FI75804C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt prolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt prolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75804C FI75804C FI822171A FI822171A FI75804C FI 75804 C FI75804 C FI 75804C FI 822171 A FI822171 A FI 822171A FI 822171 A FI822171 A FI 822171A FI 75804 C FI75804 C FI 75804C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- mixture
- cyclohexylcarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- -1 amino-amino-amino group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 11
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims description 4
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical group OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195715 D-glutamine Natural products 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- ROXXNENGCGLRSW-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexylcarbonylglycine Natural products OC(=O)CNC(=O)C1CCCCC1 ROXXNENGCGLRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- ZGCQKDPVGUVHOE-SECBINFHSA-N (2R)-5-amino-2-(cyclohexanecarbonylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)O ZGCQKDPVGUVHOE-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- UTGIMLSHGSMIJU-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)O)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1CCCCC1 UTGIMLSHGSMIJU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- TWYJHUGGYUMZJY-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C1CCCCC1 TWYJHUGGYUMZJY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- TYZXWNYMZXLYSH-CQSZACIVSA-N (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)NC(=O)C1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 TYZXWNYMZXLYSH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- IGIFWQPGFGHFQY-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)C1CCCCC1 IGIFWQPGFGHFQY-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- LYBZCFYXVCCLLS-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C1CCCCC1 LYBZCFYXVCCLLS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MJOSQGRPLTUAHR-LLVKDONJSA-N (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)C1CCCCC1 MJOSQGRPLTUAHR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLZWLHCXGUWSJX-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexanecarbonyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)C1CCCCC1 SLZWLHCXGUWSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOFIDVRLWJICD-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 QPOFIDVRLWJICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002436 D-phenylalanyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC1=CC=CC=C1 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000384008 Sisis Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001727 carbonic acid monoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097364 magnesium acetate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L magnesium;diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 75804
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten proliinijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää proliinijoh-5 dannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I)
f»3 /—I
R-A-S-CH,CHCO-N (I) 10 \-
dooH
(jossa R on aminohapon Ä-aminoryhmään liittynyt syklohek-syylikarbonyyliryhmä; A on glysiini-, sarkosiini-, D-alanii-ni-, D-leusiini-, D-metioniini-, D-glutamiini-, D-fenyyli-15 alaniini-, D-tryptofaani- tai D-fenyyliglysiinitähde ja siinä on Λ-karbonyyliryhmä, joka muodostaa rikkiatomin kanssa tioliesterisidoksen) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Yhdisteitä, jotka ovat samankaltaisia kuin nämä kaa-20 van (I) esittämät yhdisteet, esimerkiksi yhdisteitä, joissa R on bentsoyyli-, asetyyli- tai t-butyylioksikarbonyyliryh-mä ja A on L-Λ"amino happo, on kuvattu GB-patenttihakemukses-sa nro 2 050 359A. Eurooppa-patenttihakemuksessa (EP) 9 898A1 kuvataan yhdisteitä, joissa R on bentsoyyli-, ase-25 tyyli-, t-butyylioksikarbonyyli-, syklopentyylikarbonyyli-ryhmä tai niiden kaltainen ja A on L-Λ-aminohappo. EP 35 383A1 kuvaa yhdisteitä, joissa R on bentsoyyliryhmä ja A on D-fenyylialanyyliryhmä. Ei kuitenkaan ole ennestään tunnettua kirjallisuusviitettä, joka erityisesti kuvaisi 30 kaavan (I) esittämiä yhdisteitä. Näin ollen ne ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole kuvattu kirjallisuudessa, ja ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina kuten jäljempänä esitetään.
Rakennekaavan (I) ryhmässä : 35 fH3 : -CHjCHCO- 2 75804 on asymmetrinen hiiliatomi, joten tämä ryhmä voi olla D-muotona, L-muotona tai DL-muotona, so. D- ja L-muotojen seoksena. Jokainen muoto kuuluu esillä olevan keksinnön piiriin, ja D- ja DL-muodot ovat ensisijaisia biologisen aktii-5 visuutensa vuoksi.
Kaavassa (I) oleva proliiniryhmä 10
COOH
voi olla D-muotona, L-muotona tai DL-muotona ja jokainen muoto kuuluu esillä olevan keksinnön piiriin, jolloin L-ja DL-muodot ovat ensisijaisia biologisen aktiivisuutensa 15 vuoksi.
Valaisevia esimerkkejä kaavan (I) mukaisten proliini-johdannaisten farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat alkalimetallien kuten natriumin ja kaliumin kanssa muodostuneet suolat, maa-alkalimetallien kuten kalsiumin ja 20 magnesiumin kanssa muodostuneet suolat sekä emäksisten aminohappojen kuten argiinin ja lysiinin kanssa muodostuneet suolat. Kalsiumsuolat ja lysiinisuolat ovat edullisia.
Edellä määriteltyjä kaavan (I) mukaisia proliinijoh-dannaisia tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja 25 valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) ΪΗ3 R-A'-S-CH2CHCOOH (II) 30 (jossa A' on edellä määritelty ryhmä A tai sen suojattu johdannainen; ja R tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty), karbodi-imidin läsnäollessa tai sen reaktiivinen amidi, hap-pohalogenidi, aktivoitu esteri tai seka-anhydridi reagoimaan 35 yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) 3 75804 HN (III) COOR' 5 (jossa R' on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä) tai sen silyyliryhmän sisältävän johdannaisen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilavälillä -20°C:sta 10°C:seen ja poistetaan reaktiotuotteessa mahdollisesti olevat suoja- 10 ryhmät, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) R-A’-OH (IV) 15 (jossa A1 ja R tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty), karbodi-imidin läsnäollessa tai sen reaktiivinen amidi, hap-pohalogenidi, aktivoitu esteri tai seka-anhydridi reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) 20 CHo j- I 3 / HS-CHoCHCO-N (V) v-i COOR' 25 (jossa R' on edellä määritelty) mukaisen yhdisteen kanssa intertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilavälillä -20°C:sta 10°C:seen, ja poistetaan reaktiotuotteessa mahdollisesti olevat suojaryhmät ja menetelmällä a) tai menetelmällä b) saatu tuote mahdollisesti muutetaan farmaseut- 30 tisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Jos kaavan (I) ryhmässä A on funktionaalinen ryhmä, joka ei saisi reagoida, kuten amino- tai karboksyyliryhmä, tarkoittaa kaavan (II) mukainen yhdiste johdannaista, jossa tällainen ryhmä voi olla suojattu.
4 75804
Mikä tahansa A':ssa oleva funktionaalinen ryhmä, joka ei saisi osallistua reaktioon, voidaan suojata ryhmillä, joita tavallisesti käytetään peptidisynteeseissä ja jotka voidaan poistaa suhteellisen lievissä olosuhteissa. Esimer-5 kiksi aminoryhmä voi olla suojattu t-butyylioksikarbonyyli-ryhmällä; karboksyyliryhmä voi olla suojattu t-butyyliryh-mällä. Nämä suojaryhmät voidaan poistaa käsittelemällä fluo-rivedyllä, trifluorietikkahapolla tai kloorivedyllä. Vaihtoehtoisesti karboksyyliryhmä on suojattu alemmalla alkyy-10 Iillä substituoidulla silyyliryhmällä kuten trimetyylisilyy-liryhmällä, joka poistetaan sitten käsittelemällä vedellä.
Kun R' kaavassa (III) on karboksyylin suojaryhmä, se voi olla t-butyyliryhmä tai alemmalla alkyylillä substituoitu silyyliryhmä ja se voidaan poistaa käsittelemällä fluorive-15 dyllä, trifluorietikkahapolla, kloorivedyllä tai vedellä.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannai-ne on sellainen, että reaktioon osallistuva karboksyyliryhmä on aktivoitunut. Karboksyyliryhmä voidaan aktivoida muuttamalla se miksi tahansa peptidisynteesien alalla tavalli-20 sesti käytetyksi muodoksi joita ovat esimerkiksi aktivoidut amidit, happohalogenidit, aktivoidut esterit ja happojen seka-anhydridit. Näistä muodoista ovat edullisia N-hydroksi-sukkinimidin kanssa muodostetut aktivoidut esterit, hapon seka-anhydridit hiilihapon monoesterien kanssa ja aktivoidut 25 amidit karbonyyli-di-imidatsolin kanssa. Karbo-di-imidejä kuten disykloheksyylikarbo-di-imidiä voidaan käyttää konden-sointiaineina muodostettaessa amidisidos karboksyyliryhmän ja iminoryhmän välille.
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdan-30 nainen on sellainen, että mainitun yhdisteen iminoryhmä on aktivoitunut. Iminoryhmä voidaan aktivoida millä tahansa menetelmällä, jota tavallisesti käytetään peptidisynteesien alalla, esimerkiksi menetelmällä, jossa liitetään silyyliryhmä kuten trimetyylisilyyliryhmä, "fosfatsomenetelmällä", 35 jossa käytetään fosforiyhdistettä kuten fosfotrikloridia /Ann. Chem. 572 96 (1951)71 menetelmällä, jossa käytetään 5 75804 fosforin happoesteriä kuten pyrofosforihapon tetraetyylies-teriä tai "N-karboksianhydridimenetelmällä" (NCA-menetelmä).
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanis-5 sa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa tai asetonitriilissä. Reaktio toteutetaan lämpötilavälillä -20°C:sta 10°C:seen. Reaktioaika vaihtelee riippuen lämpötilasta, reagoivista yhdisteistä ja liuottimesta ja on yleensä 0,5 tunnin ja 48 tunnin 10 välillä, edullisesti 1 tunnista 6 tuntiin.
Amidinmuodostusreaktion jälkeen reaktiotuotteessa mahdollisesti olevat suojaryhmät poistetaan millä tahansa, kulloinkin kyseessä olevalle suojaryhmälle spesifisellä menetelmällä, jotka on mainittu edellä.
15 Lopputuote voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdis taa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi erilaisilla kromatografisilla menetelmillä käyttäen silika-geeliä, dekstraanin verkkopolymeeriä tai huokoisia polymeerejä kuten styreenidivinyylibentseeniä tai akryylihappo-20 estereitä. Sopiva eluointiliuotin voidaan valita seuraavis-ta: kloroformi, etyyliasetaatti, metanoli, etanoli, tetrahydrof uraani , bentseeni, vesi ja asetonitriili. Vaihtoehtoisesti voidaan lopputuote saada eristämällä reaktiotuote ensin orgaanisena suolana kuten disykloheksyyliamiinisuolana, 25 jota käsitellään sitten hapolla kuten esimerkiksi suolahapolla tai kaliumbisulfaatilla.
