ES2304639T3 - Nuevos derivados del 2-hidroxitetrahidrofurano y su aplicacion como medicamentos. - Google Patents

Nuevos derivados del 2-hidroxitetrahidrofurano y su aplicacion como medicamentos. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que A representa el radical (Ver fórmula) en el que R 1 , R 2 , R 4 , R 5 y R 6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o NR 7 R 8 , R 7 y R 8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR 9 , R 9 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi, R 3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR 10 , R 10 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi, y W representa un enlace o un radical -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- o -NR 11 - en el que R 11 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; X representa -CO-, -Y-CO-, -O-Y-CO- o -NR 12 -Y-CO-, Y representa un radical alquileno o haloalquileno, R 12 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR 13 , R 13 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi, AA representa, cada vez que interviene, un aminoácido natural, un aminoácido natural cuya cadena lateral que lleva una función química reactiva (tal como el ácido carboxílico, amina, alcohol o tiol) está protegida en forma de éster de alquilo o de aralquilo (para las funciones ácido), de carbamato de alquilo, de aralquilo o bien de carboxamida de alquilo o de aralquilo (para las funciones amina), en forma de éter de alquilo o de aralquilo o de tioéter de alquilo o de aralquilo o bien en forma de éster de alquilo o de aralquilo (para las funciones alcohol y tiol) o finalmente un aminoácido de fórmula general -NR 14 -(CH2)p-CR 15 R 16 -CO- en la que p representa 0 ó 1, R 14 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R 15 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R 16 un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, haloalquilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o alquenilo, o bien R 15 y R 16 forman con el átomo de carbono al que están unidos un carbociclo saturado de 3 a 7 átomos de carbono (y preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono), un grupo -(AA)2- que puede también representar un carbapéptido de fórmula general -NR 17 -(CH2)3-CH(R 18 )-CO-en la que R 17 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R 18 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; n representa 2 ó 3; y finalmente R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o -CO-R 19 en el que R 19 representa un radical alquilo; o una sal de dicho compuesto.

Description

Nuevos derivados del 2-hidroxitertrahidrofurano y su aplicación como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados del 2-hidroxitetrahidrofurano que presentan una actividad inhibidora de las calpaínas y/o una actividad de captura de las especies reactivas del oxígeno (ROS del inglés "reactive oxygen species"). La invención también se refiere a sus métodos de preparación, las preparaciones farmacéuticas que los contienen y su utilización para fines terapéuticos, en particular como inhibidores de calpaínas y capturadores de especies reactivas del oxígeno de forma selectiva o no.
Teniendo en cuenta el papel potencial de las calpaínas y de las ROS en fisiopatología, los nuevos derivados según la invención pueden producir efectos benéficos o favorables en el tratamiento de patologías en las que estas enzimas y/o especies de radicales están implicadas, y principalmente:
-
las enfermedades inflamatorias e inmunológicas como por ejemplo la artritis reumatoide, las pancreatitis, la esclerosis en placas y las inflamaciones del sistema gastrointestinal (colitis ulcerativa o no, enfermedad de Crohn),
-
las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares que comprenden por ejemplo hipertensión arterial, choque séptico, infartos cardiacos o cerebrales de origen isquémico o hemorrágico, isquemias así como trastornos unidos a la agregación plaquetaria,
-
los trastornos del sistema nervioso central o periférico como por ejemplo las enfermedades neurodegenerativas entre las que se pueden citar principalmente los traumatismos cerebrales o de la médula espinal, la hemorragia subaracnoide, la epilepsia, el envejecimiento, las demencias seniles, incluida la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y las neuropatías periféricas,
-
la pérdida de audición,
-
la osteoporosis,
-
las distrofias musculares,
-
las enfermedades proliferativas como por ejemplo la ateroesclerosis o la reestenosis,
-
la catarata,
-
los trasplantes de órganos,
-
las enfermedades auto-inmunes y virales como por ejemplo el lupus, el sida, las infecciones parasitarias y virales, la diabetes y sus complicaciones, la esclerosis en placas,
-
el cáncer,
-
cualquier patología caracterizada por una producción excesiva de las ROS y/o una activación de las calpaínas.
\vskip1.000000\baselineskip
En el conjunto de estas patologías, existen evidencias experimentales que demuestran la implicación de las ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) así como la implicación de las calpaínas (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82). A modo de ejemplo, las lesiones cerebrales asociadas al infarto cerebral o al traumatismo craneal experimental se reducen con agentes antioxidantes (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952; J Pharmacol Exp Ther (1997) 2, 895-904) así como con inhibidores de las calpaínas (Proc Natl Acad Sci U S A (1996) 93, 3428-33; Stroke, (1998) 29, 152-158; Stroke, (1994) 25, 2265-2270;
La solicitante ya había descrito en la solicitud de patente PCT WO 01/32654 compuestos heterocíclicos que presentan a la vez una actividad inhibidora de las calpaínas y una actividad de captura de las especies reactivas del oxígeno.
Dichos compuestos heterocíclicos de dicha solicitud de patente responden a la fórmula general (A1):
1 
\newpage
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un radical -OR^{3}, -SR^{3}, oxo o un acetal cíclico, en el que R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en los que los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien R^{4} y R^{5} forman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo opcionalmente sustituido,
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo, estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales idénticos o diferentes elegidos entre: -OR^{6}, -NR^{7}R^{8}, halógeno, ciano, nitro o alquilo, en el que R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo;
A representa principalmente un radical fenotiazinilo opcionalmente sustituido;
X representa -(CH_{2})_{n}-, -(CH_{2})_{n}-CO-, -N(R^{45})-CO-(CH_{2})_{n}-CO-, -N(R^{45})-CO-D-CO-, -CO-N(R^{45})-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH_{2})_{n}-CO-, -N(R^{45})-(CH_{2})_{n}-CO-, -N(R^{45})-CO-C(R^{46}R^{47})-CO-, -O-(CH_{2})_{n}-CO-, -N(R^{45})-CO-NH-C(R^{46}R^{47})-CO-, -CO-N(R^{45})-C(R^{46}R^{47})-CO-, -S-(CH_{2})_{n}-CO- o -Z-CO-;
D representa un radical fenileno opcionalmente sustituido;
Z representa un heterociclo,
R^{45} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
R^{46} y R^{47} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, arilo o aralquilo cuyos grupos alquilo y arilo están opcionalmente sustituidos;
R^{48} y R^{49} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{50}, o bien R^{48} y R^{49} forman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo opcionalmente sustituido,
R^{50} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR^{51}R^{52},
R^{51} y R^{52} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien R^{51} y R^{52} forman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo opcionalmente sustituido;
siendo n un número entero comprendido entre 0 y 6;
Y representa -(CH_{2})_{p}- , -C(R^{53}R^{54})-(CH_{2})_{p}-, -C(R^{53}R^{54})-CO-;
R^{53} y R^{54} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes elegidos entre: el grupo OH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, -NR^{55}R^{56},
R^{55} y R^{56} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{57}, o bien R^{55} y R^{56} forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo opcionalmente sustituido,
R^{57} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR^{58}R^{59},
R^{58} y R^{59} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o bien R^{58} y R^{59} forman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo opcionalmente sustituido;
siendo p un número entero comprendido entre 0 y 6;
Het representa un heterociclo,
así como las sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos o con las bases minerales y orgánicas de dichos compuestos de fórmula general (A1),
excluyendo los compuestos de fórmula (A1) en la que cuando Het representa tetrahidrofurano o tetrahidropirano, R^{1} el radical OR^{3} donde R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo cuyo radical heterocicloalquilo está unido mediante un átomo de carbono, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, R^{2} un hidrógeno e Y el radical -(CH_{2})_{p}- con p = 0, entonces X no representa -CO-N(R^{45})-C(R^{46}R^{47})-CO- con R^{45} = R^{46} = H.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitante ha comprobado hasta el momento de forma sorprendente que los compuestos de fórmula general (I) descritos más adelante presentan a la vez una actividad inhibidora de las calpaínas y una actividad de captura de las especies reactivas del oxígeno a la vez que posee propiedades mejoradas en términos de penetración celular.
