HU188177B - Process for producing new proline derivatives - Google Patents
Process for producing new proline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU188177B HU188177B HU821976A HU197682A HU188177B HU 188177 B HU188177 B HU 188177B HU 821976 A HU821976 A HU 821976A HU 197682 A HU197682 A HU 197682A HU 188177 B HU188177 B HU 188177B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- proline
- cyclohexylcarbonyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új prolin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése az aminosav a-amino-csoportjához kapcsolódó ciklopropil-karbonil-, ciklohexilkarboníl- vagy adamantil-karbonil-csoport és A jelentése glicin-, szarkozin-, D-alanin-, D-fenilalanin-, D-metionin-, D-triptofán-, D-fenilglicin-, D-leucin- vagy D-glutamin-maradék, amelyben az α-karbonil-csoport tiol-észter-kötést alkot a kénatommal.
Az (I) általános képletű vegyületekkel rokonszerkezetű vegyületeket a 2 050 359 A számú nagybritanniaí szabadalmi bejelentésben ismertettek. A fenti vegyületekben R jelentése benzoil-, acetilvagy terc-butoxi-karbonil-csoport és A egy L-aaminosavat jelent. A 9898A1 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan vegyületeket említettek, amelyek képletében R jelentése benzoil-, acetil-, terc-butoxi-karbonil-, ciklopentán-karbonil- vagy hasonló csoport és A jelentése L-a-aminosav.
A 35 383A1 európai szabadalmi bejelentésben azokat a vegyületeket írták le, amelyek képletében R benzoilcsoportot és A D-fenilalanint jelent. Azonban nem találtunk olyan irodalmi utalást, amelyben a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket kifejezetten leírták volna. Ezért az (I) általános képletű vegyületek új vegyületek, amelyek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletben A jelentésére megadott aminosavmaradék glicin-, szarkozin- vagy α-D-aminosav-maradék lehet. a-D-Aminosavként semleges, vagy bázikus aminosavakat, valamint alifás, aromás, vagy heterociklusos aminosavakat, így D-alanint, D-leucint, D-metionint, D-glutamint, D-fenilalanint, D-triptofánt, vagy D-fenilglicint használhatunk.
Az (I) általános képletben levő (a) képletű molekularészben egy aszimmetriás szénatom van, így a fenti csoport D-, L- vagy DL-formában létezhet (DL-forma alatt a D- és L-forma keverékét értjük). A találmány szerinti eljárással egyaránt előállíthatok a D-, L- vagy DL-formában lévő (I) általános képletű vegyületek. Biológiai aktivitásuk miatt előnyösek a D- és DL-izomerek.
Az (I) általános képletben levő (b) képletű prolinmaradék szintén L-, D- vagy DL-formában fordulhat elő. A találmány szerinti eljárással előállítható mind a három forma, biológiai hatása miatt előnyös az L- és a DL-forma.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közül az alkálifémekkel - például nátriummal vagy káliummal -, az alkáliföldfémekkel - például kalciummal vagy magnéziummal -, valamint a bázikus aminosavakkal - például argininnel vagy lizinnel - alkotott sókat említhetjük. Előnyösek a kálcium- és a lizin-sók.
A találmány szerinti eljárás értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
A' jelentése glicin-, szarkozin- vagy valamely adott esetben védett, A jelentésére megadott a-Daminosav-maradék és R jelentése az előzőek szerin2 ti - vagy annak valamely reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel a képletben R' jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport - vagy annak valamely reakciöképes származékával reagáltatjuk, az esetleges védőcsoportokat eltávolítjuk a reakciótermékről és a kapott terméket kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
Ha az (I) általános képletben A jelentése olyan csoport, amelyben reakcióba nem lépő szabad funkciós csoport - például amino-csoport - található. kiindulási vegyületként olyan (II) általános képletű vegyületet is használhatunk, amelyben a fenti csoport védett.
A (II) általános képlet A' molekularészében lévő funkciós csoport - amely nem lép reakcióba a szakemberek által ismert, a pepíidszintézisben hagyományosan használt védőcsoportokkal védhetők, amelyeket azután viszonylag enyhe körülmények között eltávolíthatunk. Az aminocsoport védésére alkalmas például a' terc-butoxi-karbonilcsoport. A fenti védőcsoportot hidrogén-fluoridos, trifluor-ecetsavas vagy hidrogén-kloridos kezeléssel lehet eltávolítani. Abban az esetben, ha a (III) általános képletben R' karboxil-védőcsoportot jelent, a védőcsoport terc-butil- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített szililcsoport lehet, amely azután hidrogén-fluoridos, trifluor-ecetsavas, hidrogén-kloridos vagy vizes kezeléssel eltávolítható.
A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyekben a reakcióba lépő karboxilcsoport aktivált állapotban van. A karboxilcsoportot a peptidsziniézisben általánosan használt módszerek szerint aktiválhatjuk, például reakciöképes amiddá, savhalogeniddé, reakcióképes észterré, vagy vegyes anhidriddé alakítjuk. Előnyösen reakcióképes észterré N-hidroxi-szukcinimiddel, vegyes anhidriddé karbonsav-monoészterrel és reakcióképes amiddá karbonil-diimidazollal aktiváljuk a reakcióban résztvevő karboxil-csoportot. Karbodiimideket például diciklohexil-karbodiimidet - is használhatunk kondenzálószerként a karboxil- és az iminocsoport közötti amidkötés kialakítására,.
A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyekben az iminocsoport aktivált állapotban van Az iminocsoportot a peptidszintézisben általánosan használt módszerek bármelyikével aktiválhatjuk, például a szililcsoport - így trimetil-szililcsoport - bevitelére alkalmas módszerrel, az úgynevezett foszfazo-módszerrel, valamely foszforvegyületet - például foszfor-trikloridot - alkalmazva [Ann. Chem. 572, 96 (1951)], foszforossavészter módszerrel - foszforossavésztert, például pirofoszforossav-tetraetil-észtert használva -, vagy az úgynevezett N-karboxianhidrid módszerrel (NCA módszer).
A reakció lefolytatására közömbös szerves oldószert - például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilfonnamidot, hexametil-foszfo-triamidot, kloroformot, diklór-metánt vagy acetonitrilt használunk. A reakciót általában hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten ( — 50 — 20 °C-on), előnyösen —30 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A re-21
188 177 akcióidő a reakcióhőmérséklettől, a reaktánsoktól és az oldószertől függ, általában 0,5-48 óra, előnyösen 1-6 óra lehet.
Az amidkötés kialakítása után az esetleges védőcsoportot - a védőcsoporttól függően - a fentiekben ismertetett eljárások valamelyikével eltávolítjuk.