Menetelmävaihtoehdossa a) lähtöaineena käytettävä kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa helposti seuraa-valla menetelmällä: 30 Yhdiste, jonka kaava on (VI): R-OH (VI) (jossa R on sama kuin edellä on määritelty) tai sen karbok-syyliryhmän osalta reaktiivinen johdannainen saatetaan rea-35 goimaan aminohapon kanssa, jonka kaava on (VII): 6 75804 H2N-A"-COOR" (VII) (jossa A" on aminohappotähde, joka on sama kuin A' lukuun-5 ottamatta ryhmää NH tai C=0; R" on vetyatomi tai karboksyy-lin suojaryhmä) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen poistetaan R", mikäli se on suojaryhmä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (VIII): 1Q R-NH-A”-COOH (VIII) (jossa R ja A” ovat samat kuin edellä on määritelty), tämän jälkeen kaavan (VIII) mukainen yhdiste tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (IX): 15 CHo I 3 HS-CHjCHCOOR'" (IX) (jossa R'" on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä) , minkä 20 jälkeen poistetaan R*1, jos se on suojaryhmä.
Esimerkkeihin kaavan (VI) mukaisen yhdisteen karbok-•j syyliryhmän osalta reaktiivisista johdannaisista kuuluvat peptidisynteesin alalla yleisesti käytetyt johdannaiset kuten aktivoidut amidit, happohalogenidit, aktivoidut esterit 25 ja happojen seka-anhydridit.
Jos R" kaavan (VII) mukaisessa aminohapossa on suoja-ryhmä, ovat tästä edullisia esimerkkejä t-butyyliryhmä (joka voidaan poistaa fluorivedyllä, trifluorietikkahapolla tai kloorivedyllä), bentsyyliryhmä (joka voidaan poistaa 30 pelkistämällä katalyyttisesti palladiumin tai sen kaltaisten avulla) ja alemmat alkyyliryhmät kuten metyyli ja etyyli (jotka voidaan poistaa hydrolysoimalla aikalisissä olosuhteissa) .
Kaavan (VII) mukaisen aminohapon reaktiivinen johdan-35 nainen on sellainen, että sen aminoryhmä on aktivoitu ja tällainen johdannainen valmistetaan millä tahansa aktivointi- 7 75804 menetelmällä, jota tavallisesti käytetään peptidisynteesien alalla, kuten liittämällä silyyliryhmä (esim. trimetyyli-silyyliryhmä), "fosfatsomenetelmällä", fosforihappoesteri-menetelmällä ja N-karboksianhydridimenetelmällä.
5 Karbodi-imidiä kuten esimerkiksi disykloheksyylikar- bo—di-imidiä voidaan käyttää kondensointiaineena muodostettaessa amidisidos kaavan (VI) mukaisen yhdisteen ja kaavan (VII) mukaisen aminohapon välille.
Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan inertissä orgaa-10 nisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanis-sa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosfotriamidissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa tai asetonitriilissä. Reaktio toteutetaan yleensä jäähdyttäen tai huoneen lämpötilassa (-50°C:sta 20°C:een), edullisesti -30°C:sta 15 10°C:seen. Reaktioaika vaihtelee riippuen reaktiolämpöti-lasta, reagoivista yhdisteistä ja liuottimesta ja se on yleensä 0,5 tunnista 48 tuntiin, edullisesti välillä 1-6 tuntia.
Jos R" kaavassa (VII) on suojaryhmä, se voidaan pois-20 taa reaktiotuotteesta millä tahansa tavanomaisella, edellä kuvatulla menetelmällä.
Kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan eristää reak-tioseoksesta ja puhdistaa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaa-25 tista, n-heksaanista, asetonista tai vedestä tai eri tyyppisillä kromatografisilla menetelmillä kuten on kuvattu kaavan (I) mukaisen yhdisteen eristämisen ja puhdistamisen yhteydessä tai hajottamalla reaktiotuotteen orgaaninen suola hapon avulla.
30 Kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan saattaa rea goimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa reagoittamal-la ensin mainitun yhdisteen karboksyyliryhmä jälkimmäisen yhdisteen merkaptoryhmän kanssa kondensointiaineen (so. karbo-di--imidien kuten esimerkiksi disykloheksyylikarbo-di-35 imidin) läsnäollessa. Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen voidaan saattaa reagoimaan kaavan (IX) 8 75804 mukaisen yhdisteen kanssa. Esimerkkejä kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reaktiivisista johdannaisista ovat aktivoidut amidit, happohalogenidit, aktivoidut esterit ja happojen seka-anhydridit. Karbonyyli-di-imidatsolin kanssa muodos-5 tetut aktivoidut amidit ovat edullisia.
Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen karboksyyliryhmä voi olla suojattu tai suojaamaton. Edullisia suojaryhmiä ovat t-butyyliryhmä ja muut ryhmät, jotka voidaan poistaa happa-missa olosuhteissa.
10 Reaktio, jossa muodostetaan tioliesteri, suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraa-nissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyyli-fosfotriamidissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa tai asetonitriilissä. Reaktio toteutetaan yleensä jäähdyttäen 15 tai huoneen lämpötilassa (-50°C:sta 20°C:seen), edullisesti -30°C:n ja 10°C:n välillä silloin kun kaavan (VIII) mukaista yhdistettä käytetään sen aktivoituna amidina tai happo-halogenidina, ja -10°C:n ja 10°C:n välillä kun mainittua yhdistettä käytetään happoanhydridimuodossa. Reaktioaika 20 vaihtelee riippuen reaktiolämpötilasta, reagoivista yhdisteistä ja liuottimesta ja se on yleensä välillä 0,5-48 tuntia, edullisesti välillä 1-6 tuntia. Tioliesterin muodosta-misreaktion jälkeen poistetaan reaktiotuotteesta R"', jos se on suojaryhmä. Jos suojaryhmä on t-butyyliryhmä, se voi-25 daan poistaa tavanomaisella menetelmällä, so. reaktiolla fluorivedyn, trifluorietikkahapon tai kloorivedyn kanssa.
Lopputuote voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdistaa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä kuten esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä orgaanisesta liuottimesta 30 kuten etyyliasetaatista tai n-heksaanista, eri tyyppisillä kormatografisillä menetelmillä kuten on kuvattu kaavan (I) mukaisen yhdisteen eristämisen ja puhdistamisen yhteydessä tai hajottamalla reaktiotuotteen orgaaninen suola hapon avulla.
35 Keksinnön mukaisessa menetelmävaihtoehdossa b) saate taan kaavan (IV) mukainen yhdiste tai sen reaktiivinen joh- 9 75804 dannainen reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa kuten edellä on esitetty.
Jos kaavan (I) ryhmässä A on vapaa funktionaalinen ryhmä, jonka ei tulisi osallistua reaktioon, kuten amino-5 tai karboksyyliryhmä, tarkoittaa kaavan (IV) mukainen yhdiste johdannaista, jossa tällainen ryhmä voi olla suojattu.
A':ssa mahdollisesti oleva funktionaalinen ryhmä, jonka ei tulisi osallistua reaktioon, suojataan ryhmillä, joita tavallisesti käytetään peptidisynteesien alalla ja 10 jotka voidaan poistaa suhteellisen lievissä olosuhteissa. Esimerkiksi aminoryhmä voidaan suojata t-butyylioksikarbo-nyyliryhmällä ja karboksyyliryhmä voidaan suojata t-butyyli-ryhmällä. Nämä ryhmät voidaan poistaa käsittelemällä fluori-vedyllä tai kloorivedyllä.
15 Vaihtoehtoisesti voidaan karboksyyliryhmä suojata alemmalla alkyylillä substituoidulla silyyliryhmällä kuten esimerkiksi trimetyylisilyyliryhmällä, joka poistetaan sitten käsittelemällä vedellä. Kun R' kaavassa (V) on karbok-syylin suojaryhmä, se voi olla t-butyyliryhmä tai alempi-20 alkyylisubstituoitu silyyliryhmä ja se voidaan poistaa käsittelemällä fluorivedyllä, trifluorietikkahapolla, kloori-vedyllä tai vedellä.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen on sellainen, että reaktioon osallistuva karboksyy-25 liryhmä on aktivoitunut. Karboksyyliryhmä voidaan aktivoida sopivaksi muodoksi kuten aktivoiduiksi amideiksi, happohalo-genideiksi, aktivoiduiksi estereiksi tai happojen seka-an-hydrideiksi. Karbonyyli-di-imidatsolin kanssa muodostetut aktivoidut amidit ovat suositeltavia. Karbo-di-imidejä kuten 30 disykloheksyylikarbo-di-imidiä voidaan käyttää kondensointi-aineina muodostettaessa amidisidos karboksyyliryhmästä ja merkaptoryhmästä.
Kaavan (IV) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen ja kaavan (V) mukaisen yhdisteen välinen reak-35 tio saatetaan tapahtumaan inertissä orgaanisessa liuottimes-sa kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliform- 10 75804 amidissa, heksametyylifosfotriamidissa, kloroformissa, di-kloorimetaanissa tai asetonitriilissä. Reaktio toteutetaan lämpötila-alueella -20°C:sta 10°C:seen, kun kaavan (IV) mukaista yhdistettä käytetään aktivoituna amidina tai happo-5 halogenidina, ja alueella -10°C:sta 10°C:seen kun mainittua yhdistettä käytetään happoanhydridinä. Reaktioaika vaih-telee riippuen reaktiolämpötilasta, reagoivista yhdisteistä ja liuottimesta ja se on yleensä 0,5 tunnista 48 tuntiin, edullisesti 1-6 tuntia.
10 Tioliesterin muodostumisreaktion jälkeen reaktiotuot teessa mahdollisesti olevat suojaryhmät poistetaan millä tahansa, vastaaville suojaryhmille spesifisellä menetelmällä.
Lopputuote voidaan eristää reaktioseoksesta ja puhdis-15 taa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä, joita edellä on kuvattu, kuten esimerkiksi eri tyyppisillä kromatografisilla menetelmillä käyttäen silikageeliä, verkkoutunutta dekstraanipolyraeeriä ja huokoisia polymeerejä kuten styree-ni/divinyylibentseeniä tai akryylihappoestereitä. Sopiva 20 eluointiliuotin voidaan valita seuraavista: kloroformi, etyyliasetaatti, metanoli, etanoli, tetrahydrofuraani, bent-*: seeni, vesi ja asetonitriili. Vaihtoehtoisesti voidaan lop putuote saada eristämällä reaktiotuote ensin orgaanisena suolana kuten esimerkiksi disykloheksyyliamiinisuolana, jota : 25 sitten käsitellään hapolla kuten esimerkiksi suolahapolla ! tai kaliumbisulfaatilla.
Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä on karboksyyliryhmä liittyneenä pro1iiniryhmään, joten se voi muodostaa suoloja erilaisten emäksisten aineiden kanssa, mikäli näin halutaan. 30 Farmaseuttisesti hyväksyttävien emäksisten aineiden kanssa muodostetut suolat ovat erityisen tärkeitä. Tällaisia suoloja voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä, so. kä-sittelemällä mainittua karboksyyliryhmää ekvimolaarisella määrällä jotakin yllä mainittua emästä (esim. alkalimetal-35 lit, maa-alkalimetallit ja emäksiset aminohapot).
11 75804
Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan (I) mukaiset proliinijohdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat estävät angiotensiini II:n muodostumisen angiotensiini (I):sta inhiboimalla angiotensiiniä 5 muuttavan entsyymin vaikutuksen. Tämän vuoksi ne ovat käyttökelpoisia angiotensiini II:n vaikutuksesta kohonneen verenpaineen hoidossa ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa.
Muutamien esillä olevan keksinön mukaisten lopputuotteiden aktiivisuus angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhi-10 biittoreina mitattiin.
1) Menetelmä
Angiotensiiniä muuttava entsyymi uutettiin kaniinin keuhkosta. Koeputkiin pantiin 0,111-molaarista boorihappo-Na2C03-puskuriliuosta (pH 8,3, 0,6 ml), 0,2 ml 0,111-molaa-15 rista boorihappo-Na2C03-puskuriliuosta (pH 8,3), joka sisälsi 25 mmol bentsoyyliglysyylihistidyylileusiinia (substraatti) , ja 0,1 ml 0,111-molaarista boorihappo-Na2CC>3-puskuri-liuosta (pH 8,3), joka sisälsi 10 °-10 moolia tutkittavia yhdisteitä (13 esillä olevan keksinnön mukaista lopputuo-20 tetta, jotka on esitetty taulukossa jäljempänä), ja esi- inkuboitiin 37°C:ssa 5-10 minuuttia. Sitten lisättiin kuhunkin koeputkeen 0,1 ml entsyymiliuosta (asetonijauho) ja kutakin seosta inkuboitiin 37°C:ssa 30 minuuttia. Entsyymin vaikutuksesta muodostunut bentsoyyliglysiini uutettiin etyy-25 liasetaattiin suolahapon läsnä ollessa ja sen määrä mitattiin UV-absorptiolla 228 nm:ssä. Määritettiin koeyhdistei-den läsnä ollessa esiintyvän entsyymiaktiivsuuden suhde entsyymiaktiivisuuteen ilman koeyhdisteitä (100). Kunkin koeyhdisteen pitoisuus, jolla entsyymin suhteellisen aktii-30 visuus oli 50 %, esitettiin kysymyksessä olevan koeyhdisteen aktiivisuutena inhiboida entsyymin toiminta ja ilmoitettiin 150-arvona.
12 75804 2) Tulokset --
Koeyhdiste I50
Yhdiste n:o 1 1,6 x 10”^ ^ Yhdiste n:o 2 1,3 x 10“^
Yhdiste n:o 3 4,0 x 10“^
Yhdiste n:o 4 1,0 x 10”^
Yhdiste n:o 5 1,5 x 10"?
Yhdiste n:o 6 1,7 x 10""7 10 Yhdiste n:o 7 4,8 x 10"8
Yhdiste n:o 8 1,7 x 10-*7
Yhdiste n:o 9 5,4 x 10”^ ^ Yhdiste n:o: 1. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliini 2. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyliglysyylitio)-2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliini 2Q 3. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-N-metyyliglysyyli- tio)-2-D-metyylipropanoyyl\7-L-proliini 4. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-tio)-2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliini 5. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-leusyylitio)-2- 25 D-metyylipropanoyyli7-L-proliini 6. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-tryptofyylitio)- 2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliini 7. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyyliglysyyli- tio) -2-D-metyylipropanoyyli7’*L”proliini 2q 8. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-metionyylitio)- 2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliini 9. N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-glutaminyylitio)-2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliini Esillä olevan keksinnön mukaisten lopputuotteiden 25 vaikutus kestää pitempään kuin samankaltaisen tehon omaa- vien tunnettujen yhdisteiden vaikutus, esimerkiksi 3-merkap- 13 75804 to-2-D-metyylipropanoyyli-L-proliinin (tavallisesti kutsuttu nimellä Captopril) vaikutus, niin että haluttu vaikutus verenpaineeseen voidaan saavuttaa harvemmin vuorokausiannoksin. Captopril ja muut tunnetut yhdisteet aiheuttavat veren-5 paineeseen äkillisen putoamisen antojakson alussa ja tämä voi kehittyä ortostaattiseksi hypotensiiviksi asteniaksi ^Lancet, voi. 1, nro 8, 115, p. 557 (10. maaliskuuta 1979).7, mutta esillä olevan keksinnön mukaisilla lopputuotteilla on vain lievä hypotensiivinen vaikutus antojakson alussa ja 10 ortostaattisen hypotensiivin astenian kehittyminen on hyvin vähän mahdollista. Captoprilin kaltaiset lääkeaineet, joissa on vapaa merkaptoryhmä, saavat aikaan erilaisia sivuvaikutuksia, joiden voidaan katsoa johtuvan merkaptoryhmästä. Muutamia mainitaksemme: häiriöitä makuaistissa, albumiinin 15 erittyminen virtsaan, agranulocytosis ja ihosairauksia, joihin liittyy kuume, on raportoitu julkaisuissa Lancet, voi.
1, nro 8160, p. 150 (19. tammikuuta 1980), Lancet, voi. 2, nro 8186, p. 129 (19. heinäkuuta 1980) ja South African Medical Journal, voi. 58, 172 (1980). Sitä vastoin esillä 20 olevan keksinnön mukaisten lopputuotteiden tioliesterisidos ei hydrolysoidu in vivo ja siten on epätodennäköistä, että muodostuisi merkaptoryhmä. Sen vuoksi on hyvin vähän mahdollista, että esillä olevan keksinnön mukaiset lopputuotteet aiheuttaisivat yllä mainittuja, merkaptoryhmästä johtuvik-25 si katsottavia sivuvaikutuksia.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuuden vertailemiseksi rakenteeltaan läheisiin tunnettuihin yhdisteisiin suoritettiin vertailukokeet, joissa tunnettuina yhdisteinä käytettiin FI-patenttijulkaisusta 71749, 30 FI-patenttihakemuksista 810683, 810725 ja 810663 ja GB-ha-kemusjulkaisusta 2050359 tunnettuja yhdisteitä. Kokeissa määritettiin yhdisteiden angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä inhiboiva aktiivisuus, hydrolyysi in vitro ja angiotensiini-I:n aiheuttamaa verenpainetta alentava vaikutus in vivo sekä 35 tämän kesto. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I. Koetuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistettu 14 75804 yhdiste ei angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhiboinnin osalta eroa oleellisesti ennestään tunnetuista. Muissa kahdessa kokeessa (hydrolyvsi, verenpainetta alentava aktiivisuus) keksinnön mukainen yhdiste sen sijaan on tunnettuihin 5 yhdisteisiin verrattuna ylivoimainen; sillä on merkittävästi vähemmän sivuvaikutuksia ja vaikutuksten kesto on paljon pitempi kuin tunnetuilla yhdisteillä.
is 75804 <0 — > c *h +j o e
c > rH
<U -H
rH > O <N (Τι VO
fQ 00 VO Γ0 fir-4 ^ (0 -H -
in (N
+J to o oo eg
<D rj tN in rH
C 3H
H (0 TJ- Γ~
<0 -Η ιΗ «H
Λ > O VO
C -H <Tv m 'T
d) -H (N ^ - 'T
U -P ιΗ II rn II O'
Jl O II <f C rH CH
> (0 VO C -vr *<#> κβ 0 u ~
UM C
+J :nJ -H
•H e & > m (0 * C > o i— ro ro (n ον o :(0 •H (U VO (Tv in <Tv Sh »H :(0 HO I *|0 « - c >,:(0 o oo vo Γ' m ·** σι fi
>,f-H co σ\ m in σι .X
H H fi 0 0) ^ Η -ι-ι .
Oho o r-ι oo m oo C
>i :n3 (—I o t— v—i >-h vo I (1) ffi -m iH 4-> ________ fi
•H
:(0
r-· i'- γ·- γ-- θ' I—I
o I I I I I (1)
m o o o o o I
H rH rH rH rH iH a) Θχ x x x x o
vo cn cn m ,X
%. ·* ·** 3 cn cm m co co 11 rH —....... ............ 1 ....... " " 1 1 ...... . . — 1 •H fi
-·(« X X X X X X
+J I I I I I I
- ^ (ö o a) a) <β o
0} I—I iH pfi pfi rH H
> C P4 Λ ·< Λ
I I I I I I
fi-P Q Q tfi fil P)
a) to I I I I I I
T3-H OOOO O O I-1 fi -o oouu u u rn ! 6 έώ ό ό * *
•H _ __. . _ ___ O
-P-- O
,X ^ I
(0 fi Ä K
(0 (Ö O— CJ
fi ·Η > I
HOJiddl σι σι σι cn
•O ^ rH n in ro roinin ro m m ro m m K
0-H rH 0 (Tv 00 (N VO (TiOOfMrO (TlOOCNirO (TiOOCNrO CJ
,¾¾ 3 in gnu r> vo vo ο ημο γό » id γό i X 4j .f-, :t0 3 o o o hoom r~ o o m r-oom to ^ tfl d) rHf: rH rH v—I rH rHrHiHO rH rH i—I O I—I rH v—I O |
r_| .,Η 4J rHd) Γ- 00 00 00 t^ 00 00 (N I— 00 OO (N Γ" 00 00 (N
fi Ό ·Η ·Η ,Χ
(13 x: -H to (0 HHH H HHHCQ HHHffl HHMCQ
fn >· > W ,C &η&ηΡη h , b h h U h Em En O Cm Eh Eh U X
16 75804
Kaavan (I) mukainen proliinijohdannainen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan formuloida koostumuksiksi, jotka on tarkoitettu annettaviksi suun kautta, kuten tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, jauheiksi, siira-5 peiksi ja eliksiireiksi, tai steriileiksi liuoksiksi tai suspensioiksi annettavaksi parenteraalisesti. Tätä tarkoitusta varten voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia yhdestä tai useammasta esillä olevan keksinnön mukaisesta lopputuotteesta (aktiiviaineosana) ja farmaseuttisesti hy-10 väksyttävistä apuaineista kuten täyteaineista, kantajista, sideaineista, stabilointiaineista ja makuaineista. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vuorokausiannos aikuisille on 0,5 mg - 2 g, edullisesti noin 1-500 mg annettuna oraalisti ja 0,1-600 mg, edullisesti noin 0,3-300 mg 15 annettuna parenteraalisti.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmää kuvataan nyt seuraavien esimerkkien avulla, joihin keksintö ei suinkaan rajoitu.
