CZ292229B6 - Způsob přípravy amidů alfa-(N,N-dialkyl)-aminokarboxylových kyselin - Google Patents
Způsob přípravy amidů alfa-(N,N-dialkyl)-aminokarboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292229B6 CZ292229B6 CZ199889A CZ8998A CZ292229B6 CZ 292229 B6 CZ292229 B6 CZ 292229B6 CZ 199889 A CZ199889 A CZ 199889A CZ 8998 A CZ8998 A CZ 8998A CZ 292229 B6 CZ292229 B6 CZ 292229B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- benzyl
- alkoxy
- acids
- substituted
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 indolyl-p-methylene Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BLRQXMHAGNJVHO-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[benzyl(methyl)azaniumyl]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 BLRQXMHAGNJVHO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- UMCNRCSUWIPPOC-AAEUAGOBSA-N (2s,3s)-2-[benzyl(methyl)amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 UMCNRCSUWIPPOC-AAEUAGOBSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQSFHHMYPUAXIT-UHFFFAOYSA-N benzyl(methyl)carbamic acid Chemical class OC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 GQSFHHMYPUAXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 3
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 2
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGIPIEYZJPULIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylazaniumyl)-2-phenylacetate Chemical compound CNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HGIPIEYZJPULIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRHEROEPICLRO-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-2-sulfanylidene-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(=S)N1 CZRHEROEPICLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-methionine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VDIPNVCWMXZNFY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-beta-alanine Chemical compound CNCCC(O)=O VDIPNVCWMXZNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZRQEUQHSSSJME-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline piperidine Chemical compound CNC1=CC=CC=C1.N1CCCCC1 QZRQEUQHSSSJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical class NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002013 dioxins Chemical class 0.000 description 1
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 1
- GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N ethylphosphonic acid Chemical compound CCP(O)(O)=O GATNOFPXSDHULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
- C07K1/082—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing phosphorus
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy .alfa.-(N,N-dialkylamino)karboxamid obecn ho vzorce I, kde symboly R.sup.1-5.n. maj specifick² v²znam, p°i n m se nechaj reagovat odpov daj c voln kyseliny s prim rn mi nebo sekund rn mi aminy v p° tomnosti anhydrid kyseliny alkanfosfonov . Jako prim rn nebo sekund rn aminy se pou ij deriv ty aminokyselin nebo peptid .\
Description
Způsob přípravy amidů a-(N,N-dialkyl)-amínokarboxylových kyselin
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy amidů a-(N,N-dialkyl)-aminokarboxylových kyselin. Týká se způsobu neracemické reakce a-(N,N-dialkyl)-aminokyselin s aminy za vzniku amidů karboxových kyselin.
Dosavadní stav techniky
Mnohé přírodní látky, které vykazují zajímavé farmakologické účinky a účinné látky strukturálně odvozené od těchto látek jsou a-(N,N-dialkyl)-aminokyseliny obecného vzorce Π
R1
I
N--CH-CO--OH
Jsou zajímavé jako stavební jednotky (například enkefalin: U. Schmit a kol., Liebigs Ann. Chem. 1985, 1254-1261, dolastatin: G. R. Pettit a kol., Tetrahedron 49 (41) 9151-9170, WO93/23424). Například z Ν,Ν-dimethylvalinu (Ha) a tetrapeptidu se získá antineoplastická účinná látka dolastatin 10
tetrapeptid
Ha
Spojení (N,N-dialkyl)-aminokyselin (Ha) speptidy je obtížné, v případě dolastatinu 10 byla výtěžnost pouze 53% (J.Poncet a kol. Tetrahedron 50, 5345-5360(1994)). Tento špatný výsledek, kdy značná část cenných tetrapeptidů se při syntéze dolastatinu ztrácí, není podle U. Schmidta et al. (Liebigs Ann. 1985, 1254-1262) nijak překvapivý.