A végtermék reakcióelegyből való elválasztását és tisztítását hagyományosan alkalmazott módszerek szerint végezhetjük el, például különféle kromatográfiás eljárásokkal adszorbensként szilikagélt, dextránvázas keresztkötött polimert vagy porózus polimereket - így sztirol-divinil-benzol kopolimert vagy poliakrilsavésztert - használva. A kifejlesztésre alkalmas oldószer például kloroform, etil-acetát, metanol, etanol, tetrahidrofurán, benzol, víz vagy acetonitril lehet. Úgy is eljárhatunk, hogy a végterméket először valamely szerves só - például diciklohexil-amih-só - formájában elválasztjuk, majd a szabad savat savas kezeléssel - például hidrogénkloriddal vagy kálium-hídrogén-szulfáttal - visszanyerjük.
A fenti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületek a prolin-részben szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, így kívánt esetben bázikus anyagokkal sót tudnak képezni. A gyógyászatilag elfogadható bázikus anyagokkal képzett sók különösen jelentősek. A fenti sókat hagyományos módon készíthetjük, azaz a karboxilcsoportot ekvimoláris mennyiségű, az előzőekben említett bázisokkal - például alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel vagy bázikus aminosavakkal - kezeljük.
A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk az alábbi eljárás szerint:
Egy (VI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R jelentése az előzőek szerinti - vagy annak valamely reakcióképes karboxil-származékát egy (VII) általános képletű aminosawal - a képletben A aminosavmaradékot jelent, amelynek jelentése azonos A' jelentésével, azzal a különbséggel, hogy nem tartalmazza az NH- vagy COcsoportot, és R jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport - vagy annak valamely reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben - ha R jelentése karboxil-védőcsoport - a védőcsoportot eltávolítjuk, (VIII) általános képletű
- a képletben R és A jelentése a fentiek szerinti vegyületet kapva. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely reakcióképes származékát ezt követően egy (IX) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport -, majd R védőcsoport jelentése esetén a védőcsoportot eltávolítjuk.
A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes karboxil-származékai alatt a peptidszintézisben általánosan használt származékokat - például aktivált amidokat, savhalogenideket, aktivált észtereket vagy vegyes savanhidrideket - értjük.
A (VII) általános képletű aminosavakban R védőcsoport jelentése előnyösen terc-butil-csoport
- melyet hidrogén-fluoriddal, triklór-ecetsavval vagy hidrogén-kloriddal távolíthatunk el -, benzilcsoport - melyet palládiumon végzett katalikus redukcióval vagy hasonló eljárással lehet eltávolítani -, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport - melyet lúgos hidrolízissel távolíthatunk el - lehet.
A (VII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyekben az aminocsoport aktivált állapotban van. A fenti reakcióképes származékokat is a peptidszintézisekben általánosan használt módszerek szerint állíthatjuk elő, például egy szililcsoport - így trimetil-szilil-csoport - bevitelével, foszfazomódszerrel, foszforossavészter módszerrel vagy N-karboxianhidrid módszerrel.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek közötti amidkötés kialakítására kondenzálószerként karbodi imidet - például diciklohexil-karbodiimidet - használhatunk. ·
A reakció lefolytatására közömbös szerves oldószert - például tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetilformamidot, hexametil-foszfo-triamidot, kloroformot, diklór-metánt vagy acetonitrilt - használunk. A reakciót általában hűtés alkalmazásával vagy szobahőmérsékleten (-50 -20 °C-on), előnyösen - 30 és 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől, a reaktánsoktól és az oldószertől függően 0,5-48 óra, előnyösen 1-6 óra lehet.
A (VII) általános képletű vegyűletben az adott esetben jelenlévő R védőcsoportot a reakciótermékből az előzőekben említett, hagyományos módszerek alkalmazásával távolíthatjuk el.
A (VIII) általános képletű vegyületek reakcióelegyből való elválasztását és tisztítását hagyományos módszerek szerint végezhetjük el, például etilacetátból, n-hexánból, acetonból vagy vízből történő átkristályosítással; vagy különféle típusú kromatográfiás eljárásokkal, amelyeket már az (I) általános képletű vegyületek elválasztásánál és tisztításánál is említettünk, vagy a reakcióterméket szerves sóvá alakítjuk, majd a szabad savat savas kezeléssel visszanyerjük.
A (VIII) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű vegyületekkel történő reakciója során az előbbi vegyületek karboxilcsoportja reagál az utóbbiak merkaptocsoportjával, kondenzálószer például egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid - jelenlétében. A (VIII) általános képletű vegyületek valamely reakcióképes származéka reagál a (IX) általános képletű vegyületekkel. A (VIII) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alai t az aktivált amidokat, savhalogenideket, aktivált észtereket vagy vegyes savanhidrideket értjük. A karbonil-diimidazollal képezett aktivált amidok előnyösek.
A (IX) általános képletü vegyületek karboxilcsoportja szabad vagy védett formában lehet. Védőcsoportként előnyösen terc-butil-csoportot vagy egyéb, savas körülmények között eltávolítható csoportot használunk.
A tiol-észter képzési reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, hexametilfoszfo-triamidban, kloroformban, diklór-metánban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. A reakció hűtés közben vagy szobahőmérsékleten megy vég3
-3I
188 177 be (-50 —20 C-on), előnyösen —30 és 10 °C közötti hőmérsékleten, ha a (VIII) általános képletű vegyület aktivált amid vagy savhalogenid formájában van, vagy - 10 és 10 °C közötti hőmérsékleten, ha a fenti vegyületet savanhidrid formájában használjuk. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől, a reaktánsoktól és az oldószertől függően változik, általában 0,5-48 óra, előnyösen 1-6 óra lehet. A tiol-észter képzési reakció lejátszódása után adott esetben az R védőcsoportot eltávolítjuk. Ha védőcsoportként terc-butil-csoportot használunk, ennek eltávolítása önmagában ismert módon, azaz hidrogén-fluoridos, triklór-ecetsavas vagy hidrogén-kloridos kezeléssel történhet.
A reakcióelegyből a végtermék elválasztása és tisztítása hagyományos módon, például szerves oldószerből - így etil-acetátból vagy n-hexánból történő átkristályosítással, különböző típusú kromatográfiás eljárásokkal - mint azt már az (I) általános képletű vegyületek előállításánál említettük vagy a reakciótermék szerves sójának savas megbontásával történhet.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas másik eljárás szerint egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R és A' jelentése az előzőek szerinti vagy annak valamely reakcióképes származékát egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R'jelentése az előzőek szerinti - reagáltatjuk és a terméket adott esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
Ha az előállítani kívánt (I) általános képletű vegyületek A molekularészében olyan szabad funkciós csoport van, amely nem lép reakcióba - például aminocsoport -, a (IV) általános képletű vegyület olyan származékot jelent, amelyben a fenti csoport védett formában van jelen.