La presente invención tiene por lo tanto como objetivo compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\vskip1.000000\baselineskip
A representa el radical
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en el que
\quad
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o NR^{7}R^{8},
\quad
R^{7} y R^{8} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{9},
\quad
R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi,
\quad
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{10},
\quad
R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi, y
\quad
W representa un enlace o un radical -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -S- o -NR^{11}- en el que R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
X representa -CO-, -Y-CO-, -O-Y-CO- o -NR^{12}-Y-CO-,
Y representa un radical alquileno o haloalquileno,
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{13},
R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
AA representa, cada vez que interviene, un aminoácido natural, un aminoácido natural cuya cadena lateral que lleva una función química reactiva (tal como el ácido carboxílico, amina, alcohol o tiol) está protegida en forma de éster de alquilo o de aralquilo (para las funciones ácido), de carbamato de alquilo, de aralquilo o bien de carboxamida de alquilo o de aralquilo (para las funciones amina), en forma de éter de alquilo o de aralquilo o de tioéter de alquilo o de aralquilo o bien en forma de éster de alquilo o de aralquilo (para las funciones alcohol y tiol) o finalmente un aminoácido de fórmula general -NR^{14}-(CH_{2})_{p} CR^{15}R^{16}-CO- en la que p representa 0 ó 1, R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R^{15} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R^{16} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, haloalquilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o alquenilo,
o bien R^{15} y R^{16} forman con el átomo de carbono al que están unidos un carbociclo saturado de 3 a 7 átomos de carbono (y preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono),
pudiendo también el grupo -(AA)_{2}- representar un carbapéptido de fórmula general -NR^{17}-(CH_{2})_{3}-CH(R^{18})-CO- en la que R^{17} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
n representa 2 ó 3; y finalmente
R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o -CO-R^{19} en el que R^{19} representa un radical alquilo (y en particular metilo);
o las sales de dichos compuestos.
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Se entiende por alquilo o alquileno, cuando no se precisa más, un radical alquilo o alquileno lineal o ramificado que comprende de 1 a 12 átomos de carbono, y preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Se entiende por haloalquilo o haloalquileno, un radical alquilo o alquileno en el que uno al menos de los átomos de hidrógeno está sustituido con un átomo de halógeno. Se entiende por alquenilo, cuando no se precisa más, un radical alquenilo lineal o ramificado que comprende de 2 a 12 átomos de carbono, y preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono. Se entiende por cicloalquilo, cuando no se precisa más, un radical cicloalquilo que comprende de 3 a 7 átomos de carbono. Se entiende por alcoxi, cuando no se precisa más, un radical alcoxi en el que la cadena es lineal o ramificada y comprende de 1 a 6 átomos de carbono. Se entiende por arilo, cuando no se precisa más, un radical arilo carbocíclico. Se entiende por arilo carbocíclico, un radical arilo carbocíclico que comprende de 1 a 3 ciclos condensados. Finalmente, por átomo de halógeno, se entiende un átomo elegido entre los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
Se entiende por radicales aralquilo y cicloalquilalquilo, respectivamente, los radicales aralquilo y cicloalquilalquilo cuyos radicales alquilo, arilo y cicloalquilo que los componen tienen los significados indicados anteriormente.
Se entiende por aminoácido natural, la valina (Val), la leucina (Leu), la isoleucina (Ile), la metionina (Met), la fenilalanina (Phe), la asparagina (Asn), el ácido glutámico (Glu), la glutamina (Gln), la histidina (His), la lisina (Lys), la arginina (Arg), el ácido aspártico (Asp), la glicina (Gly), la alanina (Ala), la serina (Ser), la treonina (Thr), la tirosina (Tyr), el triptófano (Trp), la cisteína (Cys) o la prolina (Pro).
Se entiende, en particular, por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo. Se entiende en particular por cicloalquilo que comprende de 3 a 7 átomos de carbono, un radical ciclohexilo. Se entiende por arilo carbocíclico, principalmente los radicales fenilo, naftilo y fenantrilo, preferentemente los radicales fenilo y naftilo y más preferentemente el radical fenilo. Se entiende en particular por haloalquilo, el radical -CF_{3}. Finalmente, se entiende por haloalquileno, principalmente el radical -CF_{2}-.
Ejemplos de funciones protegidas que llevan las cadenas laterales de aminoácidos naturales comprenden principalmente:
-
funciones ácido protegidas en forma de éster de metilo, de etilo, de terc-butilo o de bencilo;
-
funciones amina protegidas en forma de carbamato de terc-butilo o de bencilo, o de acetamida;
-
funciones alcohol protegidas en forma de éter de terc-butilo, de bencilo o de pirano o incluso en forma de acetilo; y
-
funciones tiol protegidas en forma de tioéteres de metilo o en forma de tioésteres de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, los compuestos de la invención serán tales que posean al menos una de las siguientes características:
\bullet
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, alcoxi o NR^{7}R^{8};
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical -COR^{9} en el que R^{9} representa un radical metilo o terc-butoxi;
\bullet
W representa un enlace o un radical -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O- o -S-;
\bullet
X representa -CO-, -Y-CO- o -O-Y-CO-;
\bullet
-(AA)_{n}- contiene aminoácidos elegidos independientemente entre el grupo constituido por los aminoácidos naturales, la 3-metilvalina, la norvalina, la fenilglicina, la vinilglicina y el ácido 2-aminobutírico;
\bullet
n representa 2;
\bullet
R representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, los compuestos de la invención serán tales que posean al menos unas de las siguientes características:
\bullet
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi (y, más preferentemente todavía, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son todos ellos átomos de hidrógeno);
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo (y, más preferentemente todavía, un átomo de hidrógeno);
\bullet
W representa -S-;
\bullet
X representa -Y-CO- o -O-Y-CO-;
\bullet
-(AA)_{n}- representa un grupo -(AA^{2})-(AA^{1})- tal que AA^{1} representa Leu y AA^{2} representa un aminoácido elegido entre el grupo constituido por los aminoácidos naturales, la 3-metilvalina, la norvalina, la fenilglicina, la vinilglicina y el ácido 2-aminobutírico (y, más preferentemente todavía, un grupo -(AA^{2})-(AA^{1})- tal que AA^{1} representa Leu y AA^{2} representa un aminoácido elegido entre el grupo constituido por Leu, Lys, Val, la 3-metilvalina, la norvalina, la fenilglicina, la vinilglicina y el ácido 2-aminobutírico);
\bullet
R representa un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) elegida entre los siguientes compuestos:
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{6}-[(benciloxi)carbonil]-N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
1-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-prolil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{6}-[(benciloxi)carbonil]-N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leu-cinamida;
-
1-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-prolil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-(acetiloxi)-tetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
O-(terc-butil)-N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
O-(terc-butil)-N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-[3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-alanil. N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-\beta-alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-D-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
3-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)-acetil]amino}butanoil)-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-norvalil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-treonil-N^{1}-((3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}-2-feniletanoil)-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}but-3-enoil)-L-leucinamida;
-
2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il)-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N-[(35)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{2}-isobutil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]glicinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-\beta-alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-D-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
3-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}butanoil)-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-norvalil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-treonil-]N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}-2-feniletanoil)-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)-acetil]amino}but-3-enoil)-L-leucinamida;
-
2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-isobutilglicinamida;
-
N-[2-metilil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinami-da;
-
N-[2-metil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ilcarbonil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ilcarbonil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(5-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-il)carbonil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
o una sal de uno de estos últimos.
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La presente invención también tiene como objetivo, como medicamentos, los compuestos de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entiende principalmente las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o ácidos orgánicos, tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. También entran en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como el hidróxido de sodio o de potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede recurrir a la referencia "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de fórmula general (I) tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en forma de un sólido, por ejemplo polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas, supositorios o parches. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el fosfato de calcio, al estearato de magnesio, el talco, los azúcares, la lactosa, la dextrina, el almidón, la gelatina, la celulosa, la metilcelulosa, la celulosa carboximetilo de sodio, la polivinilpirrolidina y la cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención también se pueden presentar en forma líquida, por ejemplo, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, el agua, los disolventes orgánicos tales como el glicerol o los glicoles, lo mismo que sus mezclas, en proporciones variadas, en agua.
La invención se refiere además a la utilización de un compuesto de fórmula general (I), tal como se ha definido anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para preparar un medicamento destinado a tratar cualquier patología caracterizada por una producción excesiva de las ROS y/o una activación de las calpaínas, y en particular las enfermedades y trastornos elegidos entre el grupo constituido por las enfermedades inflamatorias e inmunológicas, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, los trastornos del sistema nervioso central o periférico, la osteoporosis, las distrofias musculares, las enfermedades proliferativas, la catarata, las reacciones de rechazo después de los trasplantes de órganos y las enfermedades autoinmunes y virales.
