるAが、反応に関与すべきでない
官能基、すなわちメルカプト基、水酸基、アミノ
基、カルボキシル基のごとき基を遊離の状態で有
する場合は、それ等が保護されていることもある
誘導体を意味する。 A′中に存在する反応に関与すべきでない官能
基を保護する場合は、ペプタイド合成の分野で通
常用いられる基のうち、比較的緩和な条件で除去
し得る基を用いる。 例えば、メルカプト基の保護は、トリチル基、
ベンジル基、p−メトキシベンジル基のごときア
ラルキル基を、水酸基の保護は、ベンジル基を、
アミノ基の保護は、t−ブチルオキシカルボニル
基をそしてカルボキシル基の保護は、t−ブチル
基をそれぞれ用いて行なうことが出来、それらの
除去は、何れもフツ化水素、トリフルオル酢酸ま
たは塩化水素を作用させることによつて行なうこ
とが出来る。 なお、一般式()において、R′がカルボキ
シル基の保護基を表わす場合、その保護基および
除去手段も、上記したカルボキシル基の場合と同
様である。 一般式()で表わされる化合物の反応性誘導
体とは、反応に関与するカルボキシル基が活性化
された誘導体をいい、活性化は、活性アミド、酸
ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物等ペ
プタイド合成の分野で通常用いられる活性化手段
を採用することによつて行なわれる。中でもN−
ヒドロキシコハク酸イミドとの活性エステル、炭
酸モノエステルとの混合酸無水物、カルボニルジ
イミダゾールとの活性アミドは好ましい例であ
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドのごときカ
ルボジイミド類を縮合剤として用いてカルボキシ
ル基とイミノ基との間にアミド結合を形成させる
ことも出来る。 一般式()で表わされる化合物の反応性誘導
体とは、該化合物のイミノ基が活性化されている
誘導体といい、活性化はペプタイド合成の分野で
通常用いられる手段を適用して行なうことができ
る。例えば、トリメチルシリル基のごときシリル
基を導入して活性化する方法、三塩化リンのごと
きリン化合物を用いた、所謂ホスフアゾ法
(Ann.Chem、527、96(1951)、ピロ亜リン酸テト
ラエチルエステルのごとき亜リン酸エステル類を
用いた亜リン酸エステル法、更には所謂N−カル
ボキシ無水物法(NCA法)等を挙げることがで
きる。 反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルフオスフオトリアミド、クロロホル
ム、ジクロルメタン、アセトニトリル等を用いて
行なわれる。 反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは−
30〜10℃である。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は、0.5〜48
時間、好ましくは1〜6時間の範囲で選択され
る。 アミド形成反応を行なわせた後、当該生成物が
保護基を有する場合は、その除去を行なう。而し
て、その除去は、各保護基について前記した手段
を用いて行なうことが出来る。 反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて行なうことが出来る。例えば、シリカゲ
ル、デキストラン架橋重合体、スチレン−ジビニ
ルベンゼン若しくはアクリル酸のエステル等の多
孔質重合体等を用いた各種のクロマトグラフイー
を適用することが出来る。この場合、溶媒はクロ
ロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、アセト
ニトリル等から適宜選択して用いられる。また、
生成物をジシクロヘキシルアミンのごとき有機塩
の形で単離し、これを塩酸,硫酸水素カリウムの
ごとき酸で処理して目的化合物を遊離させる方法
も適用出来る。こうして得られた一般式()の
化合物は、プロリン部位にカルボキシル基を有す
るため、所望により種々の塩基性物質と塩を形成
することができ、中でも医薬として許容され得る
塩基性物質との塩は重要である。これらの塩は、
常法により、すなわち、該カルボキシル基を当モ
ル量の前述の塩基で処理することにより製造する
ことができる。 本発明の出発物質である、一般式()で表わ
される化合物は、次のごとき方法で容易に製造す
ることができる。 一般式() R−OH (式中、Rは前記と同一。) で表わされる化合物、またはそのカルボキシル基
における反応性誘導体と、一般式() H2N−A″−COOR″ (式中、A″は前記A′に相当するアミノ酸残基か
ら、基NHおよび基C=Oを除いた基を意味
し、R″は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味する。)で表わされるアミノ酸類または
その反応性誘導体とを反応させて、次いでR″が
保護基である場合はそれを除去して、一般式
() R−NH−A″−COOH (式中、RおよびA″は前記と同一。) で表わされる化合物を生成させ、次いで一般式
()で表わされる化合物またはその反応性誘導
体と、一般式() (式中、Rは水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。)で表わされる化合物とを反
応させ、次いでRが保護基である場合はそれを
除去して、一般式()で表わされる化合物を製
造することができる。 一般式()で表わされる化合物のカルボキシ
ル基の反応性誘導体の例としては、活性アミド、
酸ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物等
ペプタイド合成の分野で通常用いられるものを挙
げることができる。 一般式()で表わされるアミノ酸類のR″が
保護基を意味する場合、好適な保護基の例として
は、t−ブチル基(これはフツ化水素、トリフル
オル酢酸または塩化水素により脱離させることが
できる)、ベンジル基(パラジウムのごとき触媒
を用いた接触還元により脱離させることができ
る)、メチル基、エチル基のごとき低級アルキル
基(アルカリ条件下で加水分解により脱離させる
ことができる)等を挙げることができる。 一般式()で表わされるアミノ酸類の反応性
誘導体とは、アミノ基が活性化された誘導体であ
り、例えばトリメチルシリル基のごときシリル基
を導入する方法、所謂ホスフアゾ法、亜リン酸エ
ステル法、N−カルボキシ無水物法等ペプタイド
合成分野で通常用いられる活性化法を適用して得
られる誘導体を挙げることができる。 ジシクロヘキシルカルボジイミドのごときカル
ボジイミド類を縮合剤として用いて一般式()
で表わされる化合物と一般式()で表わされる
アミノ酸類との間にアミド結合を形成させること
もできる。 反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルフオスフオトリアミド、クロロホル
ム、ジクロルメタン等を用いて行なわれる。 反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは−
30〜10℃である。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は、0.5〜48
時間、好ましくは1〜6時間の範囲で選択され
る。 一般式()において、R″が保護基である場
合、反応生成物からその除去は前述した常法を適
用して行なうことができる。 反応混合物からの一般式()で表わされる化
合物の単離・精製は常法により行なわれる。例え
ば酢酸エチル、n−ヘキサン、アセトンまたは水
からの再結晶化、その他の一般式()で表わさ
れる化合物の単離・精製手段として述べたクロマ
トグラフイー、或は有機塩を経て酸で分解する方
法等を適用することができる。 一般式()で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と、一般式()で表わされる化合物
との反応は、前者のカルボキシル基と後者のメル
カプト基とをジシクロヘキシルカルボジイミドの
ごときカルボジイミド類を縮合剤として用いて反
応させる方法の他に、一般式()で表わされる
化合物の反応性誘導体を用いることにより行なわ
せることができる。 一般式()で表わされる化合物の反応性誘導
体の例としては、活性アミド、酸ハロゲン化物、
活性エステル、混合酸無水物等を挙げることがで
きる。中でもカルボニルジイミダゾールとの活性
アミドは好ましい例の一つである。 一般式()で表わされる化合物は、そのカル
ボキシル基が保護されていても、或は遊離であつ
ても良い。保護基の好ましい例としてはt−ブチ
ル基のごとく酸性条件下で脱離できるものが挙げ
られる。 チオールエステル形成反応は、溶媒としてテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルフオスフオトリアミド、クロ
ロホルム、ジクロルメタンのごとき不活性有機溶
媒を用いて行なわれる。 反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは、
一般式()で表わされる化合物を活性アミドま
たは酸ハロゲン化物の形で用いる場合は、−30〜
10℃、酸無水物の形で用いる場合は−10〜10℃で
ある。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は0.5〜48時
間、好ましくは1〜6時間の範囲で選択される。
チオールエステル形成反応を行なわせた後、当該
生成物中のRが保護基である場合はその除去を
行なう。而してその除去は、例えばt−ブチル基
の場合は、フツ化水素、トリフルオル酢酸または
塩化水素を反応させる常法により行なうことがで
きる。 反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて行なうことが出来る。例えば、酢酸エチ
ル、n−ヘキサンのごとき有機溶媒からの再結晶
化、その他一般式()で表わされる化合物の単
離・精製手段として前記したごとき、クロマトグ
ラフイー、或は有機塩を経てそれを酸で分解する
方法等の常法を適用して行なうことができる。 本発明の目的化合物、すなわち、一般式()
で表わされるプロリン誘導体およびその医薬とし
て許容され得る塩は、アンジオテンシン変換酵素
を阻害し、アンジオテンシン−からアンジオテ
ンシン−が生成することを妨げるので、後者に
起因する高血圧症の治療に有用であり、また心不
全治療剤として有用である。 次に、本発明の目的化合物のいくつかについ
て、アンジオテンシン変換酵素の阻害活性を測定