Esimerkki 1 20 N-bustituoitujen aminohappojen valmistus a) D-alaniini (4,5 g) liuotettiin 230 ml:aan Na2C03:n 1-normaalista vesiliuosta sekoittaen. Liuokseen lisättiin tipoittain 100 ml tetrahydrofuraania, joka sisälsi 9,0 g sykloheksyylikarbonyylikloridia, 5-10°C:ssa, jossa lämpöti-25 lassa seosta sekoitettiin 30 minuuttia, sen jälkeen sekoi- : tettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseokseen lisättiin 2N HC1 niin, että sen pH saatiin välille 1-2. Reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja 30 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuote. Uudelleenkiteytys etyyli-asetaatti/n-heksaanista antoi 4,65 g N-sykloheksyylikarbonyy-li-D-alaniinia. ~ +26,6°.
.* Seuraavassa luetellut yhdisteet valmistettiin edellä 35 kuvatulla menetelmällä.
17 75804 h.
en en
H -H
I 3 3 •H Λ! Λί 3 πϊ ro e * M λ; 6 Λ E ^ E - -
O O ^0 ^ EK
o— O -— o ·—. LO .—. .—. -—. ·.·. · *· ΓΟ (N
+J ook cr se LO K » ® OK OK QK Q 5C —·—·
(D ^ O ^ O ^ O ro O rH O H O O H -—- O t—I
m oo qj eri qj o<i) ro φ * φ -O γο-η en rorH o lo
•H Hg Hg rH g Hg LO S3 D — - Q — OJ (N
rH I + | I I + U K U ' - 3 * V k v V —' LO CNI —' iJl O rf m 4J II O II O II O H O II O II O K--' K - ^ ]| «. - «. - *. - g (N g (N «. * •H Ό OH OH OH OH OH OH Z I LO Z | o ro
to β Γ", II r-. Il Il 4—, Il 1^ Il Il I CN σι | rH o rH
>1 3 U .¾ U Λ5 O «U U .¾1 U K * - K * * *
Puin "vJ —' '-ij'-r VJ — Vj — *<| — H HÖH Hroif
I I I I I I I I
3 3333333
H-) 4H m <4-1 4-1 m MH 4H UH
0)0 0 000000 ε u u u u u u u u •μ Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό 4-* >1 ^4 >1 >1 ^4 ^4 ^4 4-» ,β Λ Λ Λ Λ A Λ Λ 03 3 333333 β Μ Ρ-ι Μ Μ Μ )Η >Η >Η •μ 4-» 4J 4-) 4-) 4-» 4J 4-> 4-> rH 0) φ φ φ φ φ φ φ 0-Ρ 4-> 4J 4-» 4-» 4-> 4-> 4-> rl 4-) — -Η -· -Η — ·Η — -Η — -Η — ·Η — -Η -- -Η X -μ β ·Η e -Η β -Η β -Η β -rl β -Η β -rl β 3 33 33 33 33 33 33 33 33 φ φ 3 φ 3 0)3 0)3 (1)3 (1)3 0)3 (1)3 Κ > μ > μ > >Η > μ > )Η >)η >Μ > μ
I I I I I I
I I -rl I I ·Η I -rl I ·Η I -rl I ·Η
>1 I >1 rH >1 I >1 rH >1 rH >1Η >1 rH >1 rH
>1 >1 >4 >1 >4 >1 >4 >4 >1 >1 >1 >1 >4 >4 >1 >1 4.) 3 >1-H 3 >1 3 >1-<H 3>i 3 >4 3 >i 3>-i 3>i 3 Λί β Ό X C Λί fi Ό Λί β X β X C Λ( β Λί β > φ Ο -Η φ Ο -Η φ Ο -Η φ Ο -Η φ 0 Ή φ Ο Ή φ Ο -Η φ Ο -Η -Η -μ .C Λ μ .β Λ Ό Λ Λ μ ΚΙΛΌ ΛΛΌ ΛΛΌ ΛΛΌΛΛΌ 0 <d ojho ο)η·η oho ο μ -η ο μ -η ομ·η ο>η·ηο)η·η tr 0) '—13'—I ι—I 3 μ ι—I 3 ι—I <—I 3 Μ ι—13)-1 <—I 3 )Η I—I 3 μ '—13)-1 3 β Λί Λί Λί Λί Λ! 0 XXX XX 0 Λ! Λί 0 Λ! Λί 0 Λί Λί 0 Λί Λί Ο
φ -rl ^l-rl -rl >4 -rl rH >1-rl -r| >4-rl rH >4 -rl r-H >4-rl rH >4-rl rH >4-H rH
K 3 en ri rH en rH Λί w ri h 3 h en rH x en ri x μηλ: wha; i) & β r-H 3 3 3 3 3 3 33
S +* Il I
I >1 O -rl -rl I I ft >1 -rl I β -rl I I I -rl I I β I I >4 I I β I I -μ Ι Ι β Ι Ι -Η Ι Ι 3 +> Λί ο ο -η Λίθο Λί ο μ Λίοω-ΗΛίοα) ,ν ο >-η χο·η )(οο 1 Ο Ο) Λ UH β (1) Λ rH φΛ-μ ΦΛΉ β φ Λ S φ Λ tr Ο) Λ 3 ΦΛϋ -μ & Λ μ I 3 Λμΐ Λ μ I Λ M I -Η Λ M I A M I .β μ >4 ,β μ μ 4J -μ 3 Ο 3 Ο Η Ο 3 Q 03Q-rl 03Q-H 0 3 Ο 03Q-H O 3Η 033 3 β Λ rH ,lfi I 3 rH χ ι H K I fi H M I η H )( I HXI fi Λ Ό 0 Λί -H -H -H X -H -H -H Λί -H -H 3 Λί -H -H >4 Λί -H -r| -H X -H -μ -μ Λί -H -μ Λ! -μ -μ
β -μ β >4 rH ι—I rH >1 rl rl fi >4 rH rH 3 >4 rH rH rH >4 rH rH β >4 rH rH -μ >4 rH rH >4d H
30 -H 3 >4 >4 >4 3>4 >4-μ 3 >1 >(MH 3 >4 >4 tT 3 >4 >4-rt 0) >4 >1 g 3>i>i 3 >4 >4 I β ε I >1 >4 >4·μ I >4 >4·μ I >4 >1 O I >4 >4·Η I >4 >4-μ I >4 >4 3 I >1 >4 I >1 >4 μ Z -μ 3 Ζ 3 β β β Ζ 3 β 3 Ζ 3 β -μ Ζ 3 β Η ζ 3 β β Ζ 3 β -μ Ζ 3 β Ζ 3 β β is 75804
Esimerkki 2 a) 3- (N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)- 2-D-metyylipropaanihappo N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alaniini (5,97 g) liuo-5 tettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (100 ml). Liuokseen lisättiin karbonyyli-di-imidatsolia (5,84.g) -20°C:n ja -15°C:n välillä ja seosta sekoitettiin siinä lämpötilassa tunnin ajan. Sen jälkeen lisättiin 3-merkapto-2-D-metyyli-propaanihappoa (3,60 g) ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 10 -15... -10°C tunnin ajan, sitten vielä huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Seos haihdutettiin tyhjössä liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin vettä (40 ml) ja 2N-HC1 lisättiin seokseen sen pH:n säätämiseksi välille 1-2. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin 15 kyllästetyllä NaCl-liuoksella kahdesti ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodos haihdutettiin tyhjössä raaka-tuotteen saamiseksi. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/n-heksaanista antoi otsikkoyhdisteen värittöminä prisma-maisina kiteinä (7,50 g, 83 %). Sp. 149-152°C.
20 ÄZD - +46,4° (C=l, 07, MeOH) NMR (CD3OD, 6 ): 1,20 (3H, d), 1,35 (3H, d), 1,20-2,0 (UH, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,50 (1H, m) b) 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyyliglysyyli-tio)-2-D-metyylipropaanihappo 25 Yllä kohdassa (a) esitetty menettely toistettiin käyttäen N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyyliglysiiniä (2,61 g), karbonyyli-di-imidatsolia (1,95 g) ja 3-merkapto-2-D-metyylipropaanihappoa (1,20 g). Saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä (2,07 g, 57 %).
30 Ä7d = -48,7° (C = 1,19, MeOH) NMR (CDC13, S ): 1,24 (3H, d) , 1,20-2,10 (UH, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,Ιο (2H, m), 5,75 (1H, d), 6,40-6,80 (lH,m), 7,30 (5H, S) , 8,90 (1H, S) .
c) 3- (N-sykloheksyylikarbonyyli-D-leusyylltio) -2-D- 35 metyylipropaanihappo
Kohdan (a) menettely toistettiin käyttäen N-sykloheks- 19 75804 yylikarbonyyli-D-leusiinia (2,41 g), karbonyyli-di-imidatso-lia (1,95 g) ja 3-merkapto-2-D-metyylipropaanihappoa (1,20 g). Saatiin otsikkoyhdiste öljynä (2,40 g, 70 %) .
Z&7d = +12,2° (C = 1,03, MeOH) 5 NMR (CDCI3, & ) : 0,95 (6H, d) , 1,28 (3H, d) , 1,20-2,10 (UH, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 4,70 (1H, m), 6,00-6,30 (1H, m), 9,20 (1H, S).
d) 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-glutaminyylitio)-2-D-metyylipropaanihappo 10 Yllä kohdassa (a) esitetty menettely toistettiin käyt täen N-sykloheksyylikarbonyyli-D-glutamiinia (2,56 g), kar-bonyyli-di-imidatsolia (1,95 g) ja 3-merkapto-2-D-metyyli-propaanihappoa (1,20 g). Saatiin 0,70 g otsikkoyhdistettä (20 %). Sp. 146-149°C.
I5 £>7d = +10,8° (C = 1,05, MeOH) NMR (CD3OD, S ) i 1,20 (3H, d) , 1,20-2,10 (UH, m), 2,30 (4H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,50 (1H, m).
e) 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyylialanyyli-tio)-2-D-metyylipropaanihappo 20 Yllä kohdassa (a) esitetty menettely toistettiin käyt täen N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyylialaniinia (1,37 g), karbonyyli-di-imidatsolia (1,0 g) ja 3-merkapto--2-D-metyyli-propaanihappoa (0,60 g). Saatiin otsikkoyhdiste öljynä (1,5 g, 79 %).
25 Zä7d = +13,9° (C = 1,02, MeOH) NMR (CDCI3, £): 1,25 (3H, d), 1,20-2,0 (10H, m), 2,1-3,0 (2H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 4,95 (1H, t), 6,19 (1H, d), 7,24 (5H, S), 10,12 (1H, S).
f) 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-metionyylitio)- 20 2-D-metyylipropaanihappo
Kohdan (a) menettely toistettiin käyttäen N-syklohek-syylikarbonyyli-D-metioniinia (0,325 g), karbonyyli-di-imidatsolia (0,25 g) ja 3-merkapto-2-D-metyylipropaanihap-poa (0,15 g). Saatiin otsikkoyhdiste öljynä (0,29 g, 64 %).