U. Schmidt studovat i spojení Ν,Ν,-dimethylaminokyselin v souvislosti se syntézou enkefalinů. Pro aktivaci těchto aminokyselin se ukázaly být použitelné pouze tři metody:
1. Aktivace Ν,Ν-dimethylaminokyselin přeměnou na pentafluorfenylester:
-1 CZ 292229 B6
Tuto metodu používá například G. R. Pettit et al. (J. Am. Chem. Soc. 1991,113 (6992-6993) pro syntézu dolastatinu 15. Jako výchozí sloučenina pro tento několikastupňový postup se používá pentafluorfenol, poměrně dosti drahé činidlo, které pro technické syntézy není k dispozici v dostatečném množství. Jeho použití vede kromě jiného ke vzniku odpadu s obsahem fluoru, který může být odstraněn jen velmi obtížně a pravděpodobně za vzniku dioxinů.
2. Jako alternativu doporučuje U. Schmidt aktivaci pomocí 3-kyan-4,6-dimethyl-2-pyridinthiolu:
O
Kyanopyridin není ovšem na trhu běžně k dostání a musí být získán v rámci několikastupňového postupu.
3. Třetí alternativou je pak aktivace dimetylaminokyseliny pomocí dietylfosforkaynidanu (= DEPC) (G. R. Pettit, Tetrahedron 1994 50 (42,12 097-12 108). Ani toto činidlo není běžně na trhu k dostání v takovém množství, jaké je zapotřebí pro technickou syntézu. Proto je nezbytný několikastupňový dodatečný postup. Při výrobě a přeměně DEPC je třeba pracovat s vysoce jedovatými roztoky s obsahem kyanidu.
Naléhavě je tedy zapotřebí postupů, které umožní jednoduché spojení N,N-dimetylaminokyselin.
Zájem je nejen o spojení peptidů s Ν,Ν-dimetylaminokyselinami, ale i o peptidové vazby s Nbenzyl-N-metylaminokyselinami. Zbytkový benzyl přitom slouží jako ochranná skupina, která může být hydrogenolyticky odštěpena.
N-benzyl-N-metylaminokyseliny se dají sice jakožto peptidové stavební kameny poměrně snadno získat, nicméně se jen velmi málo používají, protože až dosud neexistují použitelné metody pro bezracemizační spojení těchto aminokyselin.
K získání peptidů tvořených částečně z N-metylaminokyselin (například jde o cyklosporiny, dolastatiny) se tedy používá výlučně N-acyl-N-metylaminokyselin (Acyl-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl (Z), které jsou sice obtížněji získatelné než N-benzyl-N-metylaminokyseliny, zato ale při spojování vykazují podstatně menší sklony k racemizaci (příklad: dolestatin 15-syntéza podle G. R. Pettita, J. Am. Chem. Soc. 1991 113 6692-6693).
Také pro použití N-benzyl-N-metylaminokyselin by bylo potřebné vhodné pojivové činidlo.
Toto spojení kyseliny karboxylové s aminy za přítomnosti anhydridů alkanfosfonové kyseliny a její přeměna na amidy představuje snadno použitelný postup (EP 156834), který může být využit i pro získání peptidů (EP 156280). Přednostně se přitom používá n-anhydrid propanfosfonové kyseliny (PPA). Použitelnost tohoto činidla byla avšak předvedena pouze u N-acylaminokyselin nealkylovatelných na dusíku.
Pro takovéto reakce je k dispozici řada vhodných pojivových činidel. Použitelnost anhydridů kyseliny alkanfosfonové pro spojení Ν,Ν-dialkylaminokyselin vzorce I nebyla dosud prověřena.
