DE602004012777T2 - 2-hydroxytetrahydrofuranderivate und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Hydroxytetrahydrofuran-Derivate, die eine die Calpaine hemmende Wirkung und/oder eine die reaktiven Formen des Sauerstoffs (ROS für "reactive oxygen species") einfangende Wirkung aufweisen. Die Erfindung betrifft ferner ihre Herstellungsverfahren, die sie enthaltenden pharmazeutischen Präparate und ihre Verwendung zu therapeutischen Zwecken, insbesondere als Calpainhemmer und als reaktive Formen des Sauerstoffs selektiv oder nicht selektiv einfangende Substanzen.
  • Angesichts der potentiellen Rolle der Calpaine und der ROS in der Physiopathologie können die neuen erfindungsgemäßen Derivate vorteilhafte oder günstige Wirkungen bei der Behandlung von Krankheiten erzeugen, an denen diese Enzyme und/oder diese Radikalspezies beteiligt sind, und zwar insbesondere:
    • – entzündliche und immunologische Krankheiten, wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Pankreatiten, Multiple Sklerose, Entzündungen des Magen-Darm-Systems (ulzerative oder nicht ulzerative Kolitis, Crohn-Krankheit),
    • – kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Krankheiten, wie beispielsweise arterielle Hypertonie, septischer Schock, Herz- oder Hirninfarkte ischämischen oder hämorrhagischen Ursprungs, Ischämien sowie Störungen, die mit der Plättchenaggregation verbunden sind,
    • – Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, wie z. B. neurodegenerative Krankheiten, von denen man insbesondere die Hirn- oder Rückenmarkstraumata, subarachnoidale Hämorrhagie, Epilepsie, Altern, Altersdemenzen einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, Parkinson-Krankheit, periphere Neuropathien nennen kann,
    • – Hörverlust
    • – Osteoporose,
    • – Muskeldystrophien,
    • – proliferative Krankheiten, wie z. B. Atherosklerose oder Restenose,
    • – Katarakt,
    • – Organtransplantationen,
    • – Autoimmun- und Viruserkrankungen, wie beispielsweise Lupus, Aids, parasitäre und virale Infektionen, Diabetes und seine Komplikationen, Multiple Sklerose,
    • – Krebs,
    • – alle Krankheiten, die durch eine Überproduktion von ROS und/oder eine Aktivierung der Calpaine gekennzeichnet sind.
  • Bei all diesen Krankheiten gibt es experimentelle Erkenntnisse, die die Beteilung der ROS belegen (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675–705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1–52) sowie die Beteiligung der Calpaine (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419; Drug News Perspect (1999) 12, 73–82). Beispielsweise werden Hirnverletzungen, die mit dem experimentellen Hirninfarkt oder Schädeltrauma verbunden sind, durch antioxidierende Mittel reduziert (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349–350; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948–952; J. Pharmacol. Exp Ther (1997) 2, 895–904) sowie durch Calpainhemmer (Proc Natl. Acad Sci USA (1996) 93, 3428–33; Stroke, (1998) 29, 152–158; Stroke (1994) 25, 2265–2270).
  • Die Anmelderin hat bereits in der Patentanmeldung PCT WO 01/32654 heterocyclische Verbindungen beschrieben, die gleichzeitig eine die Calpaine hemmende Wirkung und eine die reaktiven Formen des Sauerstoffs einfangende Wirkung aufweisen.
  • Diese heterocyclischen Verbindungen dieser Patentanmeldung entsprechen der allgemeinen Formel (A1)
    Figure 00020001
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom, einen Rest -OR3, -SR3, Oxo oder ein cyclisches Acetal darstellt,
    worin R3 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Aralkyl, Heterocycloalkylcarbonyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aralkylcarbonyl darstellt,
    in denen die Rest Alkyl, Aryl oder Heterocycloalkyl gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Alkyl, OH, Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen oder -NR4R5;
    R4 und R5 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder R4 oder R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
    R2 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: -OR6, -NR7R8, Halogen, Cyano, Nitro oder Alkyl,
    in dem R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aralkylcarbonyl darstellen;
    A insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Phenothiazinylrest darstellt;
    X darstellt: -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2)n-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-NH-(R46R47)-CO-, -CO-N(R46)-C(R46R47)-CO-, -S-(CH2)n-CO- oder -Z-CO-;
    D einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest darstellt;
    Z einen Heterocyclus darstellt,
    R45 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt,
    R46 und R47 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt, dessen Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind;
    R48 und R49 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR50 darstellen oder R48 und R49 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
    R50 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Alkoxy oder -NR51R52 darstellt,
    R51 und R52 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder R51 und R52 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden;
    wobei n eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist;
    Y-(CH2)p-, -C(R53R54)-(CH2)p-, -C(R53R54)-CO- darstellt;
    R53 und R54 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Aralkylrest darstellen, dessen Arylgruppe gegebenenfalls mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: der OH-Gruppe, Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy, -NR55R56,
    R55 und R56 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR57 darstellen oder R55 und R56 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
    R57 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Alkoxy oder -NR58R59 darstellt,
    R58 und R59 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder R58 und R59 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden,
    wobei p eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 ist;
    Het einen Heterocyclus darstellt,
    sowie die Additionssalze mit den mineralischen und organischen Säuren oder mit den mineralischen und organischen Basen dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (A1),
    mit Ausnahme der Verbindungen der Formel (A1), in der, wenn Het Tetrahydrofuran oder Tetrahydropyran, R1 den Rest OR3, wobei R3 ein Wasserstoffatom ist, einen Rest Alkyl, Arylalkyl, Heterocycloalkylcarbonyl, dessen Heterocycloalkylrest durch ein Kohlenstoffatom verzweigt ist, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl oder Aralkylcarbonyl, R2 ein Wasserstoffatom und Y den Rest -(CH2)p- mit p = 0 darstellt, dann X nicht -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- mit R45 = R46 = H darstellt.
  • Die Anmelderin hat nun überraschenderweise festgestellt, dass die im Nachstehenden beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gleichzeitig eine die Calpaine hemmende Wirkung und eine die reaktiven Formen des Sauerstoffs einfangende Wirkung aufweisen, wobei sie gleichzeitig verbesserte Eigenschaften hinsichtlich der Zellpenetration besitzen.
  • Gegenstand der vorliegenden sind deshalb Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    in der:
    A den Rest darstellt
    Figure 00040002
    in dem
    R1, R2, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die OH-Gruppe, einen Rest Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro oder NR7R8 darstellen,
    R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR9 darstellen,
    R9 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt,
    R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR10 darstellt,
    R10 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt und
    W einen Bindung oder einen Rest -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- oder -NR11- darstellt, in dem R11 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    X -CO-, -Y-CO-, -O-Y-CO- oder -NR12-Y-CO- darstellt,
    Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest darstellt,
    R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR13 darstellt,
    R13 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkoxyrest darstellt,
    AA bei jedem Auftreten darstellt: eine natürliche Aminosäure, eine natürliche Aminosäure, deren Sei tenkette, die eine reaktive chemische Funktion (wie Carbonsäure, Amin, Alkohol oder Thiol) trägt, geschützt ist in Form von Alkylester oder Aralkylester (für die Säurefunktionen), von Alkylcarbamat, Aralkylcarbamat oder Alkylcarboxamid oder Aralkylcarboxamid (für die Aminfunktionen), in Form von Alkyl- oder Aralkylether oder von Alkyl- oder Aralkylthioether oder in Form von Alkyl- oder Aralkylester (für die Alkohol- und Thiolfunktionen), oder eine Aminosäure der allgemeinen Formel -NR14-(CH2)p-CR15R16-CO-, in der p 0 oder 1 darstellt, R14 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, R15 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R16 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkenyl darstellt,
    oder R15 und R18 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) bilden,
    wobei eine Gruppe -(AA)2- auch ein Carbapeptid der allgemeinen Formel -NR17-(CH2)3-CH(R18)-CO- darstellen kann, in der R17 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R18 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    n 2 oder 3 darstellt; und
    R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder -CO-R19 darstellt, in dem R19 einen Alkylrest (und insbesondere Methyl) darstellt;
    oder die Salze solcher Verbindungen.
  • Unter Alkyl oder Alkylen, wenn es nicht genauer angegeben ist, versteht man einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkylenrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter Halogenalkyl oder Halogenalkylen versteht man einen Alkyl- oder Alkylenrest, von dem mindestens eines der Wasserstoffatome mit einem Halogenatom substituiert ist. Unter Alkenyl, wenn es nicht genauer angegeben ist, versteht man einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter Cycloalkyl, wenn es nicht genauer angegeben ist, versteht man einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Unter Alkoxy, wenn es nicht genauer angegeben ist, versteht man einen Alkoxyrest, dessen Kohlenstoffkette linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt. Unter Aryl, wenn es nicht genauer angegeben ist, versteht man einen carbocyclischen Arylrest. Unter carbocyclischem Aryl versteht man einen carbocyclischen Arylrest mit 1 bis 3 kondensierten Ringen. Schließlich versteht man unter Halogenatom ein Atom, das aus den Atomen Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist.