した結果を示す。 (1) 測定方法 ウサギの肺より抽出したアンジオテンシン変
換酵素を用いた。0.111Mホウ酸−Na2CO3緩衝
液(PH8.3)0.6ml、25mMベンゾイルグリシル
ヒスチジルロイシン(基質)を含む0.111Mホ
ウ酸−Na2CO3緩衝液(PH8.3)0.2mlおよび検
体化合物(本発明の目的化合物)10-8〜10-3M
を含む0.111Mホウ酸−Na2CO3緩衝液(PH8.3)
0.1mlを試験管にとり、37℃で5〜10分間プレ
インキユベーシヨンを行なつた。次に、ウサギ
の肺より抽出した酵素(アセトンパウダー)の
溶液0.1mlを加えて、37℃で30分間インキユベ
ーシヨンを行なつた。酵素によつて生成したベ
ンゾイルグリシンを塩酸酸性下に酢酸エチルで
抽出し、228nmにおける紫外部吸収によつて
定量した。阻害活性は、検体化合物無添加の場
合の酵素活性を100とし、検体化合物を加えた
ときの酵素の相対活性を求め、相対活性が50%
となつたときの検体化合物の濃度を求めた(
50値として示す)。 (2) 測定結果
ニル、シクロヘキサンカルボニルおよびアダマン
タンカルボニル基よりなる群から選ばれる、アミ
ノ酸α−アミノ基と結合したアシル基であり、A
はグリシン、ザルコシンまたはα−D−アミノ酸
の残基であり、そのα−カルボニル基が硫黄原子
とチオールエステル結合を形成する。)で表わさ
れるプロリン誘導体およびその医薬として許容さ
れ得る塩の製法に関する。 一般式()で表わされる化合物は、文献未載
の新規化合物あつて、医薬として有用である。 一般式()において、Aが意味するところの
アミノ酸残基は、グリシン、ザルコシンまたはα
−D−アミノ酸の残基であり、α−D−アミノ酸
の例として、D−アラニン、D−ロイシン、D−
アスパラギン、D−メチオニン、D−グルタミ
ン、D−フエニルアラニン、D−トリプトフア
ン、D−オルニチン、D−フエニルグリシン、D
−スレオニン、D−グルタミン酸、D−アルギニ
ン、D−システイン、D−アスパラギン酸、D−
ヒスチジン、D−イソロイシン、D−プロリン、
D−リジン、D−セリン、D−チロシン、D−バ
リンのごとき、中性アミノ酸、酸性アミノ酸また
は塩基性アミノ酸、或は脂肪族アミノ酸、芳香環
やヘテロ環を有するアミノ酸、脂環式アミノ酸を
挙げることができる。更に、これ等アミノ酸が有
する水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキ
シル基のごとき官能基が、低級アルキル基、ベン
ジル基、低級アルカノイル基等で置換されていて
もよい。 Aの好ましい例として、グリシン、ザルコシ
ン、D−アラニン、D−ロイシン、D−メチオニ
ン、D−グルタミン、D−フエニルアラニン、D
−トリプトフアン、およびD−フエニルグリシン
を挙げることができる。 一般式()で表わされる構造式において、基 には、不斉炭素が存在するため、D型、L型およ
びそれらの混合したDL型が存在する。これらは
何れも本発明の範囲に含まれるが、中でもD型お
よびDL型が生物活性の点で好ましい。 更に、一般式()における基、 すなわち、プロリン残基にも、D型、L型の立体
配置およびそれらの混合したDL型が存在し、何
れも本発明の範囲に含まれるが、生物活性の点で
L型およびDL型が好ましい。 一般式()で表わされるプロリン誘導体の医
薬として許容され得る塩としては、ナトリウムま
たはカリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムのごときアルカリ土類金属、ア
ルギニン、リジンのごとき塩基性アミノ酸との塩
等が挙げられ中でもカルシウム塩、リジン塩が好
ましい。 本発明は、以上に述べたごとき一般式()で
表わされるプロリン誘導体またはその医薬として
許容され得る塩の製法であつて、一般式() (式中、A′はグリシン、ザルコシンまたは場合
により保護基を有することがあるα−アミノ酸残
基であり、Rは前記と同一の意味を有する。)で
表わされる化合物またはその反応性誘導体と、一
般式() (式中、R′は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。)で表わされる化合物または
その反応性誘導体とを反応させ、次いで反応生成
物中に保護基が存在する場合はそれを脱離させ、
且つ所望により医薬として許容され得る塩に変換
することを特徴とする製法である。 一般式()で表わされる化合物は、前記一般
式()におけるAが、反応に関与すべきでない
官能基、すなわちメルカプト基、水酸基、アミノ
基、カルボキシル基のごとき基を遊離の状態で有
する場合は、それ等が保護されていることもある
誘導体を意味する。 A′中に存在する反応に関与すべきでない官能
基を保護する場合は、ペプタイド合成の分野で通
常用いられる基のうち、比較的緩和な条件で除去
し得る基を用いる。 例えば、メルカプト基の保護は、トリチル基、
ベンジル基、p−メトキシベンジル基のごときア
ラルキル基を、水酸基の保護は、ベンジル基を、
アミノ基の保護は、t−ブチルオキシカルボニル
基をそしてカルボキシル基の保護は、t−ブチル
基をそれぞれ用いて行なうことが出来、それらの
除去は、何れもフツ化水素、トリフルオル酢酸ま
たは塩化水素を作用させることによつて行なうこ
とが出来る。 なお、一般式()において、R′がカルボキ
シル基の保護基を表わす場合、その保護基および
除去手段も、上記したカルボキシル基の場合と同
様である。 一般式()で表わされる化合物の反応性誘導
体とは、反応に関与するカルボキシル基が活性化
された誘導体をいい、活性化は、活性アミド、酸
ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物等ペ
プタイド合成の分野で通常用いられる活性化手段
を採用することによつて行なわれる。中でもN−
ヒドロキシコハク酸イミドとの活性エステル、炭
酸モノエステルとの混合酸無水物、カルボニルジ
イミダゾールとの活性アミドは好ましい例であ
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドのごときカ
ルボジイミド類を縮合剤として用いてカルボキシ
ル基とイミノ基との間にアミド結合を形成させる
ことも出来る。 一般式()で表わされる化合物の反応性誘導
体とは、該化合物のイミノ基が活性化されている
誘導体といい、活性化はペプタイド合成の分野で
通常用いられる手段を適用して行なうことができ
る。例えば、トリメチルシリル基のごときシリル
基を導入して活性化する方法、三塩化リンのごと
きリン化合物を用いた、所謂ホスフアゾ法
(Ann.Chem、527、96(1951)、ピロ亜リン酸テト
ラエチルエステルのごとき亜リン酸エステル類を
用いた亜リン酸エステル法、更には所謂N−カル
ボキシ無水物法(NCA法)等を挙げることがで
きる。 反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルフオスフオトリアミド、クロロホル
ム、ジクロルメタン、アセトニトリル等を用いて
行なわれる。 反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは−
30〜10℃である。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は、0.5〜48
時間、好ましくは1〜6時間の範囲で選択され
る。 アミド形成反応を行なわせた後、当該生成物が
保護基を有する場合は、その除去を行なう。而し
て、その除去は、各保護基について前記した手段
を用いて行なうことが出来る。 反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて行なうことが出来る。例えば、シリカゲ
ル、デキストラン架橋重合体、スチレン−ジビニ
ルベンゼン若しくはアクリル酸のエステル等の多
孔質重合体等を用いた各種のクロマトグラフイー
を適用することが出来る。この場合、溶媒はクロ
ロホルム、酢酸エチル、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、水、アセト
ニトリル等から適宜選択して用いられる。また、
生成物をジシクロヘキシルアミンのごとき有機塩
の形で単離し、これを塩酸,硫酸水素カリウムの
ごとき酸で処理して目的化合物を遊離させる方法
も適用出来る。こうして得られた一般式()の
化合物は、プロリン部位にカルボキシル基を有す
るため、所望により種々の塩基性物質と塩を形成
することができ、中でも医薬として許容され得る
塩基性物質との塩は重要である。これらの塩は、
常法により、すなわち、該カルボキシル基を当モ
ル量の前述の塩基で処理することにより製造する
ことができる。 本発明の出発物質である、一般式()で表わ
される化合物は、次のごとき方法で容易に製造す
ることができる。 一般式() R−OH (式中、Rは前記と同一。) で表わされる化合物、またはそのカルボキシル基
における反応性誘導体と、一般式() H2N−A″−COOR″ (式中、A″は前記A′に相当するアミノ酸残基か
ら、基NHおよび基C=Oを除いた基を意味
し、R″は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味する。)で表わされるアミノ酸類または
その反応性誘導体とを反応させて、次いでR″が
保護基である場合はそれを除去して、一般式
() R−NH−A″−COOH (式中、RおよびA″は前記と同一。) で表わされる化合物を生成させ、次いで一般式
()で表わされる化合物またはその反応性誘導
体と、一般式() (式中、Rは水素原子またはカルボキシル基の
保護基を意味する。)で表わされる化合物とを反
応させ、次いでRが保護基である場合はそれを
除去して、一般式()で表わされる化合物を製
造することができる。 一般式()で表わされる化合物のカルボキシ
ル基の反応性誘導体の例としては、活性アミド、
酸ハロゲン化物、活性エステル、混合酸無水物等
ペプタイド合成の分野で通常用いられるものを挙
げることができる。 一般式()で表わされるアミノ酸類のR″が
保護基を意味する場合、好適な保護基の例として
は、t−ブチル基(これはフツ化水素、トリフル
オル酢酸または塩化水素により脱離させることが
できる)、ベンジル基(パラジウムのごとき触媒
を用いた接触還元により脱離させることができ
る)、メチル基、エチル基のごとき低級アルキル
基(アルカリ条件下で加水分解により脱離させる
ことができる)等を挙げることができる。 一般式()で表わされるアミノ酸類の反応性