V souvislosti s výše zmíněnou problematikou bylo tedy jistým překvapením, že anhydridy kyseliny alkanfosfonové představují vhodná pojivová činidla pro spojování a-(N,N-dialkyl)-aminokyselin.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu je způsob přípravy a-(N,N-dialkylamino)karboxamidů obecného vzorce I
Rl
I **
N—CH—CO — N
RS (I), ve kterém
R1 představuje C^-alkyl, C3_7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, (CH2)3NH(C=NH)NH2, CH2CONH2 CH2CO2H, CH2SH, (CH2)CONH2, (CH2)2CO2H, imidazolyl-5-methylen, (CH2)4NH2, (CH2)2SCH3, CH2OH, CH(OH)CH3 nebo indolyl-|3-methylen, přičemž reaktivní skupiny jsou podle potřeby chráněny ochrannými skupinami,
R2 představuje C]_6-alkyl nebo benzyl, který je popřípadě substituovaný Ci-4-alkylem, Ci^alkoxylem, nitroskupinou, CF3, atomem chloru, fluoru nebo bromu,
R3 představuje Ci_6-alkyl nebo benzyl, který je popřípadě substituovaný Ci^-alkylem, CMalkoxylem, nitroskupinou, CF3, atomem chloru, fluoru nebo bromu, kde R1 a R2 mohou být spolu spojené,
R4 a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_6-alkyl, Ci_7-cykloalkyl, fenyl, který může být substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo Ci_5-alkylem, Ci_salkoxylem nebo CF3 skupinou, aromatický heterocyklus, který může být substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo Ci_s-alkylem, Ci-s-alkoxylem nebo CF3 skupinou nebo benzyl, který může být substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo Ci_5-alkylem, Ci_s-alkoxylem nebo CF3 skupinou, kde R4 a R5 mohou být spolu popřípadě spojeny a kde NR4R5 také může znamenat zbytek aminokyseliny nebo zbytek peptidu, přitom karboxylová skupina a další funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, kde se nechají reagovat odpovídající volné kyseliny obecného vzorce Π
R1
I
N--ch--CO--OH (II)
R^ s primárními nebo sekundárními aminy obecného vzorce R<
HN , ^R5 v přítomnosti anhydridů kyseliny alkanfosfonové.
-3CZ 292229 B6 jako primární nebo sekundární aminy je možno uvést zejména:
^R4
H-—N
R5
- aminy, jako amoniak, metylamin, etylamin, propylamin, butylamin, isobutylamin, benzylamin, cyklohexylamin, dimetylamin, dietylamin, benzylmetylamin, dibenzylamin, pyrroli- don, hydroxy a metylpyrrolidin, piperidin, hydroxy- a metylpiperidin, piperidin, hydroxya metylpiperidin, anilin, N-metylanilin, morfolin, alkylmorfolin, aminopyridin
- aminokyselinové deriváty, jako ester a amidy alaninu, N-metylalanin, glycin, N-metylglycin, izoleucin, N-metylizoleucin, metionin, N-metylmetionin, fenylglycin, N-metyl- fenylglycin, fenylalanin, N-metyl-fenylalanin, prolin, tryptofan, N-metyltryptofan, valin,
N-metylvalin, β-alanin, N-metyl-fJ-alanin
- peptidy, jako Val-MeVal-OMe, MeVal-Val-OMe, Pro-Val-OMe, Pro-Val-NH2, ProVal-NHBz, Val-MeVal-Val-Pro-OMe, Val-MeVal-Val-Pro-NH2, Val-MeVal, Val-Pro-
NHBz, Val-MeVal-Val-Pro-NHiProp, Val-MeVal-Pro-ProNH2, Val-MeVal-Pro-ProNHBz, Val-MeVal-Pro-Pro-NHiProp.
Je-li R1 Ci-í-alkyl- nebo C3_7-cykloalkylová skupina, pak zde přicházejí do úvahy především: methyl, izopropyl, izobutyl, 1-methyl-n-propyl-l-yl, cyklopropyl a cyklohexyl.
Ci_6-alkylové skupiny uváděné speciálně pro R1 jsou upřednostňovány také pro R2, R3, R4 a R5. Jako cykloalkylové skupiny uveďme pro R4 a R5. Jako cykloalkylové skupiny uveďme pro R4 a R5 především cyklopropyl a cyklohexyl.
Jakožto aromatické heterocykly přichází pro R4 a R5 do úvahy přednostně zbytkový thiazol, thiofen a pyridin.