  • Unter den Aralkyl- und Cycloalkylalkylresten versteht man die Reste Aralkyl bzw. Cycloalkylalkyl, deren Alkyl-, Aryl- und Cycloalkylreste, aus denen sie bestehen, die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Unter natürlicher Aminosäure versteht man Valin (Val), Leucin (Leu), Isoleucin (Ile), Methionin (Met), Phenylalanin (Phe), Asparagin (Asn), Glutaminsäure (Glu), Glutamin (Gln), Histidin (His), Lysin (Lys), Arginin (Arg), Asparginsäure (Asp), Glycin (Gly), Alanin (Ala), Serin (Ser), Threonin (Thr), Tyrosin (Tyr), Tryptophan (Trp), Cystein (Cys) oder Prolin (Pro).
  • Unter linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere einen Cyclohexylrest. Unter carbocyclischem Aryl versteht man insbesondere die Reste Phenyl, Naphthyl und Phenantryl, vorzugsweise die Reste Phenyl und Naphthyl und noch bevorzugter den Phenylrest. Unter Halogenalkyl versteht man insbesondere den Rest -CF3. Unter Halogenalkylen versteht man schließlich insbesondere den Rest -CF2-.
  • Beispiele von geschützten Funktionen, die von Seitenketten von natürlichen Aminosäuren getragen sind, umfassen insbesondere:
    • – geschützte Säurefunktionen in Form von Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl- oder Benzylester;
    • – geschützte Aminofunktionen in Form von tert-Butyl- oder Benzylcarbamat, von Acetamid;
    • – geschützte Alkoholfunktionen in Form von tert-Butylether, Benzyl oder Pyran oder in Form von Acetyl; und
    • – geschützte Thiolfunktionen in Form von Methylthioether oder in Form von Methylthioestern.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind vorzugsweise so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
    • – R1, R2, R4, R5 und R6 stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Rest Alkyl, Alkoxy oder NR7R8 dar;
    • – R3 stellt ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Rest -COR9 darstellt, in dem R9 einen Methyl- oder tert-Butoxyrest dar;
    • – W stellt eine Bindung oder einen Rest -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O- oder -S dar;
    • – X stellt -CO-, -Y-CO- oder -O-Y-CO- dar;
    • – -(AA)n- enthält Aminosäuren, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den natürlichen Aminosäuren, 3-Methylvalin, Norvalin, Phenylglycin, Vinylglycin und 2-Aminobuttersäure besteht;
    • – n stellt 2 dar; und
    • – R stellt ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest dar.
  • Noch bevorzugter sind die erfindungsgemäßen Verbindungen so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale umfassen:
    • – R1, R2, R4, R5 und R6 stellen unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest dar (und noch bevorzugter sind R1, R2, R4, R5 und R6 alle Wasserstoffatome);
    • – R3 stellt ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest dar (und noch bevorzugter ein Wasserstoffatom);
    • – W stellt -S- dar;
    • – X stellt -Y-CO- oder -O-Y-CO- dar;
    • – -(AA)n- stellt eine solche Gruppe -(AA2)-(AA1)- dar, dass AA1 Leu darstellt und AA2 eine Aminosäure darstellt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den natürlichen Aminosäuren, 3-Methylvalin, Norvalin, Phenylglycin, Vinylglycin und 2-Aminobuttersäure besteht, (und noch bevorzugter eine solche Gruppe -(AA2)-(AA1)-, dass AA1 Leu darstellt und AA2 eine Aminosäure darstellt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Leu, Lys, Val, 3-Methylvalin, Norvalin, Phenylglycin, Vinylglycin und 2-Aminobuttersäure besteht);
    • – R stellt ein Wasserstoffatom dar.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-leucyl-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-leucyl-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N6-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – 1-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N6-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – 1-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2-(acetyloxy)-tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N2-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – O-(tert-Butyl)-N-(10H-phenothiazin-2-ylacetyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – O-(tert-Butyl)-N-(10H-phenothiazin-2-ylacetyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid;
    • – N-[3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propanoyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propanoyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)-L-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-β-alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-D-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – 3-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N1-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}butanoyl)-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-norvalyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-threonyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N1-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}-2-phenylethanoyl)-L-leucinamid;
    • – N1-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}but-3-enoyl)-L-leucinamid;
    • – 2-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-valinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N2-isobutyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]glycinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-β-alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytotrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-D-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – 3-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}butanoyl)-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-norvalyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-seryl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-threonyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}-2-phenylethanoyl)-L-leucinamid;
    • – N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}but-3-enoyl)-L-leucinamid;
    • – 2-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-valinamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid;
    • – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-isobutylglycinamid;
    • – N-[2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propanoyl]glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propanoyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ylcarbonyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ylcarbonyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – N-[(5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-yl)carbonyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    • – 2-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid;
    oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen in Form von Medikamenten.
  • Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere Additionssalze von anorganischen Säuren, wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Jodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, und Nitrat oder von organischen Säuren, wie Acetat, Malest, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat und Stearat. In dem Bereich der vorliegenden Erfindung fallen auch, wenn sie verwendbar sind, die Salze, die aus Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid gebildet sind. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird verwiesen auf "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217.
  • Die Erfindung betrifft ferner die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können in Form eines Feststoffs, beispielsweise in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen, Suppositorien oder Patches, vorliegen. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirups. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel, wie Glycerin oder Glykole, sowie ihre Mischungen in unterschiedlichen Verhältnissen in Wasser sein.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung aller Krankheiten bestimmt ist, die durch eine Überproduktion der ROS und/oder eine Aktivierung der Calpaine gekennzeichnet sind, und insbesondere der Krankheiten und Störungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den Entzündungs- und Immunkrankheiten, den kardiovaskulären und zerebrovaskulären Krankheiten, den Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, der Osteoporose, den Muskeldystrophien, den proliferativen Krankheiten, grauem Star, Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und Autoimmun- und Viruserkrankungen besteht.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf topischem Weg, auf oralem Weg, auf parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion, durch subkutane Injektion, durch intravenöse Injektion usw. stattfinden.
  • Die für die Behandlung der oben erwähnten Krankheiten oder Störungen vorzusehenden Dosis eines erfindungsgemäßen Produkts variiert je nach Verabreichungsart, Alter und Körpergewicht des zu behandelnden Patienten sowie dessen Zustand und wird von dem behandelnden Arzt oder Tierarzt endgültig entschieden. Eine solche von dem Arzt oder Tierarzt bestimmte Menge wird hier "therapeutisch wirksame Menge" genannt.
  • Die für ein erfindungsgemäßes Medikament vorgesehene Verabreichungsdosis beträgt beispielsweise je nach dem Typ der verwendeten wirksamen Zusammensetzung 0,1 mg bis 10 g.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe der im Nachstehenden beschriebenen Verfahren herstellen.
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung können entsprechend dem im nachstehenden Schema 1 dargestellten Syntheseweg hergestellt werden (wobei im Nächstehenden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R einen Alkylrest Alk darstellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), genannt werden, diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der R ein Wasserstoffatom darstellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2 genannt werden, und diejenigen der allgemeinen Formel (I), in der R -COR19 darstellt, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)3 genannt werden:
    Figure 00110001
    Schema 1
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 und (I)2, in denen A, X, AA, n und R so sind, wie oben beschrieben wurde, werden gemäß Schema 1 durch Kondensation der Säuren der allgemeinen Formel (II) an den Aminen der allgemeinen Formel (III) unter den klassischen Bedingungen der Peptidsynthese (M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) in THF, Dichlormethan oder DMF in Gegenwart eines Kopplungsreagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464–4472) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC oder WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) und einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder N,N-Diisoproylethylamin hergestellt, um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 zu führen. Die hemiacetalische Funktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 kann dann mit Hilfe einer etwa 2N wässrigen Lösung einer mineralischen Säure, wie beispielsweise HCl oder HBr unter Verwendung von Aceton als Cosolvent entschützt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Lactolderivate der allgemeinen Formel (I)2 können gegebenenfalls insbesondere mit Hilfe eines Säureanhydrids (R19CO)2O (beispielsweise Essigsäureanhydrid) in Gegenwart eines Acelierungsmittels wie N,N-Dimethyl-4-pyridinamin acyliert werden, um zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)3 zu führen.
  • Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II):
  • Die nicht im Handel erhältlichen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II), in denen A, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 so sind, wie oben beschrieben wurde, sind auf verschiedenen Synthesewegen, die im Nachstehenden beschrieben werden, zugänglich.
  • Wenn X = -O-Y-CO-:
  • In diesem Fall kann ein Syntheseweg verwendet werden, wie er im nachstehenden Schema 2 dargestellt ist.