A (IV) általános képletű vegyület A' molekularészében lévő, reakcióba nem lépő funkciós csoportot hagyományos módon, a peptidszintézisekben használatos eljárások szerint védhetjük olyan védőcsoportokkal, amelyeket azután enyhe reakciókörülmények között eltávolíthatunk. Az aminocsoportot például terc-butoxi-karbonil-csoporttal védhetjük. A fenti védőcsoportot hidrogén-fluoridos vagy hidrogén-kloridos kezeléssel távolíthatjuk el. Az (V) általános képletű vegyületekben R' karboxilvédőcsoport jelentése esetén a védöcsoport tercbutil-csoport vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített szililcsoport lehet, amelyet hidrogénfluoridos, triklór-ecetsavas, hidrogén-kloridos vagy vizes kezeléssel távolíthatunk el.
A (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyekben a reakcióba lépő karboxilcsoport aktivált formában van. A karboxilcsoportot reakcióképes amiddá, savhalogeniddé, reakcióképes észterré vagy vegyes savanhidriddé alakítva aktiválhatjuk. A karboxil- és a merkaptocsoport közötti amidkötés kialakítására kondenzálószerként karbodiimideket, például diciklohexil-karbodiimidet használhatunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket vagy azok reakcióképes származékait közömbös szerves oldószerben - például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszfo-triamidban, kloroformban, diklór-metánban vagy acetoniiiilben - reagáltatjuk az (V) általános képletű \ egy öletekkel. A reakció általában hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten (— 50-20 °C-on), előnyösen - 30 és 10 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, ha a használt (IV) általános képletű vegyületet aktivált amid vagy savhalogenid formában, - 10 és 10 °C közötti hőmérsékleten, ha a fenti vegyületet savanhidrid formában használjuk. A reakcióidő a reckcióhőmérséklettől, a reaktánsoktól és az oldószertől függően változik, általában 0,5-48 óra, előnyösen 1-6 óra lehet. A tiol-észter képzési reakció lejátszódása után az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk, az adott védőcsoporttól függően megválasztott kezeléssel.
A reakcióelegyből a végtermék elválasztása és tisztítása az előzőekben említett hagyományos módszerekkel történhet, például különböző típusú kromatográfiás módszerekkel, adszorbensként szilikágéit, dextránvázas keresztkötött polimert vagy sziirol-divinil-benzol kopolimerhez vagy akrilsavészter polimerekhez hasonló porózus polimereket használva. A kromatogramm kifejlesztésére alkalmas oldószerek közül a kloroformot, etil-acetátot, metanolt, etanolt, telrahidrofuránt, benzolt, vizet és az acetonitrilt említjük. A végterméket úgy is kinyerhetjük, hogy először szerves só - például diciklohexil-amin-só - formájában elválasztjuk, majd savval - például hidrogén-kloriddal vagy kálium-hidrogén-szulfáttal - kezelve visszanyerjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik gátolják az angiotenzin II keletkezését angiotenzin I-ből, az angiotenzint átalakító erzim gátlásának révén. Ezért gyógyszerkészítmény formájában alkalmasak az angiotenzin II által okozott magas vérnyomás kezelésére, valamint szívelégtelenségek kezelésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek közül néhánynak meghatároztuk az angiotenzint átalakító enzimre kifejtett gátlóhatását.
Az enzim mérésére használt angiotenzin-átalakító enzimet nyúltüdőből extraháljuk. 0,6 ml pH 8-as 0,111 M bórsav-nátrium-karbonát pufferoldatot, 0,2 ml 0,111 M bórsav-nátrium-karbonát púderben (pH 8,3) oldott 25 mM benzoil-glicil-hisztidil-leucint (szubsztrát) és 0,1 ml 0,111 M bórsav-nátrium-karbonát pufferben (pH 8,3) oldott 10”-10'9 M vizsgálati anyagot (az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű végtermék) kémcsőbe mérünk és 37 °C-on 5-10 percen át élőinkubáljuk. Ezután 0,1 ml enzimoldatot (acetonpor) adunk minden csőhöz és a reakcióelegyeket 37 °C-on 30 percen át inkubáljvk. Az enzim segítségével előállított benzoil-glicint etil-acetáttal extraháljuk sósav jelenlétében, és 228 nm-nél mért UV-abszorpcióval meghatározzuk a mennyiségét. Meghatározzuk az enzim aktivitását a vizsgált anyag jelenlétében, a vizsgált anyag távollétében mért aktivitáshoz (100) viszonyítva. Meghatározzuk a vizsgált vegyületek I50 érjékét, vagyis a vizsgált vegyületnek azt a koncentrációját, amelynél az enzinj aktivitása 50%-kal csökken, és
188 177 ezt az értéket tekintjük a vizsgált vegyület enzimgátló képességének.
A vizsgálatok eredményét az 1. táblázatban közöljük.
I. táblázat: (I) általános képletű vegyületek enzimgátló hatása
| Vizsgált vegyület száma | Iso (M) |
| 1. | 1,6· 10~7 |
| 2. | 4,8 · 10'7 |
| 3. | 1,3-107 |
| 4. | 4,0· 10'7 |
| 5. | 1,8 107 |
| 6. | 2,4-107 |
| 7. | 1,0· 10'7 |
| 8. | 1,5· 10'7 |
| 9. | 1,7· 10'7 |
| 10. | 4,8 · KTR |
| 11. | 1,7· 107 |
| 12. | 5,4 10 ’ |
| 13. | 4,4 · 10’7 |
A vizsgált vegyületek neve:
1: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 2: N-[3-(N-ciklopropil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 3: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-glicil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 4: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-N-metil-glicíl-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin
5: N-[3-(N-ciklopropil-karbonil-glicil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 6: N-[3-(N-adamantil-karbonil-glicil-tio)-2-metil-propanoil]-L-prolin
7: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-fenilalanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin
8: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-leucil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 9: N-[3-(N-cíklohexil-karbonil-D-triptofaníl-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 10: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-fenilglicil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 11: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-metionil-tio)-2-D-metil-propanoil]- L-prolin 12: N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-glutaminil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin 13: N-[3-(N-adamantil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek hatása hosszabban tartó, mint a hasonló hatással rendelkező ismert vegyületeké - például a 3-merkapto-2-D-metil-propanoil-L-proliné (konvencionális neve Captopril) ezért a vérnyomás kívánt szabályozása naponta kevesebb alkalommal történő gyógyszerbeadással is elérhető. A Captopril és más ismert vegyületek a beadást követően hirtelen vérnyomásesést idéznek elő, és ennek következtében orthostatikus hypotensiv asthenia (egyenes állás esetén előálló, vérnyomáscsökkenés által okozott gyengeség) fejlődhet ki [Láncét, / (8115), 557 (1979)], ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek a beadást követő kezdeti szakaszban enyhe vérnyomáscsökkenést idéznek elő, így a fenti jelenség kifejlődésének kicsi a valószínűsége. Azok a gyógyszerek, amelyek szabad merkaptocsopoi tót tartalmaznak - például a Captopril - különböző mellékhatásokkal rendelkeznek, a merkaptocsoport jelenlétének következtében. Ezek közül az ízérzékelés rendellenességét, a vizeletben albuminürítést, az agranulocytosist és a lázzal járó bőrbetegségeket említették különböző irodalmi helyeken [Láncét, / (8160), 150 (1980); Láncét, 2 (8186), 129 (1980); South African Med. J. 58, 172 (1980)]. Az 15 (I) általános képletű prolin-származékokban a tiolészter kötés nem érzékeny hidrolízisre in vivő, így kicsi a valószínűsége a merkaptocsoport kialakulásának. Ezért nem valószínű, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű ve20 gyületek a fenti, szabad merkaptocsoportnak tulajdonítható mellékhatásokat okoznák.