35 &7d = -7,9° (C = 1,0, MeOH) 20 75804 NMR (CDC13,S): 1,26 (3H, d), 1,2-2,0 (10H, m), 2,09 (3H, S), 2,0-3,2 (8H, m), 4,5-5,0 (1H, m), 6,62 (1H, d), 10,07 (1H, S).
g) 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D—tryptofyylitio)-5 2-D-metyylipropaanihappo
Yllä kohdassa (a) esitetty menettely toistettiin käyttäen N-sykloheksyylikarbonyyli-D-tryptofaania (0,157 g), karbonyyli-di-imidatsolia (0,1 g) ja 3-merkapto-2-D-metyyli-propaanihappoa (0,06 g). Saatiin kumimainen erä otsikkoyh-10 distettä (0,17 g, 82 %).
Z£7d = -7,1° (C = 1,0, MeOH) NMR (CDC13, £): 1,26 (3H, d), 1,2-2,4 (11H, m), 2,5-2,9 (1H, m), 3,03-3,3 (2H, m), 3,35 (2H, d), 4,87 (1H, t), 6,4-6,9 (2H, broad S), 6,9-7,8 (5H, m), 10,5 (1H, S).
15 Esimerkki 3 a) Ν-/Γ3- (N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio) -2-P-metyylipropanoyyli7-L-proliini 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D-metyylipropaanihappo (1,51 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofu-20 raaniin (40 ml). Liuokseen lisättiin trietyyliamiinia (0,61 g) ja etyyliklooriformaattia (0,65 g) -5°C:ssa sekoittaen. Viiden minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli L-proliinia (0,58 g) ja trietyyliamiinia (0,61 g) liuotettuna veteen (5 ml), ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan, 25 sen jälkeen huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Seos haihdutettiin tyhjössä liuottimen poistamiseksi. Kun jäännökseen oli lisätty vettä, lisättiin seokseen 2N-HC1 sen pH:n säätä-I miseksi arvoon 1-2. Reaktioseosta uutettiin etyyliasetaa- : tiliä ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä NaCl-liuok- 30 sella kahdesti ja kuivattiin mangesiumsulfaatilla. Suodos väkevöitiin tyhjössä etyyliasetaatin poistamiseksi ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluenttina kloroformin ja metanolin seosta (100:1-100:2)., Lopputuotet-ta sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin tyh-35 jössä, jolloin saatiin kumimainen erä otsikkoyhdistettä (0,3 g).
2i 75804 b) Sama yhdiste voitiin valmistaa seuraavalla menetelmällä : 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D-metyy-lipropaanihappoa (6,3 g) ja N-hydroksisukkinimidiä (2,3 g) 5 liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 ml). Liuokseen lisättiin disykloheksyylikarbo-di-imidiä (4,3 g) lämpötila-välillä 0-5°C ja seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa yli yön. Reaktion jälkeen sakka suodatettiin pois ja liukenematon aines pestiin pienellä määrällä tetrahydrofuraania. Suo-10 dos ja pesunesteet yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä.
Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja seos suodatettiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin 0,5-normaalise11a HClrlla, vedellä, Na2C03:n vesiliuoksella ja kyllästetyllä NaCl-liuok-sella esitetyssä järjestyksessä. Liuos kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiinteytettiin lisäämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:10). Kiinteän tuotteen saanto oli 6,90 g (87 %). Sp. 113-116°C. D*Jo = +14,2° (C=l, 05, Me OH) NMR (CDC13,&): 1,38 (6H, d) , 1,20-2,20 (UH, m), 2,82 (4H, 20 S), 2,8-3,30 (3H, m), 4,75 (1H, m), 6,30 (1H, broad d).
Aktivoitu esteri (3,98 g) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (40 ml). Liuokseen lisättiin vettä (5 ml), johon oli liuotettu L-proliinia (1,15 g), ja N-etyylimorfoliinia (1,26 ml) ja seosta sekoitettiin yli yön. Seos haihdutettiin 25 tyhjössä liuotinten poistamiseksi ja jäännökseen lisättiin vettä. Seokseen lisättiin 2-normaalista HC1 sen pH:n säätämiseksi välille 1-2. Reaktioseosta uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä NaCl-liuok-sella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodos haihdutet-30 tiin tyhjössä. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelil-lä käyttäen kloroformin ja metanolin seosta (100:1-100:2) eluenttina. Tuote (1,45 g), joka saatiin haihdutettaessa eluaatti tyhjössä, todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen - kanssa NMR-analyysillä.
35 c) Otsikkoyhdiste voitiin valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: 22 7 5 80 4 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D-metyy-lipropaanihappoa (4,52 g) liuotettiin tionyylikloridiin (5 ml). Liuokseen lisättiin tippa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Seos haih-5 dutettiin tyhjössä liuotinten poistamiseksi ja jäännökseen lisättiin kuivaa tolueenia (2 ml), ja seos haihdutettiin uudelleen tyhjössä liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin kuivaa tetrahydrofuraania (10 ml) sekoittaen. Tet-rahydrofuraaniliuos, joka sisälsi happokloridin, lisättiin 10 tipoittain lämpötilassa 5-10°C samalla sekoittaen veteen (25 ml), johon oli liuotettu L-proliini (2,3 g) ja Na2C03 (2,5 g). Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan ja huoneen lämpötilassa vielä kaksi tuntia. Reaktioseosta uutettiin kloroformilla. Vesipitoiseen kerrokseen lisättiin 15 2-normaalista HCl sen pH:n säätämiseksi välille 1-2. Kun liuos oli uutettu kloroformilla, pestiin kloroformikerros kyllästetyllä NaCl-liuoksella kahdesti ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun kloroformi oli poistettu, kromatogra-foitiin jäännös silikageelipylväässä käyttäen kloroformin ja 20 metanolin seosta (100:1-100:2) eluenttina. Kun seos haihdutettiin tyhjössä, saatiin kumimainen aine (1,6 g). Tämä aine todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen kanssa NMR-analyy-sillä.
: d) Otsikkoyhdiste voitiin valmistaa vielä menetelmäl- 25 lä, joka on kuvattu seuraavassa.
3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D-metyy-lipropaanihappoa (3,01 g) ja L-proliinin t-butyyliesteriä (1,71 g) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (50 ml) ja liuokseen lisättiin disykloheksyylikarbc-di-imidiä (2,15 g) 30 sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa puolen tunnin ajan ja pidettiin 5°C:ssa yli yön. Reaktioseos suodatettiin ja liukenematon aines pestiin dikloorimetaanilla. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin ja pestiin 1-normaalisella HCl:11a, vedellä, 1-normaalisella 35 NaHCC^lla ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella mainitussa järjestyksessä, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumimainen erä N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyy- 23 75804 li-D-alanyylitio)-2-D-metyylipropyyli7-L-proliinin t-butyy-liesteriä (4,3 g). 4,0 g tätä esteriä liuotettiin anisoliin (30 g) ja liuokseen lisättiin trifluorietikkahappoa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja 5 haihdutettiin tyhjössä trifluorietikkahappoylimäärän poistamiseksi. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä (kolonni: 2 x 35 cm) käyttäen eluenttina metanolin ja kloroformin seosta (1:100-3:100). Lopputuotetta sisältävät fraktiot otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin 10 saatiin kumimainen aine (3,4 g). Tämän aineen todettiin olevan identtinen otsikkoyhdisteen kanssa NMRilla ja ohutker-roskromatografiällä.
Reagoivat aineet, reaktioliuottimet ja menetelmät, joita käytettiin valmistettaessa esimerkin 3 otsikkoyhdis-15 tettä on lueteltu seuraavassa taulukossa yhdessä sen fysikaalisten ominaisuuksien kanssa. Muut yhdisteet valmistettiin käyttäen jotakin esimerkissä 3 kuvatuista menetelmistä (a)-(d), ja kulloinkin käytetyn menetelmän erityispiirteet on lueteltu seuraavassa taulukossa yhdessä lopputuotteiden 20 fysikaalisten ominaisuuksien kanssa. Taulukossa numerot, jotka seuraavat numeroja (1) ja (2) sarakkeessa "Rf-arvo", ilmoittavat Rf-arvot, jotka on saatu ohutkerroskromatogra-fialla käyttäen eluentteina vastaavasti CHC^/MeOH/AcOH (2:1:0,003) ja n-BuOH/AcOH/H20 (4:1:1).