  • Figure 00110002
    Schema 2
  • Gemäß diesem Syntheseweg können die Säuren der allgemeinen Formel (II), in denen X -O-Y-CO- darstellt, Schema 2, beispielsweise aus Hydroxyphenothiazinen (J. Med. Chem. (1992), 35(4), 716–24) oder aus Hydroxycarbazolen (J. Chem. Soc. (1955), 3475–3477; J. Med. Chem. (1964), 7, 158–161) der allgemeinen Formel (II.1) hergestellt werden. Die Kondensation an handelsüblichen Halogenestern der allgemeinen Formel (II.2) wird in Gegenwart einer Base, wie z. B. K2CO3 oder Cs2CO3, vorgenommen, indem in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise THF oder DMF, während mindestens 5 Stunden erhitzt wird. Die als Zwischenprodukt erhaltenen Ester der allgemeinen Formel (II.3) werden dann entschützt (in saurem Medium im Fall der tert-Butylester oder durch Verseifung bei den Methyl/Ethyl-Estern), um zu den Säuren der allgemeinen Formel (II) zu führen, in der X die Gruppe -O-Y-CO- darstellt.
  • Wenn X = -CO-:
  • In diesem Fall können gegebenenfalls Synthesewege verwendet werden, wie sie in den nachstehenden Schemata 3 oder 4 dargestellt sind.
  • i) X stellt -CO- dar und W stellt -S-, -O- oder eine Bindung dar:
  • Wenn X -CO- darstellt und W -S-, -O- oder eine Bindung darstellt, Schema 3, können die von Phenothiazin oder von Carbazol abgeleiteten Säuren der allgemeinen Formel (II) ausgehend von den 2-Acetylphenothiazinen (z. B. Pharmazie (1984), 39(1), 22–3; Bull. Soc. Chim. (1968), (7), 2832–42, Pharmazie (1966), 21(11), 645–9) oder den 2-Acetylcarbazolen (z. B. Heterocycles (1994), 39(2), 833–45; J. Indian Chem. Soc. (1985), 62(7), 534–6; J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1985), (2), 86–7) der allgemeinen Formel (II.4), die mit Hilfe von Acetylchlorid N-acetyliert werden, durch Erhitzen unter Rückfluss in Toluol erhalten werden, um zu den Zwischenprodukten (II.5) zu führen (J. Med. Chem. (1998), 41(2), 148–156). Die auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukte (II.5) werden nacheinander mit einer Mischung aus Iod und Pyridin (J. Amer. Chem. Soc. (1944), 66-894–895) und mit wässriger Soda bei 100°C behandelt, um zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) zu führen.
  • Figure 00120001
    Schema 3
  • ii) X stellt -CO- dar und W stellt -CH2-CH2- oder -CH=CH- dar:
  • Figure 00130001
    Schema 4
  • Wenn X -CO- darstellt und W -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt, Schema 4, können die Säuren der allgemeinen Formel (II)Ac oder (II) aus den diacetylierten Derivaten der allgemeinen Formel (II.6) hergestellt werden (beispielsweise J. Chem. Soc. (1973), 859–863). Wie im Fall der Phenothiazine, (Schema 3) wird die Oxidation des Acetyls mit Hilfe von Iod und Pyridin vorgenommen, worauf eine Hydrolyse in wässriger Soda in der Wärme folgt. Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (II)Ac (die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind, in denen R3 eine Acetylgruppe darstellt) können gegebenenfalls einer zusätzlichen Behandlung in Gegenwart von wässrigem Kali unter Rückfluss während einer Zeit von vorzugsweise 15 bis 36 Stunden unterzogen werden, um zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) zu führen.
  • Wenn X = -Y-CO-:
  • Bei X = -Y-CO-führen zwei Synthesewege, die in dem nachstehenden Schema 5 dargestellt sind, zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II), und zwar je nach der Verfügbarkeit der Ausgangsreagenzien.
  • Figure 00140001
    Schema 5
  • Im Fall der oben beschriebenen 2-Acetylphenothiazine (W = -S-) oder 2-Acetylcarbazole (W stellt eine Bindung dar) der allgemeinen Formel (II.4) wird die Umwandlung in Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) (linker Teil des Schemas 5) durch eine Homologierungsreaktion vom Typ Willgerodt-Kindler vorgenommen (Synthesis (1975), 358–375). Die Erhitzung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II.4) in Gegenwart von Schwefel und Morpholin führt zur Bildung der Thiocarboxamide der allgemeinen Formel (II.7) (deutsche Patentanmeldungen DE 2702714 und DE 1910291 ), die durch Hydrolyse in Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) überführt werden.
  • Alternativ (rechter Teil von Schema 5) wenn W -S- oder eine Bindung darstellt und m eine ganze Zahl größer als 1 ist oder wenn W -CH2-CH2- oder -CH=CH- darstellt und m eine ganze Zahl größer als oder gleich 1 ist, beginnt die Synthese der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) mit der Acylierung des aro matischen Rings der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II.8) durch ein Alcanoylchlorid in CS2 gemäß den Reaktionsbedingungen von Friedel-Crafts (J. Amer. Chem. Soc. (1946), 68, 2673–78; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1973), 859–861). Die acylierten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II.9) werden dann durch die Willgerodt-Kindler-Reaktion in Thiocarboxamidderivate der allgemeinen Formel (II.10) und schließlich gemäß der oben beschriebenen chemischen Sequenz in Carbonsäuren der allgemeinen Formel (II) überführt.
  • Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III):
  • Die Aminolactolderivate der allgemeinen Formel (III), in denen AA, R und n so sind, wie oben beschrieben wurde, sind zugänglich, indem der in dem nachstehenden Schema 6 dargestellte Herstellungsweg verwendet wird. Diese Methode gestattet es, die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen n = 2 ist (im Nachstehenden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)2) und die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen n = 3 (im Nachstehenden die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)3).
  • Figure 00150001
    Schema 6
  • Die Aminobutyrolactonderivate der allgemeinen Formel (III.2) werden durch Kondensation der geschützten Aminosäuren der allgemeinen Formel (III.1), in der AA1 ein Aminosäurerest AA ist, wie er oben in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, und Gp eine Schutzgruppe, wie z. B. ein Benzyl- oder tert-Butylcarbamat ist, an (S)-α-Aminobutyrolacton unter den gebräuchlichen Bedingungen der Peptidsynthese erhalten, um zu den Zwischencarboxamiden der allgemeinen Formel (III.2) zu führen. Das Lacton wird dann mit Hilfe eines Reduzierungsmittels wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL), in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. THF oder CH2Cl2, bei einer Temperatur von vorzugsweise unter –50°C, beispielsweise etwa –78°C, zu Lactol reduziert. Die hemiacetalische Funktion der Lactolderivate der allgemeinen Formel (III.3) wird dann in einem alkoholischen Medium, beispielsweise in Methanol, mit Hilfe einer starken Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, geschützt, um zu den Acetalen der allgemeinen Formel (III.4) zu führen. Die Aminfunktion der Aminoacetalderivate der allgemeinen Formel (III.4) wird dann gemäß den in der Literatur beschriebenen Methoden entschützt (T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Secondn edition (Wiley-Interscience, 1991)). Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III.5) werden dann einem oder zwei aufeinanderfolgenden Zyklen der Elongation-Entschützung der Peptidkette, wie oben beschrieben, unterzogen, um zu dem di-(n = 2) oder tri-(n = 3)Peptidderivaten der allgemeinen Formeln (III)2 bzw. (III)3 zu führen.
  • In dem besonderen Fall, in dem die Gruppe (AA2-AA1) oder die Gruppe (AA3-AA2) durch ein Carbapeptid der allgemeinen Formel -NR17-(CH2)3-CH(R18)-CO- ersetzt ist, können die Derivate der allgemeinen Formel (III)2 und (III)3 gemäß einer ähnlichen Peptidsynthesestrategie, wie sie oben beschrieben wurde und im folgenden Schema 7 dargestellt ist, erhalten werden (in diesem Schema ist nur die Situation dargestellt, in der die Gruppe (AA2-AA1) durch ein Carbapeptid ersetzt ist – eine analoge Herstellungsmethode könnte für den Fall verwendet werden, in dem die Gruppe (AA3-AA2) durch ein Carbapeptid ersetzt ist).
  • Figure 00160001
    Schema 7
  • Die Carbapeptide der allgemeinen Formel (III.6) sind ihrerseits ausgehend von in der Literatur beschriebenen Methoden zugänglich (z. B. Int. J. Peptide Protein Res. (1992), 39, 273–277).