Az (1) általános képletű prolin-származékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat orális alkalmazásra tabletta, kapszula, granula, por, szirup vagy 25 elixír formában készíthetjük ki, parenterális alkalmazásra steril oldatot vagy szuszpenziót készíthetünk belőlük. A gyógyszerkészítmények egy vagy több (1) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak hatóanyagként, gyógyászatilag elfogadható 30 hordozó és/vagy segédanyagokkal - például kötőanyaggal, hordozóanyaggal, stabilizálószerrel és ízanyaggal - összekeverve. Felnőttek részére a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek napi dózisa 0,5 mg-2 g, előnyösen 35 1-500 mg orális alkalmazás esetén és 0,1-600 mg, előnyösen 0,3-300 mg parenterális alkalmazásnál.
A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
/. példa
N-helyettesitett aminosavak előállítása (a) 4,5 g D-alanint 230 ml 1 n vizes nálrium45 karbonátban oldunk keverés mellett. Az oldathoz cseppenként 9 g ciklohexil-karbonil-kloridot adunk 100 ml tetrahidrofuránban, 5-10 °C-on, majd a fenti hőmérsékleten az elegyet 30 percig keverjük, ezután a keverést szobahőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegy pH-ját 2 n sósavval 1-2 pH-értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-kloridoldatta! mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk.
A nyers terméket etil-acetát-n-hexán elegyből átkristályosítva 4,65 g N-ciklohexil-karbonil-D-alanint kapunk, [a]D = +26,6°.
(b) Adamantánkarbonsav N-hidroxi-szukcinimiddel készült észteréből 3,0 g-ot 30 ml tetrahidro60 furánban oldunk. Az oldathoz 0,89 g D-alanint és 1,1 g trietil-amint adunk 5 ml vízben oldva, és az elegyet egy éjszakán át 5 ’C-on keverjük. A tetrahidrofurán eltávolítása után a maradékhoz vizet adunk és a pH-t 1-2 értékre állítjuk 2 n sósavval.
65 Az elegyet ezután az (a) eljárás szerint kezeljük
188 177 tovább, 0,38 g N-adamantil-karbonil-D-alanint kapunk, [α]ΰ =+=1 lm,6° (C = 1,0, MeC H).
Az (a) vagy (b) eljárással előállított vegyületeket a 2. 'blázatban közöljük.
2. példa (a) 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-prőpionsav előállítása
5,97 g N-ciklohexil-karbonil-D-alanint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 5,84 g karbonil-diimidazolt adunk — 20 -- 15 ‘’Con és az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután 3,60 g 3-merkapto-2-D-metilpropionsavat adunk hozzá és az elegyet -15--10 °C-on 1 órán át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán keresztül folytatjuk. Az elegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz 40 ml vizet adunk, és az elegy pH-ját 2 n hidrogén-kloriddal 1-2 értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet vákuumban bepárolva kapjuk a nyersterméket, melyet etil-acetát-n-hexán elegyből átkristályosítva színtelen prizmás kristályok alakjában 7,5 g cím szerinti terméket kapunk, 83% kitermeléssel. Olvadáspont: 149-152 ’C (a) D = +46,4” (C = 1,07, MeOH)
NMR (CDjOD, δ):
1,20 (3H, d), 1,35 (3H, d), 1,20-2,0 (11H, m),
2,40-2,80 (1H, m),
3,05 (2H, m), 4,05 (1H, m) (b) 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-fenilglicil-tio)-2-D-metil-propionsav előállítása
Az (a) eljárást ismételjük, 2,61 g N-ciklohexánkarbonil-D-fenilglicint, 1,95 g karbonil-diimidazolt és 1,20 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva. 2,07 g cím szerinti terméket kapunk sárga olaj formájában, 57% kitermeléssel.
[a]D = -48,7° (C = 1,19, MeOH)
NMR (CDClj, δ):
1,24 (3H, d), 1,20-2,10 (11H, m) 2,4-2,8 (1H, m), 3,10 (2H, m), 5,75 (1H, d), 6,4-6,8 (1H, m), 7,50 (5H, s), 8,9 (1H, s) (c) 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-leucil-tio)-2-D-metil-propionsav előállítása
Az (a) eljárást ismételjük, 2,41 g N-ciklohexánkarbonil-D-leucint, 1,95 g karbonil-diimidazolt és
1,20 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva. 2,40 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában, 70% kitermeléssel.
[a]D = + 12,2’ (C = 1,03, MeOH)
NMR (CDC131 δ):
0,95 (6H, d), 1,28 (3H, d), 1,2-2,1 (LLH, m),
2,40-2,80 (1H, m), 3,1 (2H, m), 4,70 (1H, m), 6,00-6,30 (1H, m), 9,2 (1H, s).
(d) 3-(N~Ciklohexil-karbonil~D-glutaminil-tio)-2-D-metil-propionsav előállítása
Az (a) eljárást ismételjük, 2,56 g N-ciklohexilkarbonil-D-glutamint, 1,95 g karbonil-diimidazolt, és 1,20 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva 0,70 g cím szerinti terméket kapunk, 20% kitermeléssel.