2i 75804 L £ o oo ^ cn g *o vo to to <x> vL o o o o o o
* €D <3> <£$> <3> O CSD
^ - ' aa
*“ tN ' CM fN - Ίν Q
« ~ S -^B δ ""^-δ δ - - θρΓ*--r«_ δ~™»_' ΰ« π βθδδδϊ ·υ - S S δ ® τ> ° S δΊδ § 1 :jj
£ |δΒ.έΒΒέΕ8 3 -f? Ε ε®8":$ e'e Β Β s'S I
> ^*-88889" ·ι~885~“ .5888§“8 o SS -m m (Τι ο in 3 ίο ^ m σν '"Ί 5 i^Lnrnoocn^rScjv H cn »«*.»..«— —— ·*>,**«,«. —· „ Η Λ^«.ΛΓϊ4,Τ><Τ>ιΓ,νΡ, i flri'f i (n π μ ι/no rs n> o oo tn i i I I i t—i i—itniiiLn>—ioiiiiictii s Nnmoin^oon oi na n o mnimmoi— nim Ö ^ ' * " * * S»* *>'****» S***»,»*» z H h hoi oi n ^ io r r-i r-ι <n m -a* vo σν HHoin^inrr _ O vo Sd s o Q vo ος s o ~ ^ o ~
& rj" r? ^ o h 3 oo hS
*5 ΐ JS t &| ‘f ai
+» fe S , λ S
2* «1 |g *g Il 11 l"s p il il is af i§ ύ
Ä^tE-tmOOQ) 03Φ QE Q
•h lii -htI .’ 1 ägi t &$ h lv 5 +3 1 jj2
Il lii tilli t^ ^1¾ ti iUiiä ! Il II Iillä hl 311 II Iin : ^ »s ö 3s s 2 2 lii, ||λ|| |S|!i *i i!sliii tlisi, Ifist s llifil Alia* Aiaf* :-: i *s? s iffiAäi ±£&ss 75804 25 co en o r- oo (N m co 0 VO r» LD 00 » - > - - o o 1_| o o o o _ (¾ _ O <0 1 Ö O <0 Θ MH - - Q5 - . Ti — r» _ ro » cn (0 ro » cm ·—
ΓΜ » »-» X X 10 S3 — X
- X i« E EX CJ tNU » * * o P CJ cnU - -P
g CJ 2 χ t* Λ Λ Λ m X X ^ Ό » » » »X » » -» - O X X X X td - CJ X X <d e
T>XCO-PCJXX»XTJ CJ CJ CJ 2 - Ό CJ CJ 'EK
VO CN CN T} O - » X ' —''ON
tj h < ^ ' --- O Tl £ *· s ^ β H O£ n)-xx g »CJ td E E E E -- <o e G o 2 <d u — O ro in en h x o * - P.!·
t^rx » * »rt * P X » » » » X O PK
X » χ ro uo ^ en X^XXXXliooo i'fXX'OlJWM
«. MOOl^1 2 3 4 5 I I I—I 00 1—I I—I (N ·—· - H Φ H
ro » i Hinwnooi * » ^ —co »'—''—"'—' - - - ~ »h x m - v » » x x oi x x x x x
CJ ro » cn <N ro ro rr » rH oo en r~ cn Ί* » - X roincot-HHinH
Q »~rH - VO ^ »r--^» cn—1 » » ^ — m ....ro·»» n ro in « i · O <N ro ^r w ____ __ |__loi l i l |tT»4->0 ΟΟΙΙΙΓΜΓΟΓ'-Ο X cm ro (n ror» (n (m—, oo HromHi»o<j\ id Hninnioinrooi a »xxx »xxx » »»»»»»»id» »»»»»»»» 2 i-hcJCJCJcncJCJCJI" ηηιν^^όό g te HHN'tiniohoo
O
Q » ». ΙΠ » » ro o 0 o -—. » o —»
q .. »X oo »X o »X
r-^ i—I H O » H o LiOi—lO
.¾ oo il φ r» il ω i il ®
^ i CJ 2 ^ CJ 2 OS
•H ^ W
02 I <U C I
JJ | Q) Il O > -H O
Qj -p 5> ·Η *H P 3 P
I g -h ΗΌ Ό » ^ O -H C » >1·|Η >ι·Η >i-p h-Po-h >i e -cc e
Jj jj 4J rH -Pfl3 föfö ·Η rl (o (ö
O <D ·Η <Ι)β·Η PtÖ O H M fO
id § « -h e"» -pp ε ,¾ x p Q) -H < P -Η0Φ 0)3 (ÖT)(U3 PJH Q Ή > En MH 01 OJ E-· Ή-Ι
>i-h i -h LL
>iEJil E -r· $ M -rH O -H I p γ , m L p i -p · O ^ , -L -p J o P fl -P H P O-H I rH Ή lö X ( >i C Sh O H J ·Η>ιΟ > o O X-H £mh ·* -P rH -H >1 m H +j ΗΛΙΛ 4J-H-H "P J|J £ £ 0 0) Λί P 2 Λ5 3P-P <P3 >cH O cd t7> Φ Sh <d 3 X O -P >i E C In X Ό
me in X » m O O <d >iP O O
O) -H -H -H -H -H -H OT rH (0 -P O -H H « g
(>; Id QHT) KO ΗΛ E w p gn 5*5 -H
1 :id o) ε — C r-H _Q ^ a ^ rs a) o» —· id (d u Ό S -P w - — — i i 2
I I I I I 1101 III —» O
3 OOOOIO OO-PQII 0 S ° £
rH X -rl I id P H Λ Λ I Id O H Λ >rH ft I
,¾ m X CN CU Λ P >ι(Ί ft ii ΛίΡΐΚ-Ρ-HJ
4 >. id α> I o I >1 Id p I o a >i id m -h h i +j ny g» μ j tn4i+i/» μ I >,rv.
0) I H I O ft I I Ή I O (i j * ·Ρ JL ^ ^’'P
a) 2 (JQ-HHN 2CQ-H-HI 2 C Q >1-P rH c
-P -id I 4J H J - Id I 4JHN — Id I W φ >i-H
0) I Id ·Η ·Η >1 rH ·Η I Id ·Η -r| ^i-rH-rl I Ifl Ή C ΐ^ιΉ •H /n tn rH rH >, >1 C fi) UIHH >iH e “ί ^ il Λ 2 Tl T3 >t>i-P >ι·Ρ '-P-* >ι>ι·Ρ >i-P >iÖ*Q C p
X I I) >1 >1 dl O H I fl) >i >i <D >i-rl I Φ >ι·Ρ I g P
5 2 X C C ε C rH 2 X C MH g e rH 2 X C rH CM a a 75804
P ι-H ΓΟ VO CS <N CO
p VO Γ*- VO VO ^3* ^3* H · * · · · · <U o o o o o o ^ Θ Θ Θ Θ Θ Θ % <n| * *. k *» ^
Sl_^ a-61. . a-e1 .s1 suo'. 8 - |*ί8ΐΒ-«§ I ® e s e e rr\ ** M P"* ·**··» SÖ ** U S ^ Vj £C ** * *“ *·
,Η ΌΛΗΚΚ5ΒΗ10 Λ'ίίωκχω Λ 5 S S S K
Π ^'ttcncn^ iH^r 04 m »dSCLilS
R s k m m k a tn tn κ H von ·ηο\ο ·Η nvnnooH π in oi <n ouo ςγ> *>—’ ^-' (\| · · · VO * · · w · · w w>.....
g immini (Nm m ^ ^ ^ T ^ g n h o i i i in o h ι i m t i in g*,M i 1 Ä Nm^ismoh <n n tn m «h vo ··«····· ·«···«· ······ οΗΗίΝΠΝΜΠ^ h h oj m m n* HHfNmNMn O o o —* o o ^ ° ° ci O o~ · S Ί1 »a ^ · 5
x a öl s äI r öI
H ..j Ή in h] in a u r- t:* liila fi§ ι ii as m 1 g 3 I I ea
I I '4 , S-J d ^ I
u , ^ , t '0 M I t o ί i Id ii ib I: il s S* tl ι tipi ! tili I li «3 H*M H«s SiSiS ö Wlw
·’: |j $ .5. tS S
lii! il, f|$ssi ;: ι ilfäi alli him 27 7 5 8 0 4
Esimerkki 4
Esimerkeissä 3 ja 5 valmistetuista näytteistä N-/3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D-metyylipro-panoyyli7-L-proliinia muodostettiin erilaisia suoloja.
5 a) Ca-suola 3,98 g:n erä esimerkissä 3 tai 5 valmistettua yhdistettä liuotettiin metanoliin (40 ml). Liuokseen lisättiin kalsiumasetaattihydraattia (0,84 g) ja seosta kuumennettiin refluksoiden tunnin ajan. Liukenematon aines suo-10 datettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä ja seos suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin esimerkin 3 tai 5 yhdisteen kalsiumsuola (3,40 g). 7D= 15 -47° (C=1,0, MeOH).
b) Mg-suola
Kohdan (a) menettely toistettiin käyttäen 3,09 g esimerkissä 3 tai 5 valmistettua yhdistettä ja 0,772 g mag-nesiumasetaatin tetrahydraattia. Saatiin esimerkin 3 tai 5 20 yhdisteen magnesiumsuola (2,42 g). ^o£7D= -46,6° (C = 1,0,
MeOH).
c) Lysiinisuola 1,19 g esimerkissä 3 tai 5 valmistettua yhdistettä liuotettiin metanoliin (22 ml). Liuokseen lisättiin lysii-25 niä (0,416 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin kloroformia ja seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin dimetyylieetteriä ja tuote imu-suodatettiin, jolloin saatiin esimerkin 3 tai 5 yhdisteen 30 lysiinisuola (1,54 g). /D = -23,1° (C = 1,0, MeOH) .
(d) Na-suola 2,27 g:n erä esimerkissä 3 tai 5 valmistettua yhdistettä liuotettiin metanoliin (25 ml). Liuokseen lisättiin 0,514 g natriumasetaattia ja seosta sekoitettiin huo-35 neen lämpötilassa 30 minuuttia ja haihdutettiin tyhjössä.
28 7 5 8 0 4 Jäännökseen lisättiin 200 ml metanolin ja kloroformin seosta (3:100 tilavuussuhde) ja muodostunut seos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metanoliin ja liuos suodatettiin ja haihdutettiin tyh-5 jössä. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja tuote suodatettiin imulla, jolloin saatiin esimerkin 3 tai 5 yhdisteen Na-suola (1,85 g). = -26,7° (C = 1,0, MeOH) .
e) Disykloheksyyliamiinisuola 13,1 g:n erä esimerkin 3 tai 5 yhdistettä liuo-10 tettiin 120 ml .-aan asetonitriiliä. Liuokseen lisättiin di-sykloheksyyliamiinia (6 ml) sekoittaen. Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia ja annettiin sitten seistä yli yön. Sakka suodatettiin imulla ja kuivattiin ilmassa. Saadut raakakiteet suspendoitiin 300 ml:aan asetonitriiliä ja 15 suspensiota kuumennettiin refluksoiden 30 minuutin ajan. Suspensio jäähdytettiin ja kiteet suodatettiin imulla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin esimerkin 3 tai 5 yhdisteen disykloheksyyliamiinisuola (12,2 g). /o(7D = -24,5° (C = 1,0, MeOH).
20 Esimerkki 5 N-/3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio) -2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliini N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alaniini (5,98 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (80 ml). Liuokseen lisättiin kar-25 bonyyli-di-imidatsolia (5,84 g) -18°C:ssa sekoittaen samalla kun seosta jäähdytettiin jäillä. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan ja sen jälkeen seokseen lisättiin N-(3-merkapto-2-D-metyylipropanoyyli)-L-proliinia (6,29 g), minkä jälkeen sekoitettiin -18°C:ssa 30 minuuttia, sitten 30 huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, se haihdutettiin tyhjössä liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin vettä (50 ml) ja seokseen lisättiin 2-normaalista HC1 sen pH:n säätämiseksi välille 1-2. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattikerros pes~ 35 tiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin MgSO^:lla ja 29 75804 haihdutettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin asetonit-riiliä (120 ml), sen jälkeen lisättiin 6 ml disyklohek-syyliamiinia (DCHA). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Kun seos oli seissyt yli yön, suo-5 datettiin sakka ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin raaka DCHA-suola 14,35 g. Raakasuola suspendoitiin ase-tonitriiliin (300 ml) ja suspensiota kuumennettiin refluk-soiden 30 minuutin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen sakka otettiin talteen imusuodatuksellaja kuivattiin ilmassa, 10 jolloin saatiin valkea DCHA-suola (12,20 g). DCHA-suola (12,20 g) suspendoitiin etyyliasetaattiin (90 ml) ja suspensioon lisättiin 0,5N KHS04:n vesiliuosta (60 ml) ja seosta ravisteltiin. Orgaaninen kerros pestiin tislatulla vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja haihdutettiin tyh-15 jössä, jolloin saatiin kumimainen aine (8,64 g). Tämän aineen todettiin olevan identtinen otsikkoyhdisteen kanssa NMR-analyysillä ja ohutkerroskromatografiällä. NMR (CDC13,6): 1,20 (3H, leveä, d, CH3), 1,38 (3H, d, CH3), l, 55-2,0 (10H, m, CH2) , 2,0-2,5 (4H, m, CH2) , 2,5-3,3~" 20 (4H, m, CH & CH2), 3,4-3,9 (2H, m, CH2), 4,0-5,0 (2H, m, CH), 6,0-6,5”(1Η, m, NH), 7,31 (1H, s, C02H). Rf: (1) 0,66; (2) 0,71.