  • Sofern sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Ausdrücke dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem normalen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-leucyl-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • 1.1) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N1-[(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Man löst in 60 ml wasserfreiem DMF 3,51 g (13,25 mmol) Cbz-L-Leucin, 2,41 g (1 Äq.)(S)-2-Amino-4-butyrolactonbromhydrat, 1,97 g HOBT (1,1 Äq.) und 5,59 g (2,2 Äq.) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC) und dann setzt man 7,64 ml (3,3 Äq.) N,N-Diisopropylethylamin zu. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei 20°C gerührt, bevor es in 200 ml einer Mischung 1/1 aus Ethylacetat/Wasser geschüttet wird. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Lösung nacheinander mit 100 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung, 50 ml Wasser, 100 ml einer 1M Zitronensäurelösung und schließlich 100 ml einer Salzlösung gewaschen wird. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Das erhaltene Öl wird mit Hilfe von Isopentan gewaschen und dann in einer Mischung aus Dichlormethan/Isopentan kristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 68%. Schmelzpunkt: 130–131°C.
  • 1.2) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Unter Argon löst man in einem Dreihalskolben, der 60 ml wasserfreies Dichlormethan enthält, 1,24 g (3,56 mmol) des Zwischenprodukts 1.1. Das Ganze wird auf –60°C gekühlt, bevor tropfenweise 10,7 ml (3 Äq.) einer 1 M Lösung von DIBAL in Dichlormethan zugesetzt wird. Am Ende der Zugabe wird das Kühlbad entfernt und es wird während weiterer 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann vorsichtig in 100 ml einer 20%-igen Rochellesalzelösung geschüttet. Nach 2 Stunden kräftigem Rühren werden 100 ml Dichlormethan zugesetzt und das Ganze wird in ein Dekantiergefäß geschüttet. Die organische Phase wird gewonnen und mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Abdampfungsrückstand wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan in Verhältnissen von 1/1 bis 8/2). Man erhält einen weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 72%. Schmelzpunkt: 48–49°C.
  • 1.3) N2-[(Benzyloxy)carbonyl]-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Einer Lösung von 0,82 g (2,34 mmol) des Zwischenprodukts 1.2 in 50 ml Methanol wird tropfenweise bei 20°C ein Trifluoressigsäureüberschuss (5 ml) zugesetzt. Es wird 15 Stunden bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann teilweise unter Vakuum konzentriert und in 50 ml Dichlormethan aufgenommen. Die organische Lösung wird nacheinander mit 50 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und Konzentration unter Vakuum wird der Abdampfungsrückstand auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan in Verhältnissen von 1/1 bis 7/3). Man erhält einen weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 80%. Schmelzpunkt: 112–113°C.
  • 1.4) N1-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • In einen Reaktor aus Inox, der 60 ml Methanol enthält, führt man 2 g (5,5 mmol) des Zwischenprodukts 1.3 und 600 mg Pd/C zu 10% ein. Die Mischung wird während 1 Stunde unter 2 atm Wasserstoffdruck gerührt. Nach Filtrieren des Katalysators, wird das Methanol unter Vakuum abgedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (1,20 g; 94%) wird so, wie er ist, im folgenden Schritt verwendet.
  • 1.5) N-[(Benzyloxy)carbonyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Synthese des Zwischenprodukts 1.1 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 1.4 das (S)-2-Amino-4-butyrolactonbromhydrat ersetzt. Das Produkt der Reaktion wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan 7/3). Man erhält 1,04 g eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute von 69%. Schmelzpunkt: 67–77°C.
  • 1.6) L-Leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Synthese des Zwischenprodukts 1.4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 1.5 das Zwischenprodukt 1.3 ersetzt. Das Produkt der Reaktion wird ohne zusätzliche Reinigung verwendet. Man erhält 0,74 g eines farblosen Schaums mit einer Ausbeute von 96%.
  • 1.7) N-[(Benzyloxy)carbonyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Synthese des Zwischenprodukts 1.1 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 1.6 das (S)-2-Amino-4-butyrolactonbromhydrat ersetzt. Das Produkt der Reaktion wird in einer Mischung aus Ethylacetat/Isopentan kristallisiert. Man erhält 0,96 g eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute von 77%. Schmelzpunkt: 210–212°C.
  • 1.8) L-Leucyl-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Synthese des Zwischenprodukts 1.4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 1.7 das Zwischenprodukt 1.3 ersetzt. Man erhält 0,74 g eines weißen Feststoffs mit einer quantitativen Ausbeute. Schmelzpunkt: 187–188°C.
  • 1.9) 1-(10-Acetyl-10H-phenothiazin-2-yl)ethanon:
  • In einen 500-ml-Kolben, der 150 ml Toluol enthält, führt man 30 g (0,118 mmol) 2-Acetylphenothiazin und 9,28 g (1 Äq.) Acetylchlorid ein. Das Reaktionsgemisch wird während 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt, bevor eine weitere Portion von 4,6 g (0,5 Äq.) Acetylchlorid zugesetzt wird. Es wird unter Erhitzen zum Rückfluss während weiterer zwei Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 200 g Eis geschüttet. Nach Rühren wird die organische Phase dekantiert und nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Hilfe eines Rotationsverdampfers zur Trockene konzentriert. Man erhält einen gelben Feststoff (33 g; 100%), der in dem folgenden Schritte ohne zusätzliche Reinigung verwendet wird.
  • 1.10) 10H-Phenothiazin-2-carbonsäure:
  • Man löst 24 g (0,084 mol) des Zwischenprodukts 1.9 und 55 ml Pyridin. Nach Zusatz von 20,32 g (1 Äq.) Iod wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten auf 100°C erhitzt. Dann wird weitere 20 Stunden bei 20°C weiter gerührt, bevor mit Hilfe eines Rotationsverdampfers zur Trockene konzentriert wird. Dem auf diese Weise erhaltenen Abdampfungsrückstand setzt man 100 ml Wasser und dann 15 g (4,46 Äq.) NaOH in Pastillen zu. Diese Mischung wird dann während 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Kühlen mit Hilfe eines Eisbades wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wird dann mit Hilfe von 50 ml einer wässrigen 12 N HCl-Lösung angesäuert, es tritt ein reichlicher Niederschlag auf. Dieser wird über Büchner gefiltert, mit Hilfe von Ethanol gewaschen und bei 75°C unter Vakuum getrocknet.
  • Eine zusätzliche Portion des erwarteten Produkts kann aus dem sauren Filtrat gewonnen werden. Dieses wird mit 2 mal 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird dann mit 50 ml Wasser und daraufhin 50 ml Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird die organische Lösung unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Die gewonnene Gesamtmenge beträgt 16,8 g in Form eines gelben Feststoffs mit einer Gesamtausbeute von 82%. Schmelzpunkt: > 235°C.
  • 1.11) N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-leucyl-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das Experimentalprotokoll dieser Peptidkondensation ist dasselbe, wie es für die Synthese des Zwischenprodukts 1.1 beschrieben wurde, wobei diesmal die 10H-Phenothiazin-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1.10) und L-Leucyl-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid (Zwischenprodukt 1.8) verwendet werden. Das Produkt der Reaktion wird durch Chromatographie auf Siliciumoxid gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan in Verhältnissen von 7/3 bis 1/1). Man erhält 228 mg eines gelben Feststoffs mit einer Ausbeute von 21%. Schmelzpunkt: 164–165°C.
  • Beispiel 2: N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-leucyl-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • In einem Kolben, der 12 ml Aceton enthält, löst man 228 mg (0,33 mmol) der Verbindung von Beispiel 1. Man setzt dann bei 20°C tropfenweise 2 ml einer wässrigen 2N HCl-Lösung zu. Es wird während 6 h 30 weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Trockene konzentriert und der Abdampfungsrückstand wird durch Chromatographie auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel:Ethylacetat/Heptan 9/1). Man erhält 49 mg eines gelben Feststoffs mit einer Ausbeute von 22%. Schmelzpunkt: 174–176°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele 3 bis 6 wurden gemäß derselben Synthesestrategie hergestellt, wie sie für die Verbindung von Beispiel 1 beschrieben wurde, und zwar aus den Zwischenprodukten 1.4, 1.6 und 1.10 und aus den geeigneten handelsüblichen geschützten Aminosäuren.
  • Beispiel 3: N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Gelber Feststoff.
  • Beispiel 4: N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 180–180,5°C.
  • Beispiel 5: N6-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 102–103°C.
  • Beispiel 6: 1-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 243–243,5°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele 7, 8, 9 und 10 wurden gemäß dem für die Verbindung von Beispiel 2 beschriebenen Experimentalprotokoll aus den Verbindungen der Beispiele 3, 4, 5 bzw. 6 hergestellt.
  • Beispiel 7: N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 126–126,5°C.
  • Beispiel 8: N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Gelbgrüner Feststoff. Schmelzpunkt: 144–144,5°C.
  • Beispiel 9: N6-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 109–109,5°C.
  • Beispiel 10: 1-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Blassgelber Feststoff. Schmelzpunkt: 144,5–145°C.