誘導体とは、アミノ基が活性化された誘導体であ
り、例えばトリメチルシリル基のごときシリル基
を導入する方法、所謂ホスフアゾ法、亜リン酸エ
ステル法、N−カルボキシ無水物法等ペプタイド
合成分野で通常用いられる活性化法を適用して得
られる誘導体を挙げることができる。 ジシクロヘキシルカルボジイミドのごときカル
ボジイミド類を縮合剤として用いて一般式()
で表わされる化合物と一般式()で表わされる
アミノ酸類との間にアミド結合を形成させること
もできる。 反応は、不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルフオスフオトリアミド、クロロホル
ム、ジクロルメタン等を用いて行なわれる。 反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは−
30〜10℃である。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は、0.5〜48
時間、好ましくは1〜6時間の範囲で選択され
る。 一般式()において、R″が保護基である場
合、反応生成物からその除去は前述した常法を適
用して行なうことができる。 反応混合物からの一般式()で表わされる化
合物の単離・精製は常法により行なわれる。例え
ば酢酸エチル、n−ヘキサン、アセトンまたは水
からの再結晶化、その他の一般式()で表わさ
れる化合物の単離・精製手段として述べたクロマ
トグラフイー、或は有機塩を経て酸で分解する方
法等を適用することができる。 一般式()で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と、一般式()で表わされる化合物
との反応は、前者のカルボキシル基と後者のメル
カプト基とをジシクロヘキシルカルボジイミドの
ごときカルボジイミド類を縮合剤として用いて反
応させる方法の他に、一般式()で表わされる
化合物の反応性誘導体を用いることにより行なわ
せることができる。 一般式()で表わされる化合物の反応性誘導
体の例としては、活性アミド、酸ハロゲン化物、
活性エステル、混合酸無水物等を挙げることがで
きる。中でもカルボニルジイミダゾールとの活性
アミドは好ましい例の一つである。 一般式()で表わされる化合物は、そのカル
ボキシル基が保護されていても、或は遊離であつ
ても良い。保護基の好ましい例としてはt−ブチ
ル基のごとく酸性条件下で脱離できるものが挙げ
られる。 チオールエステル形成反応は、溶媒としてテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチルフオスフオトリアミド、クロ
ロホルム、ジクロルメタンのごとき不活性有機溶
媒を用いて行なわれる。 反応は、通常、冷却ないし室温下で行なわれ
る。すなわち、通常は−50〜20℃、好ましくは、
一般式()で表わされる化合物を活性アミドま
たは酸ハロゲン化物の形で用いる場合は、−30〜
10℃、酸無水物の形で用いる場合は−10〜10℃で
ある。 反応時間は、反応温度、反応に供せられる化合
物、溶媒等によつて異なるが、通常は0.5〜48時
間、好ましくは1〜6時間の範囲で選択される。
チオールエステル形成反応を行なわせた後、当該
生成物中のRが保護基である場合はその除去を
行なう。而してその除去は、例えばt−ブチル基
の場合は、フツ化水素、トリフルオル酢酸または
塩化水素を反応させる常法により行なうことがで
きる。 反応混合物からの目的物の単離・精製は常法に
従つて行なうことが出来る。例えば、酢酸エチ
ル、n−ヘキサンのごとき有機溶媒からの再結晶
化、その他一般式()で表わされる化合物の単
離・精製手段として前記したごとき、クロマトグ
ラフイー、或は有機塩を経てそれを酸で分解する
方法等の常法を適用して行なうことができる。 本発明の目的化合物、すなわち、一般式()
で表わされるプロリン誘導体およびその医薬とし
て許容され得る塩は、アンジオテンシン変換酵素
を阻害し、アンジオテンシン−からアンジオテ
ンシン−が生成することを妨げるので、後者に
起因する高血圧症の治療に有用であり、また心不
全治療剤として有用である。 次に、本発明の目的化合物のいくつかについ
て、アンジオテンシン変換酵素の阻害活性を測定
した結果を示す。 (1) 測定方法 ウサギの肺より抽出したアンジオテンシン変
換酵素を用いた。0.111Mホウ酸−Na2CO3緩衝
液(PH8.3)0.6ml、25mMベンゾイルグリシル
ヒスチジルロイシン(基質)を含む0.111Mホ
ウ酸−Na2CO3緩衝液(PH8.3)0.2mlおよび検
体化合物(本発明の目的化合物)10-8〜10-3M
を含む0.111Mホウ酸−Na2CO3緩衝液(PH8.3)
0.1mlを試験管にとり、37℃で5〜10分間プレ
インキユベーシヨンを行なつた。次に、ウサギ
の肺より抽出した酵素(アセトンパウダー)の
溶液0.1mlを加えて、37℃で30分間インキユベ
ーシヨンを行なつた。酵素によつて生成したベ
ンゾイルグリシンを塩酸酸性下に酢酸エチルで
抽出し、228nmにおける紫外部吸収によつて
定量した。阻害活性は、検体化合物無添加の場
合の酵素活性を100とし、検体化合物を加えた
ときの酵素の相対活性を求め、相対活性が50%
となつたときの検体化合物の濃度を求めた(
50値として示す)。 (2) 測定結果
【表】
【表】
化合物
No.1 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプ
ロパノイル〕−L−プロリン No.2 N−〔3−(N−ピバロイル−D−アラニ
ルチオ)−2−D−メチルプロパノイル〕−L
−プロリン No.3 N−〔3−(N−シクロプロパンカルボニ
ル−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプ
ロパノイル〕−L−プロリン No.4 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ルグリシルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル〕−L−プロリン No.5 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−N−メチルグリシルチオ)−2−D−メ
チルプロパノイル〕−L−プロリン No.6 N−〔3−(N−ピバロイルグリシルチ
オ)−2−D−メチルプロパノイル〕−L−プ
ロリン No.7 N−〔3−(N−シクロプロパンカルボニ
ルグリシルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル〕−L−プロリン No.8 N−〔3−(N−アダマンタンカルボニル
グリシルチオ)−2−D−メチルプロパノイ
ル−L−プロリン No.9 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−フエニルアラニルチオ)−2−D−
メチルプロパノイル〕−L−プロリン No.10 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−ロイシルチオ)−2−D−メチルプ
ロパノイル〕−L−プロリン No.11 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−トリプトフイルチオ)−2−D−メ
チルプロパノイル〕−L−プロリン No.12 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−フエニルグリシルチオ)−2−D−
メチルプロパノイル〕−L−プロリン No.13 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−メチオニルチオ)−2−D−メチル
プロパノイル〕−L−プロリン No.14 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−グルタミニルチオ)−2−D−メチ
ルプロパノイル〕−L−プロリン No.15 N−〔3−(N−アダマンタンカルボニル
−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプロ
パノイル〕−L−プロリン 本発明の目的化合物は、この種の作用を有する
ものとして既知の化合物、例えば3−メルカプト
−2−D−メチルプロパノイル−L−プロリン
(一般名カプトプリルCaptopril)に比べ、持続性
において優れており、一日の投与回数を少くする
ことができ、血圧管理の面で望ましい。 また、本発明の目的化合物は、カプトプリルの
ごとき既知化合物が、投与初期の降圧作用が急激
であるため、起立性低血圧を発症する場合がある
のに対し、(ランセツトLancet Vol.1、No.8115、
P.557(1979.3.10))、本発明の目的化合物では、投
与初期の降圧作用が緩和であり、起立性低血圧症
が出現しにくい。更に、カプトプリルのごとく遊
離のメルカプト基を有する薬物は、該メルカプト
基に起因すると考えられる種々の副作用を示す。
例えば、味覚異常、尿蛋白の出現、課粒球減少
症、発熱を伴つた皮膚疾患その他が報告されてい
る:ランセツトLancet、Vol.1、No.8160、P.150
(1980.1.19);同Vol.2、No.8186、P.129
(1980.7.19);サウスアフリカン、メデイカル、
ジヤーナルSouth African Medical Jou−rnal
Vol.58、172(1980)。一方、本発明の目的化合物
は、チオールエステル結合が生体内において加水
分解を受け難いのでメルカプト基を生ずるこが少
く、したがつてメルカプト基の故に示すと考えら
れている上述のごとき副作用を示すおそれが少
い。 一般式()で表わされるプロリン誘導体およ
びその医薬として許容され得る塩は、これを経口
投与のため錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シ
ロツプ剤、エリキシル剤などの組成物また非経口
投与のための滅菌溶液または懸濁液に製剤するこ
とができる。 このため有効成分としての本発明の目的化合物
の1種または数種と、薬学上用いられる賦形剤、
担体、結合剤、安定剤、香味料などの補助剤とよ
りなる薬剤組成物とすることができる。 成人に対する経口投与量は、通常1日0.5mg〜
2g、好ましくは1日約1mg〜500mgである。非
経口投与の場合は、通常1日0.1〜600mg、好まし
くは約0.3〜300mgである。 次に実施例を挙げて本発明の化合物の具体的製