R4 a R5 mohou být vzájemně spojeny také můstky, takže R4R5 jsou pak k dispozici pro (CH2)4, (CH2)5, CH2CH2OCH2CH2, (CH2)6.
R1 a R3 mohou být vzájemně spojeny. Přitom se případně vytvářejí Ci-C4-alkylsubstituované pyrrolidiny a piperidiny.
R2 může být k dispozici vedle alkylové skupiny také případně substituovaný zbytkový benzyl. 35 Jako substituenty jsou vhodné Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, nitro, CF3, Cl, F, Br.
Postup podle předkládaného vynálezu je tedy vhodný jak pro získávání amidů N,N-dialkylaminokyselin I, tak zejména pro získávání peptidů.
Při reakci se pracuje s teplotami od -10 °C až po +40 °C. Přednostně pak s teplotami od -5 °C do hodnot pokojové teploty. Jako reakční činidla se hodí anhydridy alkanfosfonových kyselin s přímým nebo rozvětveným řetězcem případně cyklických alkanfosfonových kyselin s délkou řetězce 1 až 8 atomů uhlíku, přednostně pak anhydrid kyseliny propanfosfonové (PPA). Jako další příklady je možno uvést anhydrid kyseliny methanfosfonové, kyseliny ethanfosfonové 45 a kyseliny butanfosfonové.
Získávání anhydridů kyseliny alkanfosfonové může probíhat známým způsobem, například způsobem popsaným v Houben-Weyl, Emth. d. Org. Chem. (1963), sv. ΧΠ/1, s. 612.
-4CZ 292229 B6
Při získávání peptidů se účelně pracuje s obzvláště čistými anhydridy kyseliny alkafosfonové. Takovéto anhydridy se získávají reakcí čistých dichloridů kyseliny alkanfosfonové s 1 mol vody s následným odstraněním zbytkového chlorovodíku ve vakuu.
Přednostně se pro získávání těchto anhydridů používá postup uvedený v německé patentové přihlášce č. 2.811.628.
V rámci tohoto postupu se čistá kyselina alkanfosfonová převádí tepelným odštěpením vody na anhydridy. Návazné čištění pomocí vakuové destilace může být účelné. Reakce probíhá nejlépe v neutrálním nebo slabě alkalickém prostředí.
Pro kondenzační reakci se účelně volí pufrované prostředí, získané přidáním alifatických a cykloalifatických terciárních bází jako kupříkladu N-metylmorfolin, N-etylmorfolin, trialkylaminy s až 6 C-atomy na zbytkový alkyl. Zejména se v tomto ohledu osvědčil trietylamin a diizopropyletylamin. Vhodnými rozpouštědly jsou dimetylsulfoxid, DMF, DMA, N-metylpyrrolidon, chloroform, metylenchlorid, THF, dioxan a metylester kyseliny octové.
K získávání peptidů se používá jakožto výchozího materiálu vedle N-N-dialkylaminokyseliny resp. N-benzyl-N-alkylaminokyseliny a anhydridů kyseliny alkanfosfonové aminokyselina nebo peptid se zablokovanou karboxylovou skupinou. Pro ochranu této karboxylové skupiny je možno použít všech ochranných skupin běžných v peptidosyntéze.
Anhydridy kyseliny alkanfosfonové se používají přednostně v nadbytečném množství (2 až 2,5 mol anhydridů kyseliny alkanfosfonové na mol amodového pojivá).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1
Do roztoku 8,7 g L-N,N-dimetylvalinu, 27,4 g Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1 a 21,6 g trietylaminu ve 100 ml CH2C12 se přikapávalo po dobu 20 minut 42,4 g 50procentního roztoku n-anhydridu kyseliny propanfosfonové v octanu etylu při 0 až 65 °C. Roztok byl po dobu 1 hodiny promícháván v chladu a přes noc při pokojové teplotě. Organická fáze byla promyta a zahuštěna 50 ml vody. Residuum bylo zředěno v 50 ml izopropanolu a okyseleno 10 ml třicetiprocentní izopropanolové HC1. Po naočkování se přidalo při 60°C 150ml metyl-tercbutyletenu, přes noc se vše promíchávalo, pak odsálo, promylo izopropanolem a usušilo. Bylo získáno 29,9 g (88,3 %) Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1. Čistota HPLC - plošné procento: 99,8 % (žádný epimer nezjistitelný).