  • Beispiel 11: N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2-(acetyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Einer Lösung von 366 mg (0,66 mmol) der Verbindung des Beispiels 8 in 6 ml Dichlormethan setzt man 0,62 ml (10 Äq.) Essigsäureanhydrid und 40 mg (0,5 Äq.) 4-Dimethylaminopyridin zu. Die Mischung wird während 4 Stunden bei 20°C gerührt. Die Lösung wird dann mit 20 ml Dichlormethan und 20 ml einer gesättigten NaHCO3-Lösung verdünnt. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase mit 20 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Heptan/AcOEt: 4/6 bis 0/1). Die reinen Fraktionen werden gesammelt und unter Vakuum konzentriert. Das Produkt wird in einer Mischung aus Dichlormethan/Isopentan kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, mit Isopentan gespült und getrocknet. Man erhält 180 mg eines blassgelben Feststoffs mit einer Ausbeute von 56%. Schmelzpunkt: 121–122°C.
  • Beispiel 12: N2-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamidtrifluoracetat:
  • Man löst 0,5 g (0,7 mmol) der Verbindung von Beispiel 9 in 5 ml Essigsäure. Nach Kühlen mit Hilfe eines Eisbades setzt man tropfenweise 5 ml einer wässrigen 33%-igen HBr-Lösung zu. Nach 4 Stunden Rühren bei 20°C wird das Reaktionsgemisch zur Trockene konzentriert und der Abdampfungsrückstand wird durch präparative HPLC mit Hilfe einer Säule C18, 5 μm gereinigt (Eluierungsmittel THF/H2O/TFA: 40/60/0,02). Nach Lyophilisierung erhält man 100 mg eines beigen Feststoffs mit einer Ausbeute von 21%.
  • Beispiel 13: N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • 13.1) 2-(2-Morpholin-4-yl-2-thioxoethyl)-10H-phenothiazin:
  • Das Experimentalprotokoll für die Herstellung dieses Zwischenprodukts ist angeregt durch eine Synthese, die in der deutschen Patentanmeldung DE 2 702 714 beschrieben wird. In einen Dreihalskolben, der mit einem Thermometer, einem Kühler und einem Gasaustritt versehen ist, der nacheinander in eine Falle für 2N Soda und eine Falle für eine konzentrierte Kaliumpermanganatlösung eintaucht, führt man 24,13 g (0,1 mol) 2-Acetylphenothizain, 5,13 g (1,6 Äq.) Schwefel und 39 ml (4,5 Äq.) Morpholin ein. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt (innere Temperatur = 119°C). Nach Abkühlung wird diese braune Lösung unter Rühren in 300 ml absolutes Ethanol geschüttet. Die Mischung wird 1 Stunde bei 4°C Gelagert, um die Kristallisation zu initiieren, und dann eine Nacht bei –18°C. Der erhaltene Feststoff wird nun filtriert und mit Hilfe von kaltem Ethanol und Heptan gespült. Nach Trocknen erhält man 27 g eines orangefarbenen Feststoffs mit einer Ausbeute von 79%.
  • 13.2) 10H-Phenothiazin-2-ylessigsäure:
  • In einem Dreihalskolben, wie er oben beschrieben wurde, führt man 31,23 g (91,2 mmol) des Zwischenprodukts 13.1, 36 g (6 Äq.) 85%-iges Kali und 350 ml absolutes Ethanol ein. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird diese Mischung unter Vakuum auf die Hälfte konzentriert und dann in 650 ml Salzlösung geschüttet. Unter Rühren setzt man konzentrierte Schwe felsäure bis zu pH 1 zu und dann wird das Ganze auf 80°C gebracht. Nach 2 Stunden Erhitzen wird die Mischung gekühlt, der Niederschlag wird filtriert und mit 4 mal 40 ml Wasser gespült. Der auf diese Weise erhaltene Feststoff wird in Aceton gelöst und filtriert, um unlösliche Substanz zu entfernen. Das Filtrat wird dann unter Vakuum zur Trockene konzentriert, um zu einem blassgelben Pulver (15,67 g) mit einer Ausbeute von 67% zu führen. Schmelzpunkt: 201,5–202°C.
  • 13.3) N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]L-leucinamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für den Schritt 1.11 von Beispiel 1 beschrieben wurde, und zwar ausgehend von den Zwischenprodukten 1.6 und 13.2. Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 216–216,5°C.
  • Beispiel 14: O-(tert-Butyl)-N-(10H-phenothiazin-2-ylacetyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]L-leucinamid:
  • 14.1) O-(tert-Butyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]L-leucinamid:
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in zwei Schritten gemäß den für die Synthese der Zwischenprodukte 1.5 und 1.6 beschriebenen Experimentalprotokolle aus dem Zwischenprodukt 1.4 und handelsüblichem Cbz-L-Serin(tBu) hergestellt. Man erhält ein farbloses Öl.
  • 14.2) O-(tert-Butyl)-N-(10H-phenothiazin-2-ylacetyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]L-leucinamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für den Schritt 1.11 des Beispiels 1 beschrieben wurde, und zwar ausgehend von den Zwischenprodukten 14.1 und 13.2. Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 179–180°C.
  • Beispiel 15: N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid:
  • 15.1) 3-Cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid:
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in 4 Schritten gemäß den für die Schritte 1.1 bis 1.4 des Beispiels 1 beschriebenen Experimentalprotokollen aus handelsüblichem (S)-2-Amino-4-butyrolactonbromhydrat und handelsüblichem Cbz-3-Cyclohexyl-L-alanin hergestellt. Man erhält ein farbloses Öl.
  • 15.2) L-Alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid:
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in zwei Schritten gemäß den für die Synthese der Zwischenprodukte 1.5 und 1.6 beschriebenen Experimentalprotokollen aus dem Zwischenprodukt 15.1 und Cbz-L-Alanin hergestellt.
  • 15.3) N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für den Schritt 1.11 des Beispiels 1 beschrieben wurde, und zwar ausgehend von den Zwischenprodukten 15.2 und 13.2. Man erhält einen beigen Feststoff. Schmelzpunkt: 225–226°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele 16, 17 und 18 wurden gemäß dem für die Verbindung von Beispiel 2 beschriebenen Experimentalprotokoll aus den Verbindungen der Beispiele 13, 14 bzw. 15 hergestellt.
  • Beispiel 16: N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 168–168,5°C.
  • Beispiel 17: O-(tert-Butyl)-N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Hellbeiger Feststoff. Schmelzpunkt: 135–136°C.
  • Beispiel 18: N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 215–217°C.
  • Beispiel 19: N-[3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propanoyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • 19.1) 10-Acetyl-10H-phenothiazin:
  • In einem 500-ml-Kolben, der 200 ml Toluol enthält, setzt man 20 g (0,1 mol) Phenothiazin und dann 14,3 ml (2 Äq.) Acetylchlorid zu. Das heterogene Reaktionsgemisch wird während 1 Stunde bei 50°C gerührt. Nach Konzentration zur Trockene wird der Niederschlag in einem Minimum von Isopentan aufgenommen und filtriert. Nach Trocknung erhält man 24 g eines beigen Feststoffs mit einer quantitativen Ausbeute. Schmelzpunkt: 210–211°C.
  • 19.2) 1-(10-Acetyl-10H-phenothiazin-2-yl)propan-1-on:
  • In einem Mehrhalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Argonzutritt, einem Kühler und einem Einlauf versehen ist, führt man 150 ml CS2 und dann 24 g des Zwischenprodukts 19.1 ein. Dieser Suspension, die kräftig gerührt wird, setzt man tropfenweise 10,4 ml (1,2 Äq.) Propionylchlorid zu, worauf 50 g (4 Äq.) AlCl3 in einer Portion mit Hilfe eines Feststofftrichters folgt. Der Trichter wird sofort mit 50 ml zusätzlichem CS2 gespült. Unter kräftigem Rühren wird die Mischung 2 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Ganze wird dann mit einem Eisbad gekühlt und das CS2 wird mit Hilfe einer Kanüle entfernt. Die Hydrolyse des Reaktionsgemisches beginnt mit einem progressiven Zusatz von kleinen Eisstücken, und wenn die Reaktion weniger heftig ist, wird die Hydrolyse mit Hilfe von kaltem Wasser beendet. Das Ganze wird schließlich mit Hilfe von 300 ml Ethylacetat verdünnt und in einen Dekantierkolben übertragen. Die organische Lösung wird dekantiert, 2 Mal mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Konzentration zur Trockene unter Vakuum wird der erhaltene Rückstand in Isopentan gemahlen. Dieser Feststoff wird dann filtriert und mit einem Minimum an Isopentan gespült. Man erhält 13,2 g eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute von 45%. Schmelzpunkt: 146,5–147°C.
  • 19.3) 3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propansäure:
  • Die verwendeten Experimentalprotokolle sind dieselben, wie sie für die Synthesen der Zwischenprodukte 13.1 und 13.2 beschrieben wurden. Ausgehend von 6 g des Zwischenprodukts 19.2 erhält man 2 g eines braunen Feststoffs mit einer Gesamtausbeute (2 Schritte) von 33%. Diese Verbindung (Reinheit von 80%) wird so, wie sie ist, im folgenden Schritt verwendet.