La administración de un medicamento según la invención se podrá hacer por vía tópica, por vía oral, por vía parenteral, por inyección intramuscular, por inyección subcutánea, por inyección intravenosa, etc.
La dosis de un producto según la presente invención, prevista para el tratamiento de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, varía según el modo de administración, la edad y el peso corporal del sujeto que se va a tratar así como del estado de este último, y será finalmente decidida por el médico o el veterinario que lo trate. Dicha cantidad determinada por el médico o el veterinario que lo trata se denomina aquí "cantidad terapéuticamente eficaz".
A modo indicativo, la dosis de administración prevista para un medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Según la invención, se pueden preparar los compuestos de fórmula general (I) mediante los procedimientos descritos a continuación.
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Preparación de los compuestos de fórmula general (I)
Los compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden preparar según la vía de síntesis representada en el esquema 1 siguiente (compuestos de fórmula general (I)
en la que R representa un radical alquilo Alk llamándose compuestos de fórmula general (I)_{1}, aquellos de fórmula general (I) en la que R representa un átomo de hidrógeno se llaman compuestos de fórmula general (I)_{2} y aquellos de fórmula general (I) en la que R representa -COR^{19} se llaman compuestos de fórmula general (I)_{3} en el resto del texto):
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Esquema 1
4 
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Los compuestos de fórmulas generales (I)_{1} y (I)_{2} en las que A, X, AA, n y R son tales como se han descrito anteriormente se preparan, esquema 1, por condensación de los ácidos de fórmula general (II) en las aminas de fórmula general (III), en las condiciones clásicas de la síntesis peptídica (M. Bodanszky y A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en THF, diclorometano o DMF en presencia de un reactivo de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodi-imida (DCC), 1,1'-carbonildi-imidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC o WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) y una base tal como, por ejemplo, la trietilamina o la N,N-di-isopropiletilamina, para obtener los compuestos de fórmula general (I)_{1}. La función hemiacetálica de los compuestos de fórmula general (I)_{1} se puede desproteger a continuación mediante una disolución acuosa aproximadamente 2N de un ácido mineral, tal como por ejemplo, HCl o HBr, utilizando acetona como co-disolvente. Los derivados lactoles de fórmula general (I)_{2} así obtenidos pueden opcionalmente ser acilados, principalmente, mediante un anhídrido de ácido (R^{19}CO)_{2}O (por ejemplo el anhídrido acético) en presencia de un agente de acilación tal como la N,N-dimetil-4-piridinamina para obtener los compuestos de fórmula general (I)_{3}.
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Preparación de los intermedios de fórmula general (II)
Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) no comerciales en los que A, W, X, Y, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tales como se han descrito anteriormente, son accesibles según diferentes vías de síntesis detalladas a continuación.
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Cuando X = -O-Y-CO-
En este caso, se puede utilizar una vía de síntesis como la representada en el siguiente esquema 2.
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Esquema 2
5
Según esta vía de síntesis, los ácidos de fórmula general (II) en los que X representa -O-Y-CO-, esquema 2, se pueden preparar a partir, por ejemplo, de hidroxifenotiazinas (J. Med. Chem. (1992), 35(4), 716-24) o de hidroxicarbazoles (J. Chem. Soc (1955), 3475-3477; J. Med. Chem. (1964), 7, 158-161) de fórmula general (II.1). La condensación con halogenoésteres comerciales de fórmula general (II.2) se efectúa en presencia de una base tal como, por ejemplo K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}, calentando en un disolvente polar como, por ejemplo, el THF o el DMF, durante al menos 5 horas. Los ésteres de fórmula general (II.3) obtenidos como intermedios se desprotegen a continuación (en medio ácido en el caso de los ésteres de terc-butilo o bien por saponificación para los ésteres metílicos/etílicos) para obtener los ácidos de fórmula general (II) en la que X representa el grupo -O-Y-CO-.
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Cuando X = -CO-
En este caso, se pueden utilizar opcionalmente vías de síntesis como las representadas en los esquemas 3 ó 4 siguientes.
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i) X representa -CO- y W representa -S-, -O- o un enlace
Cuando X representa -CO- y W representa -S-, -O- o un enlace, esquema 3, los ácidos derivados de la fenotiazina o del carbazol de fórmula general (II) se pueden obtener a partir de las 2-acetilfenotiazinas (p.ej. Pharmazie (1984), 39 (1), 22-3; Bull. Soc. Chim. (1968), (7), 2832-42, Pharmazie (1966), 21 (11), 645-9) o 2-acetilcarbazoles (p.ej. Heterociclos (1994), 39 (2), 833-45; J. Indian Chem. Soc. (1985), 62 (7), 534-6; J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1985), (2), 86-7) de fórmula general (II.4) que son N-acetilados mediante cloruro de acetilo, por calentamiento a reflujo en tolueno, para obtener los intermedios (II.5) (J. Med. Chem. (1998), 41 (2), 148-156). Los intermedios (II.5) así obtenidos se tratan sucesivamente con una mezcla de yodo y de piridina (J. Amer. Chem. Soc. (1944), 66, 894-895) y con sosa acuosa, a 100ºC, para obtener los ácidos de fórmula general (II).
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Esquema 3
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ii) X representa -CO- y W representa -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- 
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Esquema 4
7 
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Cuando X representa -CO- y W representa -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-, esquema 4, los ácidos de fórmula general (II)_{Ac}
o (II) se pueden preparar a partir de derivados di-acetilados de fórmula general (II.6) (p. ej. J. Chem. Soc. (1973), 859-863). Como en el caso de las fenotiazinas (esquema 3), la oxidación del acetilo se efectúa con yodo y piridina seguida de una hidrólisis en sosa acuosa, en caliente. Los compuestos de fórmula general (II)_{Ac} así obtenidos (que son compuestos de fórmula general (II) en los que R^{3} representa un grupo acetilo) también se pueden someter opcionalmente a un tratamiento suplementario en presencia de potasa acuosa, con reflujo, durante un tiempo preferentemente comprendido entre 15 y 36 horas para obtener los ácidos carboxílicos de fórmula general (II).
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Cuando X = - Y-CO-
Para X = -Y-CO-, hay dos vías de síntesis representadas en el siguiente esquema 5, que permiten obtener los ácidos carboxílicos de fórmula general (II), según la disponibilidad de los reactivos de partida.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5
8
En el caso de las 2-acetilfenotiazinas (W = -S-) o de los 2-acetilcarbazoles (W representa un enlace) de fórmula general (II.4), anteriormente descritos, la conversión en ácido carboxílico de fórmula general (II) se efectúa (parte izquierda del esquema 5) mediante una reacción de homologación de tipo Willgerodtc-Kindler (Synthesis (1975), 358-375). El calentamiento de los intermedios de fórmula general (II.4) en presencia de azufre y de morfolina lleva a la formación de tiocarboxamidas de fórmula general (II.7) (solicitudes de patente alemana DE 2702714 y DE 1910291) que se convierten por hidrólisis en los ácidos carboxílicos de fórmula general (II).
Alternativamente (parte derecha del esquema 5), cuando W representa -S- o un enlace y m es un número entero superior a 1, o bien cuando W representa -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y m es un número entero superior o igual a 1, la síntesis de los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) empieza con la acilación del núcleo aromático de los intermedios de fórmula general (II.8) mediante un cloruro de alcanoilo en CS_{2}, según las condiciones de la reacción de Friedel-Crafts (J. Amer. Chem. Soc. (1946), 68, 2673-78; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1973), 859-861). Los intermedios acilados de fórmula general (II.9) se convierten a continuación en derivados tiocarboxamidas de fórmula general (II.10), mediante la reacción de Willgerodt-Kindler, y finalmente en los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) según la secuencia química anteriormente descrita.
Preparación de los intermedios de fórmula general (III)
Los derivados amino-lactoles de fórmula general (III), en los que AA, R y n son tales como se han descrito anteriormente, son accesibles utilizando la vía de preparación representada en el siguiente esquema 6. Este método permite preparar los compuestos de fórmula general (III) en los que n = 2 (en la parte siguiente de esta memoria compuestos de fórmula general (III_{2}) y compuestos de fórmula general (III) en los que n = 3 (en la parte siguiente de esta memoria compuestos de fórmula general (III)_{3}).