Olvadáspont: 146-149 ’C [a]D = + 10,8” (C = 1,05, MeOH)
NMR (CD3OD, δ):
1,20 (3H, d), 1,20-2,10 (11H, m), 2,30 (4H, m),
2,40-2,80 (1H, m), 3,05 (2H, m), 4,50 (1H, m).
(e) 3-(N-Ciklopropil-karb(mil-glicil-tio)-2~D-metil-propionsav elöállitáztt
Az (a) eljárást ismételjü k, 0,78 g N-ciklopropilkarbcnil-glicint, 1,06 g karbonil-diimidazolt és 0,66g 3-merkapto-2-D-propionsavat használva. 0,70 g cím szerinti olajos terméket kapunk, 52% kitermeléssel [α]θ = -33,8° (C = 1,01, MeOH)
NMR (CDC13, δ):
0,70-1,20 (4H, m), 1,25 (3H, d), 1,30-1,80 (1H, m), 3,14 (2H, m), 4,20 (2H, d), 7,30 (1H, s).
2,40-2,80 (1H, m).
(f) 3-(N-Adamantil-karbonil-glicil-iio)-2-D-metil-propionsav előállítása
A? (a) eljárást ismételjük, 2,38 g N-adamantilkarbonil-glicint, 1,95 g karbonil-diimidazolt és
1,20 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva. 1,08 g cím szerinti terméket kapunk, 32% kitermeléssel.
Olvadáspont: 132 ’C (bomlás) [a]D = -8,3’ (C = 1,01, MeOH)
NMR (CD30D, δ):
1,25 (3H, d), 1,65-2,30 (15 H, m), 2,40-2,80 (1H, m), 3,14 (2H, m), 4,06 (2H, d).
(g) 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-fenilalanil-tio)-2-D -metil-propionsav előállítása
Az (a) eljárást ismételjük, 1,37 g N-cíklohexil-karbonil-D-fenil-alanint, 1,0 g karbonil-diimidazolt és 0,60 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva. 1,5 g cím szerinti olajos terméket kapunk, 79% kitermeléssel.
[a]D = + 13,9° (C = 1,02, MeOH)
NMR (CDC13, δ):
1.25 (3H, d), 1,20-2,0 (10H, m), 2,1-3,0 (2H, m), 3,0-3,4 (4H, m), 4,95 (1H, t), 6,19 (1H, d) 7,24 (5H, s), 10,12 (1H, s).
(h) 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-métionil-tio)-2-D~ -metil-propionsav előállítása
Az (a) eljárást ismételjük, 0,325 g N-ciklohexilkarbonil-D-metionint, 0,25 g karbonil-diimidazolt, és 0,15 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva. 0,29 g olajos cím szerinti terméket kapunk, 64%-os kitermeléssel.
[a]D = -7,9° (C = 1,0, MeOH)
NMR (CDC13, δ):
1.26 (3H, d), 1,2-2,0 (10H, m), 2,09 (3H, s), 2,0-3,2 (8H, m), 4,5-5,0 (1H, m), 6,62 (1H, d), 10,07 (1H, s).
188 177 (i) 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-triptofanil-tio) -2-ü-metil-propionsav előállítása
Az (a) eljárást ismételjük, 0,157 g N-ciklohexilkarbonil-D-triptofánt, 0,1 g karbonil-diimidazolt, 0,06 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva 0,17 g gumiszerű cím szerinti terméket kapunk, 82% kitermeléssel.
[a]D = -7,1’ (C = 1,0, MeOH)
NMR (CDCI3, δ):
5 1,26 (3H,d), 1,2-2,4 (llH,m), 2,5-2,9 (lH,m),
3,0-3,3 (2H, m), 3,35 (2H, d), 4,87 (IH, t), 6,4-6,9 (2H, széles s), 6,9-7,8 (5H, m), 10,5 (IH, s)
2. táblázat
| N-helyettesített aminosavak | Eljárás | Reaktánsok | Oldószer | Fizikai tulajdonságok |
| N-adamantil-karbonil- -glicin | (b) | N-hidroxi-szukcinimid, diciklohexil-karbodi- imid | víz, tetrahidrofurán | ’H-NMRfCDjOD,) 1,6-2,3 (15H, m), 3,86 (2H, s) |
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) | ciklohexán-karbonil- | víz, | [a]D = -18,8’ |
| -D-fenilalanin | klorid | tetrahidrofurán | (C = 1,Ó, MeOH) | |
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) | ciklohexán-karbonil- | víz, | [a]D = +19,9’ |
| -D-leucin | -klorid | tetrahidrofurán | (C = 1,0, MeOH) | |
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) | ciklohexán-karbonil- | víz, tetrahidrofurán | [α]θ = -10,5’ |
| -D-triptofán | -klorid | (C = 1,0, MeOH) | ||
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) . | ciklohexán-karbonil- | víz, tetrahidrofurán | [a]D = -133,5’ |
| -D-fenilglicin | -klorid | (C = 1,0, MeOH) | ||
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) | ciklohexán-karbonil- | víz, tetrahidrofurán | WD = -7,1’ |
| -D-metionin | -klorid | (C = 1,0, MeOH) | ||
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) | ciklohexán-karbonil- | víz, | [a]D= +5,1’ |
| -D-glutamin | -klorid | tetrahidrofurán | (C = 1,0, MeOH) | |
| N-ciklopropil-karbonil- | (a) | ciklopropán-karbonil- | víz, tetrahidrofurán | [a]D = +51,1’ |
| -D-alanin | -klorid | (C = 1,0, MeOH) | ||
| *H-NMR(CD30D, | ||||
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) | ciklohexán-karbonil- | VÍZ, | δ) |
| -glicin | klorid | tetrahidrofurán | 1,2-2,5 (11H, m), |
3,95 (2H, S) ‘H-NMR(CD3OD.
| N-ciklohexil-karbonil- | (a) | ciklohexán-karbonil- | víz, | 1,1-2,5 (11H, m), |
| -szarkozin | -klorid | tetrahidrofurán | 3,00, 3,20 (3H, két s). 4,13, 4,25 (2H, két s) 'H-NMR(CD30D, | |
| N-ciklopropil-karbonil- | (a) | ciklopropán-karbonil- | víz, tetrahidrofurán | δ) 0,5-2,1 (4H, m), 2,4-2,9 (IH, m), 3,90 (2H, s) |
| -glicin | -klorid |
3. példa (a) N-[3-(N-CiklohexiI-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása
1,51 g 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2D-metil-propionsavat 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz keverés közben —5 ’C-on 0,61 g trietil-amint és 0,65 g elil-klór-formiátot adunk. 5 perc múlva 0,58 g L-prolin és 0,61 g trietil-amin 5 ml vízzel készült oldatát adjuk a fenti oldathoz, és a reakcióelegyet 0 ’C-on 1 órán át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 30 percen át folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a pH-ját 2 n sósavval 1-2 értékre állítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet vákuumban koncentrálva eltávolítjuk az etil-acetátot, a maradékot szilikagélen kro50 matografáljuk, eluensként kloroform-metanol 100 : 1- 100 : 2 arányú elegyet használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuum alatt bepároljuk. 0,3 g cím szerinti gumiszerű terméket kapunk.
(b) A cím szerinti vegyületet állítjuk elő másik eljárással
6,03 g 3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2D-metil-propionsavat és 2,3 g N-hidroxi-szukcíni60 midet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 4,3 g diciklohexil-karbodiimidet adunk 0-5 ’C-on, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakció lejátszódása után a csapadékot leszűrjük és az oldhatat* 55 lan anyagot kevés tetrahidrofuránnal mossuk.
188 177
A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és az elegyet szűrjük. Az etil-acetátos oldatot 0,5 n sósavval, vízzel, vizes nátrium-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, a fenti sorrendben. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát-hexán 1:10 arányú eleggyel megszilárdítjuk. 6,9 g szilárd anyagot kapunk, 87% kitermeléssel.
Olvadáspont: 113-116°C [a]D = + 14,2° (C = 1,05, MeOH)
NMR (CDC13, δ):
1,38 (6H, d), 1,20-2,20 (11H, m), 2,82 (4H, S), 2,80-3,30 (3H, m), 4,75 (IH, m), 6,30 (IH, széles d).
3,98 g aktivált észtert 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,15 g L-prolint és 1,26 ml N-etil-morfolint adunk 5 ml vízben oldva, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószereket, majd a maradékhoz vizet adunk. Az elegy pH-ját 2 n hidrogén-kloriddal 1-2 értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform-metanol 100 : 1-100 : 2 arányú elegyet használva. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. 1,45 g NMR vizsgálat alapján a cím szerinti vegyülettel azonos terméket kapunk.
(c) A következő eljárással is előállítható a cím szerinti vegyület
4,52 g 3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2D-metil-propionsavat 5 ml tionil-kloridban küldünk. Az oldathoz egy csepp dimetil-formamidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószereket, a maradékhoz 2 ml vízmentes toluolt adunk és az elegyet újra bepároljuk vákuumban. A maradékhoz 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk keverés közben. A savkloridot tartalmazó tetrahidrofurános oldatot 5-10 °C-on cseppenként, keverés közben 2,3 g L-prolin és 2,5 g nátrium-karbonát 25 ml vízzel készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten I órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázishoz 2 n sósavat adva a pH-t 1-2 értékre állítjuk. A kloroformos extrakció után a kloroformos fázist telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroform eltávolítása után a maradékot szilikagélen tisztítjuk oszlopkromatográfiás módszerrel, eluensként kloroform-metanol 100 : 1-100 : 2 arányú elegyet használunk. Az eluátum vákuumbepárlása után 1,6 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel.
(d) A cím szerinti terméket előállíthatjuk az alábbi módon is:
3,01 g 3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-28
D-metil-propionsavat és 1,71 g L-prolin-terc-butilésztert 50 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 2,15 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten fél órán át keverjük, majd 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük és az oldhatatlan anyagot diklórmetánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és 1 n sósavval, vízzel, 1 n nátriumhidrogén-karbonáttal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, a fenti sorrend betartásával, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,3 g gumiszerű N-[3-(N-ciklohexil-karboniI-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoiI]-1 -prolinterc-butil-észtert kapunk.
A fenti észterből 4,0 g-ot 30 ml anizolban oldunk és az oldathoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a trifluor-ecetsav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (oszlop: 2 x 35 cm), eluensként metanol-kloroform 1 : 100-3 :100 arányú elegyet használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. 3,4 g gumiszerű anyagot kapunk, ami NMR és vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti termékkel.
A 3. táblázatban táblázatosán is közöljük azokat a reaktánsokat, oldószereket és eljárási módokat, amelyek alapján a cím szerinti termék előállítható, valamint a tennék fizikai állandóit. A 3. példa (íí)-(d) eljárása szerint több vegyületet is előállítottunk, amelyek előállítási körülményeit és a termék jellemzőit szintén a 3. táblázat tartalmazza, A táblázatban az Rf érték oszlopában szereplő (1) és (2) jelölés a vékonyréteg-kromatográfiás azonosítás során használt futtatóelegyeket jelöli, az (1) kloroform-metanol-ecetsav 2:1: 0,003 arányú elegyet, (2) n-butanol-ecetsav-víz 4:1:1 arányú elegyet jelent.
4. példa
A 3. és 5. példa szerint előállított
N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin különböző sóinak előállítása (a) Kalciumsó
3,98 g 3. vagy 5. példa szerint előállított vegyületet 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,84 g kalcium-acetát-hidrátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, az elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, az elegyet szűrjük és levegőárammal szárítjuk. 3,4 g kalciumsót kapunk, [a] D = -47,2° (C = 1,0, MeOH) (b) Magnéziumsó
Az (a) eljárást ismételjük, 3,09 g 3. vagy 5. példa szerint előállított terméket és 0,772 g magnéziumacetát-tetrahidrátot használva. 2,42 g magnéziumsót kapunk, [a]D = -46,6° (C = 1,0, MeOH).