  • 19.4) N-[3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propanoyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Dieses Beispiel wurde nach derselben Synthesestrategie, wie sie für den Schritt 1.11 von Beispiel 1 beschrieben wurde, aus den Zwischenprodukten 1.6 und 19.3 hergestellt. Gelber Feststoff. Schmelzpunkt: 215–216°C.
  • Beispiel 20: N-[3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propanoyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung von Beispiel 2 beschrieben wurde, und zwar ausgehend von der Verbindung von Beispiel 19. Hellbeiger Feststoff. Schmelzpunkt: 212–213°C.
  • Beispiel 21: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • 21.1) 10H-Phenothiazin-2-ol:
  • Man erhitzt eine Mischung von 25 g (109 mmol) 2-Methoxyphenothiazin und 60 g (4,8 Äq.) Pyridiniumchlorid während 15 Stunden auf 170°C. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 80°C wird die erhaltene braune Lösung mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Es wird 30 Minuten weiter gerührt, bevor die Reaktionsmischung in 200 ml Wasser geschüttet wird. Nach Rühren und Dekantieren wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Der erhaltene grünliche Feststoff wird in 700 ml kochendem Toluol umkristallisiert. Unlösliche Substanz wird durch Filtration entfernt, das Filtrat kristallisiert während der Nacht von selbst. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Hilfe von Isopentan gespült. Nach Trocknung erhält man 12,43 g eines grauen Feststoffs mit einer Ausbeute von 53%. Schmelzpunkt: 207–208°C.
  • 21.2) (10H-Phenothiazin-2-yloxy)tert-butylacetat:
  • In einem 100 ml-Kolben löst man 1 g (4,6 mmol) des Zwischenprodukts 21.1 und 1,40 ml (2 Äq.) Tertbutylbromacetat in 25 ml THF. Dieser Lösung setzt man 1,93 g (3 Äq.) K2CO3 zu und das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen setzt man 50 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan zu. Die organische Phase wird dekantiert, mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Konzentration unter Vakuum wird der erhaltene Rückstand auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan (2/8). Man erhält 940 mg eines cremefarbenen Feststoffs mit einer Ausbeute von 70%.
  • 21.3) (10H-Phenothiazin-2-yloxy)essigsäure:
  • Man löst 935 mg (2,8 mmol) des Zwischenprodukts 21.2 in 9 ml Dichlormethan. Die Mischung wird auf 0°C gekühlt, bevor tropfenweise 2,19 ml (10 Äq.) Trifluoressigsäure zugesetzt wird. Am Ende des Zusatzes lässt man die Temperatur auf 20°C ansteigen und rührt während 3 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Vakuum zur Trockene konzentriert und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat wieder verdünnt. Die organische Lösung wird mit 2 mal 25 ml Wasser und dann mit 25 ml Salzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat, Filtration und Konzentration im Rotationsverdampfer erhält man 540 mg eines rosafarbenen Feststoffs mit einer Ausbeute von 69%. Schmelzpunkt: 180–181°C.
  • 21.4) N-{(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Dieses Beispiel wurde nach derselben Synthesestrategie, wie sie für den Schritt 1.11 von Beispiel 1 beschrieben wurde, aus den Zwischenprodukten 1.6 und 21.3 hergestellt. Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 211,5–212°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele 22 bis 35 wurden nach derselben Synthesestrategie, wie sie für die Verbindung von Beispiel 1 beschrieben wurde, aus den Zwischenprodukten 1.4, 21.3 und den geeigneten handelsüblichen geschützten Aminosäuren hergestellt.
  • Beispiel 22: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff: Schmelzpunkt: 181–182°C.
  • Beispiel 23: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 195–196°C.
  • Beispiel 24: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 240–241°C.
  • Beispiel 25: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-β-alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Brauner Feststoff. Schmelzpunkt: 155–157°C.
  • Beispiel 26: N-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Blassrosa Feststoff. Schmelzpunkt: 92–95°C.
  • Beispiel 27: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-D-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Hellbeiger Feststoff. Schmelzpunkt: 204–206°C.
  • Beispiel 28: 3-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 152–153°C.
  • Beispiel 29: N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}butanoyl)-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 164–165°C.
  • Beispiel 30: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-norvalyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 225–226°C.
  • Beispiel 31: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Grauer Feststoff.
  • Beispiel 32: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-threonyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Blassgelber Feststoff. Schmelzpunkt: 92–93°C.
  • Beispiel 33: N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}-2-phenylethanoyl)-L-leucinamid:
    • Blassgelber Feststoff. Schmelzpunkt: 215–217°C.
  • Beispiel 34: N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}but-3-enoyl)-L-leucinamid:
    • Blassrosafarbener Feststoff.
  • Beispiel 35: 2-Methyl-N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Blassrosafarbener Feststoff. Schmelzpunkt: 119–120°C.
  • Beispiel 36: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-valinamid:
  • 36.1) N1-{(3S)-2-Methoxytetrahydrafuran-3-yl]-L-valinamid:
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in vier Schritten nach den für die Schritte 1.1 bis 1.4 des Beispiels 1 beschriebenen Experimentalprotokollen unter Verwendung von (S)-2-Amino-4-butyrolactonbromhydrat und Cbz-L-Valin hergestellt. Man erhält ein farbloses Öl.
  • 36.2) N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-valinamid:
  • Diese Verbindung wurde in 3 Schritten gemäß den für die Schritte 1.5, 1.6 und 1.11 von Beispiel 1 beschriebenen Experimentalprotokollen unter Verwendung von CbZ-Glycin und den Zwischenprodukten 36.1 und 21.3 hergestellt. Man erhält einen beigen Feststoff.
  • Beispiel 37: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid:
  • Die verwendete Synthesestrategie ist dieselbe, wie sie für den Schritt 36.2 von Beispiel 36 beschrieben wurde, und zwar unter Verwendung von Cbz-Glycin und den Zwischenprodukten 15.1 und 21.3. Man erhält einen blassrosa Feststoff. Schmelzpunkt: 179–180°C.
  • Beispiel 38: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid:
  • 38.1) N-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid:
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in 4 Schritten gemäß den für die Schritte 1.1 bis 1.4 von Beispiel 1 beschriebenen Experimentalprotokollen unter Verwendung von (S)-2-Amino-4-butyrolactonbromhydrat und Cbz-L-Phenylalanin hergestellt. Man erhält ein farbloses Öl.
  • 38.2) N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid:
  • Die verwendete Synthesestrategie ist dieselbe, wie sie für den Schritt 36.2 des Beispiels 36 beschrieben wurde, und zwar unter Verwendung von Cbz-Glycin und den Zwischenprodukten 38.1 und 21.3. man erhält einen beigen Feststoff. Schmelzpunkt: 203–204°C.
  • Beispiel 39: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N2-isobutyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]glycinamid:
  • 39.1) N2-Isobutyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]glycinamid:
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in 4 Schritten gemäß den für die Schritte 1.1 bis 1.4 von Beispiel 1 beschriebenen Experimentalprotokollen unter Verwendung von (S)-2-Amino-4-butyrolactonbromhydrat und Boc-N-Isobutylglycin hergestellt (J. Med. Chem. (2000), 43(15), 2805–2813). Man erhält ein farbloses Öl.
  • 39.2) N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N2-isobutyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]glycinamid:
  • Die verwendete Synthesestrategie ist dieselbe, wie sie für den Schritt 36.2 von Beispiel 36 beschrieben wurde, und zwar unter Verwendung von Cbz-Glycin und den Zwischenprodukten 39.1 und 21.3. Man erhält einen beigen Feststoff. Schmelzpunkt: 162–164°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele 40 bis 58 wurden gemäß dem für die Verbindung von Beispiel 2 beschriebenen Experimentalprotokoll jeweils aus den Verbindungen der Beispiele 21 bis 39 hergestellt.
  • Beispiel 40: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Hellbeiger Feststoff. Schmelzpunkt: 141,5–142°C.
  • Beispiel 41: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl--N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Blassrosa Feststoff. Schmelzpunkt: 184–186°C.
  • Beispiel 42: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 144–146°C.
  • Beispiel 43: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 205–206°C.
  • Beispiel 44: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-β-alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Blassrosa Feststoff. Schmelzpunkt: 161–162°C.
  • Beispiel 45: N-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Hellbeiger Feststoff. Schmelzpunkt: 137–138°C.
  • Beispiel 46: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-D-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 144–146°C.
  • Beispiel 47: 3-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 157–159°C.
  • Beispiel 48: N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}butanoyl)-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 160–161°C.
  • Beispiel 49: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-norvalyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 195–196°C.
  • Beispiel 50: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-seryl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Grauer Feststoff. Schmelzpunkt: 128–130°C.
  • Beispiel 51: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-threonyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 195–196°C.
  • Beispiel 52: N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}-2-phenylethanoyl)-L-leucinamid:
    • Weißer Feststoff. Schmelzpunkt: 137–138°C.