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Esquema 6
9 
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Los derivados de amino-butirolactona de fórmula general (III.2) se obtienen mediante condensación de los aminoácidos protegidos de fórmula general (III.I), en la que AA^{1} es un radical de aminoácido AA tal como se ha definido anteriormente en la fórmula general (I) y Gp es un grupo protector tal como, por ejemplo, un carbamato de bencilo o de terc-butilo, con (S)-\alpha-aminobutirolactona en las condiciones clásicas de la síntesis peptídica para obtener los carboxamidas intermedias de fórmula general (III.2). La lactona se reduce a continuación a lactol mediante un agente reductor tal como, por ejemplo, el hidruro de di-isobutilaluminio (DIBAL), en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF o CH_{2}Cl_{2}, a una temperatura preferentemente inferior a -50ºC, por ejemplo a aproximadamente -78ºC. La función hemiacetálica de los derivados lactoles de fórmula general (III.3) se protege a continuación en medio alcohólico, por ejemplo en metanol, mediante un ácido fuerte tal como, por ejemplo, el ácido trifluoroacético, para obtener los acetales de fórmula general (III.4). La función amina de los derivados de aminoacetales de fórmula general (III.4) se desprotege a continuación según métodos descritos en la bibliografía (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda edición (Wiley-Interscience, 1991)). Los intermedios de fórmula general (III.5) se someten a continuación a uno o dos ciclos de elongación-desprotección sucesivos de la cadena peptídica, tal como se ha descrito anteriormente, para obtener los derivados di- (n = 2) o tri-peptídicos (n = 3) de fórmulas generales respectivas (III)_{2} y (III)_{3}.
En el caso particular en el que el grupo (AA^{2}-AA^{1}) o el grupo (AA^{3}-AA^{2}) está reemplazado por un carbapéptido de fórmula general NR^{17}-(CH_{2})_{3}-CH(R^{18})-CO-, los derivados de fórmula general (III)_{2} y (III)_{3} se pueden obtener según una estrategia de síntesis peptídica análoga a la descrita anteriormente representada en el siguiente esquema 7 (en el que está únicamente representada la situación en la que el grupo (AA^{2}-AA^{1}) está reemplazado por un carbapéptido - un método de preparación análogo se podrá utilizar para el caso en que el grupo (AA^{3}-AA^{2}) está reemplazado por un carbapéptido).
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Esquema 7
10
En cuanto a los carbapéptidos de fórmula general (III.6), son accesibles a partir de métodos descritos en la bibliografía (p. ej. Int. J. Peptide Protein Res. (1992), 39, 273-277).
A menos de que se definan de otra forma, todos los términos técnicos y científicos empleados aquí tienen el mismo significado que el habitualmente comprendido para un experto común en el campo al que pertenece esta invención.
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Ejemplos Ejemplo 1 N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida 1.1) N^{2}-[(benciloxi)carbonil]-N^{1}-(3S)-2-oxotetrahidrofuran-3 il]-L-leucinamida
Se disuelven, en 60 ml de DMF anhidro, 3,51 g (13,25 mmoles) de Cbz-L-Leucina, 2,41 g (1 eq.) de hidrobromuro de (S)-2-amino-4-butirolactona, 1,97 g de HOBT (1,1 eq.) y 5,59 g (2,2 eq.) de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDC) y luego se añaden 7,64 ml (3,3 eq.) de N,N-di-isopropiletilamina. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas a 20ºC antes de verterse en 200 ml de una mezcla 1/1 de acetato de etilo/agua. Después de agitar y decantar, la disolución orgánica se lava sucesivamente con 100 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3}, 50 ml de agua, 100 ml de una disolución 1M de ácido cítrico y finalmente 100 ml de una disolución de salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad a vacío. El aceite obtenido se lava con isopentano y se cristaliza a continuación en una mezcla de diclorometano/isopentano. Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 68%. Punto de fusión: 130-131ºC.
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1.2) N^{2}-[(benciloxi)carbonil]-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3 il]-L-leucinamida
En un matraz de tres bocas que contiene 60 ml de diclorometano anhidro, se disuelven 1,24 g (3,56 mmoles) del intermedio 1.1, en argón. El conjunto se enfría a -60ºC antes de la adición, gota a gota, de 10,7 ml (3 eq.) de una disolución 1M de DIBAL en diclorometano. Al final de la adición, se retira el baño refrigerante y se mantiene la agitación durante 15 minutos suplementarios. El medio de reacción se vierte a continuación, con precaución, en 100 ml de una disolución de sal de Rochelle al 20%. Después de 2 horas de agitación enérgica, se añaden 100 ml de diclorometano y todo se vierte en un matraz de decantación. La fase orgánica se recupera y se lava con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio y filtración, la disolución orgánica se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano en proporciones de 1/1 hasta 8/2). Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 72%. Punto de fusión: 48-49ºC.
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1.3) N^{2}-[(benciloxi)carbonil]-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Se añade, gota a gota a 20ºC, un exceso de ácido trifluoroacético (5 ml) a una disolución de 0,82 g (2,34 mmoles) del intermedio 1.2 en 50 ml de metanol. La agitación se mantiene 15 horas a 20ºC. La mezcla de reacción se concentra a continuación de forma parcial a vacío y se recoge en 50 ml de diclorometano. La disolución orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3}, 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a vacío, el residuo de evaporación se purifica en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano en proporciones de 1/1 hasta 7/3). Se obtiene un sólido blanco con un rendimiento de 80%. Punto de fusión: 112-113ºC.
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1.4) N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
En un reactor en acero inoxidable que contiene 60 ml de metanol, se introducen 2 g (5,5 mmoles) del intermedio 1.3 y 600 mg de Pd/C al 10%. La mezcla se agita a 2 atm. de presión de hidrógeno durante 1 hora. Después de filtrar el catalizador, el metanol se evapora a vacío. El residuo aceitoso obtenido (1,20 g; 94%) se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
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1.5) N-[(benciloxicarbonil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la síntesis del intermedio 1.1, reemplazando el intermedio 1.4 al hidrobromuro de (S)-2-amino-4-butirolactona. El producto de la reacción se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 7/3). Se obtienen 1,04 g de un sólido blanco con un rendimiento de 69%. Punto de fusión: 76-77ºC.
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1.6) L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la síntesis del intermedio 1.4, reemplazando el intermedio 1.5 al intermedio 1.3. El producto de la reacción se utiliza sin purificación suplementaria. Se obtienen 0,74 g de una espuma incolora con un rendimiento de 96%.
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1.7) N-[(benciloxi)carbonil]-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la síntesis del intermedio 1.1, reemplazando el intermedio 1.6 al hidrobromuro de (S)-2-amino-4-butirolactona. El producto de la reacción se cristaliza en una mezcla acetato de etilo/isopentano. Se obtienen 0,96 g de un sólido blanco con un rendimiento de 77%. Punto de fusión: 210-212ºC.
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1.8) L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la síntesis del intermedio 1.4, reemplazando el intermedio 1.7 al intermedio 1.3. Se obtienen 0,74 g de un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo. Punto de fusión: 187-188ºC.
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1.9) 1-(10-acetil-10H-fenotiazin-2-il)etanona
En un matraz de 500 ml que contiene 150 ml de tolueno, se introducen 30 g (0,118 moles) de 2-acetilfenotiazina y 9,28 g (1 eq.) de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 45 minutos antes de introducir una nueva cantidad de 4,6 g (0,5 eq.) de cloruro de acetilo. La agitación se mantiene con calentamiento a reflujo durante 2 horas suplementarias. El medio de reacción se vierte a continuación sobre aproximadamente 200 g de hielo. Después de agitar, la fase orgánica se decanta y se lava sucesivamente con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. La disolución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad mediante un evaporador rotativo. Se obtiene un sólido amarillo (33 g; 100%) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación suplementaria.
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1.10) Ácido 10H-fenotiazina-2-carboxílico
Se disuelven 24 g (0,084 mol) del intermedio 1.9 en 55 ml de piridina. Después de añadir 20,32 g (1 eq.) de yodo, la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 15 minutos. La agitación se mantiene a continuación durante 20 horas suplementarias a 20ºC antes de concentrar hasta sequedad en un evaporador rotativo. Al residuo de evaporación obtenido de esta forma se le añaden 100 ml de agua seguidos de 15 g (4,46 eq.) de NaOH en pastillas. Esta mezcla se calienta a continuación a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar en un baño de hielo, la mezcla de reacción se lava con 100 ml de acetato de etilo. La disolución acuosa se acidifica a continuación con 50 ml de una disolución acuosa 12N de HCl, apareciendo un precipitado abundante. Éste se filtra en un Büchner, se lava con etanol y se seca a vacío a 75ºC.