法を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。 実施例 1 原料N−置換アミノ酸の合成 (イ) D−アラニン4.5gを1N−Na2CO3水溶液230
mlに溶かし撹拌する。この溶液にシクロヘキサ
ンカルボニルクロライド9.0gを含むテトラヒ
ドロフラン溶液100mlを5〜10℃で滴下し、同
温度で30分間、次いで室温で1.5時間撹拌した
後、反応液に2N−HCl溶液を加えPH1〜2と
する。酢酸エチルを加えて有機層を抽出し、こ
の有機層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネシウ
ム上で乾燥。液を減圧濃縮すると、粗化合物
を得る。酢酸エチル−n−ヘキサンより再結晶
するとN−シクロヘキサンカルボニル−p−ア
ラニン4.65gを得た。 〔α〕D=+26.6゜ (ロ) アダマンタンカルボン酸とN−ヒドロキシコ
ハク酸イミドとのエステル3.0gをテトラヒド
ロフラン溶液30mlに溶解し、D−アラニン0.89
gおよびトリエチルアミン1.1gを含んだ水5
mlを加え5℃で一夜撹拌する。減圧濃縮して
THFを留去し、残留物に水を加え、さらに2N
−HCl溶液を加えPH1〜2とする。以下上記(イ)
と同様にしてN−アダマンタンカルボニル−D
−アラニン0.38gを得た。 〔α〕D+11.6゜(C=1.0MeOH) 上記(イ)または(ロ)の方法を用いて下記の化合物を
得た。
ル−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプ
ロパノイル〕−L−プロリン No.2 N−〔3−(N−ピバロイル−D−アラニ
ルチオ)−2−D−メチルプロパノイル〕−L
−プロリン No.3 N−〔3−(N−シクロプロパンカルボニ
ル−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプ
ロパノイル〕−L−プロリン No.4 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ルグリシルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル〕−L−プロリン No.5 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−N−メチルグリシルチオ)−2−D−メ
チルプロパノイル〕−L−プロリン No.6 N−〔3−(N−ピバロイルグリシルチ
オ)−2−D−メチルプロパノイル〕−L−プ
ロリン No.7 N−〔3−(N−シクロプロパンカルボニ
ルグリシルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル〕−L−プロリン No.8 N−〔3−(N−アダマンタンカルボニル
グリシルチオ)−2−D−メチルプロパノイ
ル−L−プロリン No.9 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−フエニルアラニルチオ)−2−D−
メチルプロパノイル〕−L−プロリン No.10 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−ロイシルチオ)−2−D−メチルプ
ロパノイル〕−L−プロリン No.11 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−トリプトフイルチオ)−2−D−メ
チルプロパノイル〕−L−プロリン No.12 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−フエニルグリシルチオ)−2−D−
メチルプロパノイル〕−L−プロリン No.13 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−メチオニルチオ)−2−D−メチル
プロパノイル〕−L−プロリン No.14 N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニ
ル−D−グルタミニルチオ)−2−D−メチ
ルプロパノイル〕−L−プロリン No.15 N−〔3−(N−アダマンタンカルボニル
−D−アラニルチオ)−2−D−メチルプロ
パノイル〕−L−プロリン 本発明の目的化合物は、この種の作用を有する
ものとして既知の化合物、例えば3−メルカプト
−2−D−メチルプロパノイル−L−プロリン
(一般名カプトプリルCaptopril)に比べ、持続性
において優れており、一日の投与回数を少くする
ことができ、血圧管理の面で望ましい。 また、本発明の目的化合物は、カプトプリルの
ごとき既知化合物が、投与初期の降圧作用が急激
であるため、起立性低血圧を発症する場合がある
のに対し、(ランセツトLancet Vol.1、No.8115、
P.557(1979.3.10))、本発明の目的化合物では、投
与初期の降圧作用が緩和であり、起立性低血圧症
が出現しにくい。更に、カプトプリルのごとく遊
離のメルカプト基を有する薬物は、該メルカプト
基に起因すると考えられる種々の副作用を示す。
例えば、味覚異常、尿蛋白の出現、課粒球減少
症、発熱を伴つた皮膚疾患その他が報告されてい
る:ランセツトLancet、Vol.1、No.8160、P.150
(1980.1.19);同Vol.2、No.8186、P.129
(1980.7.19);サウスアフリカン、メデイカル、
ジヤーナルSouth African Medical Jou−rnal
Vol.58、172(1980)。一方、本発明の目的化合物
は、チオールエステル結合が生体内において加水
分解を受け難いのでメルカプト基を生ずるこが少
く、したがつてメルカプト基の故に示すと考えら
れている上述のごとき副作用を示すおそれが少
い。 一般式()で表わされるプロリン誘導体およ
びその医薬として許容され得る塩は、これを経口
投与のため錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、シ
ロツプ剤、エリキシル剤などの組成物また非経口
投与のための滅菌溶液または懸濁液に製剤するこ
とができる。 このため有効成分としての本発明の目的化合物
の1種または数種と、薬学上用いられる賦形剤、
担体、結合剤、安定剤、香味料などの補助剤とよ
りなる薬剤組成物とすることができる。 成人に対する経口投与量は、通常1日0.5mg〜
2g、好ましくは1日約1mg〜500mgである。非
経口投与の場合は、通常1日0.1〜600mg、好まし
くは約0.3〜300mgである。 次に実施例を挙げて本発明の化合物の具体的製
法を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。 実施例 1 原料N−置換アミノ酸の合成 (イ) D−アラニン4.5gを1N−Na2CO3水溶液230
mlに溶かし撹拌する。この溶液にシクロヘキサ
ンカルボニルクロライド9.0gを含むテトラヒ
ドロフラン溶液100mlを5〜10℃で滴下し、同
温度で30分間、次いで室温で1.5時間撹拌した
後、反応液に2N−HCl溶液を加えPH1〜2と
する。酢酸エチルを加えて有機層を抽出し、こ
の有機層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネシウ
ム上で乾燥。液を減圧濃縮すると、粗化合物
を得る。酢酸エチル−n−ヘキサンより再結晶
するとN−シクロヘキサンカルボニル−p−ア
ラニン4.65gを得た。 〔α〕D=+26.6゜ (ロ) アダマンタンカルボン酸とN−ヒドロキシコ
ハク酸イミドとのエステル3.0gをテトラヒド
ロフラン溶液30mlに溶解し、D−アラニン0.89
gおよびトリエチルアミン1.1gを含んだ水5
mlを加え5℃で一夜撹拌する。減圧濃縮して
THFを留去し、残留物に水を加え、さらに2N
−HCl溶液を加えPH1〜2とする。以下上記(イ)
と同様にしてN−アダマンタンカルボニル−D
−アラニン0.38gを得た。 〔α〕D+11.6゜(C=1.0MeOH) 上記(イ)または(ロ)の方法を用いて下記の化合物を
得た。
【表】
【表】
実施例 2
(イ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチル−プロパン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−アラニ
ン5.97gを乾燥テトラヒドロフラン溶液100ml
に溶解する。この溶液にカルボニルジイミダソ
ール5.84gを−20℃〜−15℃で加え、同温度で
1時間撹拌した後、3−メルカプト−2−D−
メチルプロパン酸3.60gを加え、−15℃〜−10
℃で1時間、さらに室温で1時間撹拌する。減
圧濃縮して溶媒を留去し残留物に水40mlを加
え、2N−HCl溶液でPH1〜2とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で2回洗滌
した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
液を減圧濃縮すると粗化合物を得た。酢酸エチ
ル−n−ヘキサンより再結晶すると無色の標記
化合物のプリズム状晶7.50g(83%)を得た m.p.149〜152℃ 〔α〕D=+46.4゜(C=1.07、MeOH) NMR(CD3OD、δ);1.20(3H、d)、1.35
(3H、d)、1.20〜2.0(11H、m)、2.40〜2.80
(1H、m)、3.05(2H、m)、4.50(1H、m) (ロ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
フエニルグリシルチオ)−2−D−メチルプロ
パン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−フエニ
ルグリシン2.61g、カルボニルジイミダゾール
1.95gおよび3−メルカプト−2−D−メチル
プロパン酸1.20gを用い、上記(イ)と同様に処理
して標記化合物の黄色オイル2.07g(57%)を
得た。 〔α〕D=−48.7゜(C=1.19MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.24(3H、d)、1.20〜
2.10(11H、m)、2.40〜2.80(1H、m)、3.10
(2H、m)、5.75(1H、d)、6.40〜6.80(1H、