  • Beispiel 53: N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}but-3-enoyl)-L-leucinamid:
    • Blassrosafarbener Feststoff. Schmelzpunkt: 159–161°C.
  • Beispiel 54: 2-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
    • Geiger Feststoff. Schmelzpunkt: 138–140°C.
  • Beispiel 55: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-valinamid:
    • Hellbeiger Feststoff. Schmelzpunkt: 200–201°C.
  • Beispiel 56: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid:
    • Blassrosafarbener Feststoff. Schmelzpunkt: 212–215°C.
  • Beispiel 57: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid:
    • Blassgelber Feststoff. Schmelzpunkt: 207–208°C.
  • Beispiel 58: N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-isobutylglycinamid:
    • Rosa Feststoff. Schmelzpunkt: 122–124°C.
  • Beispiel 59: N-(2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propanoyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • 59.1) 2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)tert-butylpropanoat:
  • Einer Lösung von 1 g (4,6 mmol) des Zwischenprodukts 21.1 in 10 ml DMF setzt man 1,93 g (3 Äq.) K2CO3 zu. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C erhitzt, bevor 1,73 ml (2 Äq.) tert-Butyl-2-bromisobutyrat zugesetzt werden. Das Ganze wird dann auf 110°C erhitzt und es wird bei dieser Temperatur 6 Stunden weiter gerührt. Nach Rückkehr auf 20°C wird die Mischung in 100 ml Wasser gegossen und das Produkt wird mit Hilfe von 2 mal 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird schließlich mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt, Eluierungsmittel: Ethylacetat/Heptan (1/9). Man erhält 450 mg eines blassrosa Feststoffs mit einer Ausbeute von 28%. Schmelzpunkt: 138–140°C.
  • 59.2) 2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propansäure:
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Zwischenprodukt 21.3 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 59.1 das Zwischenprodukt 21.2 ersetzt. Man erhält 254 mg eines violetten Feststoffs mit einer Ausbeute von 67%. Schmelzpunkt: 177–180°C.
  • 59.3) N-[2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propanoyl]glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Die verwendete Synthesestrategie ist dieselbe, wie sie für die Synthese der Verbindung des Beispiels 22 beschrieben wurde, wobei Glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid (analog zum Zwischenprodukt 1.6 hergestellt) und Zwischenprodukt 59.2 verwendet werden. Blassgelber Feststoff. Schmelzpunkt: 100–104°C.
  • Beispiel 60: N-[2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propanoyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung von Beispiel 2 beschrieben wurde, wobei man von der Verbindung des Beispiels 59 anstelle der Verbindung des Beispiels 1 ausgeht. Man erhält einen beigen Feststoff. Schmelzpunkt: 127–128°C.
  • Beispiel 61: N-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ylcarbonyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • 61.1) 5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-carbonsäure
  • Das verwendete Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Synthese des Zwischenprodukts 1.10 verwendet wurde, wobei 1-(5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-yl)ethanon als Ausgangsprodukt verwendet wird (J. Chem. Soc. 1973, 859–863). Man erhält einen blassgelben Feststoff mit einer Ausbeute von 62%. Schmelzpunkt: 189–189,5°C.
  • 61.2) 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]]azepin-3-carbonsäure
  • Eine Mischung von 3,06 g (10,88 mmol) des Zwischenprodukts 61.1 und 3 g (45 mmol) KOH in 35 ml Ethanol wird während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf 0°C wird das Reaktionsgemisch mit Hilfe von 2N HCl bis pH = 1 angesäuert. Die Mischung wird dann mit Hilfe von Ethylacetat extrahiert und dann wird die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich zur Trockne konzentriert. Man erhält ein braunes Öl. Die Massenspektrometrie gibt 20% der erwarteten Verbindung und 70% acetyliertes Produkt an (Zwischenprodukt 61.1). Die Mischung wird so, wie sie ist, im folgenden Schritt verwendet.
  • 61.3) N-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo{b,f]azepin-3-ylcarbonyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Die Verbindung wird gemäß derselben Synthesestrategie hergestellt, wie sie für die Verbindung von Beispiel 1 beschrieben wurde, und zwar unter Verwendung der Zwischenprodukte 1.6 und 61.2 als Ausgangsprodukte.
  • Beispiel 62: N-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ylcarbonyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für die Verbindung von Beispiel 2 beschrieben wurde, wobei die Verbindung von Beispiel 61 als Ausgangsprodukt verwendet wird. Man erhält einen hellbeigen Feststoff. Schmelzpunkt: 142–143°C.
  • Beispiel 63: N-[(5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-yl)carbonyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Diese Verbindung wurde gemäß derselben Synthesestrategie hergestellt, wie sie für die Verbindung von Beispiel 1 beschrieben wurde, wobei die Zwischenprodukte 1.6 und 61.1 als Ausgangsprodukte verwendet werden.
  • Beispiel 64: 2-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid:
  • Das Experimentalprotokoll ist dasselbe, wie es für das Beispiel 2 beschrieben wurde, wobei die Verbindung von Beispiel 63 die Verbindung von Beispiel 1 ersetzt. Man erhält einen weißen Feststoff. Schmelzpunkt: 166–167°C.
  • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Untersuchung der Wirkungen auf das menschliche Calpain I
  • Der Test besteht darin, dass die Aktivität des Enzyms (gereinigtes Enzym aus menschlichen Erythrozyten) gemessen wird, das in einem Puffer in Gegenwart eines an ein Fluorochrom (Aminomethylcourmarin, AMC) gekoppelten Peptidsubstrats und von Calcium inkubiert wird. Das durch das Calcium aktivierte Enzym proteolysiert das Substrat und setzt das Fragment AMC frei. Das freigesetzte AMC fluoresziert bei 460 nm unter einer Erregung mit 380 nm. Die Aktivität des Enzyms ist also proportional zu der Menge an Fluoreszenz, d. h. an freiem Fragment AMC. Die Fluoreszenz (380/460 nm) wird mit Hilfe eines Fluorimeters mit mehreren Vertiefungen gemessen (Victor 2, Wallac).
  • Die Dosierung findet in Mikroplatten mit 96 Vertiefungen mit transparentem Boden und schwarzen Wänden statt, in die 10 μl pro Vertiefung Testsubstanz in DMSO 10%, 45 μl Reaktionsmischung, die menschliches Calpain I zu 2,2 U/ml (Calbiochem, ref: 208713), das Substrat Suc Leu Tyr-AMC (Bachem, ref: I-1355), zu 1,1 mM in Puffer (Tris-HCl 110 mM, NaCl 110 mM; EDTA 2,2 mM; EGTA 2,2 mM, Mercaptoethanol 1,1 mM) enthält, verteilt werden. Die Reaktion wird initiiert, indem 45 μl CaCl2 22 mM zugesetzt werden. Zur Bestimmung des Hintergrundrauschens werden auf der Platte Vergleichsvertiefungen ohne Calcium hinzugefügt (10 μL DMSO 10% + 45 μL Puffer mit dem Enzym und dem Substrat + 45 μL H2O). Zur Bestimmung der Gesamtaktivität des Enzyms werden auf der Platte Vergleichsvertiefungen ohne Produkt hinzugefügt (10 μL DMSO 10% + 45 μL Puffer mit dem Enzym und dem Substrat + 45 μL CaCl2 22 mM). Jede Konzentration der Produkte (0,1 nM bis 10 μM) wird in Duplikaten getestet. Die Platten werden bewegt und die Inkubation findet während einer Stunde bei 25°C unter Dunkelheit statt. Die Fluoreszenz wird bei 380/460 nm mit Hilfe des Fluorimeters abgelesen.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2, 7 bis 12, 16 bis 18, 20, 40 bis 53, 55 bis 57, 60, 62 und 64 haben in diesem Test einen CI50-Wert kleiner als oder gleich 5 μM.
  • Untersuchung der Wirkung in situ auf die Calpainaktivität in Rattengliazellen (C6)
  • Die C6-Gliazellen von Ratten werden zu 25 000 Zellen pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen in DMEM 10% FBS eingeimpft. Am darauf folgenden Tag werden die Zellen, bei denen es zu einer Haftung kam, 3 mal in DMEM-Medium ohne Serum und 40 mM Hepes gewaschen. Hundert Mikroliter des Calpainhemmers werden in die Vertiefungen eingebracht. Nach einer Stunde Inkubation bei 37°C unter einer 5%-igen CO2-Atmosphäre werden 10 μl zugesetzt, die das fluoreszierende Substrat des Calpains (Suc-Leu-Tyr-AMC) und Maitotoxin (Sigma, ref: M-9159) enthalten, um eine Endkonzentration in der Vertiefung von 100 μM bzw. 1 nM zu erhalten.
  • Zur Bestimmung der Gesamtaktivität des zellulären Enzyms werden auf der Platte Vertiefungen ohne Produkt hinzugefügt (100 μL DMSO 100stel plus 10 μl MTX und Substrat). Das Hintergrundrauschen wird bestimmt, indem Kontrollvertiefungen ohne MTX hinzugefügt werden. Jede Inhibitorkonzentration (0,01 μM bis 100 μM) wird dreifach getestet. Die Platten werden bewegt, die Fluoreszenz wird bei 380/460 nm mit Hilfe des Victors bei T null gemessen. Die Inkubation findet bei den C6-Zellen während einer Stunde dreißig Minuten bei 30°C unter Dunkelheit statt.
  • Die Verbindungen der Beispiele 8, 9, 11, 16, 20, 40, 43 und 47 bis 53 haben in diesem Test einen CI50-Wert kleiner als oder gleich 10 μM.
  • Untersuchung der Wirkungen auf die Lipidperoxidation der Rattenhirnrinde
  • Die hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf den Grad der Lipidperoxidation bestimmt, die durch die Konzentration an Malondialdehyd (MDA) bestimmt wird. Der durch die Lipidperoxidation der ungesättigten Fettsäuren erzeugte MDA ist ein guter Indikator für die Lipidperoxidation (H. Esterbauer und KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990), 186, 407–421). Männliche Ratten Sprague Dawley von 200 bis 250 g (Charles River) werden durch Köpfen getötet. Die Hirnrinde wird entnommen und im Thomas-Potter in Puffer Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4, homogenisiert. Das Homogenat wird zweimal während 10 Minuten bei 4°C mit 50 000 g zentrifugiert. Der Rückstand wird bei –80°C gelagert. Am Tag des Tests wird der Rückstand in der Konzentration von 1 g/15 ml wieder in Suspension gebracht und bei 515 g während 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird sofort für die Bestimmung der Lipidperoxidation verwendet. Das Rattenhirnrindenhomogenat (500 μl) wird bei 37°C während 15 Minuten in Gegenwart der zu testenden Verbindungen oder des Lösungsmittels (10 μl) inkubiert. Die Lipidperoxidationsreaktion wird durch Zusatz von 50 μl FeCl2 zu 1 mM, EDTA zu 1 mM und Ascorbinsäure zu 4 mM initiiert. Nach 30 Minuten Inkubation bei 37°C wird die Reaktion durch Zusatz von 50 μl einer Lösung von hydroxyliertem di-tert-Butyltoluol (BHT, 0,2%) gestoppt. Der MDA wird mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests quantifiziert, indem man ein chromogenes Reagenz (R), N-Methyl-2-phenylindol (650 μl), mit 200 μl des Homogenats während 1 Stunde bei 45°C reagieren lässt. Die Kondensation eines MDA-Moleküls mit zwei Molekülen des Reagenz R erzeugt einen stabilen Chromophor, dessen Wellenlänge maximaler Absorbanz gleich 586 nm ist (Caldwell und Mitarb., European J. Pharmacol. (1995), 285, 203–206).
  • Die Verbindungen der Beispiele 2, 7 bis 9, 11, 12, 16, 17, 20, 40 bis 45, 56, 57, 60 und 62 haben in diesem Test einen CI50-Wert, der kleiner als oder gleich 5 μM ist.

Claims (10)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00310001
    in der: A den Rest darstellt
    Figure 00310002
    in dem R1, R2, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die OH-Gruppe, einen Rest Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro oder NR7R8 darstellen, R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR9 darstellen, R9 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR10 darstellt, R10 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt und W einen Bindung oder einen Rest -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S- oder -NR11- darstellt, in dem R11 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; X -CO-, -Y-CO-, -O-Y-CO- oder -NR12-Y-CO- darstellt, Y einen Alkylen- oder Halogenalkylenrest darstellt, R12 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder eine Gruppe -COR13 darstellt, R13 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkoxyrest darstellt, AA bei jedem Auftreten darstellt: eine natürliche Aminosäure, eine natürliche Aminosäure, deren Seitenkette, die eine reaktive chemische Funktion (wie Carbonsäure, Amin, Alkohol oder Thiol) trägt, geschützt ist in Form von Alkylester oder Aralkylester (für die Säurefunktionen), von Alkylcarbamat, Aralkylcarbamat oder Alkylcarboxamid oder Aralkylcarboxamid (für die Armfunktionen), in Form von Alkyl- oder Aralkylether oder von Alkyl- oder Aralkylthioether oder in Form von Alkyl- oder Aralkylester (für die Alkohol- und Thiolfunktionen), oder eine Aminosäure der allgemeinen Formel -NR14-(CH2)p-CR15R16-CO-, in der p 0 oder 1 darstellt, R14 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, R15 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R16 ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl, Halogenalkyl, Phenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkenyl darstellt, oder R15 und R16 mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen) bilden, wobei eine Gruppe -(AA)2- auch ein Carbapeptid der allgemeinen Formel -NR17-(CH2)3-CH(R18)-CO- darstellen kann, in der R17 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R18 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; n 2 oder 3 darstellt; und R ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl oder -CO-R19 darstellt, in dem R19 einen Alkylrest darstellt; oder ein Salz einer solchen Verbindung.
  2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: – R1, R2, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Rest Alkyl, Alkoxy oder NR7R8 darstellen; – R3 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Rest -COR9 darstellt, in dem R9 einen Methyl- oder tert-Butoxyrest darstellt; – W eine Bindung oder einen Rest -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O- oder -S darstellt; – X -CO-, -Y-CO- oder -O-Y-CO- darstellt; – -(AA)n- Aminosäuren enthält, die unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus den natürlichen Aminosäuren, 3-Methylvalin, Norvalin, Phenylglycin, Vinylglycin und 2-Aminobuttersäure besteht; – n 2 darstellt; und – R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt; oder ein Salz einer solchen Verbindung.
  3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass: – R1, R2, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellen; – R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest darstellt; – W -S- darstellt; – X -Y-CO- oder -O-Y-CO- darstellt; – -(AA)n- ein solches -(AA2)-(AA1)- darstellt, dass AA1 Leu darstellt und AA2 eine Aminosäure darstellt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den natürlichen Aminosäuren, 3-Methylvalin, Norvalin, Phenylglycin, Vinylglycin und 2-Aminobuttersäure besteht; – R ein Wasserstoffatom darstellt; oder ein Salz einer solchen Verbindung.
  4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-leucyl-L-leucyl- N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-leucyl-L-leucyl- N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2- methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N6-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – 1-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl-N1-[(3S)- 2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N6-[(Benzyloxy)carbonyl]-N2-(10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – 1-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)-L-prolyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-yloarbonyl)leucyl-N1-[(3S)-2- (acetyloxy)-tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N2-(10H-Phenothiazin-2-ylcarbonyl)lysyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2- methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – O-(tert-Butyl)-N-(10H-phenothiazin-2-ylacetyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2- hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – O-(tert-Butyl)-N-(10H-phenothiazin-2-ylacetyl)-L-seryl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10H-Phenothiazin-2-ylacetyl)-L-alanyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid; – N-[3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propanoyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[3-(10H-Phenothiazin-2-yl)propanoyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)-L-valyl-N1-[(3S)-2- methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-β-alanyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl- N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-D-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – 3-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N1-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)-acetyl]amino}butanoyl)-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-norvalyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-seryl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-threonyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N1-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}-2-phenylethanoyl)-L-leucinamid; – N1-[(3S)-2-Methoxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-([(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}but-3-enoyl)-L-leucinamid; – 2-Methyl-N-[(10H-pheuothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl- N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-valinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)aoetyl]-glycyl-N-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N2-isobutyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]glycinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-(3-alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl- N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-D-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – 3-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-valyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}butanoyl)-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-norvalyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-seryl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]-L-threonyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}-2-phenylethanoyl)-L-leucinamid; – N1-[(3S)-2-Hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-((2S)-2-{[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]amino}but-3-enoyl)-L-leucinamid; – 2-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl- N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-valinamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-3-cyclohexyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-alaninamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-phenylalaninamid; – N-[(10H-Phenothiazin-2-yloxy)acetyl]glycyl-N1-{(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-isobutylglycinamid; – N-[2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propanoyl]glycyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[2-Methyl-2-(10H-phenothiazin-2-yloxy)propanoyl]glycyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ylcarbonyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-ylcarbonyl)-L-leucyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – N-[(5-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-3-yl)carbonyl]-L-leucyl-N1-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; – 2-Methyl-N-[(10H-phenothiazin-2-yloxy)acetyl]alanyl-N1-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamid; oder ein Salz einer dieser Verbindungen.
  5. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung als Medikament.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  7. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Hemmung der Calpaine bestimmt ist.
  8. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Hemmung der Lipidperoxidation bestimmt ist.
  9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Hemmung der Calpaine und der Lipidperoxidation bestimmt ist.
  10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung von Störungen und Krankheiten bestimmt ist, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus den Entzündungs- und Immunkrankheiten, den kardiovaskulären und zerebrovaskulären Krankheiten, den Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, der Osteoporose, den Muskeldystrophien, den proliferativen Krankheiten, Grauem Star, Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen und Autoimmun- und Viruserkrankungen.
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