Se puede recuperar una cantidad suplementaria del producto esperado a partir del filtrado ácido. Éste se extrae con 2 veces 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava a continuación con 50 ml de agua seguido de 50 ml de salmuera. Después de secado sobre sulfato de sodio, la disolución orgánica se concentra hasta sequedad a vacío. La cantidad total recogida es de 16,8 g en forma de un sólido amarillo con un rendimiento global de 82%. Punto de fusión: 235ºC.
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1.11) N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental de esta condensación peptídica es el mismo que el descrito para la síntesis del intermedio 1.1, utilizando esta vez el ácido 10H fenotiazin-2-carboxílico (intermedio 1.10) y la L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida (intermedio 1.8). El producto de la reacción se purifica por cromatografía sobre sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano en proporciones de 7/3 hasta 1/1). Se obtienen 228 mg de un sólido amarillo con un rendimiento de 21%. Punto de fusión: 164-165ºC.
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Ejemplo 2 N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
En un matraz que contiene 12 ml de acetona, se disuelven 228 mg (0,33 mmoles) del compuesto del ejemplo 1. Se añaden a continuación, a 20ºC, gota a gota, 2 ml de una disolución acuosa de HCl 2N. Se mantiene la agitación durante 6 h 30 min. El medio de reacción se concentra a continuación hasta sequedad y el residuo de evaporación se purifica por cromatografía en una columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 9/1). Se obtienen 49 mg de un sólido amarillo con un rendimiento de 22%. Punto de fusión: 174-176ºC.
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Los compuestos de los Ejemplos 3 a 6 se han preparado según la misma estrategia de síntesis que la descrita para el compuesto del Ejemplo 1 a partir de los intermedios 1.4, 1.6 y 1.10 y de los aminoácidos protegidos comerciales apropiados.
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Ejemplo 3 N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)glicil-N^{1}-((3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo.
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Ejemplo 4 N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo. Punto de fusión: 180-180,5ºC.
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Ejemplo 5 N^{6}-[(benciloxi)carbonil]-N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo. Punto de fusión: 102-103ºC.
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Ejemplo 6 1-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-prolil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo. Punto de fusión: 243-243,5ºC.
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Los compuestos de los Ejemplos 7, 8, 9 y 10 se han preparado según el protocolo experimental descrito para el compuesto del Ejemplo 2 a partir de los compuestos de los ejemplos 3, 4, 5 y 6 respectivamente.
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Ejemplo 7 N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo. Punto de fusión: 126-126,5ºC.
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Ejemplo 8 N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo-verdoso. Punto de fusión: 144-144,5ºC.
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Ejemplo 9 N^{6}-[(benciloxi)carbonil]-N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo. Punto de fusión: 109-109,5ºC.
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Ejemplo 10 1-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-prolil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 144,5-145ºC.
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Ejemplo 11 N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-(acetiloxi)-tetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
A una disolución de 366 mg (0,66 mmoles) del compuesto del ejemplo 8 en 6 ml de diclorometano, se añaden 0,62 ml (10 eq.) de anhídrido acético y 40 mg (0,5 eq.) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se agita durante 4 horas a 20ºC. La disolución se diluye a continuación con 20 ml de diclorometano y 20 ml de una disolución saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar y decantar, la fase orgánica se lava con 20 ml de salmuera. La disolución orgánica se seca a continuación sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: heptano/AcOEt: 4/6 hasta 0/1). Las fracciones puras se recogen y se concentran a vacío. El producto se cristaliza en una mezcla de diclorometano/isopentano. Los cristales se filtran, se lavan con isopentano y se secan. Se obtienen 180 mg de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 56%. Punto de fusión: 121-122ºC.
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Ejemplo 12 Trifluoroacetato de N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Se disuelven 0,5 g (0,7 mmoles) del compuesto del ejemplo 9 en 5 ml de ácido acético. Después de enfriar en un baño de hielo, se añaden, gota a gota, 5 ml de una disolución acuosa al 33% de HBr. Después de 4 horas de agitación a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo de evaporación se purifica por HPLC preparativo en una columna C18, 5 \mum (eluyente: THF/H_{2}O/TFA: 40/60/0,02). Después de liofilización, se obtienen 100 mg de un sólido pardo con un rendimiento de 21%.
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Ejemplo 13 N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida 13.1) 2-(2-morfolin-4-il-2-tioxoetil)-10H fenotiazina
El protocolo experimental para la preparación de este intermedio está basado en una síntesis descrita en la solicitud de patente alemana DE 2702714. En un matraz de tres bocas equipado con un termómetro, un refrigerador y una salida de gas con inmersión sucesiva en un depósito de sosa 2N y un depósito de una disolución concentrada de permanganato de potasio, se introducen 24,13 g (0,1 moles) de 2-acetilfenotiazina, 5,13 g (1,6 eq.) de azufre y 39 ml (4,5 eq.) de morfolina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo (temperatura interna = 119ºC) durante 15 horas. Después de enfriar, se vierte esta disolución marrón, con agitación, en 300 ml de etanol absoluto. La mezcla se almacena durante 1 hora a 4ºC para iniciar la cristalización y a continuación durante una noche a -18ºC. Entonces, el sólido obtenido se filtra y se
lava con etanol frío y heptano. Después de secar, se obtienen 27 g de un sólido naranja con un rendimiento de 79%.
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13.2) Ácido 10H-fenotiazin-2-ilacético
En un matraz de tres bocas equipado como se ha descrito anteriormente, se introducen 31,23 g (91,2 mmoles) del intermedio 13.1, 36 g (6 eq.) de potasa al 85% y 350 ml de etanol absoluto. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, esta mezcla se concentra hasta la mitad a vacío y a continuación se vierte en 650 ml de agua. Se añade ácido sulfúrico concentrado hasta pH 1, con agitación, y a continuación el conjunto se lleva a 80ºC. Después de 2 horas de calentamiento, la mezcla se enfría, se filtra el precipitado y se lava 4 veces con 40 ml de agua. El sólido obtenido de esta manera se disuelve con acetona y se filtra para eliminar un insoluble. El filtrado se concentra entonces hasta sequedad a vacío para obtener un polvo amarillo pálido (15,67 g) con un rendimiento de 67%. Punto de fusión: 201,5-202ºC.
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13.3) N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 1.11 del ejemplo 1, a partir de los intermedios 1.6 y 13.2. Sólido pardo. Punto de fusión: 216-216,5ºC.
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Ejemplo 14 O-(terc-butil)-N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida 14.1) O-(terc-butil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Este intermedio se ha preparado en 2 etapas según los protocolos experimentales descritos para la síntesis de los intermedios 1.5 y 1.6, a partir del intermedio 1.4 y de la Cbz-L-serina(tBu) comercial. Se obtiene un aceite incoloro.
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14.2) O-(terc-butil)-N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 1.11 del ejemplo 1, a partir de los intermedios 14.1 y 13.2. Sólido blanco. Punto de fusión: 179-180ºC.
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Ejemplo 15 N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida 15.1) 3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida
Este intermedio se ha preparado en 4 etapas según los protocolos experimentales descritos para las etapas 1.1 a 1.4 del ejemplo 1, a partir del hidrobromuro de (S)-2-amino-4-butirolactona y de la Cbz-3-ciclohexil-L-alanina, comerciales. Se obtiene un aceite incoloro.
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15.2) L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida
Este intermedio se ha preparado en 2 etapas según los protocolos experimentales descritos para la síntesis de los intermedios 1.5 y 1.6, a partir del intermedio 15.1 y de la Cbz-L-alanina.
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15.3) N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la etapa 1.11 del ejemplo 1, a partir de los intermedios 15.2 y 13.2. Se obtiene un sólido pardo. Punto de fusión: 225-226ºC.
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Los compuestos de los Ejemplos 16, 17 y 18 se han preparado según el protocolo experimental descrito para el compuesto del Ejemplo 2 a partir de los compuestos de los ejemplos 13, 14, y 15 respectivamente.
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Ejemplo 16 N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 168-168,5ºC.
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Ejemplo 17 O-(terc-butil)-N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo claro. Punto de fusión: 135-136ºC.
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Ejemplo 18 N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 215-217ºC.
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Ejemplo 19 N-[3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida 19.1) 10-acetil-10H fenotiazina
En un matraz de 500 ml que contiene 200 ml de tolueno, se introducen 20 g (0,1 moles) de fenotiazina seguidos de 14,3 ml (2 eq.) de cloruro de acetilo. La mezcla de reacción heterogénea se agita durante 1 hora a 50ºC. Después de concentrar hasta sequedad, se recoge el precipitado en un mínimo de isopentano y se filtra. Después de secar, se obtienen 24 g de un sólido pardo con un rendimiento cuantitativo. Punto de fusión: 210-211ºC.