m)、7.30(5H、s)、8.90(1H、s) (ハ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
ロイシルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−ロイシ
ン2.41g、カルボニルジイミダゾール1.90gお
よび3−メルカプト−2−D−メチルプロパン
酸1.20gを用い、上記(イ)と同様に処理してオイ
ル状の標記化合物2.40g(70%)を得た。 〔α〕D=+12.2゜(C=1.03、MeOH) NMR(CDCl3、δ);0.95(6H、d)、1.28(3H、
d)、1.20〜2.10(11H、m)、2.40〜2.80(1H、
m)、3.10(2H、m)、4.70(1H、m)、6.00〜
6.30(1H、m)、9.20(1H、s) (ニ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
グルタミニルチオ)−2−D−メチルプロパン
酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−グルミ
タン2.56g、カルボニルジイミダゾール1.95g
および3−メルカプト−2−D−メチルプロパ
ン酸1.20gを用い、上記(イ)と同様に処理して標
記化合物0.70g(20%)を得た。 m.p.146〜149℃ 〔α〕D=+10.8゜(C=1.05、MeOH) NMR(CD3OD、δ);1.20(3H、d),1.20〜
2.10(11H、m)、2.30(4H、m)、2.40〜2.80
(1H、m)、3.05(2H、m)、4.50(1H、m) (ホ) 3−(N−シクロプロパンカルボニル−グリ
シルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−シクロプロパンカルボニルグリシン0.78
g、カルボニルジイミダゾール1.06g、3−メ
ルカプト−2−D−メチルプロパン酸0.66gを
用い、上記(イ)と同様に処理してオイル状の標記
化合物0.70g(52%)を得た。 〔α〕D=−33.8゜(C=1.01MeOH) NMR(CDCl3、δ);0.70〜1.20(4H、m)、
1.25(3H、d)、1.30〜1.80(1H、m)、2.40〜
2.80(1H、m)、3.14(2H、m)、4.20(2H、
d)、7.30(1H、s) (ヘ) 3−(N−アダマンタンカルボニル−グリシ
ルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−アダマンタンカルボニルグリシン2.38
g、カルボニルジイミダゾール1.95gおよび3
−メルカプト−2−D−メチルプロパン酸1.20
gを用い、上記(イ)と同様に処理して標記化合物
1.08g(32%)を得た。 m.p.132℃(dec.) 〔α〕D=−8.3゜(C=1.01、MeOH) NMR(CD3OD、δ);1.25(3H、d)、1.65〜
2.30(15H、m)、2.40〜2.80(1H、m)、3.14
(2H、m)、4.06(2H、d) (ト) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
フエニルアラニルチオ)−2−D−メチルプロ
パン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−フエニ
ルアラニン1.37g、カルボニルジイミダゾール
1.0gおよび3−メルカプト−2−D−メチル
プロパン酸0.60gを用い、上記(イ)と同様に処理
してオイル状の標記化合物1.5g(79%)を得
た。 〔α〕D=+13.9゜(C=1.02、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.25(3H、d)、1.20〜2.0
(10H、m)、2.1〜3.0(2H、m)、3.0〜3.4
(4H、m)、4.95(1H、t)、6.19(1H、d)、
7.24(5H、s)、10.12(1H、s) (チ) 3−(N−ピバロイルグリシルチオ)−2−D
−メチルプロパン酸 N−ピバロイルグリシン0.8g、カルボニル
ジイミダゾール1.0gおよび3−メルカプト−
2−D−メチルプロパン酸0.6gを用い、上記
(イ)と同様に処理してオイル状の標記化合物0.9
g(66%)を得た。 〔α〕D=−22.0゜(C=1.01、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.23(9H、s)、1.27(3H、
d)、2.4〜3.0(1H、m)、3.0〜3.3(2H、m)、
4.18(2H、d)、6.76(1H、t)、10.48(1H、
s) (リ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
メチオニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−メチオ
ニン0.325g、カルボニルジイミダゾール0.25
gおよび3−メルカプト−2−D−メチルプロ
パン酸0.15gを用い、上記(イ)と同様に処理して
オイル状の標記化合物0.29g(64%)を得た。 〔α〕D=−7.9゜(C=1.0、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.26(3H、d)、1.2〜2.0
(10H、m)、2.09(3H、s)、2.0〜3.2(8H、
m)、4.5〜5.0(1H、m)、6.62(1H、d)、
10.07(1H、s) (ヌ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
トリプトフイルチオ)−2−D−メチルプロパ
ン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−トリプ
トフアン0.157g、カルボニルジイミダゾール
0.1gおよび3−メルカプト−2−D−メチル
プロパン酸0.06gを用い、上記(イ)と同様に処理
してガム状の標記化合物0.17g(82%)を得
た。 〔α〕D=−7.1゜(C=1.0、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.26(3H、d)、1.2〜2.4
(11H、m)、2.5〜2.9(1H、m)、3.0〜3.3
(2H、m)、3.35(2H、d)、4.87(1H、t)、
6.4〜6.9(2H、broad s)、6.9〜7.8(5H、
m)、10.5(1H、s) 実施例 3 (イ) N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニル−
D−アラニルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル〕−L−プロリン 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
1.15gを乾燥テトラヒドロフラン溶液40mlに溶
解し、−5℃でトリエチルアミン0.61gおよび
クロルギ酸エチルエステル0.65gを加え、撹拌
する。5分後L−プロリン0.58gおよびトリエ
チルアミン0.61gを水5mlに溶解した液を加
え、0℃で1時間、さらに室温で30分間撹拌す
る。減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物に水を
加えた後、2N−HCl水溶液でPH1〜2とし酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で2
回洗滌した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、、
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムとメタノールの混合液
(100:1〜100:2)で溶出させる。目的物を
含むフラクシヨンを集め、減圧下に濃縮すると
ガム状の標記化合物0.3gを得た。 (ロ) 上記(イ)の化合物は、次の方法でも製造でき
る。 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
6.03gおよびN−ヒドロキシコハク酸イミド
2.3gを乾燥テトラヒドロフラン溶液50mlに溶
解し、0〜5℃でジシクロヘキシルカルボジイ
ミド4.3gを加え温度を保ちながら一夜撹拌す
る。反応終了後析出物を過し、不溶物を少量
のテトラヒドロフランで洗滌する。液と洗液
を集めて減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて過する。酢酸エチル溶液を0.5NHCl、
水、Na2CO3水溶液、飽和食塩水の順で洗滌し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧
濃縮し、残留物に酢酸エチルとヘキサンの混合
液(1:10)を加えると固化した。収量6.90g
(87%) m.P.113〜116℃ 〔α〕D=+14.2゜(C=1.05、MeOH) NMR(CDCl3、δ):1.38(6H、d)、1.20〜
2.20(11H、m)、2.82(4H、s)、2.8〜3.30
(3H、m)、4.75(1H、m)、6.30(1H、broad
d) この活性エステル3.98gをTHF40mlに溶解
し、この溶液にL−プロリン1.15gを溶解させ
た5mlおよびN−エチルモルホリン1.26mlを加
え、一夜撹拌する。減圧濃縮して溶媒を留去し
た後、残留物に水を加え、2N−HCl水溶液で
PH1〜2とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、液を減圧濃縮する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムメタノールの混合溶液(100:1
〜100:2)で溶出させた後減圧濃縮すると上
記の化合物1.45gが得られた。本物質はNMR
データーより上記(イ)の化合物と同一であると確
認された。 (ハ) 上記(イ)の化合物はさらに次の方法で得られ
た。 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
4.52gをチオニルクロリド5mlに溶解し、この
溶液にジメチルホルムアミド1滴を加えて室温
で一夜撹拌する。減圧下に濃縮して溶媒を留去
し、さらに乾燥トルエン2mlを加えて再び減圧
下に溶媒を留去する。残留物に乾燥テトラヒド
ロフラン溶液10mlを加えて撹拌する。L−プロ
リン2.3gおよびNa2CO32.5gを水25mlに溶解