Příklad 2
Me2Val-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1
Do roztoku 21,6 g dimetylvalinu, 54,8 g Val-MeVal-Pro-Pro-NHBz x HC1 a 54 g diizopropoletylaminu ve 100 ml CH2C12 se po dobu 45 minut přikapávalo 84,8 g padesátiprocentního roztoku anhydridů n-kyseliny propanfosfonové v octanu etylu při teplotě -75 °C. Vše se po dobu 1 hodiny v chladu a přes noc při pokojové teplotě promíchávalo. Organická fáze byla promyta a zahuštěna 200 ml nasyceného roztoku NaCl a 100 ml desetiprocentního NaOH. Residuum bylo rozpuštěno ve 350 ml 2-butanolu. Bylo přidáno 25 ml nasyceného izopropanolového roztoku
-5CZ 292229 B6
HC1 a 200 ml MTBE, přes noc se vše promíchávalo, pak odsálo a ve vakuu usušilo. Bylo získáno 61,4 g (90,5 %) produktu, čistota HPLC - plošné procento: 99,8 % (žádný epimer nezjistitelný).
Příklad 3
K roztoku 50 g N-benzyl-N-metylvalinu v CH2CI2 bylo přidáno 120 g diizopropyletylaminu. Při -55 až 5 °C bylo přidáno 37,7 g prolinmetylesterhydrochloridu a 176,8 g padesátiprocentního roztoku anhydridu kyseliny propanfosfonové v octanu etylu. Vše se po dobu 1 hodiny v chladu a přes noc za pokojové teploty promíchávalo. Organická fáze byla promyta 400 ml vody, 200 ml 1 N NaOH a dvakrát vodou, pomocí Na2SO4 usušena a zahuštěna. Získáno bylo 49,6 g (65,4 %) produktu, čistota HPLC - plošné procento: 93,7 %. Obsah ostatních diastereomerů nedosahoval ani 1 %.
Příklad 4
K roztoku 6,5 g N-benzyl-N-metyl-valinu a 16,3 g diizopropyletylaminu v metylenchloridu bylo při -55 °C až 5 °C přidáno 9,9 g Pro-pro-NHBz x HC1 a 24,3 g padesátiprocentního roztoku anhydridu n-kyseliny propanfosfonové v octanu etylu. Vše se po dobu 1 hodiny v chladu a přes noc za pokojové teploty promíchávalo, organická fáze byla promyta vodou, 1 N NaOH a vodou, usušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna. Zůstalo 14,4 g (93,4%) produktu o čistotě HPLC - plošné procento: 96,1 %. Obsah ostatních diastereomerů nedosahoval ani 1 %.