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19.2) 7-(10-acetil-10H-fenotiazin-2-il)propan-1-ona
En un matraz de varias bocas equipado con un agitador mecánico, una entrada de argón, un refrigerante y un embudo de adición, se introducen 150 ml de CS_{2} seguidos de 24 g del intermedio 19.1. A esta suspensión, agitada enérgicamente, se le añaden, gota a gota, 10,4 ml (1,2 eq.) de cloruro de propionilo seguido de 50 g (4 eq.) de AlCl_{3} en una vez, mediante un embudo de sólidos. El embudo se lava inmediatamente con 50 ml suplementarios de CS_{2}. Mientras se agita enérgicamente, se calienta la mezcla a 55ºC durante 2 horas. El conjunto se enfría a continuación con un baño de hielo y se elimina el CS_{2} con una cánula. La hidrólisis de la mezcla de reacción empieza con la adición progresiva de pequeños trozos de hielo y cuando la reacción es menos virulenta se acaba la hidrólisis con agua fría. Finalmente, el conjunto se diluye con 300 ml de acetato de etilo y se transfiere a un embudo de decantación. La disolución orgánica se decanta y se lava 2 veces con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar hasta sequedad a vacío, el residuo obtenido se tritura en isopentano. Después, se filtra este sólido y se lava con un mínimo de isopentano. Se obtienen 13,2 g de un sólido blanco con un rendimiento de 45%. Punto de fusión: 146,5-147ºC.
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19.3) ácido 3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoico
Los protocolos experimentales utilizados son los mismos que los descritos para la síntesis de los intermedios 13.1 y 13.2. A partir de 6 g del intermedio 19.2, se obtienen 2 g de un sólido pardo con un rendimiento global (2 etapas) de 33%. Este compuesto (pureza del 80%) se utiliza tal cual en la siguiente etapa.
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19.4) N-[3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoil]-L-leucil. N^{1}-[(3S)-2-metoxi-tetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Este ejemplo se ha preparado según la misma estrategia de síntesis que la descrita para la etapa 1.11 del ejemplo 1 a partir de los intermedios 1.6 y 19.3. Sólido amarillo. Punto de fusión: 215-216ºC.
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Ejemplo 20 N-[3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto del ejemplo 2, partiendo del compuesto del ejemplo 19. Sólido pardo claro. Punto de fusión: 212-213ºC.
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Ejemplo 21 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida 21.1) 10H-fenotiazin-2-ol
Se calienta a 170ºC durante 15 horas una mezcla de 25 g (109 mmoles) de 2-metoxifenotiazina y de 60 g (4,8 eq.) de cloruro de piridinio. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 80ºC, la disolución marrón obtenida se diluye con 200 ml de acetato de etilo. Se mantiene la agitación durante 30 minutos antes de verter la mezcla de reacción en 200 ml de agua. Después de agitar y decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad a vacío. El sólido verdoso obtenido se recristaliza en 700 ml de tolueno en ebullición. Un insoluble se elimina por filtración y el filtrado cristaliza espontáneamente durante la noche. Los cristales se recogen por filtración y se lavan con isopentano. Después de secar, se obtienen 12,43 g de un sólido gris con un rendimiento de 53%. Punto de fusión: 207-208ºC.
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21.2) (10H-fenotiazin-2-iloxi)acetato de terc-butilo
En un matraz de 100 ml, se disuelven 1 g (4,6 mmoles) del intermedio 21.1 y 1,40 ml (2 eq.) de bromoacetato de terc-butilo en 25 ml de THF. A esta disolución, se le añaden 1,93 g (3 eq.) de K_{2}CO_{3} y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, se añaden 50 ml de agua y 50 ml de diclorometano. La fase orgánica se decanta y se lava con 50 ml de agua y 50 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a vacío, el residuo obtenido se purifica en una columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo/heptano (2/8). Se obtienen 940 mg de un sólido crema con un rendimiento de 70%.
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21.3) Ácido (10H-fenotiazin-2-iloxi)acético
Se disuelven 935 g (2,8 mmoles) del intermedio 21.2 en 9 ml de diclorometano. La mezcla se enfría a 0ºC antes de añadir, gota a gota, 2,19 ml (10 eq.) de ácido trifluoroacético. Al final de la adición, se deja que la temperatura vuelva a subir a 20ºC y se mantiene la agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra a continuación hasta sequedad a vacío y el residuo se vuelve a diluir con 50 ml de acetato de etilo. La disolución orgánica se lava 2 veces con 25 ml de agua seguidos de 25 ml de salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar en evaporador rotativo, se obtienen 540 mg de un sólido rosado con un rendimiento de 69%. Punto de fusión: 180-181ºC.
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21.4) N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-leucil-N^{1}-(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Este ejemplo se ha preparado según la misma estrategia de síntesis que la descrita para la etapa 1.11 del ejemplo 1 a partir de los intermedios 1.6 y 21.3. Sólido pardo. Punto de fusión: 211,5-212ºC.
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Los compuestos de los Ejemplos 22 a 35 se han preparado siguiendo la misma estrategia de síntesis que la descrita para el compuesto del Ejemplo 1 a partir de los intermedios 1.4, 21.3 y de los aminoácidos protegidos comerciales apropiados.
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Ejemplo 22 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 181-182ºC.
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Ejemplo 23 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 195-196ºC.
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Ejemplo 24 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 240-241ºC.
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Ejemplo 25 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-\beta-alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido marrón. Punto de fusión: 155-157ºC.
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Ejemplo 26 N-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido rosa pálido. Punto de fusión: 92-95ºC.
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Ejemplo 27 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-D-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo claro. Punto de fusión: 204-206ºC.
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Ejemplo 28 3-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 152-153ºC.
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Ejemplo 29 N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)-acetil]amino}butanoil)-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 164-165ºC.
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Ejemplo 30 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-norvalil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 225-226ºC.
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Ejemplo 31 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido gris.
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Ejemplo 32 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-treonil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 92-93ºC.
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Ejemplo 33 N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}-2-feniletanoil)-L-leucinamida
Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 215-217ºC.
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Ejemplo 34 N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}but-3-enoil)-L-leucinami-da
Sólido rosa pálido.
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Ejemplo 35 2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido rosa pálido. Punto de fusión: 119-120ºC.
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Ejemplo 36 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida 36.1) N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida
Este intermedio se ha preparado en 4 etapas según los protocolos experimentales descritos para las etapas 1.1 a 1.4 del ejemplo 1, utilizando hidrobromuro de (S)-2-amino-4-butirolactona y Cbz-L-valina. Se obtiene un aceite incoloro.
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36.2) N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida
Este compuesto se ha preparado en 3 etapas según los protocolos experimentales descritos para las etapas 1.5, 1.6 y 1.11 del ejemplo 1 utilizando Cbz-Glicina y los intermedios 36.1 y 21.3. Se obtiene un sólido pardo.
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Ejemplo 37 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida
La estrategia de síntesis utilizada es la misma que la descrita para la etapa 36.2 del ejemplo 36 utilizando Cbz-Glicina y los intermedios 15.1 y 21.3. Se obtiene un sólido rosa pálido. Punto de fusión: 179-180ºC.
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Ejemplo 38 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida 38.1) N-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida
Este intermedio se ha preparado en 4 etapas según los protocolos experimentales descritos para las etapas 1.1 a 1.4 del ejemplo 1, utilizando hidrobromuro de (S)-2-amino-4-butirolactona y Cbz-L-fenilalanina. Se obtiene un aceite amarillo.
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38.2) N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida
La estrategia de síntesis utilizada es la misma que la descrita para la etapa 36.2 del ejemplo 36 utilizando Cbz-Glicina y los intermedios 38.1 y 21.3. Se obtiene un sólido pardo. Punto de fusión: 203-204ºC.
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Ejemplo 39 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{2}-isobutil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]glicinamida: 39.1) N^{2}-isobutil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]glicinamida
Este intermedio se ha preparado en 4 etapas según los protocolos experimentales descritos para las etapas 1.1 a 1.4 del ejemplo 1, utilizando hidrobromuro de (S)-2-amino-4-butirolactona y Boc-N-isobutilglicina (J. Med. Chem. (2000), 43 (15), 2805-2813). Se obtiene un aceite incoloro.