し、撹拌下5〜10℃で上記酸クロリドを含んだ
テトラヒドロフラン溶液を滴下する。同温で1
時間、さらに室温で2時間撹拌した後、反応混
液をクロロホルムで抽出する。水層を2N HCl
水溶液でPH1〜2とした後クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を2回飽和食塩水で洗滌し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧濃
縮後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムとメタノールの混合
液(100:1〜100:2)で溶出させた後減圧濃
縮するとガム状の上記化合物1.6gを得た。本
物質は、上記(イ)で得られた化合物とNMRデー
ターより同一であると確認された。 (ニ) 上記(イ)の化合物はさらに次の方法で得られ
た。 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
3.01およびL−プロリンのt−ブチルエステル
1.71gを乾燥ジクロルメタン50mlに溶解し、氷
冷下撹拌しながらジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.15gを加える。同温で0.5時間撹拌後5
℃で一夜放置する。反応液を過した後不溶物
をジクロルメタンで洗滌する。液と洗液を集
め、1N塩酸水溶液、水、1N NaHCO3水溶液、
飽和NaClの順で洗滌し、MgSO4上で乾燥後減
圧濃縮するとガム状のN−〔3−(N−シクロヘ
キサンカルボニル−D−アラニルチオ)−2−
D−メチルプロパノイル〕−L−プロリンのt
−ブチルエステル4.3gを得た。このエステル
4.0gをアニソール30mlに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸10mlを加えて室温で1時間撹拌後、減圧
下に濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー(2cm×35cm)に付し、メタノールとクロ
ロホルム(1:100〜3:100)の混合液で溶出
させる。目的物の入つたフラクシヨンを集め、
減圧濃縮すると、ガム状の標記化合物3.4gを
得た。 本物質は実施例3(イ)で得られた化合物と
NMR、TLCのRf値により同一であると確認さ
れた。
アラニルチオ)−2−D−メチル−プロパン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−アラニ
ン5.97gを乾燥テトラヒドロフラン溶液100ml
に溶解する。この溶液にカルボニルジイミダソ
ール5.84gを−20℃〜−15℃で加え、同温度で
1時間撹拌した後、3−メルカプト−2−D−
メチルプロパン酸3.60gを加え、−15℃〜−10
℃で1時間、さらに室温で1時間撹拌する。減
圧濃縮して溶媒を留去し残留物に水40mlを加
え、2N−HCl溶液でPH1〜2とし、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で2回洗滌
した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
液を減圧濃縮すると粗化合物を得た。酢酸エチ
ル−n−ヘキサンより再結晶すると無色の標記
化合物のプリズム状晶7.50g(83%)を得た m.p.149〜152℃ 〔α〕D=+46.4゜(C=1.07、MeOH) NMR(CD3OD、δ);1.20(3H、d)、1.35
(3H、d)、1.20〜2.0(11H、m)、2.40〜2.80
(1H、m)、3.05(2H、m)、4.50(1H、m) (ロ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
フエニルグリシルチオ)−2−D−メチルプロ
パン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−フエニ
ルグリシン2.61g、カルボニルジイミダゾール
1.95gおよび3−メルカプト−2−D−メチル
プロパン酸1.20gを用い、上記(イ)と同様に処理
して標記化合物の黄色オイル2.07g(57%)を
得た。 〔α〕D=−48.7゜(C=1.19MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.24(3H、d)、1.20〜
2.10(11H、m)、2.40〜2.80(1H、m)、3.10
(2H、m)、5.75(1H、d)、6.40〜6.80(1H、
m)、7.30(5H、s)、8.90(1H、s) (ハ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
ロイシルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−ロイシ
ン2.41g、カルボニルジイミダゾール1.90gお
よび3−メルカプト−2−D−メチルプロパン
酸1.20gを用い、上記(イ)と同様に処理してオイ
ル状の標記化合物2.40g(70%)を得た。 〔α〕D=+12.2゜(C=1.03、MeOH) NMR(CDCl3、δ);0.95(6H、d)、1.28(3H、
d)、1.20〜2.10(11H、m)、2.40〜2.80(1H、
m)、3.10(2H、m)、4.70(1H、m)、6.00〜
6.30(1H、m)、9.20(1H、s) (ニ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
グルタミニルチオ)−2−D−メチルプロパン
酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−グルミ
タン2.56g、カルボニルジイミダゾール1.95g
および3−メルカプト−2−D−メチルプロパ
ン酸1.20gを用い、上記(イ)と同様に処理して標
記化合物0.70g(20%)を得た。 m.p.146〜149℃ 〔α〕D=+10.8゜(C=1.05、MeOH) NMR(CD3OD、δ);1.20(3H、d),1.20〜
2.10(11H、m)、2.30(4H、m)、2.40〜2.80
(1H、m)、3.05(2H、m)、4.50(1H、m) (ホ) 3−(N−シクロプロパンカルボニル−グリ
シルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−シクロプロパンカルボニルグリシン0.78
g、カルボニルジイミダゾール1.06g、3−メ
ルカプト−2−D−メチルプロパン酸0.66gを
用い、上記(イ)と同様に処理してオイル状の標記
化合物0.70g(52%)を得た。 〔α〕D=−33.8゜(C=1.01MeOH) NMR(CDCl3、δ);0.70〜1.20(4H、m)、
1.25(3H、d)、1.30〜1.80(1H、m)、2.40〜
2.80(1H、m)、3.14(2H、m)、4.20(2H、
d)、7.30(1H、s) (ヘ) 3−(N−アダマンタンカルボニル−グリシ
ルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−アダマンタンカルボニルグリシン2.38
g、カルボニルジイミダゾール1.95gおよび3
−メルカプト−2−D−メチルプロパン酸1.20
gを用い、上記(イ)と同様に処理して標記化合物
1.08g(32%)を得た。 m.p.132℃(dec.) 〔α〕D=−8.3゜(C=1.01、MeOH) NMR(CD3OD、δ);1.25(3H、d)、1.65〜
2.30(15H、m)、2.40〜2.80(1H、m)、3.14
(2H、m)、4.06(2H、d) (ト) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
フエニルアラニルチオ)−2−D−メチルプロ
パン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−フエニ
ルアラニン1.37g、カルボニルジイミダゾール
1.0gおよび3−メルカプト−2−D−メチル
プロパン酸0.60gを用い、上記(イ)と同様に処理
してオイル状の標記化合物1.5g(79%)を得
た。 〔α〕D=+13.9゜(C=1.02、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.25(3H、d)、1.20〜2.0
(10H、m)、2.1〜3.0(2H、m)、3.0〜3.4
(4H、m)、4.95(1H、t)、6.19(1H、d)、
7.24(5H、s)、10.12(1H、s) (チ) 3−(N−ピバロイルグリシルチオ)−2−D
−メチルプロパン酸 N−ピバロイルグリシン0.8g、カルボニル
ジイミダゾール1.0gおよび3−メルカプト−
2−D−メチルプロパン酸0.6gを用い、上記
(イ)と同様に処理してオイル状の標記化合物0.9
g(66%)を得た。 〔α〕D=−22.0゜(C=1.01、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.23(9H、s)、1.27(3H、
d)、2.4〜3.0(1H、m)、3.0〜3.3(2H、m)、
4.18(2H、d)、6.76(1H、t)、10.48(1H、
s) (リ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
メチオニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−メチオ
ニン0.325g、カルボニルジイミダゾール0.25
gおよび3−メルカプト−2−D−メチルプロ
パン酸0.15gを用い、上記(イ)と同様に処理して
オイル状の標記化合物0.29g(64%)を得た。 〔α〕D=−7.9゜(C=1.0、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.26(3H、d)、1.2〜2.0
(10H、m)、2.09(3H、s)、2.0〜3.2(8H、
m)、4.5〜5.0(1H、m)、6.62(1H、d)、
10.07(1H、s) (ヌ) 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
トリプトフイルチオ)−2−D−メチルプロパ
ン酸 N−シクロヘキサンカルボニル−D−トリプ
トフアン0.157g、カルボニルジイミダゾール
0.1gおよび3−メルカプト−2−D−メチル