Esimerkki 6 N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyliqlysyylitio)-2-D-25 metyy1ipropanoyy147-L-pro1i in i N-sykloheksyylikarbonyyliglysiini (1,02 g) liuotettiin kuivaan tetrahydrofuraaniin (10 ml). Liuokseen lisättiin 20 ml kuivaa tetrahydrofuraania, joka sisälsi 1,07 g karbonyyli-di-imidatsolia, -20°C:ssa sekoittaen samalla kun 30 seosta jäähdytettiin jäillä. Seosta sekoitettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan ja sen jälkeen lisättiin 6 ml kuivaa tetrahydrofuraania, joka sisälsi 1,09 g N-(3-mer-kapto-2-D-metyylipropanoyyli)-L-proliinia, minkä jälkeen sekoitettiin -20°C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneen 35 lämpötilassa tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, seos haihdutettiin tyhjössä liuottimen poistamiseksi. Jään- 30 7 5 8 0 4 nös kromatografoitiin silikageelipylväässä (kolonni: 2 x 35 cm) käyttäen eluenttina metanolin ja kloroformin seosta (1:100-3:100). Lopputuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumi-5 mainen aine (1,16 g). Aine todettiin identtiseksi otsikko-yhdisteen kanssa NMR-analyysillä ja ohutkerroskromatogra-fiällä. NMR (CDC13,£): 1,21 (3H, leveä, d, CH3), 1,35-2,5 (14H; m, CH2), 2,6-3,3 (4H, m, CH & CH2), 3,4-1,9 (2H, m, CH2), 4,0-477 (3H, m, CH & CH2), 6,35-7,1 (1H, m, NH), 9,01 10 (1H, s, C02H). Rf: (1) 0,60; 72) 0,68.
Esimerkki 7 N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-N-metyyliglysyyli-tio)-2-D-metyylipropanoyyll7-L-proliini Esimerkin 6 menettely toistettiin paitsi että N-syklo-15 heksyylikarbonyyliglysiini korvattiin N-sykloheksyylikarbo-nyyli-N-metyyliglysiinillä (1,09 g), karbonyyli-di-imidatso-lilla (1,09 g) ja N-(3-merkapto-2-D-metyylipropanoyyli)-L-proliinilla (1,09 g). Muodostui kumimainen aine (0,76 g) ja se todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen kanssa NMR-ana-20 lyysillä ja ohutkerroskromatografilla.
NMR (CDC13,£): 1,21 (3H, leveä d, CH3), 1,3-2,4 (14H, m, CH2), 2,4-3,3 (4H, m, CH & CH2), 3,22~(3H, s, CH3), 3,3-3,8 (2H, m, CH2), 4,0-4,7 (3H, m,~CH & CH2), 9,75 (1H, s, C02H). Rf: (1) 0,?6; (2) 0,62.
25 Esimerkki 8 N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyylialanyylitio)- 2-D-metyylipropanoyylj7-L-proliini
Esimerkin 6 menettely toistettiin paitsi että N-syklo-heksyylikarbonyyliglysiinin sijasta käytettiin N-syklohek-30 syylikarbonyyli-D-fenyylialaniinia (1,54 g), karbonyyli-di-imidatsolia (1,09 g) ja N-(3-merkapto-2-D-metyylipropanoyy- li)-L-proliinia (1,09 g). Muodostui kumimainen aine (0,97 g) ja sen todettiin olevan identtinen otsikkoyhdisteen kanssa NMR-analyysillä ja ohutkerroskromatografisesti. NMR (CDCI3, 35 S): 1,20 (3H, leveä, d, CH3), 1,2-2,5 (14H, m, CH2, 2,5-3,3 (6H, m, CH & CH2), 3,3-3,8~(2H, m, OH2), 4,0-5,3 T2H, m, CH), 3i 75804 5,7-6,4 (1H, m, NH) , 7,29 (5H, s, aromaattinen) , 7,5-7,9 (1H, leveä s, C02H). Rf: (1) 0,64; (2) 0,82.
Esimerkki 9 Ν-ΖΓ3- (N-sykloheksyylikarbonyyli-D-leusyylitio) -2-D-5 metyylitiopropanoyyljJ-L-proliini
Esimerkin 6 menettely toistettiin paitsi että N-syklo-heksyylikarbonyyliglysiinin sijasta käytettiin N-syklohek-syylikarbonyyli-D-leusiinia (1,20 g), karbonyyli-di-imidat-solia (0,97 g) ja N-(3-merkapto-2-D-metyylipropanoyyli)-L-10 proliinia (0,98 g). Muodostui kumimainen aine (1,17 g) ja se todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen kanssa NMR-ana-lyysillä ja ohutkerroskromatografisesti.
NMR (CDÖI3,£ ) : 0,93 (6H, d, CH^) , 1,21 (3H, leveä d, CH3), 1,30-2,5 (17H, m, CH & CH2) , 2,5-3,3 (4H, m, CH & CH2) , 15 3,3-3,9 (2H, m, CH2), 4,0-5,0 (2H, m, CH), 5,95-6,5 (1H, m, NH), 7,30 (1H, s, C02H). Rf: (1) 0,61; (2) 0,73.
Esimerkki 10 N-Z3~(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-tryptofvylitio)-2-D- metyylipropanoyyli7-L-proliini 20 Esimerkin 6 menettely toistettiin paitsi että N-syklo- heksyylikarbonyyliglysiinin sijasta käytettiin N-syklohek-syylikarbonyyli-D-tryptofaania (1,75 g), karbonyyli-di-imidat-solia (1,09 g) ja N-(3-merkapto-2-D-metyylipropanoyyli)-L-proliinia (1,09 g). Muodostui kumimainen aine (0,8 g) ja se 25 todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen kanssa NMR-analyy-sillä ja ohutkerroskromatografisesti. NMR (CDCI3,& ): 1,15 (3H, leveää, CH3) , 1,3-2,4 (14H, m, CH2),2,5-3,9 (8H, m, CH & CH2), 4,1-477 (1H, m, CH), 4,7-5,2_(1H, M, CH), 6,0- 6,4 (2H, m, NH), 6,95-7,9 (5H, m, aromaattinen), 8,80 (1H, 30 leveä s, C02H). Rf: (1) 0,58; (2) 0,82.
Esimerkki 11 N-Z3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-fenyyliqlysyylitio)- 2-D-metyylipropanoyyli7~L-proliini
Esimerkin 6 menettely toistettiin paitsi että N-syklo-35 heksyylikarbonyyliglysiinin sijasta käytettiin N-syklohek-syylikarbonyyli-D-fenyyliglysiiniä (1,30 g), karbonyyli-di- 32 75804 imidatsolia (0,97 g) ja N-(3-merkapto-2-D-metyylipropanoyy-li)-L-proliinia (0,98 g). Muodostui kumimainen aine (0,35 g) ja se todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen kanssa NMR-analyysillä ja ohutkerroskromatografisesti. NMR (CDCl3,£): 5 1,18 (3H, leveä d, CH3), 1,3-2,5 (14H, m, CH2), 2,5-3,8 (6H, m, CH & CH2), 4,2-4,7 (1H, m, CH), 5,62~(1H, d, CH), 6,53 (1H, d, NH), 7,37 5H, s, aromaattinen), 8,90 (1H), s, C02H). Rf: (1) 0,58, (2) 0,83.
Esimerkki 12 10 N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-metionyylitio)-2-D- metyylipropanoyyli7-L-proliini
Esimerkin 6 menettely toistettiin paitsi että N-syklo-heksyylikarbonyyliglysiinin sijasta käytettiin N-syklohek-syylikarbonyyli-D-metioniinia (1,30 g), karbonyyli-di-imidat-15 solia (1,09 g) ja N-(merkapto-2-D-metyylipropanoyyli)-L-proliinia (1,09 g). Muodostui kumimainen aine (0,59 g) ja se todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen kanssa NMR-ana-lyysilla ja ohutkerroskromatografiseti. NMR (CDC13, &): 1,23 (3H, leveä d, CH3), 1,5-2,4 (16H, m, CH2), 2,10 (3H, s, 20 CH3), 2,59 (2H, t, CH2), 2,7-3,3 (4H, m, CH I CH2), 3,3-3,9 (2H, m, CH2), 4,0-5,1_(2H, m, CH), 6,49 (1H, d, NH), 7,81 (1H, s, C02H). Rf: (1) 0,60; (2) 0,77.
Esimerkki 13 N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-glutaminyylitio)-2-25 D-metyylipropanoyyljJ-L-proliini
Esimerkin 6 menettely toistettiin paitsi että N-syklo-heksyylikarbonyyliglysiinin sijasta käytettiin N-sykloheksyy-likarbonyyli-D-glutamiinia (0,5 g), karbonyyli-di-imidatso-lia (0,41 g) ja N-(3-merkapto-2-D-metyylipropanoyyli)-L-pro-30 liinia (0,41 g). Muodostui kumimainen aine (0,3 g) ja se todettiin identtiseksi otsikkoyhdisteen kanssa NMR-analyysil-lä ja ohutkerroskromatografisesti. NMR (CDC13, S): 1#20 (3H, leveä d, CH3), 1,3-2,5 (16H, m, CH2), 2,5-3,2 (6H, m, CH & CH2), 3,3-379 (2H, m, CH2), 4,1-4,9 (2H, m, CH); 5,6-35 7,6 (4h7 m, NH & C02H) . Rf: (I) 0,42; (2) 0,48.
33 75804
Esimerkki 14 N-£3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D-metyylipropanoyyli7-L-proliinin disykloheksyyliamiini-suola 5 1) 3-(N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio)-2-D- metyylipropaanihappo (241 g) suspendoitiin kuivaan dikloori-metaaniin (1,3 litraa). Suspensioon lisättiin tipoittain trietyyliamiinia (117 ml) -15°C:ssa sekoittaen, sitten lisättiin tipoittain pivaloyylikloridia (104 ml) alle -5°C:n 10 lämpötilassa sekoittaen ja seosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia.