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39.2) N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{2}-isobutil-N^{1}-[(3S)-2-metoxi-tetrahidrofuran-3-il]glicinamida
La estrategia de síntesis utilizada es la misma que la descrita para la etapa 36.2 del ejemplo 36 utilizando Cbz-Glicina y los intermedios 39.1 y 21.3. Se obtiene un sólido pardo. Punto de fusión: 162-164ºC.
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Los compuestos de los Ejemplos 40 a 58 se han preparado según el protocolo experimental descrito para el compuesto del Ejemplo 2 a partir de los compuestos de los ejemplos 21 a 39 respectivamente.
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Ejemplo 40 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo claro. Punto de fusión: 141,5-142ºC.
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Ejemplo 41 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido rosa pálido. Punto de fusión: 184-186ºC.
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Ejemplo 42 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 144-146ºC.
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Ejemplo 43 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 205-206ºC.
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Ejemplo 44 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-\beta-alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido rosa pálido. Punto de fusión: 161-162ºC.
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Ejemplo 45 N-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo claro. Punto de fusión: 137-138ºC.
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Ejemplo 46 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-D-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 145-146ºC.
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Ejemplo 47 3-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 157-159ºC.
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Ejemplo 48 N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}butanoil)-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 160-161ºC.
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Ejemplo 49 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-norvalil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 195-196ºC.
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Ejemplo 50 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido gris. Punto de fusión: 128-130ºC.
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Ejemplo 51 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-treonil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 195-196ºC.
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Ejemplo 52 N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}-2-feniletanoil)-L-leucinamida
Sólido blanco. Punto de fusión: 137-138ºC.
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Ejemplo 53 N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{1}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}but-3-enoil)-L-leucinamida
Sólido rosa pálido. Punto de fusión: 159-161ºC.
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Ejemplo 54 2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Sólido pardo. Punto de fusión: 138-140ºC.
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Ejemplo 55 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida
Sólido pardo claro. Punto de fusión: 200-201ºC.
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Ejemplo 56 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida
Sólido rosa pálido. Punto de fusión: 212-215ºC.
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Ejemplo 57 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida
Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 207-208ºC.
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Ejemplo 58 N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-isobutilglicinamida
Sólido rosado. Punto de fusión: 122-124ºC.
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Ejemplo 59 N-[2-metil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida 59.1) 2-metil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoato de terc-butilo
A una disolución de 1 g (4,6 mmoles) del intermedio 21.1 en 10 ml de DMF, se le añaden 1,93 g (3 eq.) de K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se calienta a 60ºC antes de añadir 1,73 ml (2 eq.) de 2-bromoisobutirato de terc-butilo. El conjunto se lleva a continuación a 110ºC y se mantiene la agitación a esta temperatura durante 6 horas. Después de volver a 20ºC, la mezcla se vierte en 100 ml de agua y el producto se extrae con 2 veces 100 ml de acetato de etilo. La disolución orgánica se lava finalmente con 100 ml de salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad a vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice, eluyente: acetato de etilo/heptano 1/9). Se obtienen 450 mg de un sólido rosa pálido con un rendimiento de 28%. Punto de fusión: 138-140ºC.
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59.2) Ácido 2-metil-2-(10H fenotiazin-2-iloxi)propanoico
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el intermedio 21.3, reemplazando el intermedio 59.1 al intermedio 21.2. Se obtienen 254 mg de un sólido violeta con un rendimiento de 67%. Punto de fusión: 177-180ºC.
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59.3) N-[2-metil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
La estrategia de síntesis utilizada es la misma que la descrita para la síntesis del compuesto del ejemplo 22, utilizando glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida (preparada de forma análoga al intermedio 1.6) y el intermedio 59.2. Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 100-104ºC.
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Ejemplo 60 N-[2-metil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para el compuesto del ejemplo 2, partiendo del compuesto del ejemplo 59 en lugar del compuesto del ejemplo 1. Se obtiene un sólido pardo. Punto de fusión: 127-128ºC.
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Ejemplo 61 N-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ilcarbonil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida 61.1) Ácido 5-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-3-carboxílico
El protocolo experimental utilizado es el mismo que el descrito para la síntesis del intermedio 1.10, utilizando 1-(5-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b]azepin-3-il)etanona (J. Chem. Soc. 1973, 859-863) como producto de partida. Se obtiene un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 62%. Punto de fusión: 189-189,5ºC.
\newpage
61.2) Ácido 10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepina-3-carboxílico
Se calienta a reflujo una mezcla de 3,06 g (10,88 mmoles) del intermedio 61.1 y 3 g (45 mmoles) de KOH en 35 ml de etanol durante 15 horas. Después de enfriar a 0ºC, se acidifica el medio de reacción con HCl 2N hasta pH = 1. Se extrae a continuación la mezcla con acetato de etilo y luego se lava la disolución con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y finalmente se concentra hasta sequedad. Se obtiene un aceite marrón. La espectrometría de masas indica un 20% del compuesto esperado y 70% de producto acetilado (intermedio 61.1). La mezcla, tal cual, se utiliza en la siguiente etapa.
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61.3) N-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ilcarbonil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Este compuesto se ha preparado según la misma estrategia de síntesis que la descrita para el compuesto del ejemplo 1, utilizando los intermedios 1.6 y 61.2 como productos de partida.
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Ejemplo 62 N-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ilcarbonil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el compuesto del ejemplo 2, utilizando el compuesto del ejemplo 61 como producto de partida. Se obtiene un sólido pardo claro. Punto de fusión: 142-143ºC.
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Ejemplo 63 N-[(5-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-il)carbonil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
Este compuesto se ha preparado según la misma estrategia de síntesis que la descrita para el compuesto del ejemplo 1, utilizando los intermedios 1.6 y 61.1 como productos de partida.
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Ejemplo 64 2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida
El protocolo experimental es el mismo que el descrito para el compuesto del ejemplo 2, reemplazando el compuesto del ejemplo 63 al compuesto del ejemplo 1. Se obtiene un sólido blanco. Punto de fusión: 166-167ºC.
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Estudio farmacológico de los compuestos de la invención Estudio de los efectos sobre la Calpaína I humana
El ensayo consiste en medir la actividad de la enzima (enzima purificada a partir de eritrocitos humanos) incubada en un tampón en presencia de un sustrato peptídico acoplado a un fluorocromo (amino-metilcumarina, AMC) y calcio. La enzima activada por el calcio, proteoliza el sustrato y libera el fragmento AMC. La AMC liberada fluoresce a 460 nm con una excitación a 380 nm. La actividad de la enzima por lo tanto es proporcional a la cantidad de fluorescencia, es decir de fragmento AMC libre. La fluorescencia (380/460 nm) se mide con un fluorímetro multipozos (Victor 2, Wallac).
La dosificación se hace en micro-placas de 96 pozos de fondo transparente y paredes negras en los que se distribuyen 10 \mul por pozo de sustancia que se va a ensayar en DMSO 10%, que contiene 45 \mul de la mezcla de reacción de calpaína 1 humana 2,2 U/ml (Calbiochem, ref: 208713), el sustrato Suc Leu Tyr-AMC (Bachem, ref: I-1355) 1,1 mM en tampón (Tris-HCl 110 mM; NaCl 110 mM; EDTA 2,2 mM; EGTA 2,2 mM; mercaptoetanol 1,1 mM). La reacción se inicia añadiendo 45 \mul de CaCl_{2} 22 mM. Para determinar el ruido de fondo, se añaden pozos testigo sin calcio sobre la placa (10 \muL DMSO 10% + 45 \mul de tampón con la enzima y el sustrato + 45 \mul H_{2}O). Para determinar la actividad total de la enzima se añaden pozos testigo sin producto sobre la placa (10 \muL DMSO 10% + 45 \mul de tampón con la enzima y el susbtrato + 45 \mul de CaCl_{2} 22 mM). Cada concentración de producto (0,1 nM a 10 \muM) se ensaya en duplicado. Las placas se agitan y la incubación tiene lugar en la oscuridad durante una hora a 25ºC. La fluorescencia se lee a 380/460 nm con un fluorímetro.
Los compuestos de los ejemplos 2, 7 a 12, 16 a 18, 20, 40 a 53, 55 a 57, 60, 62 y 64 tienen una CI_{50} inferior o igual a 5 \muM en este ensayo.