Γ88 177
3. táblázat
| Vegyület | Eljárás | Reaktánsok | Oldószer | [«].> | NMR(CDC13, σ) | Rr érték ’ |
| (a) | etil-klór- formiát | tetra- hidrofurán, víz |
1,20 (3 H, széles d, CHJ 1,38 (3H, d, CHJ 1,55-2,0 (1OH, τη, CHJ
| N-[3-(N-cikIohexil- -karbonil-D-alanil- -tio)-2-D-metil- -propanoiI]-L-prolin | (b) (c) (d) | diciklohexil- -karbodiimid, N-hidroxi- -szukcinimid tionil- -klorid diciklohexil- -karbodiimid | tetrahid- rofurán, víz letra- hidrofuran diklór- metán | -51.6’ (C = 1,06, MeOH) | 2,0-2,5 (4H, m, CHJ 2,5-3,3 (4H, m, CH és CHJ 3,4-3,9 (2H, m, CHJ · 4,0-5,0 (2H, m, CH) 6,0-6,5 (1H, m, NH) 7,31 (1H, s. CO2H) | 1) 0,66 2) 0,71 |
| 1,21 (3H, széles d, <CHJ, 1,35-2,5 (14H, m, CHJ, | ||||||
| N-[3-(N-ciklohexil-karbo- niI-glicil-tio)-2-D-metil- propanoilj-prolin | (d) | diciklohexil- -karbodiimid | dimetil- -formamid | - 102,0’ (C = 1,0, MeOH) | 2,6-3,3 (4H, m, CH és CHJ 3,4-3,9 (2H, m, CHJ 4,0-4,7 (3H,m, CH és CHJ 6,35-7,1 (1H, m, NH) 9,01 (1H, s, C02H) | 1)0,60 2) 0,68 |
| 1,20 (3H, széles d, CHJ, 1,2-2,5 (14H, m, CHJ, 2,5-3,3 (6H,m, CH és CHJ | ||||||
| N-[3-(N-ciklohexil- | ||||||
| -karbonil-D-fenil- | etil- . -klór-formiát | tetra- | 3,3-3,8 (2H, m, CHJ | 1) 0,64 2) 0,82 | ||
| -alaniltio)-2-D- | (a) | hidrofurán, | -58,1’ | 4,0-5,3 (2H, m, CH) | ||
| -metil-propanoil]- L- | VÍZ | 5,7-6,4 (1H, m. NH) | ||||
| -prolin | 7,29 (5H, s, aromás) 7,5-7,9 (1H, széles s, | |||||
| CO2H). | ||||||
| (b) | diciklohexil- -karbodiimid, | tetrahidro- furán, víz | (C = 1,0, | |||
| N-hidroxi- -szukcinimid | MeOH) | |||||
| N-[3-(N-ciklohexil- -karbonil-D-metionil- | diciklohexil,,. -karbodiimid, 1 ' N-hidroxi- | aceto- nitril víz | -81,3’ |
| -tio)-2-D-metil- | (C = 1,0, | ||
| -propanoil]-L-prolin | -szukcinimid | MeOH) |
1,23 (3H, széles d, CHJ, 1,5-2,4 (16H, m, CHJ, 2,10 (3H, s, CHj), 2,59 (2H, t, CHJ, 2,7-3,3 (4H, m, CH és CHJ, 3,3-3,9 (2H, m, CHJ, 4,0-5,1 (2.H, m, CH),
6,49 (1H, d, NH),
7,81 (1H, s, COjH)
1)0,60 2) 0,77
N-[3-(N-adamantil-karbonil-D-alanil- , , tioniltio)-2-D-metil- ' 3 -klorid
-propanoil]-L-prolin tetra- -61,0’ hidrofurán, (C = 1,0, víz MeOH)
1,21 (3H, széles d, CH3)
1,41 (3H, d, CHJ, 1,6-2,4 (19H, m, CHJ, 2,4-3,2 (3H, m, CH és CHJ, 1) 0,63
3.4- 3,9 (2H, széles s, CHJ, 2) 0,67
4,1-5,0 (2H, m, CH),
6.4- 6,8 (1H, széles, NH),
8,10 (1H, s, CO2H)
| 1,15 (3H, széles d, CHJ, 1,3-2,4 (14H, m, CHJ, | |||||
| N-[3-(N-ciklohexil- -karbonil-D-tripto- fanil-tio)-2-D-metil- -propanoil]-L-prolin | ,, izobutil- -klór-formiát | dimetil- -formamid, víz | -47,8’ (C = 1,0, MeOH) | 2,5-3,9 (8H, m, CH és CHJ, 41-4,7 (1H, m, CH), 47-5,2 (1H, m, CH), 6,0-6,4 (2H, m, NH), 6,95-7,9 (5H, m, aromás), 8,80 (1H, széles s, CO2H) | 1) 0,58 2) 0,82 |
N-[3-(N-cikIohexil-karbonil-D-fenil-gIicil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin
| etil- | tetra- |
| -klór-fomiát | hidrofurán, víz |
| tionil- | tetra- |
| - klorid | hidrofurán, víz |
| karbonil- | tetra- |
| diimidazol | hidrofurán |
- 50,5’
C = 1,0, MeOH)
1,18 (3H, széles d, CHJ, 1,3-2,5 (14H, m, CHJ 2,5-3,8 (6H, m, CH és CHj)
4,2-4,7 (1H, m, CH)
5,62 (1H, d, CH)
6,53 (1H, d, NH)
7,37 (5H, s, aromás)
8,90 (1H, s, CO2H)
1) 0,58
2) 0,83
-9188 177
| Vegyület | Eljárás | Reaktánsok | Oldószer | (a]o | NMR(CDC13, σ) | Rf érték |
| 0,93 (6H, d, CH3), | ||||||
| etil-klór- formiát | 1,21 (3H, széles d, CH3) | |||||
| tetra- | 1,30-2,5 (17H, m, CH és | |||||
| N-[3-(N-ciklohexil- | (a) | hidrofurán, | - 52,7° (C = 1,0 MeOH) | CH,), | ||
| -karbonil-D-leucil- -tio)-2-D-metil- -propanoil)-L-prolin | (b) | diciklohexil- karbodiimid, | víz tetra- hidrofurán, | 2,5-3,3 (4H, m, CH és CH,), 3,3-3,9 (2H, m, CH2), | 1)0,61 2) 0,73 | |
| szukcínimid | VÍZ | 4,0-5,0 (2H, m, CH) 5,95-6,5 (1H, m, NH), 7,30 (1H, s, CO2H) | ||||
| (a) | etil- | tetra- | 1,21 (3H, széles d, CH3), | |||
| -klór-formiát | hidrofurán, | -70,4° | 1,3-2,4 (14H, m, CH2), | |||
| N-[3-(N-ciklohexil- | VÍZ | 2,4-3,3 (4H, m, CH és | ||||
| -karbonil-N-metil- | (b) | diciklohexíl- | tetra- | CH2) | 1) 0,66 2) 0,62 | |
| -glicil-tio)-2-D- | karbodiimid, | hidrofurár, | 3,22 (3H, s, CH3) | |||
| -metil-propanoil]-L- | N-hidroxi- | VÍZ | (C = 1,0, MeOH) | 3,3-3,8 (2H, m, CH2), | ||
| -prolin | szukcínimid | 4,0-4,7 (3H, m, CH és | ||||
| (c) | tionil- | tetrahidrofurán, | CH2) | |||
| klorid | VÍZ | 9,75 (1H, s, CO2H) | ||||
| * | 0,6-1,0 (4H, m, CH2), 1,20 (3H, széles d, CH3), 1,4-1,9 (1H, m, CH), | |||||
| N-[3-(N-ciklo- | diciklohexíl- | - 108,8° | 1,9-2,4 (4H, m, CH2), | |||
| propil-karbonil- | -karbodiimid, | dimetil- | 2,6-3,3 (3H, m, CH és | 1) 0,47 2) 0,53 | ||
| -glicil-tio)-2-D- | (b) | N-hidroxi-szukcinimid | formamid, | CH2) | ||
| -metil-propanoil]- | VÍZ | (C = 1,0, | 3,3-3,9 (2H, m, CH2) | |||
| -L-prolin | MeOH) | 3,94,7 (3H, m, CH és CH2), 7,2-8,0 (1H, m, NH), 8,48 (1H, s, CO2H) | ||||
| -28,7° | 0,6-1,0 (4H, m, CH2) 1,20 (3H, széles d, CH3), 1,42 (3H, d, CH3), | |||||
| N-[3-(N-ciklo- | (c) | tionil- | aceto- | 1,4-1,9 (1H, m, CH), | ||
| propil-karbonil- | -klorid | nitril, | 1,9-2,4 (4H, m, CH2), | 1) 0,53 2) 0,60 | ||
| -D-alanil-tio)-2-D- | karbonil- | VÍZ | 2,5-3,3 (3H, m, CH és | |||
| -metil-propanoil]- | tetra- | (C = 1,0, MeOH) | CH2), | |||