プロパン酸0.06gを用い、上記(イ)と同様に処理
してガム状の標記化合物0.17g(82%)を得
た。 〔α〕D=−7.1゜(C=1.0、MeOH) NMR(CDCl3、δ);1.26(3H、d)、1.2〜2.4
(11H、m)、2.5〜2.9(1H、m)、3.0〜3.3
(2H、m)、3.35(2H、d)、4.87(1H、t)、
6.4〜6.9(2H、broad s)、6.9〜7.8(5H、
m)、10.5(1H、s) 実施例 3 (イ) N−〔3−(N−シクロヘキサンカルボニル−
D−アラニルチオ)−2−D−メチルプロパノ
イル〕−L−プロリン 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
1.15gを乾燥テトラヒドロフラン溶液40mlに溶
解し、−5℃でトリエチルアミン0.61gおよび
クロルギ酸エチルエステル0.65gを加え、撹拌
する。5分後L−プロリン0.58gおよびトリエ
チルアミン0.61gを水5mlに溶解した液を加
え、0℃で1時間、さらに室温で30分間撹拌す
る。減圧濃縮して溶媒を留去し、残留物に水を
加えた後、2N−HCl水溶液でPH1〜2とし酢
酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で2
回洗滌した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
る。液を減圧濃縮して酢酸エチルを留去し、、
残留物をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムとメタノールの混合液
(100:1〜100:2)で溶出させる。目的物を
含むフラクシヨンを集め、減圧下に濃縮すると
ガム状の標記化合物0.3gを得た。 (ロ) 上記(イ)の化合物は、次の方法でも製造でき
る。 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
6.03gおよびN−ヒドロキシコハク酸イミド
2.3gを乾燥テトラヒドロフラン溶液50mlに溶
解し、0〜5℃でジシクロヘキシルカルボジイ
ミド4.3gを加え温度を保ちながら一夜撹拌す
る。反応終了後析出物を過し、不溶物を少量
のテトラヒドロフランで洗滌する。液と洗液
を集めて減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加
えて過する。酢酸エチル溶液を0.5NHCl、
水、Na2CO3水溶液、飽和食塩水の順で洗滌し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。減圧
濃縮し、残留物に酢酸エチルとヘキサンの混合
液(1:10)を加えると固化した。収量6.90g
(87%) m.P.113〜116℃ 〔α〕D=+14.2゜(C=1.05、MeOH) NMR(CDCl3、δ):1.38(6H、d)、1.20〜
2.20(11H、m)、2.82(4H、s)、2.8〜3.30
(3H、m)、4.75(1H、m)、6.30(1H、broad
d) この活性エステル3.98gをTHF40mlに溶解
し、この溶液にL−プロリン1.15gを溶解させ
た5mlおよびN−エチルモルホリン1.26mlを加
え、一夜撹拌する。減圧濃縮して溶媒を留去し
た後、残留物に水を加え、2N−HCl水溶液で
PH1〜2とし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を飽和食塩水で洗滌後硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、液を減圧濃縮する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムメタノールの混合溶液(100:1
〜100:2)で溶出させた後減圧濃縮すると上
記の化合物1.45gが得られた。本物質はNMR
データーより上記(イ)の化合物と同一であると確
認された。 (ハ) 上記(イ)の化合物はさらに次の方法で得られ
た。 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
4.52gをチオニルクロリド5mlに溶解し、この
溶液にジメチルホルムアミド1滴を加えて室温
で一夜撹拌する。減圧下に濃縮して溶媒を留去
し、さらに乾燥トルエン2mlを加えて再び減圧
下に溶媒を留去する。残留物に乾燥テトラヒド
ロフラン溶液10mlを加えて撹拌する。L−プロ
リン2.3gおよびNa2CO32.5gを水25mlに溶解
し、撹拌下5〜10℃で上記酸クロリドを含んだ
テトラヒドロフラン溶液を滴下する。同温で1
時間、さらに室温で2時間撹拌した後、反応混
液をクロロホルムで抽出する。水層を2N HCl
水溶液でPH1〜2とした後クロロホルムで抽出
し、クロロホルム層を2回飽和食塩水で洗滌し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧濃
縮後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムとメタノールの混合
液(100:1〜100:2)で溶出させた後減圧濃
縮するとガム状の上記化合物1.6gを得た。本
物質は、上記(イ)で得られた化合物とNMRデー
ターより同一であると確認された。 (ニ) 上記(イ)の化合物はさらに次の方法で得られ
た。 3−(N−シクロヘキサンカルボニル−D−
アラニルチオ)−2−D−メチルプロパン酸
3.01およびL−プロリンのt−ブチルエステル
1.71gを乾燥ジクロルメタン50mlに溶解し、氷
冷下撹拌しながらジシクロヘキシルカルボジイ
ミド2.15gを加える。同温で0.5時間撹拌後5
℃で一夜放置する。反応液を過した後不溶物
をジクロルメタンで洗滌する。液と洗液を集
め、1N塩酸水溶液、水、1N NaHCO3水溶液、
飽和NaClの順で洗滌し、MgSO4上で乾燥後減
圧濃縮するとガム状のN−〔3−(N−シクロヘ
キサンカルボニル−D−アラニルチオ)−2−
D−メチルプロパノイル〕−L−プロリンのt
−ブチルエステル4.3gを得た。このエステル
4.0gをアニソール30mlに溶解し、トリフルオ
ロ酢酸10mlを加えて室温で1時間撹拌後、減圧
下に濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー(2cm×35cm)に付し、メタノールとクロ
ロホルム(1:100〜3:100)の混合液で溶出
させる。目的物の入つたフラクシヨンを集め、
減圧濃縮すると、ガム状の標記化合物3.4gを
得た。 本物質は実施例3(イ)で得られた化合物と
NMR、TLCのRf値により同一であると確認さ
れた。
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 4
実施例3で得られたN−〔3−(N−シクロヘキ
サンカルボニル−D−アラニルチオ)−2−D−
メチルプロパノイル〕−L−プロリンの種々の塩
について記す。 (a) Ca塩 実施例3で得られた化合物3.98gをメタノー
ル40mlの溶解し、カルシウムアセテート一水和
物0.84gを加えて1時間加熱還流する。不溶物
を過後、液を減圧下に濃縮する。残留物に
クロロホルムを加え過後減圧濃縮し、残留物
にジエチルエーテルを加えて取し、風乾する
と実施例3のCa塩3.40gを得た。 〔α〕D=45.0゜(C=1.0、MeOH) (b) Mg塩 実施例3の化合物3.09gとマグネシウムアセ
テート四水和物0.772gを用いて、以下Ca塩と
同様にし処理して実施例3のMg塩2.42gを得
た。 〔α〕D=−46.6゜(C=1.0、MeOH) (c) リジン塩 実施例3の化合物1.19gをメタノール22mlに
溶解し、リジン0.416gを加えて室温で1時間
撹拌した後、減圧下に濃縮する。残留物にクロ
ロホルムを加え過後減圧下に濃縮し、得られ
た残留物にジメチルエーテルを加えて取する
と実施例3のリジン塩1.54gを得た。 〔α〕D=−23.1゜(C=1.0、MeOH) (d) Na塩 実施例3の化合物2.27gをメタノール25mlに
溶解し、酢酸ナトリウム0.514gを加えて室温
で30分間撹拌した後、減圧下に濃縮する。残留
物にメタノールとクロロホルムの混合液(3:
100V/V)200mlを加え、過後、減圧濃縮す
る。残留物をメタノールで溶解し過後減圧濃
縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加えて
取すると実施例3のNa塩1.85gを得た。 〔α〕D=−26.7°(C=1.0、MeOH) (e) ジシクロヘキシルアミン塩 実施例3の化合物13.1gをアセトニトリル
120mlに溶解し、撹拌下ジシクロヘキシルアミ
ン6mlを加え、さらに30分間撹拌した後、一夜
放置する。析出物を取し風乾する。粗結晶を
アセトニトリル300mlに懸濁し、30分間加熱還
流する。冷却後結晶を取し、風乾すると実施
例3のジシクロヘキシルアミン塩12.2gをを得
た。 〔α〕D=−26.7゜(C=1.0、MeOH)
サンカルボニル−D−アラニルチオ)−2−D−
メチルプロパノイル〕−L−プロリンの種々の塩
について記す。 (a) Ca塩 実施例3で得られた化合物3.98gをメタノー
ル40mlの溶解し、カルシウムアセテート一水和
物0.84gを加えて1時間加熱還流する。不溶物
を過後、液を減圧下に濃縮する。残留物に
クロロホルムを加え過後減圧濃縮し、残留物
にジエチルエーテルを加えて取し、風乾する
と実施例3のCa塩3.40gを得た。 〔α〕D=45.0゜(C=1.0、MeOH) (b) Mg塩 実施例3の化合物3.09gとマグネシウムアセ
テート四水和物0.772gを用いて、以下Ca塩と
同様にし処理して実施例3のMg塩2.42gを得
た。 〔α〕D=−46.6゜(C=1.0、MeOH) (c) リジン塩 実施例3の化合物1.19gをメタノール22mlに
溶解し、リジン0.416gを加えて室温で1時間
撹拌した後、減圧下に濃縮する。残留物にクロ
ロホルムを加え過後減圧下に濃縮し、得られ
た残留物にジメチルエーテルを加えて取する
と実施例3のリジン塩1.54gを得た。 〔α〕D=−23.1゜(C=1.0、MeOH) (d) Na塩 実施例3の化合物2.27gをメタノール25mlに
溶解し、酢酸ナトリウム0.514gを加えて室温
で30分間撹拌した後、減圧下に濃縮する。残留
物にメタノールとクロロホルムの混合液(3:
100V/V)200mlを加え、過後、減圧濃縮す
る。残留物をメタノールで溶解し過後減圧濃
縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加えて
取すると実施例3のNa塩1.85gを得た。 〔α〕D=−26.7°(C=1.0、MeOH) (e) ジシクロヘキシルアミン塩 実施例3の化合物13.1gをアセトニトリル
120mlに溶解し、撹拌下ジシクロヘキシルアミ
ン6mlを加え、さらに30分間撹拌した後、一夜
放置する。析出物を取し風乾する。粗結晶を
アセトニトリル300mlに懸濁し、30分間加熱還
流する。冷却後結晶を取し、風乾すると実施
例3のジシクロヘキシルアミン塩12.2gをを得
た。 〔α〕D=−26.7゜(C=1.0、MeOH)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 (式中*で示される不斉炭素原子を有する基
【式】はD−アラニンより誘導され たものである)で表わされるプロリン誘導体また
はその医薬として許容され得る塩を製造するに当
たり、式 (式中*は前記と同じ意味を有する)で表わされ
る化合物またはその反応性誘導体と、式 (式中R′は水素原子またはカルボキシル基の保
護基を意味する)で表わされる化合物またはその
反応性誘導体と反応させ、次いで反応生成物中に
保護基が存在する場合はそれを脱離させ、且つ所
望により医薬として許容され得る塩に変換するこ
とを特徴とする製法。
Priority Applications (23)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56137823A JPS5839661A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
AT0558581A AT377496B (de) | 1981-06-19 | 1981-12-29 | Vorrichtung zum anwickeln einer warenbahn auf eine neu eingelegte wickelhuelse in einer doppeltragwalzen-wickelmaschine |
GB08215345A GB2102412B (en) | 1981-06-19 | 1982-05-26 | Proline derivatives and process for producing the same |
CA000404054A CA1235120A (en) | 1981-06-19 | 1982-05-28 | Proline derivatives and process for producing the same |
IL65954A IL65954A (en) | 1981-06-19 | 1982-06-02 | Proline derivatives and process for producing them |
IT67772/82A IT1157053B (it) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Derivati della prolina e procedimento per la loro preparazione |
NO821997A NO156408C (no) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Analogifremgangsmte for fremstilling av terapeutisk aktive l-prolinderivater. |
MX193189A MX155724A (es) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Procedimiento para la preparacion de derivados de prolina |
SU823450352A SU1316556A3 (ru) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Способ получени производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей |
MX010799A MX171888B (es) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Procedimiento para la preparacion de derivados de prolina |
FI822171A FI75804C (fi) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt prolinderivat. |
DK273082A DK156054C (da) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(3-acylthio-2-methylpropanoyl)-prolinforbindelser eller salte heraf |
HU821976A HU188177B (en) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Process for producing new proline derivatives |
CH3751/82A CH651825A5 (de) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Prolinderivate sowie verfahren fuer ihre herstellung. |
NL8202472A NL193282C (nl) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Bloeddrukverlagend prolinederivaat en werkwijze voor het bereiden van een bloeddrukverlagend geneesmiddel. |
ES513277A ES513277A0 (es) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Un procedimiento para producir derivados de prolina. |
PT75076A PT75076B (en) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Proline derivatives and process for producing the same |
DE19823222779 DE3222779A1 (de) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Prolinderivate und verfahren zu deren herstellung |
SE8203814A SE453595B (sv) | 1981-06-19 | 1982-06-18 | Prolinderivat |
KR8202740A KR890000769B1 (ko) | 1981-06-19 | 1982-06-19 | 프롤린 유도체의 제법 |
FR8210796A FR2508040B1 (fr) | 1981-06-19 | 1982-06-21 | Derives de proline, leur procede de preparation et medicament les contenant |
ES520582A ES8403868A1 (es) | 1981-06-19 | 1983-03-14 | Un procedimiento para producir derivados de prolina. |
KR1019880015389A KR890000770B1 (ko) | 1981-06-19 | 1988-11-22 | 프롤린 유도체의 제법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56137823A JPS5839661A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5839661A JPS5839661A (ja) | 1983-03-08 |
JPH0136465B2 true JPH0136465B2 (ja) | 1989-07-31 |
Family
ID=15207677
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP56137823A Granted JPS5839661A (ja) | 1981-06-19 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5839661A (ja) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5589230A (en) * | 1978-09-11 | 1980-07-05 | Univ Miami | Angiotensin conversion enzyme inhibitor |
JPS5612365A (en) * | 1979-05-18 | 1981-02-06 | Squibb & Sons Inc | Mercaptoacylamino acid derivative |
-
1981
- 1981-09-03 JP JP56137823A patent/JPS5839661A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5589230A (en) * | 1978-09-11 | 1980-07-05 | Univ Miami | Angiotensin conversion enzyme inhibitor |
JPS5612365A (en) * | 1979-05-18 | 1981-02-06 | Squibb & Sons Inc | Mercaptoacylamino acid derivative |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5839661A (ja) | 1983-03-08 |
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