Claims (5)
1. Způsob přípravy a-(N,N-dialkylamino)karboxamidů obecného vzorce I
Rl
I R‘
N CH—CO —N R3^ ^R5 (D, ve kterém
R1 představuje Ci_6-alkyl, C3_7-cykloalkyl, fenyl, benzyl, (CH2)3NH(C=NH)NH2, CH2CONH2 CH2CO2H, CH2SH, (CH2)CONH2j (CH2)2CO2H, imidazolyl-5-methylen, (CH2)4NH2, (CH2)2SCH3, CH2OH, CH(OH)CH3 nebo indolyl-p-methylen, přičemž reaktivní skupiny jsou podle potřeby chráněny ochrannými skupinami,
R2 představuje Ci^-alkyl nebo benzyl, který je popřípadě substituovaný Cj^-alkylem, Ci_4-alkoxylem, nitroskupinou, CF3, atomem chloru, fluoru nebo bromu,
R3 představuje Ci^-alkyl nebo benzyl, který je popřípadě substituovaný C^-alkylem, Cj^alkoxylem, nitroskupinou, CF3, atomem chloru, fluoru nebo bromu, kde R1 a R2 mohou být spolu spojené,
R4 a R5 představují nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_e-alkyl, C3_7-cykloalkyl, fenyl, který může být substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo Ci_5~alkylem, Ci_s~ alkoxylem nebo CF3 skupinou, aromatický heterocyklus, který může být substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo Ci_5-alkylem, Ci_5-alkoxylem nebo CF3 skupinou nebo benzyl, který může být substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy fluoru, chloru nebo bromu nebo Ci_salkylem, Ci_5-alkoxylem nebo CF3 skupinou, kde R4 a R5 mohou být spolu popřípadě spojeny a kde NR4R5 také může znamenat zbytek aminokyseliny nebo zbytek peptidu, přitom karboxylová skupina a další funkční skupiny mohou být chráněny ochrannými skupinami, vyznačující se tím, že se nechají reagovat odpovídající volné kyseliny obecného vzorce Π
I
N—CH— CO
--OH (II), kde R13 mají shora uvedený význam, s primárními nebo sekundárními aminy obecného vzorce
HN ·>
R5 kde R4 a R5 mají shora uvedený význam v přítomnosti anhydridů kyseliny alkanfosfonové.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že jako primární nebo sekundární aminy se použijí deriváty aminokyselin nebo peptidů.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako anhydrid kyseliny alkan5 fosfonové se použije anhydrid kyseliny n-propanfosfonové.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako a-dialkylaminokarboxové kyseliny se použijí Ν,Ν-dimethyl- a N-benzyl-N-methylaminokarboxylové kyseliny.
ίο
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako a-dialkylaminokarboxová kyselina se použije N,N-dimethylvalin, Ν,Ν-dimethylisoleucin, N-benzyl-N-methylvalin nebo N-benzyl-N-methylisoleucin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19527574A DE19527574A1 (de) | 1995-07-28 | 1995-07-28 | Verfahren zur Herstellung vona-(N,N-Dialkyl)-aminocaarbonsäureamiden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ8998A3 CZ8998A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ292229B6 true CZ292229B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=7767994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ199889A CZ292229B6 (cs) | 1995-07-28 | 1996-07-12 | Způsob přípravy amidů alfa-(N,N-dialkyl)-aminokarboxylových kyselin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5945543A (cs) |
| EP (1) | EP0842142B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11509851A (cs) |
| KR (1) | KR100445961B1 (cs) |
| AT (1) | ATE206106T1 (cs) |
| AU (1) | AU704270B2 (cs) |
| CA (1) | CA2223872A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292229B6 (cs) |
| DE (2) | DE19527574A1 (cs) |
| ES (1) | ES2164259T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802403A3 (cs) |
| IL (1) | IL122397A0 (cs) |
| TW (1) | TW403733B (cs) |
| WO (1) | WO1997005096A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966372B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| AU2003237595A1 (en) * | 2003-05-26 | 2004-12-13 | Biocon Limited | Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1972142A (en) * | 1931-04-07 | 1934-09-04 | Ici Ltd | Process for the production of carboxylic acid amides |
| DE2901843A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden |
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| DE3411224A1 (de) * | 1984-03-27 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematarmen herstellung von peptidzwischenprodukten der gonadorelin- und gonadorelinanaloga-synthese und neue zwischenprodukte bei diesem verfahren |
| DE3712365A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