2) L-proliini (101 g) suspendoitiin kuivaan dikloori-metaaniin (1,2 litraa). Suspensioon lisättiin tipoittain trimetyylisilyylikloridia (112 ml) -15°C:ssa sekoittaen, 15 sen jälkeen lisättiin tipoittain trietyyliamiinia (122 ml) alle -5°C:n lämpötilassa sekoittaen ja seosta sekoitettiin vielä -15°C:ssa 30 minuuttia. Muodostuneeseen seokseen lisättiin kohdassa (1) valmistettu liuos ja seosta sekoitettiin jäähdyttäen 15 minuuttia, sitten huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Kun reaktio oli mennyt loppuun, lisättiin reak-tioseokseen kylmää tislattua vettä (1 litra) samalla jäähdyttäen ja sen jälkeen lisättiin väkevää suolahappoa (90 ml) tipoittain. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella kah-25 desti ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodokseen lisättiin disykloheksyyliamiinia (326 ml) ja asetonitriiliä (800 ml) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin neljä 800 ml:n asetonitriilierää 10 minuutin välein ja saatu seos jätettiin yöksi 5°C:een. Sakka suodatettiin imul-30 la ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste raa-katuotteena. Raakatuote liuotettiin kuumaan dikloorimetaaniin (3 litraa) ja suodatettiin. Suodosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja lisättiin vielä neljä 750 ml:n asetonitriilierää 10 minuutin välein ja muodostunut seos 35 jätettiin seisomaan yöksi 5°C:een. Sakka suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin väritön erä otsikkoyhdistet-tä (404 g). Sp. 190-191°C, [cQD = -24,5° (C=1,0, MeOH) .
34 75804
Esimerkki 15 N~Z~3- (N-sykloheksyylikarbonyyli-D-alanyylitio) -2-D-metyylipropanoyyliJ-L-proliinin kalsiumsuola 404 g esimerkissä 14 valmistettua disykloheksyyliamii-5 nisuolaa suspendoitiin etyyliasetaattiin (2 litraa) ja suspensioon lisättiin 0,5N KHS04 (2,5 litraa) ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin tislatulla vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suo-dos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin asetoniin 10 (1,2 litraa). Asetoniliuokseen lisättiin tislattua vettä (1,2 litraa) ja kalsiumkarbonaattia (36,6 g) ja seosta sekoitettiin kiivaasti 40°C:ssa tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Saatu siirappi suspendoitiin asetoniin (1 litra) ja liuosta 15 sekoitettiin 5 tuntia. Sakka suodatttiin imulla, kuivattiin ilmassa, sen jälkeen tyhjökuivattiin, jolloin saatiin otsik-koyhdiste valkoisena jauheena (212 g). Z^7D = -47,2° (C=1,0, MeOH).
Claims (3)
- 35 7 5 8 0 4 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen proliinijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 CH-j ,_ I 3 / R-A-S-CH2CHCO-N (I) V“
- 10 COOH (jossa R on aminohapon ίΧ-aminoryhmään liittynyt syklohek-syylikarbonyyliryhmä; A on glysiini-, sarkosiini-, D-ala-niini-, D-leusiini-, D-metioniini-, D-glutamiini-, D-fenyy-lialaniini-, D-tryptofaani- tai D-fenyyliglysiinitähde ja 15 siinä on oi-karbonyyliryhmä joka muodostaa rikkiatomin kanssa tioliesterisidoksen) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (II) 20 ?«3 R-A'-S-CH2CHCOOH (II) (jossa A' on edellä määritelty ryhmä A tai sen suojattu johdannainen; ja R tarkoittaa samaa kuin edellä on määri-25 telty), karbo-di-imidin läsnäollessa tai sen reaktiivinen amidi, happohalogenidi, aktivoitu esteri tai seka-anhydridi reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) HN (IIIv 30 v_ UII) d00R' (jossa R' on vetyatomi tai karboksyylin suojaryhmä) tai sen silyyliryhmän sisältävän johdannaisen kanssa inertissä 35 orgaanisessa liuottimessa lämpötilavälillä -20°C:sta 10°C:seen ja poistetaan reaktiotuotteessa mahdollisesti ole- 36 75804 vat suojaryhmät, tai b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (IV) R-A'-OH (IV) 5 (jossa A' ja R tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty), karbodi-imidin läsnäollessa tai sen reaktiivinen amidi, hap-pohalogenidi, aktivoitu esteri tai seka-anhydridi reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V) 10 CHo /- I 3 / HS-CH2CHCO-N (V) 15 &Tr. (jossa R' on edellä määritelty) mukaisen yhdisteen kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötilavälillä -20°C:sta 10°C:seen, ja poistetaan reaktiotuotteessa mahdollisesti olevat suojaryhmät ja menetelmällä a) tai mene-20 telmällä b) saatu tuote mahdollisesti muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. 37 75804 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt ak-tivt prolinderivat med formeln (I) 5 CH-j ,_ I 3 / R-A-S-CH9CHCO-N (I) y COOH 10 (väri R är en vid aminosyrans ^-aminogrupp bunden cyklo-hexylkarbonylgrupp; A är en glycin-, sarkosin-, D-alanin-, D-leucin-, D-metionin-, D-glutamin-, D-fenylalanin-, D-tryp-tofan- eller D-fenylglycinrest och har en o(-karbonylgrupp, 15 vilken bildar en tiolesterbindning med svaveiatomen eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, känneteck-n a t därav, att a) man omsätter en förening med formeln (II)
- 20 CH3 I J R-A'-S-CH2CHCOOH (II) (väri A' är grupp A som ovan definierats eller en skyddad derivat därav och R har ovan angivna betydelse) i närvaro 25 av karbodiimid, eller en reaktiv amid, syrahalogenid, akti-verad ester eller blandad anhydrid därav med en förening med formeln (III) HN (III) 30 \_ CÖOR' (väri R' är en väteatom eller en skyddsgrupp för karboxyl) eller med dess derivat vilket innehäller en silylgrupp, i 35 ett inert organiskt lösningsmedel vid en temperatur mellan -20°C och 10°C och avlägsnar de eventuellt i reaktionspro-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56094002A JPS57209270A (en) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Proline derivative |
| JP9400281 | 1981-06-19 | ||
| JP13782381 | 1981-09-03 | ||
| JP56137823A JPS5839661A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822171A0 FI822171A0 (fi) | 1982-06-16 |
| FI822171L FI822171L (fi) | 1982-12-20 |
| FI75804B FI75804B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75804C true FI75804C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=26435270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822171A FI75804C (fi) | 1981-06-19 | 1982-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt prolinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR890000769B1 (fi) |
| AT (1) | AT377496B (fi) |
| CA (1) | CA1235120A (fi) |
| CH (1) | CH651825A5 (fi) |
| DE (1) | DE3222779A1 (fi) |
| DK (1) | DK156054C (fi) |
| ES (2) | ES513277A0 (fi) |
| FI (1) | FI75804C (fi) |
| FR (1) | FR2508040B1 (fi) |
| GB (1) | GB2102412B (fi) |
| HU (1) | HU188177B (fi) |
| IL (1) | IL65954A (fi) |
| IT (1) | IT1157053B (fi) |
| MX (2) | MX155724A (fi) |
| NL (1) | NL193282C (fi) |
| NO (1) | NO156408C (fi) |
| PT (1) | PT75076B (fi) |
| SE (1) | SE453595B (fi) |
| SU (1) | SU1316556A3 (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| KR870007114A (ko) * | 1986-01-21 | 1987-08-14 | 우에노 기미오 | 티올 에스테르 유도체의 안정된 고형제 |
| ZA896851B (en) | 1988-09-14 | 1990-06-27 | Hoffmann La Roche | Use of ace-inhibitors |
| DE59409631D1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-02-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische Kombination, die einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems und einen Endothelin-Antagonisten enthält |
| IT1292426B1 (it) * | 1997-06-27 | 1999-02-08 | Nicox Sa | Sali nitrati di ace-inibitori |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA802420B (en) * | 1979-05-18 | 1981-04-29 | Squibb & Sons Inc | Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1981
- 1981-12-29 AT AT0558581A patent/AT377496B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-26 GB GB08215345A patent/GB2102412B/en not_active Expired
- 1982-05-28 CA CA000404054A patent/CA1235120A/en not_active Expired
- 1982-06-02 IL IL65954A patent/IL65954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 NO NO821997A patent/NO156408C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 MX MX193189A patent/MX155724A/es unknown
- 1982-06-16 SU SU823450352A patent/SU1316556A3/ru active
- 1982-06-16 FI FI822171A patent/FI75804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 IT IT67772/82A patent/IT1157053B/it active
- 1982-06-16 MX MX010799A patent/MX171888B/es unknown
- 1982-06-17 CH CH3751/82A patent/CH651825A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 DK DK273082A patent/DK156054C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 HU HU821976A patent/HU188177B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 SE SE8203814A patent/SE453595B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 NL NL8202472A patent/NL193282C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 PT PT75076A patent/PT75076B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 ES ES513277A patent/ES513277A0/es active Granted
- 1982-06-18 DE DE19823222779 patent/DE3222779A1/de active Granted
- 1982-06-19 KR KR8202740A patent/KR890000769B1/ko not_active Expired
- 1982-06-21 FR FR8210796A patent/FR2508040B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-03-14 ES ES520582A patent/ES8403868A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66596B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara prlinderivat | |
| CA2124375C (en) | Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor | |
| AU661616B2 (en) | Benzo-fused lactams | |
| US4303583A (en) | 1H,5H-[1,4]Thiazepino[4,3-a]indole-1,5-diones | |
| CA1246056A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| FI87211B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara derivat av perhydro-1,4-tiazepin. | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| CA2178352A1 (en) | Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors | |
| HU181087B (en) | Process for producing mercapto-acyl-dipeptides | |
| JPH0422907B2 (fi) | ||
| FI75804C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt prolinderivat. | |
| GB2159160A (en) | Mercaptocycloalkylcarbonyl and mercaptoarylcarbonyl dipeptides | |
| CA2080227A1 (en) | Phosphonopeptides with collagenase inhibiting activity | |
| ES2287114T3 (es) | Procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion en la sintesis de perindopril. | |
| HUT62313A (en) | Process for producing n-(alpha-substituted pyridinyl)-carbonyldipeptide derivatives | |
| ES2198389T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. | |
| EP0159396B1 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| ES2249691T3 (es) | Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril. | |
| HU201005B (en) | Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA1332943C (en) | Process for preparing perhydrothiazepine derivatives | |
| JP2697495B2 (ja) | アルデヒド誘導体 | |
| KR890000770B1 (ko) | 프롤린 유도체의 제법 | |
| Balducci et al. | Stereoselective synthesis of a new chiral synthon: a cyclic pseudodipeptide containing an aspartic acid derivative and l-valine | |
| HU225916B1 (en) | Thiazolo[3,2-a]azepine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA |