FR2508040A1 - Derives de proline, leur procede de preparation et medicament les contenant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DES DERIVES DE PROLINE REPONDANT A LA FORMULE(1): (CF DESSIN DANS BOPI) (DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN RADICAL ACYLE FIXE AU RADICAL A-AMINO DE L'AMINO-ACIDE ET EST UN RADICAL CYCLOPROPANE-CARBONYLE, CYCLOHEXANECARBONYLE OU ADAMANTANECARBONYLE; A REPRESENTE UN RESTE DE GLYCINE, DE SARCOSINE OU D'UN A-D-AMINO-ACIDE ET POSSEDE UN RADICAL A-CARBONYLE FORMANT UNE LIAISON THIO-ESTER AVEC UN ATOME DE SOUFRE) ET LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. CES DERIVES DE PROLINE SONT UTILES POUR TRAITER L'HYPERTENSION DUE A L'ANGIOTENSINE II ET COMME AGENTS POUR LE TRAITEMENT DE L'INSUFFISANCE CARDIAQUE.

Description

La présente invention concerne des dérivés de proli-

ne utiles comme médicaments et leur procédé de préparation.

Plus particulièrement l'invention concerne des dé-

rivés de proline de formule ( 1):

CH 3

R-A-S-CH 2 CHCO-N (I)

(dans laquelle R représente un radical acyle fixé au radical c-Samino d'un amino-acide et est choisi parmi les radicaux

cyclopropanecarbonyle, cyclohexanecarbonyle et adamantane-

carbonyle; A représente un reste de glycine, de sarcosine

ou d'un î -D-amino-acide et possède un radical c -carbony-

le qui forme une liaison thio-ester avec un atome de soufre)

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Des composés semblables aux composés représentés par la formule (I), par exemple ceux dans lesquels R représente

un radical benzoyle, acétyle ou tert-butoxycarbonyle et A re-

présente un L V-amino-acide sont décrits-dans la demande de brevet GB 2 050 359 A La demande de brevet européen EP 9 898 A 1 décrit des composés dans lesquels R représente un

radical benzoyle, acétyle, tert-butoxycarbonyle, cyclopenta-

necarbonyle ou similaires et A représente un L c-amino-aci-

de La demande de brevet européen EP 35 383 A 1 décrit des composés dans lesquels R représente un radical benzoyle et A représente un radical Dphénylalanyle Cependant il n'y a pas de référence de la technique antérieure qui décrive de

façon spécifique les composés représentés par la formule (I).

Ce sont donc de nouveaux composés et ils sont utiles comme

médicaments comme décrit ci-après.

Le reste d'amino-acide représenté par A dans la for-

mule (I) est un reste de glycine, de sarcosine ou d'un < -D-

amino-acide On peut citer comme exemples d' o(-D-amino-acides,

les amino-acides neutres, acides ou basiques ou les amino-

acides aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques ou alicy-

cliques tels que la D-alanine, la D-leucine, la D-asparagine,

la D-méthionine, la D-glutamine, la D-phénylalanine, le D-

tryptophane, la D-ornithine, la D-phénylglycine, la D-thréo-

nine, l'acide D-glutamique, la D-arginine, la D-cystéine,

l'acide D-aspartique, la D-histidine, la D-isoleucine, la D-

proline, la D-lysine, la D-sérine, la D-tyrosine et la D-va-

line Des radicaux fonctionnels de ces amino-acides, tels

que les radicaux hydroxy, mercapto, amino et carboxy, peu-

vent être substitués par des radicaux alkyle inférieurs, ben-

zyle ou alcanoyle inférieurs Des exemples préférés de A

comprennent les restes de glycine, de sarcosine, de D-ala-

nine, de D-leucine, de D-méthionine, de D-glutamine, de D-

phénylalanine, de D-tryptophane et de D-phénylglycine.

Le radical CH 3 dans la formule développée

-CH CHCO-

(I) possède un atome de carbone asymétrique si bien que ce radical peut être sous la forme D, L ou DL, ctest-à-dire un mélange des formes D et L Toutes ces formes entrent dans le

cadre de l'invention et on préfère les formes D et DL en rai-

son de leur activité biologique.

Le reste de proline _N dans la formule (I)

peut être sous la forme D, L ou DL et toutes ces formes en-

trent dans le cadre de l'invention, les formes L et DL étant

préférées en raison de leur activité biologique.

Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables

du dérivé de proline de formule (I) comprennent les sels for-

més avec des métaux alcalins tels que le sodium et le potas-

sium, les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium et le magnésium et les sels formés avec des amino-acides basiques tels que l'arginine et la lysine On

préfère les sels de calcium et les sels de lysine.

L'invention concerne également un procédé pour pro-

duire les dérivés de proline de formule (I) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables On produit ies composés de formule (I) selon le procédé suivant: On fait réagir un composé de formule (II): CH

R-A'-S-CH 2 CHCOOH (II)

(dans laquelle A' représente un reste de glycine ou de sarco sine ou d'un -D-amino-acide protégé ou non protégé et R

a la même signification que précédemment) ou un dérivé réac-

tif de celui-ci, avec un composé de formule (III): COOR'

(dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou un grou-

pe protégeant le radical carboxy) ou un dérivé réactif de ce-

lui-ci, on élimine du produit réactionnel tout groupe protec-

teur puis on transforme éventuellement le produit en un sel

pharmaceutiquement acceptable.

Si A dans la formule (I) a un radical fonctionnel li-

bre qui ne doit pas participer à la réaction, tel qu'un radi-

cal mercapto, hydroxy, amino ou carboxy, le composé de formu-

le (II) est un dérivé dans lequel ce radical peut être proté-

gé.

Tout radical fonctionnel de At, qui ne doit pas par-

ticiper à la réaction, peut être protégé par des radicaux utilisés classiquement dans la technique de la synthèse des

peptides et que l'on peut éliminer dans des conditions rela-

tivement douces Par exemple un radical mercapto peut être protégé par un radical aralkyle, tel que trityle, benzyle ou p-méthoxybenzyl; un radical hydroxy peut être protégé par un radical benzyle; un radical amino peut être protégé par un radical tert-butoxycarbonyle; et un radical carboxy peut être protégé par un radical tert-butyle On peut éliminer ces

radicaux protecteurs par traitement avec l'acide fluorhydri-

que, l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhydrique Si-

non on protège un radical carboxy par un radical alkyl(infé-

rieur)silyle, tel que triméthylsilyle, que l'on élimine en-

suite par traitement avec de l'eau Lorsque R' dans la for-

mule (III) représente un radical protégeant un radical car-

boxy, ce peut être un radical tert-butyle ou un radical alkyl (inférieur) silyle et on peut l'éliminer par traitement avec de l'acide fluorhydrique, de l'acide trifluoroacétique, de

l'acide chlorhydrique ou de l'eau.

Le dérivé réactif du composé de formule (II) est tel

que le radical carboxy qui participe à la réaction est acti-

veé Le radical carboxy peut être activé par transformation en l'une quelconque des formes couramment utilisées dans la technique de la synthèse des peptides telles que les amides activés, les halogénures d'acide, les esters activés et les anhydrides d'acide mixtes Parmi ces formes, on préfère les esters activés par le N-hydroxysuccinimide, les anhydrides d'acide mixtes formés avec des monoesters d'acide carbonique et les amides activés avec le carbonyldiimidazole On peut

utiliser des carbodiimides, tels que le dicyclohexylcarbodi-

imide, comme agents de condensation pour former une liaison

amide entre le radical carboxy et le radical imino.

Le dérivé réactif du composé de formule (III) est tel que le radical imino de ce compos 6 est activé Le radical imino peut être activé selon l'un quelconque des proc 6 dés classiquement utilisés dans la technique de la synthèse des peptides, par exemple le procédé qui consiste à introduire un radical silyliquex tel que triméthylsilyle, le "procéd 6

phosphazo" qui utilise un composé phosphoré tel que le tri-

chlorure de phosphore (Ann Chem, 572 96 ( 1951)), le procé-

dé à l'ester d'acide phosphoreux qui utilise un ester d'acide

phosphoreux tel que l'ester tétraéthylique de l'acide pyro-

phosphoreux, ou le "procédé au N-carboxyanhydride" (procédé NCA).

La réaction peut être effectuée dans un solvant orga-

nique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le

diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le chloro-

forme, le dichlorométhane ou l'acétonitrile On effectue gé-

néralement la réaction en refroidissant ou bien à la tempé-

rature ordinaire (-50 à 20 C), de préférence entre -30 et

OC La durée de réaction varie avec la température de ré-

action, les composés à faire réagir et le solvant et elle

est généralement comprise entre 0,5 et 48 heures, de préfé-

rence entre 1 et 6 heures.

Après la réaction de formation de l'amide, on élimine

tout radical protecteur du produit réactionnel selon les pro-

cédés précédemment indiqués pour les radicaux protecteurs cor-

respondants.

Le composé final peut être isolé du mélange réaction-

nel et purifié selon un procédé classique quelconque, par e-

xemple selon divers types de chromatographie utilisant du gel de silice, un polymère de dextrane réticulé et des polymères poreux tels que des polymères de styrène-divinylbenzène ou d'esters de l'acide acrylique On peut choisir un solvant de

développement approprié parmi le chloroforme, l'acétate d'é-

thyle, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le ben-

zène, l'eau et l'acétonitrile Sinon on peut, pour obtenir le produit final, isoler tout d'abord le produit réactionnel

sous forme d'un sel organique tel qu'un sel de dicyclohexyl-

amine, puis traiter avec un acide tel que l'acide chlorhydri-

que ou le sulfate acide de potassium.

Le composé de formule (I) ainsi obtenu, a un radical

carboxy sur la proline et on peut donc si on le désire, for-

mer des sels avec diverses matières basiques Les sels for-

més avec des matières basiques pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement importants On peut préparer ces sels selon un procédé classique, par exemple par traitement dudit radical carboxy avec une quantité équimoléculaire de l'une quelconque des bases indiquées cidessus (par exemple les

métaux alcalins, les métaux alcalino-terreux et les amino-

acides basiques).

Les composés de formule (II) utilisés comme matière

de départ dans le procédé de l'invention peuvent gtre facile-

ment préparés selon le procédé suivant: On fait r 6 agir un composé de formule (VI):

R-OH (VI)

(dans laquelle R a la même définition que ci-dessus) ou un dérivé réactif de celui-ci dont le radical carboxy est acti- vé, avec un amino-acide de formule (VII):

H 2 N-A"-COOR" (VII)

(dans laquelle A" est un reste d'amino-acide équivalent à

A' moins le radical NH ou C=O; R" représente un atome d'hy-

drogène ou un radical protégeant le radical carboxy) ou un

dérivé réactif de celui-ci, puis on élimine R" s'il repré-

sente un radical protecteur, pour former un composé de for-

mule (VIII): R-NH-A't-COOH (VIII) (dans laquelle R et A" ont la mnme définition que ci-dessus) puis on fait réagir le composé de formule (VIII) ou un dérivé réactif de celui-ci avec un composé de formule (IX): CH 3

HS-CH 2 CHCOOR"' (IX)

(dans laquelle R"' représente un atome d'hydrogène ou un ra-

dical protecteur du radical carboxy), puis on élimine RI" s'il

représente un radical protecteur.

Des exemples de dérivés réactifs du radical carboxy

du composé de formule (VI) comprennent ceux couramment utili-

sés dans la technique de la synthèse des peptides, tels que

les amides activés, les halogénures d'acide, les esters ac-

tivés et les anhydrides d'acide mixtes.

Si R" dans l'amino-acide de formule (VII) est un groupe protecteur, on peut en citer comme exemples avantageux un radical tert-butyle (que l'on peut éliminer par l'acide

fluorhydrique, l'acide trifluoroacétique ou l'acide chlorhy-

drique), un radical benzyle (que l'on peut éliminer par ré-

duction catalytique avec du palladium-ou similaires) et les radicaux alkyle inférieurs tels que méthyle ou éthyle (que

l'on peut éliminer par hydrolyse en conditions alcalines).

La dérivé réactif de l'amino-acide de formule (VII) est tel que le radical amino est activé et un tel dérivé est produit selon l'un quelconque des procédés d'activation classiquement utilisés dans la technique de la synthèse des peptides, tels que l'introduction d'un radical silylique par exemple le radical triméthylsilyle), le "procédé phosphazo",

o 10 le procédé à l'ester d'acide phosphoreux et le procédé au N-

carboxyanhydride.

On peut utiliser un carbodiimide tel que le dicyclo-

hexylcarbodiimide comme agent de condensation pour former une

liaison amide entre le composé de formule (VI) et l'amino-

acide de formule (VII).

On peut effectuer la réaction dans un solvant or-

ganique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne,

le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le chlo-

roforme, le dichlorométhane ou l'acétonitrile On effectue

généralement la réaction en refroidissant ou bien à la tem-

pérature ordinaire (-50 à 20 C), de préférence entre -30 et 10 C La durée de réaction varie avec la température de réaction, les composés à faire réagir et le solvant et elle

est généralement comprise entre 0,5 et 48 heures et de pré-

férence entre 1 et 6 heures.

Si R"t dans la formule (VII) est un radical protec-

teur, on peut l'éliminer du produit réactionnel selon l'un

quelconque des procédés classiques précédemment décrits.

On peut isoler le composé de formule (VIII) du mé-

lange réactionnel et le purifier selon un procédé classique quelconque, par exemple par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le n-hexane, l'acétone ou l'eau ou selon divers types de chromatographies comme décrit pour l'isolement et

la purification du composé de formule (I) ou par décomposi-

tion d'un sel organique formé entre le produit de la réaction

et un acide.

On peut faire réagir le composé de formule (VIII)

avec le composé de formule (IX) par réaction du radical car-

boxy du premier composé avec le radical mercapto du second composé en présence d'un agent de condensation (par exemple des carbodiimides tels que le dicyclohexylcarbodiimide) On peut faire réagir un dérivé réactif du composé de formule

(VIII) avec le composé de formule (IX) Des exemples de déri-

vés réactifs du composé de formule (VIII) comprennent les amides activés, les halogénures d'acide, les esters activés

et les anhydrides d'acide mixtes On préfère les amides ac-

tivés avec le carbonyldiimidazole.

Le radical carboxy du composé de formule (IX) peut ou non être protégé Les radicaux protecteurs préférés sont le radical tert-butyle et d'autres radicaux que l'on peut

éliminer dans des conditions acides.

On effectue la réaction de formation du thio-ester

dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuran-

ne, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphospho-

triamide, le chloroforme, le dichlorométhane et l'acétonitri-

le On effectue généralement la réaction en refroidissant

ou bien à la température ordinaire (-50 à 20 OC), de préfé-

rence entre -30 et 10 C lorsque le composé de formule (VIII) est utilisé sous forme d'un amide activé ou d'un halogénure

d'acide, et entre -10 et 10 C lorsque ledit composé est uti-

lisé sous forme d'un anhydride d'acide La durée de réaction varie avec la température de réaction, les composés à faire réagir et le solvant et elle est généralement comprise entre 0,5 et 48 heures, de préférence entre 1 et 6 heures Après la

réaction de formation du thio-ester, on élimine R"' du pro-

duit réactionnel s'il représente un radical protecteur Si

le radical protecteur est un radical tert-butyle, on peut l'é-

liminer selon un procédé classique, par exemple par réaction

avec l'acide fluorhydrique, l'acide trifluoroacétique ou l'a-

cide chlorhydrique.

Le composé final peut être isolé du mélange réaction-

nel et purifié selon un procédé classique quelconque tel que la recristallisation à partir d'un solvant organique tel que

l'acétate d'éthyle ou le n-hexane, divers types de chroma-

tographies comme décrit pour l'isolement et la purification

du composé de formule (I) ou par décomposition d'un sel or-

ganique formé entre le produit réactionnel et un acide. Un autre procédé pour préparer le composé final de l'invention comprend la réaction d'un composé de formule (IV):

R-A'-OH (IV)

(dans laquelle R et A' ont la meme définition que ci-dessus)

ou d'un dérivé réactif correspondant avec un composé de for-

mule (V): CH 3 HS-CH 2 CHCO-Nl (V) COO Rt

(dans laquelle R' a la même définition que ci-dessus), l'é-

limination de tout radical protecteur du produit réactionnel et éventuellement la transformation du produit en un sel

pharmaceutiquement acceptable.

Si A dans la formule (I) a un radical fonctionnel libre qui ne doit pas participer à la réaction, tel qu'un radical mercapto, hydroxy, amino ou carboxy, le composé de formule (IV) est un dérivé dans lequel un tel radical peut

être protégé.

Tout radical fonctionnel de A' qui ne doit pas par-

ticiper à la réaction est protégé par des radicaux que l'on utilise classiquement dans la technique de la synthèse des

peptides et que l'on peut éliminer dans des conditions rela-

tivement douces Par exemple un radical mercapto peut être protégé par un radical aralkyle tel que trityle, benzyle ou p-méthoxybenzyle; un radical hydroxy peut être protégé par un radical benzyle; un radical amino peut être protégé par un radical tert-butoxycarbonyle; et un radical carboxy peut être protégé par un radical tert-butyle On peut éliminer ces radicaux par traitement avec l'acide fluorhydrique ou l'acide chlorhydrique On peut aussi protéger un radical carboxy par

un radical alkyl(inférieur)silyle tel que le radical trimé-

thylsilyle, que l'on élimine ensuite par traitement avec de l'eau Lorsque R' dans la formule (V) représente un radical

protecteur du radical carboxy, ce peut 9 tre le radical tert-

butyle ou un radical alkyl(inférieur)silyle et on peut léli-

miner par traitement avec l'acide fluorhydrique, l'acide tri-

fluoroacétique, l'acide chlorhydrique ou l'eau.

Le dérivé réactif du composé de formule (IV) est tel

que le radical carboxy qui participe à la réaction est acti-

vé Le radical carboxy peut être activé sous une forme appro-

priée, par exemple sous forme d'amide activé, d'halogénure

d'acide, d'ester activé ou d'anhydride d'acide mixte On pré-

fère un amide activé par le carbonyldiimidazole On peut uti-

liser des carbodiimidess tels que le dicyclohexylcarbodiimide, comme agents de condensation pour former une liaison amide

avec le radical carboxy et le radical mercapto.

La réaction entre le composé de formule (IV) ou son dérivé réactif et le composé de formule (V) est effectuée

dans un solvant organique inerte tel que la tétrahydrofuran-

ne, le dioxannele diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoro-

triamide, le chloroforme, le dichlorométhane ou l'acétonitri-

le On effectue généralement la réaction en refroidissant ou

bien à la température ordinaire (-50 à 20 C) et de préféren-

ce entre -30 et 10 C lorsque l'on utilise le composéde for-

mule (IV) sous forme d'un amide activé ou d'un halogénure

d'acide, et entre -10 et 10 C lorsqu'on utilise ledit compo-

sé sous forme d'un anhydride d'acide La durée de réaction

varie avec la température de la réaction, les composés A fai-

re réagir et le solvant et elle est généralement comprise en-

tre 0,5 et 48 heures, de préférence entre 1 et 6 heures A-

près la réaction de formation du thio-ester, on élimine tout

radical protecteur du produit réactionnel selon l'un quel-

conque des procédés indiqués pour les radicaux protecteurs correspondants.

Le composé final peut être isolé du mélange réac-

tionnel et purifié selon l'un quelconque des procédés clas-

* siques décrits ci-dessus, tels que divers types de chromato-

graphies utilisant du gel de silice, un polymère de dextrane réticulé ou des polymères poreux tels que des polymères de styrène-divinylbenzène ou d'esters d'acide acrylique On peut

choisir un solvant de développement approprié parmi le chlo-

roforme, ltacêtate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol, le tétra-

hydrofuranne, le benzène, l'eau et l'acétonitrile On peut aussi, pour obtenir le composé final, isoler tout d'abord le produit réactionnel sous forme d'un sel organique tel qu'un

sel de dicyclohexylamine que l'on traite ensuite avec un aci-

de, tel que l'acide chlorhydrique ou le sulfate acide de po-

tassium. Les composés finals de l'invention, c'est-à-dire

les dérivés de proline de formule (I) et leurs sels accepta-

bles en pharmacie, empêchent la production d'angiotensine II

à partir de l'angiotensine I en inhibant l'activité de l'en-

zyme transformant l'angiotensine Ils sont donc utiles comme médicaments pour traiter l'hypertension due à l'angiotensine

II et comme agents pour traiter l'insuffisance cardiaque.

L'activité d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine de certains des composés finals de l'invention

a été mesurée.

( 1) Méthode

Une enzyme transformant l'angiotensine a été extrai-

te d'un poumon de lapin On a placé dans des tubes à essai 0,6 ml de solution tampon acide borique 0,111 M-Na 2 CO 3

(p H 8,3), 0,2 ml de solution tampon acide borique 0,111 M-

Na C

Na 2 CO 3 (p H 8,3) contenant 25 m M de benzoylglycylhistidylleu-

cine (substrat) et 0,1 ml de solution tampon acide borique -8 l-3 Mdscmo

0,111 M-Na 2 CO 3 (p H 8,3) contenant de 10 a 10 M des compo-

sés à étudier ( 13 composés finals de la présente invention indiqués dans le tableau ci-dessous) et on a préincubé à 37 C pendant 5 à 10 minutes Ensuite on a ajouté à chaque tube à

essai 0,1 ml d'une solution d'enzyme (poudre d'extrait acéto-

nique) et on a incubé chaque mélange à 37 C pendant 30 mi-

nutes La benzoylglycine produite sous l'effet de l'enzyme a été extraite par l'acétate d'6thyle en présence d'acide chlorhydrique et sa quantité a été déterminée par absorption UV à 228 nm L'activité enzymatique en présence des composés a étud 4 er par rapport a l'activité en l'absence des composés à étudier ( 100) a été déterminée La concentration de chaque composé étudié pour laquelle l'activité relative de l'enzyme a été de 50 % a été considérée comme l'activité de chaque composé à étudier pour inhiber l'activité de l'enzyme et a

été exprimée par une valeur I 50.

( 2) Résultats C Onr-Sé No 1 No 2

N l 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthi Lo) -

2-D-méthylpropanoyll -L-proline

:N-l( 3 (N-cyclopropanecarbonyl-D-alan ylthio) -

2-D-méthylpropanoyll -L-prolîne Composé à étudier I 50 Comnosé No i 1, 6 x 10-7 No 2 j 4,8 x io-7 No 3 j 13 x 10-7

No 4 4,0 x 1-

No 5 1,8 x 10-7 No 6 2,4 x 1 o-7 No 7 1,0 x 10-7 No 8 1,5 x 1 io 7 No 9 1, 7 x i O o 7 No 10 4,8 x 10-8 No il 1 < 7 x 1 i 07 No 12 5,4 x 10-7 No 13 4,4 x 10-7 No 3 N l 3 (N-cyclohexanecarbonylglycylthio) -2 D méthylpropanoyll -L-proline

No 4 N l 3 (N-cyclohexanécarbonyl-N-me'thylglvcyl-

thio) -2 D-mnithylpropanoyll -L-proline

No 5 N-l 3-(N-cyclopropanecarbonylglycylthio)-2-

D-méthylpropanoyll -L-proline No 6 N l 3 (N-adamantanecarbonylglycylthio) -2 inéthylpropanoyll -L-proline

No 7 N l 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-phe'nylalanyl-

thio) -2-D-méthylpropanoylj -L-proline

No 8 N l 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-leucylthio) -

2-D-rnéthylpropanoyl I-L-proline

No 9 N l 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-tryptophylthio) -

2-D-méthylpropanoyll J-L-proline

No 10 N l 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-phe'nylglycyl-

thio) -2-D-méthylpropanoyll -L-proline

No 113 N l 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-methioniylthio) -

2-D-mnetthylpropanoyl j-L-proline

No 12 N l 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-glutaminylthio) -

2-D-méthylpropanoy 1 -L-proline

No 13 N l 3 (N-adamantancarbonyl-D-alanylthio) -2-

D-mé thylpropanoyll -L-proline L'activité des composés finals de l'invention dure

plus longtemps que celle des composés connus ayant une ac-

tivité semblable, tels que la 3-mercapto-2-D-méthylpropan 6 yl-

L-proline (appelée classiquement Captopril), si bien que la limitation désirée de la pression sanguine peut être obtenue

après un nombre moindre de jours d'administration Le Capto-

pril et d'autres composés connus provoquent une chute brusque

de la pression sanguine dans la période initiale d'adminis-

tration, ce qui peut provoquer une asthénie hypotensive or-

thostatique /Lancet, vol 1, No 8, 115, p 557 ( 10 mars 1979)/, mais les composés finals de l'invention n'ont qu'un

effet hypotenseur modéré dans la période initiale d'adminis-

tration et risquent peu de provoquer une asthénie hypotensi-

ve orthostatique Les médicaments tels que le Captopril qui

ont un radical mercapto libre, provoquent divers effets se-

condaires attribuables à ce radical mercapto Pour n'en citer que quelques uns, des troubles du goût, une albuminerie, une

agranulocytose et des atteintes cutanées accompagnées de fiè-

vre ont été signalés dans Lancet, vol 1, No 8160, p 150

( 19 janvier 1980), supra, vol 2, No 8186, p 129 ( 19 juil-

let 1980) et dans South African Medical Journal, vol 58, 172 ( 1980) Par contre la liaison thio-ester des composés finals de l'invention n'est pas susceptible de s'hydrolyser

in vivo et a donc peu tendance à produire une radical mercapto.

Donc les composés finals de l'invention risquent peu de pro-

voquer les effets secondaires précités attribuables au radi-

cal mercapto.

Les dérivés de proline de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés à des

compositions pour l'administration orale telles que des com-

primés, des gélules, des granulés, des poudres, des sirops et des élixirs ou des solutions ou suspensions stériles pour l'administration parentérale A cet effet on peut préparer les compositions pharmaceutiques à partir d'un ou plusieurs des composés finals de l'invention (comme ingrédients actifs) et d'adjuvants convenant en pharmacie tels que des excipients, des véhicules, des liants, des stabilisants et des agents

aromatisants La dose journalière des composés finals de l'in-

vention pour l'adulte est comprise entre 0,5 mg et 2 g, de préférence entre environ 1 et 500 mg pour l'administration orale et entre 0,1 et 600 mg, de préférence entre environ

0,3 et 300 mg, pour l'administration parentérale.

Le procédé de préparation des composés finals de l'invention va maintenant etre décrit dans les exemples non

limitatifs suivants.

Exemple 1: Préparation d'amino-acides N-substitués (a) On dissout 4,5 g de D-alanine dans 230 ml de carbonate de sodium aqueux 1 N en agitant On ajoute à la solution ml de tétrahydrofuranne contenant 9,0 g de chlorure de cyclohexanecarbonyle goutte à goutte entre 5 et 10 C et on agite le mélange à cette température pendant 30 minutes puis

on agite à la température du laboratoire pendant 1,5 heure.

Ensuite, on ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N au mélange réactionnelpour ajuster son p H entre 1 et 2 On extrait le

mélange réactionnel par l'acétate d'éthyle et on lave la cou-

che organique avec une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le filtrat sous vide pour obtenir un produit brut Par recristallisation dans un mélange d'acétate d, éthyle et de n-hexane, on obtient

4,65 g de N-cyclohexanecarbonyl-D-alanine /D = + 26,6 ".

(b) On dissout 3,0 g d'un ester de l'acide adamantanecarboxy-

lique et du N-hydroxysuccinimide dans 30 ml de tétrahydrofu-

ranne A la solution on ajoute 5 ml d'eau contenant 0,89 g

de D-alanine et 1,1 g de triéthylamine et on agite le mélan-

ge à 5 C pendant une nuit Après avoir éliminé le tétrahydro-

furanne, on ajoute de l'eau au résidu puis on ajoute de l'a-

cide chlorhydrique 2 N au mélange pour ajuster son p H entre 1 et 2 On traite ensuite le mélange comme en (a) ci-dessus

pour obtenir 0,38 g de N-adamantanecarbonyl-D-alanine.

/-/D = + 11,6 (C= 1,O; méthanol).

On prépare les composés indiqués ci-dessous selon

l'un ou l'autre des procédés décrits en (a) et (b).

Arnino-acides N-substitués

N-adamnantanecarbonyl-

glycine

N-cyclohexanecarbonyl-

D-phcenylalanine

N-cyclohexanecarbonyl-

D-leucirie

N-cyc lohexanecarbonyl-

D-tryptophane

N-cyclohexanecarbonyl-

D-phernylglycine

N-cyclohexanecarbonyl-

D-m 6thionine

N-cyc lohexane carbonyl-

D-glutamine

N-cyclopropanecarbonyl-

D-alanine

N-cyclohexanecarbonyl-

glycine fr thode (b) (a) (a) (a) (a) (a) (a) (a) (a) cmposés réaaissants N-hydroxysuccinimide,

dicyclohexylcarbodi-

imide chlorure de cyclohexanecarbonyle chlorure de cyclohexanecarbonyle chlorure de cyclohexanecarbonyle chlorure de cvclohexanecarbonvle chlorure de cyclahexanecarbonyle chlorure de cyclchexanecarbonyle chlorure de cyclopronpanecarbcnyle chlorure de cyclchexanecarbonyle Solvants réactionnels eau, t 4 trahydrofuranne Efi'rahydro f ranne eau, tetrahydro furanne eau, te Arahydro furanne eau,, te trahydro furanne eau, tè trahydrofuranne eau, tétrahydro furanne eau, tetrahydrofuranne eau, tétrahydrofuranne Propriétés physiques i 6-2,3 ( 15 H,)

3,86 ( 2 H,,)

lct) D = -18 1 (C= 11, éthanol) lc LID =+ 19,90 (C= 1, O; éthanol) lCLl D = -l O,5 o (C= 1, O;ï éthanol) f"D=-133,511 (C=î, o; éthanol) lcdlD = -7, 1 lo (C=l, O; éthanol) LalID = + 5,10 ' (C=l I, O; éthanol) lOElD = + 5140 (C=l, O; éthanol)

1 H.-1 PPN (CD 30 D, 6)

3,95 ( 2 H,s I H -J u.a U, CD CD C> chlorure de cyclchexc-mecarbonyle chlorure de cyclopropanecarbonyle Pmino-acides N-substitués Cauposés rêacrissants; Solvants réactionnels Propriétés El Iysigies

1 H-1 " (CD 30 D, 6)

1,1-2 5 ( 111-1, M),

3,00 3,20 ( 3 H,

2 S), 4 13, 4 25

( 2 H, 2 s

1 H-IM (CD 30 D, 6)

0,5-2,1 ( 4 H, m), 2,4-2 9 ( 1 H, m), 3 y 9 O ( 2 H, S) Y thode

N-cyclohexanecarbonyl-

sarcosine

N-cyclopropanecarbonyl-

glycine eau, téïrahydrofuranne eau, té'trahydrofranne (a) (a) F-1 Co r%) Ln C> Co C> -je C>

Exemple 2

(a) Acide 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio)-2-D-méthyl-

propanoïque. On dissout 5,97 g de N-cyclohexanecarbonyl-D-alanine dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre On ajoute à la so- lution 5,84 g de carbonyldiimidazole entre -20 et -15 C et on agite le mélange à cette température pendant 1 heure On

ajoute ensuite 3,60 g d'acide 3-mercapto-2-D-méthylpropanoi-

que et on agite le mélange entre -15 et -10 C pendant une heure puis à la température du laboratoire pendant encore une

heure On évapore le mélange sous vide pour chasser le solvant.

On ajoute 40 ml d'eau au résidu et on ajoute de l'acide chlo-

rhydrique 2 N au mélange pour ajuster son p H entre 1 et 2.

On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave deux fois la couche organique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On

évapore le filtrat sous vide pour obtenir un composé brut.

Par recristallisation-dans un mélange d'acétate dtéthyle et de n-hexane, on obtient des cristaux prismatiques incolores

du composé du titre ( 7,50 g; 83 %).

Po Fo 149 152 C A.D = + 46,4 (C= 1,07; éthanol)

RMN (CD 30 DO,): 1,20 ( 3 H, d), 1,35 ( 3 H, d).

1,20 2,0 ( 11 H, m), 2,40 2980 ( 1 H, m), 3,05 ( 2 H, m), 4,50 ( 1 H, m)

(b) Acide 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-phénylglycylthio)-2-D-

méthylpropanoique. On répète le mode opératoire de (a) ci-dessus avec 2, 61 g i N-cyclohexanecarbonyl-D-phénylglycine, 1,95 g de

carbonyldiimidazole et 1,20 g d'acide 3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoique On obtient le composé du titre sous forme d'une

huile jaune ( 2,07 g; 57 >).

7 D = -48,7 (C= 1,19; méthanol) RMN (CDC 13, (): 1,24 ( 3 H, d), 1,20 2, 10 ( 11 H, m), 2,40 2,80 ( 1 H, m), 3,10 ( 2 H, m), 5,75 ( 1 H, d), 6,40 6,80 ( 1 H, m), 7,50 ( 5 H, s), 8,90 ( 1 H, s)

(c) Acide 3-(N-cyclohexanlecarbofly-D-leucylthio) -2-D-m 6thyl-

propano Ique.

On répète le mode opératoire de (a) avec 2,41 g de

N-cyclohexanecarboflyl-D-leucinle, 1,95 g de carbonyldiimida-

zole et 1,20 g d'acide 3-mercapto-2-D-mlithylpropanlo 5 que On obtient le composé du titre sous forme d'une huile ( 2,40 g; %-) lei= + 12,20 (C= 1, 03; mé 6thanol) D RMVN (CDC 13, J 0,9-5 ( 6 H, d), 1,28 ( 3 H, d); 1,20 2, 10 ( 11 H, ni), 2,40 2,80 ( 1 H, ni), 3,10 ( 2 H, ni), 4,70 ( 1 H, ni), 6, 00 6,30 ( 1 H, ni), 9.20 ( 1 H, s)

(d) Acide 3 (N-cyclohexaxnecarbonyl-D-glutamliflylthîo) -2-D-

miéthylpropanoîque On reprend le mode opératoire de (a) ci-dessus en utilisant 21,56 g de N-cyc 1 ohexanecarbonyl-D-glutami Ene, 1,95 g

de carbonyldiiiuidazole et 1,20 g d'acide 3-miercanlto-2-D-mié-

thylpropanorque On obtient 0,70 g du composé du titre ( 20 %)

P.F 146 149 O C

'D= + 10,80 (C= 1,05, méthanol) RMN (CD OD,) 1,20 ( 3 H, d),, 1,2,0 2,10 ( 11 H, ni), 2,30 ( 4 H, ni), 2,40 2,80 ( 1 H, ni), 3,05 ( 2 H, ni), 4,50 ( 1 H, ni)

(e) Acide 3-(N-cyclopropanecarbony 11 glycylthio) -2-D-méthyl-

propatiolque.

On répète le miode opératoire de (a) ci-dessus en utilisant 0,78 g de Ncyclopropanecarbonylglycifle, 1,06 g de

carbonyldiimidazole et 0,66 g d'acide 3-miercapto-2-D-mi 4thyl-

propano Ique On obtient le comiposé du titre sous forme'd'une

huile ( 0,70 g; 52 %).

=À 33,80 (C= 1,01 ménithanol) RMN (CD Cl 3,): 0,70 -1,20 ( 4 H, ni), 1, 25 ( 3 H, d), 1,30 1,80 ( 1 H, ni), 2,40 2,80 ( 1 H, ni), 3,14 ( 2 H, ni), 4,20 ( 2 H, d), 7,30 ( 1 H, s) (f) Acide 3 ( N-admantanecarbonylglycylthio) -2-D-mi 6thyl propanorque. On répète le mode opératoire de (a) ci-dessus en utilisant 2,38 g de N-adamantanecarbonylglycine, 1,95 g de

carbonyldiinmidazole et 1,20 g dfacide 3-mercapto-2-D-méthyl-

propano Ique On obtient 1,08 g du composé du titre ( 32) P F 132 OC (dec) AVD -8,30 O (C= 1,01, méthanol) RMN (CD 3 OD, 1 ( 1: 1,* 25 ( 3 H, d), 1, 65 2,30 ( 15 H, ni), 2,40 2,80 ( 1 H, ni), 3, 14 ( 2 H, mi>, 4,06 ( 2 H, d)

(g) Acide 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-phénylalanylthio) -2-D-

méthylpropanoïque.

On répète le mode opératoire de (a) ci-dessus en utilisant 1,37 g de Ncyclohexanecarbonyl-D-phénylalanine,

1,0 g de carbonyldiimidazole et 0,60 g d'acide 3-mercapto-

2-D-méthylpropano 5:que On obtient le composé du titre sous

úorme d'une huile ( 1,5 g; 79 %).

em D= + 13,90 (C= 1,02; méthanol) RMN (CDC 13 $ s): 1,25 ( 3 H, d), 1,20 2,0 ( 10 H, m), 2,1 3,0 ( 2 H, mi), 3,0 3,4 ( 4 H, mi), 4,95 ( 1 H, t), 6, 19 ( 1 H, d), 7, 24 ( 5 H, S), 10, 12 ( 1 H, s>,e

(h) Acide 3 (N-cyclohex-,anecarbonyl-D-méthionylthio-2-D-mléthyl-

propanolque. On répète le mode opératoire de (a) en utilisant 0,9325 g de N-cyclohexanecarbonyl-D-2 néthiofline, 0,25 g de

carbonyldiimidazole et 0,15 g d'acide 3-mnercapto-2-D-méthyl-

propanoîque On obtient le composé du titre sous úforme d'une

huile ( 0,29 g 64 %).

RMN (CDC 13 c 1): 1,26 ( 3 H, d), 1,2 2,0 ( 10 H, mi), 2,09 ( 3 H, s)', 2, 0 3,2 ( 8 H, ni), 4,5 5,0 ( 1 H, m), 6,62 ( 1 H, d), 10,07 ( 1 H, s)

(i) Acide 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-tryptophylthio) -2-D-

méthylpropano 5:que.

On répète le mode opératoire de (a) ci-dessus en utilisant 0,15 7 g de Ncyclohexanecarbonyl-D-tryptophafle,

0,1 g de carbonyldiimidazole et 0,06 g d'acide 3-mercapto-

2-D-méthylpropanoique On obtient le composé du titre sous

forme d'un produit gommeux ( 0,17 g; 82 %).

D = -7,1 (C= 1,0, méthanol) RM (CDC 13, {): 1,26 ( 3 H, d), 1,2 2,4 (ll H, m), 2,5 2,9 ( 1 H, m), 3,0 3,3 ( 2 H, m), 3,35 ( 2 H, d), 4,87 ( 1 H, t), 6,4 6,9 ( 2 H, S large), 6,9 7,8 ( 5 H, m), 10,5 ( 1 H, s)

Exemple 3

(a) N-l 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio) -2-D-méthyl-

propanoyll-L-proline.

On dissout 1,51 g d'acide 3-(N-cyclohexanecarbonyl-

D-alanylthio)-2-D-méthylpropanoique dans 40 ml de tétrahydro-

furanne anhydre A la solution on ajoute 0,61 g de triéthyl-

amine et 0,65 g de chloroformiate d'éthyle à -5 C en agitant.

Cinq minutes après, on ajoute une solution de 0,58 g de L-

proline et 0,61 g de triéthylamine dissoutes dans 5 ml d'eau et on agite le mélange à O C pendant une heure puis à la température du laboratoire pendant 30 minutes On évapore le mélange sous vide pour chasser le solvant Après addition d'eau au résidu, on ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N au

mélange pour ajuster son p H entre 1 et 2 On extrait le mé-

lange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on lave deux

fois la couche organique avec une solution saturée de chloru-

re de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On concen-

tre le filtrat sous vide pour chasser l'acétate d'éthyle et

on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utili-

sant comme éluant un mélange de chloroforme et de méthanol

( 1 OO/1 à 100/2) On recueille les fractions contenant le com-

posé final et on les évapore sous vide pour obtenir le compo-

sé désiré sous forme d'un produit gommeux ( 0,3 g).

(b) Le même composé peut 9 tre produit selon le procédé sui-

vant:

On dissout 6,03 g d'acide 3-(N-cyclohexanecarbonyl-

D-alanylthio)-2-D-méthylpropanolque et 2,3 g de N-hydroxy-

succinimide dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre A la solution on ajoute 4,3 g de dicyclohexylcarbodiimide entre

O et 5 C et on agite le mélange pendant une nuit à cette tem-

pérature Après la réaction, on sépare le précipité par fil-

tration et on lave la matière insoluble avec une petite quan-

tité de tétrahydrofuranne On combine le filtrat et les li-

quides de lavage et on évapore sous vide On ajoute de l'acé-

tate d'éthyle au résidu et on filtre le mélange On lave la

solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydri-

que 0,5 N, de l'eau, du carbonate de sodium aqueux et une so-

lution saturée de chlorure de sodium, dans l'ordre indiqué.

On sèche la solution sur sulfate de magnésium, on évapore

sous vide et on solidifie le résidu par addition d'un mélan-

ge d'acétate dtéthyle et d'hexane ( 1/10) Le rendement du

produit solide est de 6,90 g ( 87 %).

P.F 113 116 C

l/o D = + 14,2 (C= 1,05, méthanol) RMN (CDC 13, (: 1,38 ( 6 H, d), 1,20 2,20 ( 11 H, m), 2,82 ( 4 H, s), 2,8 3,30 ( 3 H, m), 4,75 ( 1 H, m), 6,30 ( 1 H, d large) On dissout l'ester activé ( 3,98 g) dans 40 ml de tétrahydrofuranne A la solution on ajoute 5 ml d'eau dans

lesquels 1,15 g de L-proline sont dissous et 1,26 ml de N-

éthylmorpholine et on agite le mélange pendant une nuit On évapore le mélange sous vide pour chasser les solvants et

on ajoute de l'eau au résidu On ajoute de l'acide chlorhy-

drique 2 N au mélange pour ajuster son p H entre 1 et 2 On extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et

on lave la couche organique avec une solution saturée de chlo-

rure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium On é-

vapore le filtrat sous vide On soumet le résidu à une chro-

matographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange

de chloroforme et de méthanol ( 100/1 à 100/2) comme éluant.

Le produit ( 1,45 g) obtenu par évaporation sous vide de l'é-

luat est identique au composé du titre selon l'analyse par

*résonance magnétique nucléaire.

(c) On peut également produire le composé du titre selon le procédé suivant:

On dissout 4,52 g d'acide 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-

alanylthio)-2-D-méthylpropanoique dans 5 ml de chlorure de

thionyle On ajoute à la solution une goutte de diméthyl-

formamide et on agite le mélange à la température du labora-

toire pendant une nuit On évapore le mélange sous vide pour éliminer les solvants et on ajoute 2 ml de toluène anhydre au résidu puis on évapore à nouveau le mélange sous vide pour

chasser le solvant On ajoute au résidu 10 ml de tétrahydro-

furanne anhydre en agitant On ajoute goutte à goutte la so-

lution dans le tétrahydrofuranne contenant le chlorure dta-

cide, à une température comprise entre 5 et 10 C et en agi-

tant, à 25 ml d'eau dans lesquels sont dissous 2,3 g de L-

proline et 2,5 g de carbonate de sodium On agite le mélange à cette température pendant une heure et à la température du laboratoire pendant encore 2 heures On extrait le mélange

réactionnel avec du chloroforme On ajoute de l'acide chlo-

rhydrique 2 N à la couche aqueuse pour ajuster son p H entre 1 et 2 Après extraction par le chloroforme, on lave deux fois la couche chloroformique avec une solution saturée de

chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium A-

près avoir éliminé le chloroforme, on soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol ( 100/1 à 100/2) comme éluant Après évaporation sous vide, on obtient 1,6 g d'une )

substance gommeuse L'analyse par résonance magnétique nu-

cléaire de cette substance montre qu'elle est identique au

composé du titre.

(d) On peut produire le composé du titre selon un autre pro-

cédé décrit ci-dessous.

On dissout 3,01 g d'acide 3-(N-cyclohexanecarbonyl-

D-alanylthio)-2-D-méthylpropanoique et 1,71 g de l'ester tert-butylique de la L-proline dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et on ajoute 2,15 g de dicyclohexylcarbodiimide à la solution en agitant et en refroidissant par la glace On

agite le mélange à la meme température pendant une demi-heu-

re et on laisse reposer pendant une nuit à 5 C On filtre le mélange réactionnel et on lave la matière insoluble avec du dichlorométhane On combine le filtrat et les liquides de lavage et on lave avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau,

du bicarbonate de sodium 1 Net une solution saturée de chlo-

rure de sodium dans l'ordre indiqué, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide pour obtenir un échantillon

gommeux de l'ester tert-butylique de la N-Z 3-(N-cyclohexane-

carbonyl-D-alanylthio)-2-D-méthylpropanoyl 7-L-proline ( 4,3 g).

On dissout un échantillon de 4-,0 g de l'ester dans 30 ml d'a-

nisol et on ajoute à la solution 10 ml d'acide trifluoroacéti-

que On agite le mélange A la température du laboratoire pen-

dant une heure puis on évapore sous vide pour chasser l'ex-

cès d'acide trifluoroacétique On soumet le résidu à une chro-

matographie sur une colonne de gel de silice (colonne: 2 x cm) en utilisant un mélange de méthanol et de chloroforme

( 1/100 à 3/100) comme éluant On recueille les fractions con-

tenant le composé final et on les évapore sous vide pour ob-

tenir une substance gommeuse ( 3,4 g) L'analyse par résonance magnétique nucléaire et par chromatographie en couche mince

montre que cette substance est identique au composé du titre.

Les composés réagissants, les solvants réactionnels

et les procédés utilisés pour produire le composé de l'exem-

ple 3 figurent dans le tableau suivant avec les valeurs de ses propriétés physiques D'autres composés ont été préparés selon l'un des procédés décrits dans l'exemple 3 (a) à (d)

et les-particularités du procédé utilisé figurent dans le ta-

bleau suivant avec les valeurs des propriétés physiques des composés finals Dans le tableau, les valeurs suivant les chiffres ( 1) et ( 2) dans la colonne "Rf", indiquent les Rf

obtenus par chromatographie en couche mince en utilisant res-

pectivement comme éluant les systèmes chloroforme/méthanol/ acide acétique ( 2/1/0,003) et n-butanol/acide acétique/eau

( 4/1/1).

composés thode Ccmposés S Dlvants RE réacrissants -réactionnels lEXID 14-N (CDC 13,

(a) tetra-

chloroformiate hydro-

d'éthyle furanne 1,20 ( 3 FI, d large, C 113),

eau 1, 38 ( 311,' de CII 3), -

N-l 3-(N-cyclohexane (b) dicyclohexyl 1,55-2,0 ( 10 H,-M, CH 2), carbonylD-alanyl carbodiimide, idem -51 69 2,0-2,5 ( 4 H, me Cli 27-, O 56 thio)2-D-métl-lyl N-hydroxy 1 2,5-3,3 ( 4 H, Me CH & CH 2), propanoyll -Lproline succinimide (C l 06; 3,4-3,9 ( 211, me d 12), O 71 néth Anol) 4, 0-5, O ( 211, me al), (C) chlorure de idem 6, O6, 5 (l H, me NI-1) thicnyle 7, 31 (l H, S C 02 Ii-)-,

(d) dicyclohexyl dichloro-

carbodiimide méthane 1,21 3 jj, d largeOEI 3) 1 N l 3(N-cyclohexane 1, 35-2, 5 ( 1411, me Cff 2 T, carbonylglycylthio) (d) dicyclohexyl dimèthyl 102,00 2, 6-3, 3 ( 411, Me CII -i -CI 12), C 1 0, 6 O 2-D- mthylpropanoyll carbodiimide formamide 3,4-3,9 ( 2 H, m, CI,12), L- proline (C i Oi 4, 0-4, 7 ( 311, m, CI-F& OE 12),0, 68 méthanol 6, 35-7, 1 (l H, me ii II)

9, 01 ( 1 H, S, C 0211)-

(a) chlor-ofornd Elte tetra 1, 20 ( 3 H, I large, C 113) d éthyle hydro 1, 2-2, 5 ( 14 H, me CI 107, N-l 3-(N-cyclohexane furanne -58,10 2 J,5-3, 3 ( 6 H, me Of-& CH 2) 0, 654 carbonyl-D-phenyl eau 3, 3-3, 8 ( 2 H, me d 12) alanylthio)-2-D (b) dicyclohexyl (C 1, 4, 0-5, 3 ( 2 H, me CIW, 0, 82 methylpropanoyll-L ci 9,rbodbdde, raàthanol) 5, 7-6, 4 ( 11 I, me Fî) proline N-hydroxy idem 7 r 29 ( 5 HI Se a=iâtique), rj 7, 5-7,-9 ( 111, S large C 02 H) ui C) cc C> CD (Il ZOD 'Ill) OT' 8 (TIN ab-Te-l S 'HT) 8 ïg=klg 1 CIIO lui (-louetngm L 9 HZ) O " G-T (M ' ab Xel S O T=D) nge l-l ou Lclo:rd 3 I-ID 'lu auuem;oip q lÀtnnzui-ci-g( 0-pin i 'MD ú 9 'O 01 'HE) (ZHD 'ul J 1161) 00 19 _ 111249,4;àjuo-rt R -TÀUe T" -a lAuccl' d M le

p E- 9 _T, (Qmlp ilú) TVIT ap 9 MUOTLID ";Du'equeme Pu-N) -M.

(úHO ';D 15 a Pl p 'HE) TE ïTl ( IZOD ' S 'Il T) TOL (lier p w) 6 v-CL 1 (fb (Toueqqe LL O 'ul 'HZ) TIG-O-'P "(EIID 'ul O -l=O) Hg) 6 'ú-ú'ú 1 L 71 D S HZ) lui -T-mqaw-cl-z (offl 09 '0 'H) E Lú-Lt Z ' (ZHD 'q 'HZ) EIT 8 l;DTT-T:Tu "ap Ttlq Tpcq-mo 6 ;'Ll (QID S 'HE) O Teg -cx 4 e D-e-, EÀXE)tlo-lDKC)Tp -El -N lui 11191) *Z-g Il p-6 lu 1 p Iiic) cz 4 T "ETDUD) llàl GP O q 4 w Spsocloo D s 4 ue ATOS sosoà=D awmm;Qxp"çlq -e Tq 9 4 À e TozPTMTP l,u O qa-QD aliâuo-nr 4 ap G 011 P -Ikï 4 Ej p E) 4,e Tm xo zoroigo Cmb e CD C) tn em ( 11 ZOD ls 111 T) o 6,8 (anb-pmoxe 's "I-IS) LE 'L FIN p HT) EG '19 c 8 lo CE) C D lp 'Fil) Z 9 ls

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iz-HD lui Iii,T) ,z-E T d (fim jobjp P 'HE) GT'T (P) GUTTO-td -,i lT Aourdoidi)n-cw (O) -CI-Z (Or PT DX-1,6 -l,Kuela a lAuoq-oeo -uuxaqo To, D-N) -El -M (-Iouetr 4 gm l O 1 T=D) Wa PT nea auuemgo-Tp"ti -e-r 4 Gq

1 ( 4

L=O) nea "ap Tmeuixo; 1,pa=p 81 c 1 au-F-Eoad-,I j-rfutdo-7 d

Ce) -

-Guexztl O-lC)ÀD-N) -El -N a-l -4 N s T, p aqe W 1040 ao Tqo r- N composés bbtnode coqposés Solvants lcxl D FM (CDC 13, 6) Rf réagissants réactionnels (a) t Atra 0, 93 ( 6 H, d, CI-I 3) chlorofondate hydrofuranne li 21 ( 311, d large, CL 13), N-l 3-(N-cyclohexane d'éthyle eau -52,70 1, 30-2, 5 ( 1711, m, Cil & CH 2),0, 61 carbonyl-D-leucyl 2,5- 3,3 ( 411, m, Cil -& CI 12), thio) -2-D-n-t 6 tl-iyl (b) dicyclohexyl (C l O 3, 3-3, 9 ( 211, m, 012), 0, 7 3 propanoyll-L-proline carbodiimide, Méthanol) 4, 0-5, O ( 2 H, m, Cil-), N-hydroxy idem 5, 95-6,m 5 ( 111, m, RI-1), succir Limide 7,30 ( 11-1, s, C 02 H)

(a) t Ara-

chloroformiate hvdrof uracile d'éthyle eau L 21 ( 3 Ei, d large, CH 3), Nl 3-(N-cyclohexane L 3-2 o 4 ( 1411, m, C 1127, carbonyl-N-ny-5thvl (b) dicyclohexyl idem -70,4 Pr 4-34 3 ( 411, m, Cil & CF 12),(DO 66 glycylthio)-2-D carbodiimide, 3,22 ( 3 H, s, CI-13), n-éthylpropanoyll-L N-hydroxy" (C= 1,0; 3, 3-3,,8 ( 2 H, m, C 112) O 6 2 proline succinimide méthanol) 4, 0-4 e 7 ( 3 H, Mt C 17 & CH 2), chlorure de 9, 75 (l H S, C 021 i) (c) thionyle idm 0, 6-1, O ( 4 H, Mt CI 12) 1, 20 ( 3 H, d larae, CII 3)

N l 3(N-cyclo 1, 4-1,9 UH, m,'CI-I) -

propa Lneca rboi-iyl dicyclohexyl dîmethyl 108, 80 1, 9-2,4 ( 411, m, (lI 2), 0, 47 glycylthio)-2-D (b) carbodiimide, formamide, 2,6-3,3 ( 311, Mt úII & CI 12) méthylpropanoyl l N-succinimide eau (C 1,0; 3,3-3 i 9 ( 211, Mt C-II 2) p 0,53 L-proline méthanol) 3, 9-4,7 ( 31-I, m, MI '& C 112) 7, 2-8,0 (l H, m, MI), 8, 4 8 (l H, S, C 021 i) an CD Cortposés Othode Composés Solvants D PPN (CDC 13, 6) RE réagîssants réactionnels 0 $ 16-1,0 ( 411, m, CII 2), chlorure de 1, 20 ( 31 i, d larce, IH 3) N-l 3-(N-cyclo (c) thionyle acéto 1, 42 ( 3 II, d, C 113), propanecarbonyl nitrile, -28,71 1,4-1,9 (l H, rd;-CH), 0,53 D-alanylthio)-2-D eau 1, 9-2, 4 ( 411, m, (f 2), n 4thà,lpropanoyl l 0, 2,5-3,3 ( 3 H, m, CÉ & C 112) , 0, 60 L-proline (d) carbonyl tétra ethanol) 3,4-3,8 ( 211, m, C I-2) diimidazole hydro 4 r 1-5, O ( 2 ii, m, dis)-, furanne 6,4-7,0 (Li, m, I 1-î) 7 e 45 ( 114, s, C 021 ff 1,21 ( 3 H, d larqe, C 113), N l 3(N- adamantane 416-2,4 ( 19 H, m, CH i-Cf I 2), carbony 1 glycylthio) (d) dicyclohexyl dichloro 77,41 2 2-3,2 ( 311, m, Cl-& CIl 2-), 0, 58 2-D- mdthyl carbodiimide méthane 3 J,4-3,8 ( 21 I, m, (J-12) propanoyll-L- proline (C l, 0,, 3,9-4,7 ( 3 H, m, Ci -& CH 2), 0, 7 2 nÉthanol) 6,3-7,0 (MI, m, FI), 8,19 ( 1 H, S, C 02 fi-) 1, 20 ( 3 H, d large, C 113) N-l 3-(N-cyclohexane 57,00 lr 3-2,5 ( 16 II, m, 0, 42 carbonyl-D-glutaminyl (a) ttra 2,5-3,2 ( 6 H, m, CH & C 112), thio)-2-D-méthyl chloroforrdate hydrof (Cl, 0, 3,3-3,9 ( 2 H, m, di-12), 4 8 propanoyll-L-prolinp d'éthyle méthanol) 4, 1-4 r 9 ( 2 H, m, bal-) 1 , -6-7, 6 ( 411, m, Idî & C 02 H) j, Ni ui C> Co C> C>

Exemple 4

On forme divers sels à partir des échantillons de

D-_D 3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio)-2-D-méthylpropa-

noylg-L-proline préparés dans les exemples 3 et 5.

(a) Sel de calcium On dissout un échantillon de 3,98 g du composé préparé dans l'exemple 3 ou 5 dans 40 ml de méthanol On ajoute

à la solution 0,84 g dtacétate de calcium hydraté et on chauf-

fe le mélange à reflux pendant une heure On sépare par fil-

tration la matière insoluble et on évapore le filtrat sous

vide On ajoute du chloroforme au résidu, on filtre le mél-

lange et on évapore sous vide On ajoute de l'éther éthylique

au résidu, on filtre le mélange et on sèche à l'air pour ob-

tenir un sel de calcium du composé de l'exemple 3 ou 5 ( 3,40 g).

/-/D = _ 47,2 (C= 1,O; méthanol).

(b) Sel de magnésium On répète le mode opératoire de (a) en utilisant 3, 09 g du composé préparé dans l'exemple 3 ou 5 et 0,772 g d'acétate de magnésium tétrahydraté On obtient 2,42 g d'un sel de magnésium du composé de l'exemple 3 ou 5 fJD =

-46,6 (C= 1,O; méthanol).

(c) Sel de lysine.

On dissout 1,19 g du composé préparé dans l'exemple 3 ou 5 dans 22 ml de méthanol A cette solution on ajoute 0,416 g de lysine et on agite le mélange à la température du laboratoire pendant une heure puis on évapore sous vide On ajoute du chloroforme au résidu, on filtre le mélange et on

évapore sous vide On ajoute de l'éther méthylique au rési-

du et on filtre le produit en s'aidant du vide pour obtenir

un sel de lysine du composé de l'exemple 3 ou 5 ( 1,54 g).

/t VD = _ 23,'1 (C= 1,O; méthanol) (d) Sel de sodium

On dissout un échantillon de 2,27 g du composé pré-

paré dans l'exemple 3 ou 5 dans 25 ml de méthanol On ajoute a cette solution 0,514 g d'acétate de sodium, on agite le mélange à la température du laboratoire pendant 30 minutes et on évapore sous vide On ajoute au résidu 200 ml d'un mélange de méthanol et de chloroforme ( 3/100 en volume), on filtre

le mélange obtenu et on 6 vapore sous vide On dissout le r 6-

sidu dans le méthanol, on filtre la solution et on évapore sous vide On ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et on filtre le produit en s'aidant du vide pour obtenir un sel de sodium du composé de l'exemple 3 ou 5 ( 1,85 g) /D -26 7 D (C= 1,O; méthanol) (e) Sel de dicyclohexylamine On dissout un échantillon de 13,1 g du composé de l'exemple 3 ou 5 dans 120 ml d'acétonitrile On ajoute à la

solution 6 ml de dicyclohexylamine en agitant On agite enco-

re le mélange pendant 30 minutes puis on le laisse reposer pendant une nuit On filtre le précipité en s'aidant du vide

et on sèche à l'air On met les cristaux bruts obtenus en sus-

pension dans 300 ml d'acétonitrile et on chauffe la suspension à reflux pendant 30 minutes On refroidit la suspension et on filtre les cristaux en s'aidant du vide puis on sèche à l'air

pour obtenir un sel de dicyclohexylamine du composé de l'e-

xemple 3 ou 5 ( 12,2 g) É< 1 D = -24,5 (C= 1,O; méthanol).

Exemple 5: N-Z 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-alanylthio)-2-D-

méthylpropanoyll-L-proline. On dissout 5,98 g de N-cyclohexanecarbonyl-Dalanine

dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre On ajoute à la solu-

tion 5,84 g de carbonyldiimidazole à -18 C en agitant et

en refroidissant le mélange par de la glace On agite le mé-

lange à cette température pendant une heure puis on ajoute 6,29 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline au

m 6 élange, on agite à -18 C pendant 30 minutes puis à la tem-

pérature du laboratoire pendant une heure Après achèvement de la réaction, on évapore le mélange sous vide pour éliminer le solvant On ajoute au résidu 50 ml d'eau et on ajoute au

mélange de l'acide chlorhydrique 2 N pour ajuster le p H en-

tre 1 et 2 On extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on lave la couche d'ac 6 tate d'êthyle avec une solution satur 6 e de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et

on évapore sous vide On ajoute 120 ml d'acétonitrile au re-

sidu puis on ajoute 6 ml de dicyclohexylamine (DCHA) On agi-

te le mélange à la température du laboratoire pendant une heure Après une nuit de repos, on sépare par filtration le précipité et on sèche à l'air pour obtenir 14,35 g de sel brut de DCHA On met le sel brut en suspension dans 300 ml d'acétonitrile et on chauffe la suspension à reflux pendant minutes Après refroidissement, on recueille le précipité en s'aidant du vide et on sèche à l'air pour obtenir 12,20 g

de sel de DCHA blanc On met le sel de DCHA ( 12,20 g) en sus-

pension dans 90 ml d'acétate dtéthyle, on ajoute à la suspen-

sion 60 ml de solution aqueuse 0,5 N de sulfate acide de po-

tassium et on agite le mélange On lave la couche organique à l'eaudistillée, on sèche sur sulfate de magnésium et on

évapore sous vide pour obtenir 8,64 g d'une substance gom-

meuse L'analyse par résonance magnétique nucléaire et chro-

matographie en couche mince montre que cette substance est

identique au composé du titre.

Exemple 6: N-/3-(N-cyclohexanecarbonyl-glycylthio)-2-D-mé-

thylpropanoyl 7-L-proline.

On dissout 1,02 g de N-cyclohexanecarbonyl-glycine

dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre On ajoute à la solu-

tion 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 1,07 g de carbonyldiimidazole à -20 C en agitant et en refroidissant

le mélange par la glace On agite le mélange à cette tempéra-

ture pendant une heure puis on ajoute 6 ml de tétrahydrofu-

ranne anhydre contenant 1,09 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoyl)-L-proline puis on agite à -20 C pendant 30 minu-

tes et à la température du laboratoire pendant une heure -

Après achèvement de la réaction, on évapore le mélange sous

vide pour chasser le solvant On soumet le résidu à une chro-

matographie sur une colonne de gel de silice (colonne: 2 x cm) en utilisant un mélange de méthanol et de chloroforme

( 1/100 à 3/100) comme éluant On combine les fractions con-

tenant le composé final et on évapore sous vide pour obtenir

une substance gommeuse ( 1,16 g) L'analyse du composé par ré-

-2508040

sonance magnétique nucléaire et chromatographie en couche mince montre que la substance est identique au composé du titre.

Exem Dle 7: N-Z 3-(N-cyclopropanecarbonyl-D-alanylthio)-2-

D-méthylpropanoyl 7-L-proline.

On dissout 635 mg de N-cyclopropanecarbonyl-D-ala-

nine et 0,70 ml de triéthylamine dans 14 ml de tétrahydro-

furanne anhydre On ajoute à la solution 0,48 ml de chloro-

formiate d'éthyle à -15 C en agitant et en refroidissant

le mélange par de la glace On agite le mélange à cette tem-

pérature pendant 15 minutes; on ajoute ensuite 1,09 g de N-

( 3-mercapto-2-D-méthylpropanoyl)-L-proline et 10 ml de tétra-

hydrofuranne anhydre contenant 0,70 ml de triéthylamine puis on agite à 15 C pendant 15 minutes et à 5 C pendant une nuit Après achèvement de la réaction, on évapore le mélange sous vide à 30-35 C pour chasser le solvant On ajoute au résidu 10 ml d'eau et on ajoute de l'acide chlorhydrique 2 N au mélange pour ajuster son p H entre 1 et 2 On extrait le

mélange avec du chloroforme et on lave la couche chlorofor-

mique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sè-

che sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide On sou-

met le résidu à une chromatographie sur une colonne de gel de silice (colonne: 2 x 35 cm) en utilisant un mélange de méthanol et de chloroforme ( 1/100 à 3/100) comme éluant On combine les fractions contenant le composé final et on les

évapore sous vide pour obtenir une substance gommeuse ( 395 mg).

L'analyse par résonance magnétique nucléaire et par chromato-

graphie en couche mince de cette substance montre qu'elle est

identique au composé du titre.

Exemple 8: N-f 3-(N-cyclohexanecarbonyl-N-méthylglycylthio)-

2-D-méthylpropanoyl 7-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par 1,09 g de N-cyclohexanecarbonyl-Nméthylglycine avec 1,09 g

de carbonyldiimidazole et 1,09 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoyl)-L-proline On obtient 0,76 g d'une substance gom-

meuse qui se révèle être identique au composé du titre selon

l'analyse par désonance magnétique nucléaire et chromatogra-

phie en couche mince.

Exemole 9: N 3- -(N-cyclopropanecarbonylglycylthio)-2-D-

méthylpropanoylj-L-proline. On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par

0,96 g de N-cyclopropanecarbonylglycine avec 1,09 g de car-

bonyldiimidazole et 1,O 9 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthylpropa-

noyl)-L-proline On obtient 0,4 g d'une substance gommeuse

qui se révèle être identique au composé du titre selon l'ana-

lyse en résonance magnétique nucléaire et la chromatographie

en couche mince.

Exemple 10: N-f 3-(N-adamantanecarbonylglycylthio)-2-D-

méthylpropanoyl 7-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par

1,42 g de N-adamantanecarbonylglycine avec 1,09 g de carbo-

nyldiimidazole et 1,09 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthylpropa-

noyl)-L-proline On obtient 1,7 g d'une substance gommeuse

qui se révèle être identique au composé du titre selon l'ana-

lyse par résonance magnétique nucléaire et la chromatogra-

phie en couche mince.

Exemple 11: N_/3 (N-cyclohexanecarbonyl-D-phénylalanylthio)-

2-D-méthylpropanoylj-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6, si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par 1,54 g de Ncyclohexanecarbonyl-D-phénylalanine avec 1,09 g

de carbonyldiimidazole et 1,09 g de N-( 3-mercapto-2-D-

méthylpropanoyl)-L-proline On obtient 0,97 g d'une substance gommeuse qui se révèle être identique au composé du titre

par analyse de résonance magnétique nucléaire et chromato-

graphie en couche mince.

Exemple 12: N-/3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-leucylthio)-2-

D-méthylpropanoylj-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par

1,20 g de N-cyclohexanecarbonyl-D-leucine avec 0,97 g de car-

bonyldiimidazole et 0,98 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthylpropa-

noyl)-L-proline On obtient 1,17 g d'une substance gommeuse qui se révèle identique au composé du titre selon l'analyse par résonance magnétique nucléaire et la chromatographie en couche mince

Exemple 13: N-f 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-tryptophylthio)-

2-D-méthylpropanoyll-L-proline. On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par 1,75 g de Nl-cyclohexanecarbonyl-D-tryptophane avec 1,09 g

de carbonyldiimidazole et 1,09 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoyl)-L-proline On obtient 0,8 g d'une substance gom-

meuse qui se révèle être identique au composé du titre selon

l'analyse par résonance magnétique nucléaire et la chroma-

tographie en couche mince.

Exemple 14: N-l 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-phénylglycylthio)-

2-D-méthylpropanoy Jj-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par 1,30 9 de N-cyclohexanecarbonyl-Dphénylglycine avec 0,97 g

de carbonyldiimidazole et 0,98 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthyl-

propanoyl)-L-proline On obtient 0,35 g d'une substance gom-

meuse qui se révèle être identique au composé du titre selon

l'analyse par résonance magnétique nucléaire et la chromato-

graphie en couche mince.

Exemple 15: N-t 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-méthylthio)-2-D-

méthylpropanoyl 7-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par 1,30 g de N-cyclohexanecarbonyl-Dméthionine avec 1,09 g de

carbonyldiimidazole et 1,09 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthylpro-

panoyl)-L-proline On obtient 0,59 g d'une substance gommeuse

qui se révèle être identique au composé du titre selon l'ana-

lyse par résonance magnétique nucléaire et la chromatographie

en couche mince.

Exemole 16: N-ú 3-(N-cyclohexanecarbonyl-D-glutaminylthio)-

2-D-méthylpropanoyl 7-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par 0,5 g de N-cyclohexanecarbonyl-Dglutamine avec 0,41 g de

carbonyldiimidazole et 0,41 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthylpro-

panoyl)-L-proline On obtient 0,3 g d'une substance gommeuse

qui se révèle Atre identique au composé du titre selon l'ana-

lyse par résonance magnétique nucléaire et la chromatographie

en couche mince.

Exem Dle 17: N-l 3 _-(N-adamantanecarbonyl-D-alanylthio)-2-D-

méthylpropanoyl 7-L-proline.

On répète le mode opératoire de l'exemple 6 si ce n'est que l'on remplace la N-cyclohexanecarbonylglycine par

1,2 g de N-adamantanecarbonyl-D-alanine avec 0,97 g de car-

bonyldiimidazole et 0,98 g de N-( 3-mercapto-2-D-méthylpropa-

noyl)-L-proline On obtient 1,02 g d'une substance gommeuse

qui se révèle 9 tre identique au composé du titre selon l'ana-

lyse par résonance magnétique nucléaire et la chromatographie

en couche mince.

Exemple 18: Sel de dicyclohexylamine de la N-f 3-(N-cyclo-

hexanecarbonyl-D-alanylthio)-2-D-méthylpropa-

noylj-L-proline.

( 1) On met en suspension 241 g d'acide 3-(N-cyclohexanecar-

* bonyl-D-alanylthio)-2-D-méthylpropanorque dans 1,3 1 de di-

chlorométhane anhydre On ajoute goutte à goutte à la sus-

pension 117 ml de triéthylamine à -15 C en agitant puis on ajoute goutte à goutte 104 ml de chlorure de pivaloyle en

dessous de -5 C sous agitation et on agite encore le mélan-

ge pendant 30 minutes.

( 2) On met en suspension 101 g de L-proline dans 1,2 1 de

dichlorométhane anhydre On ajoute goutte à goutte à la sus-

pension 112 ml de chlorure de triméthylsilyle à -15 C sous

agitation puis on ajoute goutte à goutte 122 ml de triéthy-

lamine en dessous de -5 C sous agitation et on agite encore

2-508040

le mélange à -15 C pendant 30 minutes On ajoute la solu-

tion préparée en ( 1) au mélange obtenu et on agite le mé-

lange en refroidissant pendant 15 minutes puis à la tempéra-

ture du laboratoire pendant une heure Après achèvement de la réaction, on ajoute 1 litre d'eau distillée froide au mé- lange réactionnel en refroidissant puis on ajoute goutte à goutte 90 ml d'acide chlorhydrique concentré On agite le mélange pendant 10 minutes, on sépare la couche organique, on la lave deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium On ajoute

au filtrat 326 ml de dicyclohexylamine et 800 ml d'acétoni-

trile et on agite le mélange pendant 30 minutes Ensuite on

ajoute quatre portions de 800 ml d'acétonitrile à un inter-

valle de 10 minutes et on laisse reposer le mélange obtenu pendant une nuit à 5 C On sépare le précipité en s'aidant du vide et on sèche à l'air pour obtenir un échantillon brut

du composé du titre On dissout l'échantillon brut dans 3 li-

tres de dichlorométhane chaud et on filtre On agite le fil-

trat à la température du laboratoire pendant 30 minutes et on ajoute quatre autres portions de 750 ml d'acétonitrile à un intervalle de 10 minutes puis on laisse le mélange reposer

pendant une nuit à 5 C On filtre le précipité et on le sè-

che à l'air pour obtenir un échantillon incolore du composé du titre ( 404 g) P f 190-191 C, lJWD = -24,5 (C = 1,0;

méthanol).

Exemple 19: Sel de calcium de la N-l 3-(N-cyclohexanecarbo-

nyl-D-alanylthio)-2-D-méthylpropanoyl 7-L-pro-

line. On met en suspension un échantillon de 404 g du sel de dicyclohexylamine préparé dans l'exemple 18 dans 2 litres d'acétate d'éthyle et on ajoute à la suspension 2,5 litres de

sulfate acide de potassium 0,5 N puis on agite le mélange pen-

dant 10 minutes On sépare la couche organique, on la lave

à l'eau distillée et on la sèche sur sulfate de magnésium.

On évapore le filtrat sous vide et on dissout le résidu dans

1,2 1 d'acétone A la solution acétonique, on ajoute 1,2 li-

tre d'eau distillée et 36,6 g de carbonate de calcium et

on agite le mélange énergiquement à 40 OC pendant une heure.

Après refroidissement, on filtre le mélange et on évapore le filtrat sous vide On met le sirop obtenu en suspension dans 1 litre d'acétone et on agite la solution pendant 5 heu- res On filtre le précipité en s'aidant du vide, on sèche à

l'air puis on sèche sous vide pour obtenir 212 g d'une pou-

dre blanche du composé du titre Ai D = -47,2 c (C= 1,0; mé-

thanol).

Claims (9)

R E V E N D I C A T I O N S

1 Dérivé de proline répondant à la formule (I): CH 3

I /i-

R-A-S-CH CHCO-N (I)

COOH (dans laquelle R représente un radical acyle fixé au radical >-amino de l'amino-acide et est choisi parmi les radicaux

cyclopropanecarbonyle, cyclohexanecarbonyle et adamantane-

carbonyle; A représente un reste de glycine, de sarcosine

ou d'un <-D-amino-acide et possède un radical s-carbo-

nyle formant une liaison thio-ester avec un atome de soufre)

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

2 Dérivé de proline selon la revendication 1, ca-

ractérisé en ce que A est un reste d'amino-acide choisi par-

mi la glycine, la sarcosine, la D-alanine, la D-leucine, la

D-méthionine, la D-glutamine, la D-phénylalanine, le D-tryp-

tophane et la D-phénylglycine.

3 Dérivé de proline selon la revendication 1, ca-

ractérisé en ce que la portion 2-méthylpropanoyle du composé de formule (I) a la configuration D.

4 Dérivé de proline selon la revendication 3, ca-

ractérisé en ce que R représente un radical cyclohexanecar-

bonyle et A est un reste de D-alanine.

Procédé de préparation d'un dérivé de proline suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II)

ICH 3

R-A'-S-CH 2 CHCOOH (II)

(dans laquelle A' représente un reste de glycine, de sarco-

sine, ou d'un d-D-amino-acide protégé ou non protégé; et

R a la même signification qu'à la revendication 1) ou un dé-

rivé réactif de celui-ci avec un composé de formule (III) i C

< (III)

COOR'

(dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radi-

cal protecteur du radical carboxy) ou un dérivé réactif de celui-ci dans un solvant organique inerte entre -50 et 20 C, on élimine tout groupe protecteur du produit réactionnel et éventuellement on transforme le produit réactionnel en un sel

pharmaceutiquement acceptable.

0 lO 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé de formule (II) est un amide activé, un halogénure d'acide, un ester activé ou

un anhydride d'acide mixte.

7 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en

ce qu'on fait réagir le composé de formule (II) avec le com-

posé de formule (III) ou un de ses dérivés réactifs en pré-

sence d'un carbodiimide.

8 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé de formule (III) possède un radical silylique introduit dans le radical imino dudit composé. 9 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le tétrahydrofuranne,

le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotria-

mide, le chloroforme, le dichlorométhane ou l'acétonitrile.

Procédé de préparation d'un dérivé suivant la

revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un com-

posé de formule (IV):

R-A'-OH (IV)

(dans laquelle A' représente un reste de glycine, de sarco-

sine, ou d'un ( -D-amino-acide protégé ou non protégé, et R

a la même signification qu'à la revendication 1) ou un déri-

vé réactif de celui-ci avec un composé de formule (V): CH

HS-CH 2 CHCO-N (V)

COOH

(dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un ra-

dical protecteur du radical carboxy) ou un dérivé réactif de celui-ci dans un solvant organique inerte entre -50 et 20 C, on élimine tout groupe protecteur du produit réactionnel et éventuellement on transforme le produit réactionnel en un sel pharmaceutiquement acceptableo 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé de formule (IV) est un amide activé, un halogénure d'acide, un ester activé ou

un anhydride d'acide mixte.

12 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (IV) avec le

composé de formule (V) en présence d'un carbodiimide.

13 Procédé selon la revendication 10, caractérisé

en ce que le solvant organique inerte est le tétrahydrofu-

ranne, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphos-

phorotriamide, le chloroforme, le dichlorométhane ou l'acéto-

nitrile.

14 Médicament utilisable notamment pour le traite-

ment de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque, carac-

térisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de proline de formule I suivant la revendication 1 ou

un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.