Estudio de los efectos in situ sobre la actividad de la calpaína en células gliales de rata (C6)
Las células gliales de rata C6 se siembran a razón de 25000 células por pozo en placas de 96 pozos en DMEM 10% FBS. Al día siguiente, las células que se han adherido se lavan 3 veces en un medio DMEM sin suero y 40 mM Hepes. Se depositan cien microlitros del inhibidor de calpaína en los pozos. Después de una hora de incubación a 37ºC en una atmósfera de 5% de CO_{2}, se vuelven a añadir 10 \mul que contienen el sustrato fluorescente de la calpaína (Suc-Leu-Tyr-AMC) y la maitotoxina (Sigma, ref: M-9159), para obtener una concentración final en el pozo de 100 \muM y de 1 nM respectivamente.
Para determinar la actividad total de la enzima celular, se añaden pozos sin producto sobre la placa (100 \mul de DMSO 100ª más 10 \mul de MTX y sustrato). Los ruidos de fondo se determinan volviendo a añadir pozos controlados sin MTX. Cada concentración de inhibidor (0,01 \muM a 100 \muM) se ensaya por triplicado. Las placas se agitan, la fluorescencia se lee a 380/460 nm mediante un Victor a T cero. La incubación tiene lugar durante una hora treinta minutos para células C6 a 30ºC en la oscuridad.
Los compuestos de los ejemplos 8, 9, 11, 16, 20, 40, 43 y 47 a 53 tienen una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM en este ensayo.
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Estudio de los efectos sobre la peroxidación lipídica del córtex cerebral de rata
La actividad inhibidora de los productos de la invención se determina mediante la medida de sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, determinada por la concentración de malondialdehído (MDA). El MDA producido por la peroxidación de los ácidos grasos insaturados es un buen índice de la peroxidación lipídica (H Esterbauer y KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990), 186, 407-421). Se han sacrificado ratas macho Sprague Dawley de 200 a 250 g (Charles River) por decapitación. El córtex cerebral se recoge, y luego se homogeniza en la rejilla de Thomas en tampón Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. El homogeneizado se centrifuga dos veces a 50000 g durante 10 minutos a 4ºC. El centrifugado se conserva a -80ºC. El día del experimento, el centrifugado se vuelve a poner en suspensión con una concentración de 1 g/15 ml y se centrifuga a 515 g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante se utiliza inmediatamente para la determinación de la peroxidación lipídica. El homogeneizado de córtex cerebral de rata (500 \mul) se incuba a 37ºC durante 15 minutos en presencia de los compuestos que se van a ensayar o del disolvente (10 \mul). La reacción de peroxidación lipídica se inicia con la adición de 50 \mul de FeCl_{2} 1 mM, de EDTA 1 mM y de ácido ascórbico 4 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37ºC, la reacción se detiene con la adición de 50 \mul de una disolución de di-terc-butil- tolueno hidroxilado (BHT, 0,2%). El MDA se cuantifica mediante un ensayo colorimétrico, haciendo reaccionar un reactivo cromógeno (R), el N-metil-2-fenilindol (650 \mul), con 200 \mul del homogeneizado durante 1 hora a 45ºC. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas de reactivo R produce un cromóforo estable cuya longitud de onda de absorbancia máxima es igual a 586 nm. (Caldwell et coll., European J. Pharmacol. (1995), 285, 203-206).
Los compuestos de los ejemplos 2, 7 a 9, 11, 12, 16, 17, 20, 40 a 45, 56, 57, 60 y 62 tienen una CI_{50} inferior o igual a 5 \muM en este ensayo.

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula general (I)
11
en la que
A representa el radical
12
en el que
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o NR^{7}R^{8},
R^{7} y R^{8} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{9},
R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alcoxi,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{10},
R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi, y
W representa un enlace o un radical -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O-, -S- o -NR^{11}- en el que R^{11} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
X representa -CO-, -Y-CO-, -O-Y-CO- o -NR^{12}-Y-CO-,
Y representa un radical alquileno o haloalquileno,
R^{12} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR^{13},
R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
AA representa, cada vez que interviene, un aminoácido natural, un aminoácido natural cuya cadena lateral que lleva una función química reactiva (tal como el ácido carboxílico, amina, alcohol o tiol) está protegida en forma de éster de alquilo o de aralquilo (para las funciones ácido), de carbamato de alquilo, de aralquilo o bien de carboxamida de alquilo o de aralquilo (para las funciones amina), en forma de éter de alquilo o de aralquilo o de tioéter de alquilo o de aralquilo o bien en forma de éster de alquilo o de aralquilo (para las funciones alcohol y tiol) o finalmente un aminoácido de fórmula general -NR^{14}-(CH_{2})_{p}-CR^{15}R^{16}-CO- en la que p representa 0 ó 1, R^{14} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R^{15} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R^{16} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, haloalquilo, fenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o alquenilo,
o bien R^{15} y R^{16} forman con el átomo de carbono al que están unidos un carbociclo saturado de 3 a 7 átomos de carbono (y preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono),
un grupo -(AA)_{2}- que puede también representar un carbapéptido de fórmula general -NR^{17}-(CH_{2})_{3}-CH(R^{18})-CO- en la que R^{17} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y R^{18} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
n representa 2 ó 3; y finalmente
R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o -CO-R^{19} en el que R^{19} representa un radical alquilo;
o una sal de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
\bullet
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, alcoxi o NR^{7}R^{8};
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical -COR^{9} en el que R^{9} representa un radical metilo o terc-butoxi;
\bullet
W representa un enlace o un radical -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -O- o -S-;
\bullet
X representa -CO-, -Y-CO- o -O-Y-CO-;
\bullet
-(AA)_{n}- contiene aminoácidos elegidos independientemente entre el grupo constituido por los aminoácidos naturales, la 3-metilvalina, la norvalina, la fenilglicina, la vinilglicina y el ácido 2-aminobutírico;
\bullet
n representa 2; y
\bullet
R representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
o una sal de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque:
\bullet
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o alcoxi;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
\bullet
W representa -S-;
\bullet
X representa -Y-CO- o -O-Y-CO-;
\bullet
-(AA)_{n}- representa un -(AA^{2})-(AA^{1})- tal que AA^{1} representa Leu y AA^{2} representa un aminoácido elegido entre el grupo constituido por los aminoácidos naturales, la 3-metilvalina, la norvalina, la fenilglicina, la vinilglicina y el ácido 2-aminobutírico;
\bullet
R representa un átomo de hidrógeno;
o una sal de dicho compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre los siguientes compuestos:
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-leucil-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{6}-[(benciloxi)carbonil]-N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
1-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-prolil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{6}-[(benciloxi)carbonil]-N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leu-cinamida;
-
1-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)-L-prolil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)leucil-N^{1}-[(3S)-2-(acetiloxi)-tetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{2}-(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil)lisil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
O-(terc-butil)-N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
O-(terc-butil)-N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-ilacetil)-L-alanil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-[3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[3-(10H-fenotiazin-2-il)propanoil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-\beta-alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-D-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
3-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}butanoil)-L-leuci-namida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-norvalil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-treonil-N^{1}-(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}-2-feniletanoil)-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(1H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}but-3-enoil)-L-leu-cinamida;
-
2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{2}-isobutil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]glicinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-1-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-\beta-alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-D-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
3-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-valil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}butanoil)-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-norvalil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-seril-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-L-treonil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}-2-feniletanoil)-L-leucinamida;
-
N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-((2S)-2-{[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]amino}but-3-enoil)-L-leucinamida;
-
2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil. N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-valinamida;
-
N-(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]-glicil-3-ciclohexil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-alaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-fenilalaninamida;
-
N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-N^{2}-isobutilglicinamida;
-
N-[2-metil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-[2-metil-2-(10H-fenotiazin-2-iloxi)propanoil]glicil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ilcarbonil)-L-leucil. N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ilcarbonil)-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
N-(5-acetil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-il)carbonil]-L-leucil-N^{1}-[(3S)-2-metoxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
-
2-metil-N-[(10H-fenotiazin-2-iloxi)acetil]alanil-N^{1}-[(3S)-2-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-L-leucinamida;
o una sal de uno de estos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Como medicamento, un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
6. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a inhibir las calpaínas.
8. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a inhibir la peroxidación lipídica.
9 Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a inhibir las calpaínas y la peroxidación lipídica.
10. Utilización de un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para preparar un medicamento destinado a tratar los trastornos y enfermedades elegidos entre el grupo constituido por las enfermedades inflamatorias e inmunológicas, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, los trastornos del sistema nervioso central o periférico, la osteoporosis, las distrofias musculares, las enfermedades proliferativas, la catarata, las reacciones de rechazo después de trasplantes de órganos y las enfermedades autoinmunes y virales.
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