| EP0642530B1 (en) * | 1992-05-20 | 1998-08-12 | BASF Aktiengesellschaft | Derivatives of dolastatin |
-
1995
- 1995-07-28 DE DE19527574A patent/DE19527574A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-12 AT AT96925746T patent/ATE206106T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 CA CA002223872A patent/CA2223872A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-12 ES ES96925746T patent/ES2164259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 CZ CZ199889A patent/CZ292229B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 IL IL12239796A patent/IL122397A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-12 WO PCT/EP1996/003075 patent/WO1997005096A1/de active IP Right Grant
- 1996-07-12 US US08/983,287 patent/US5945543A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 JP JP9507162A patent/JPH11509851A/ja not_active Withdrawn
- 1996-07-12 AU AU66155/96A patent/AU704270B2/en not_active Ceased
- 1996-07-12 KR KR10-1998-0700637A patent/KR100445961B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-12 HU HU9802403A patent/HUP9802403A3/hu unknown
- 1996-07-12 EP EP96925746A patent/EP0842142B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-12 DE DE59607794T patent/DE59607794D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-19 TW TW085108766A patent/TW403733B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-26 ZA ZA9606372A patent/ZA966372B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997005096A1 (de) | 1997-02-13 |
| IL122397A0 (en) | 1998-06-15 |
| HUP9802403A2 (hu) | 1999-02-01 |
| CZ8998A3 (cs) | 1998-06-17 |
| TW403733B (en) | 2000-09-01 |
| ATE206106T1 (de) | 2001-10-15 |
| EP0842142B1 (de) | 2001-09-26 |
| ES2164259T3 (es) | 2002-02-16 |
| DE59607794D1 (de) | 2001-10-31 |
| DE19527574A1 (de) | 1997-01-30 |
| KR19990035976A (ko) | 1999-05-25 |
| ZA966372B (en) | 1998-01-26 |
| AU6615596A (en) | 1997-02-26 |
| JPH11509851A (ja) | 1999-08-31 |
| HUP9802403A3 (en) | 1999-03-29 |
| US5945543A (en) | 1999-08-31 |
| AU704270B2 (en) | 1999-04-15 |
| KR100445961B1 (ko) | 2004-10-14 |
| EP0842142A1 (de) | 1998-05-20 |
| CA2223872A1 (en) | 1997-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Camarero et al. | Synthesis of proteins by native chemical ligation using Fmoc-based chemistry | |
| HUT75708A (en) | Neurokinine (tachykinine) antagonists | |
| CN112236436B (zh) | 一种用于溶液相肽合成的方法及其保护策略 | |
| JP6703669B2 (ja) | リュープロレリンの製造方法 | |
| JP4694085B2 (ja) | アミド結合を形成するためのライゲーション方法及び試薬 | |
| Haase et al. | Extending the scope of native chemical peptide coupling | |
| US6307018B1 (en) | General chemical ligation | |
| NO166532B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av peptidet h-arg-x-z-y-tyr-r. | |
| Li et al. | BOMI—A novel peptide coupling reagent | |
| Mhidia et al. | Exploration of an imide capture/N, N-acyl shift sequence for asparagine native peptide bond formation | |
| JP2008150393A (ja) | 拡張天然型化学的ライゲーション | |
| Shigenaga et al. | Sequential native chemical ligation utilizing peptide thioacids derived from newly developed Fmoc-based synthetic method | |
| JPH02292245A (ja) | 保護されたアミノ酸及びその製造方法 | |
| Schmittberger et al. | Synthesis of the palmitoylated and prenylated C-terminal lipopeptides of the human R-and N-Ras proteins | |
| CZ292229B6 (cs) | Způsob přípravy amidů alfa-(N,N-dialkyl)-aminokarboxylových kyselin | |
| CA2721644C (en) | Indolesulfonyl protecting groups for protection of guanidino and amino groups | |
| Spetzler et al. | Preparation and application of O‐amino‐serine, Ams, a new building block in chemoselective ligation chemistry | |
| EP0159396B1 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| CZ24398A3 (cs) | Způsob přípravy derivátu dolastatinu 15, meziprodukt pro tuto přípravu a použití tohoto derivátu | |
| FI75804C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktivt prolinderivat. | |
| US5500414A (en) | Derivatives of peptides usable as inhibitors of bacterial collagenases | |
| CZ288448B6 (en) | Pentapeptide hydrochloride, processes of its preparation and intermediates therefor | |
| US6277957B1 (en) | Method for production of acylthio derivatives | |
| Attard et al. | The synthesis of phosphopeptides via the Bpoc-based approach | |
| Besret et al. | Thiocarbamate‐linked peptides by chemoselective peptide ligation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060712 |