| -L-prolin | (d) | diimidazol | hidrofurán | 3.4- 3,8 (2H, m, CH2), 4,1-5,0 (2H, m, CH), 6.4- 7,0 (1H, m, NH), 7,45 (1H, s, CO2H) | ||
1,21 (3Η, széles d, CH3), 1,6-2,4 (19H, m, CH és CH,),
| N-[3-(N-adamantiI- -karbonil-glicil-tio)- -2-D-metil-propanoil]- -L-prolin | (d) | diciklohexil- -karbodiimid | diklór metán | -77,4’ (C = 1,0, MeOH) | 2.2- *3,2 (3H, m, CH és CHS), 3,4-3,8 (2H, m, CH2), 3,9-4,7 (3H, m, CH és CH2), 6.3- 7,0 (1H, m, NH), 8,19 (1H, S, CO2H) | 1) 0,58 2) 0,72 |
| N-[3-(N-ciklohexil-karbonii-D-glutaminil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin | (a) | etil- -klór-formiát | tetra hidrofurán, víz | -57,0’ (C = 1,0, MeOH) | 1,20 (3H, széles d, CH3), 1.3- 2,5 (16H, m, CH2), 2.5- 3,2 (6H, m, CH és CH2), 3.3- 3,9 (2H, m, CH2), 4,14,9 (2H, m, CH), 5.6- 7,6 (4H, m, NH és CO2H) | 1) 0,42 2) 0,48 |
(c) Lizin-só
1,19 g 3. vagy 5. példa szerint előállított vegyületet 22 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,416 g lizint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, az elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, a terméket leszívatjuk. 1,54 g lizin-sót kapunk, [a]D = -23,1° (C = 1,0, MeOH), (d) Nátriumsó
2,27 g 3. vagy 5. példa szerint előállított vegyületet 25 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,514 g nátrium-acetátot adunk és az elegyet szobahőmér10 sékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 200 ml metanol-kloro55 form 3 : 100 térfogatarányú elegyet adunk, a kapott elegyet leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, és a terméket leszívatjuk. 1,85 g nátriumsót kapunk, [a]D = -26,7° (C = 1,0, MeOH).
(e) Diciklohexil-amin-só
13,1 g 3. vagy 5. példa szerint előállított vegyületet 2Ö0 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 6 ml diciklohexil-amint adunk keverés közben. Az ele-101
188 177 gyet további 30 percen át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk és levegőnszárítjuk. A kapott nyers kristályokat 300 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, a szuszpenziót visszafolyatós hűtő alatt 30 percen át forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük és a kristályokat leszívatjuk, majd levegőn szárítjuk. 12,2 g diciklohexilamin-sót kapunk, [a]D = -24,5° (C = 1,0 MeOH).
5. példa
N-[3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása
5,98 g N-ciklohexil-karbonil-D-alanint 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 5,84 g karbonil-diimidazolt adunk —18 °C-on, keverés mellett, miközben az elegyet jéggel hűtjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd 6,29 g N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint adunk hozzá, a keverést - 18 ’Con 30 percen át folytatjuk, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószert. A maradékhoz 50 ml vizet adunk és az elegy pH-ját 2 n sósavval 1-2 értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 120 ml acetonitrilt, majd 6 ml diciklohexil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk. 14,35 g nyers diciklohexil-amin-sót kapunk. A nyers sót 300 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, a szuszpenziót viszszafolyatós hűtő alatt 30 percen át forraljuk. Lehűtés után a csapadékot leszívatjuk és levegőn szárítjuk. 12,20 g fehér diciklohexil-amin-sót kapunk, amelyet 90 ml etil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 60 ml 0,5 n vizes kálium-hídrogén-szulfátot adunk, majd az elegyet kirázzuk. A szerves fázist desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8,64 g gumiszerű cím szerinti terméket kapunk, amelyet NMR és vékonyréteg kromatográfiás módszerrel azonosítunk.
6. példa
N'[ 3- ( N-Ciklohexil-karbonil-glicil-tio ) -2-D~ -metil-propanoil]-L-prolin előállítása
1,02 g N-ciklohexil-karbonil-glicint 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,07 g karbonil-diimidazolt tartalmazó 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk —20 ’C-on keverés közben, az elegyet jéggel hűtjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1,09 g
N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint adunk hozzá 6 ml vízmentes tetrahidrofuránban, az elegyet — 20 ’C-on 30 percen át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán keresztül folytatjuk. A reakció lejátszódása után az elegyet vákuumban bepárolva az oldószert eltávolítjuk.
A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen (oszlop: 2*35 cm), eluensként metanol-kloroform 1: 100-3 : 100 arányú elegyet használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. 1,16 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel.
7. példa
N-f 3-(N-Ciklopropil-karbonil-D-alanil-‘tio)-2-D-netil-propanoil]-L-prolin előállítása
635 mg N-ciklopropil-karbonil-D-alanint 14 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0,48 ml elil-klór-formiátot adunk - 1*5 ’C-on keverés közben, az elegyet jéggel hűtjük. Az elegyet a fenti hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd 1,09 g N-(3-merkapto-2-D-propanoil)-L-proIint adunk hozzá 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet -15 ’C-on 15 percen keresztül, majd 5 ’C-on egy éjszakán át keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet 30-35 ’C-on vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószereket. A maradékhoz 10 ml vizet adunk és az elegy pH-ját 2 n sósavval 1-2 értékre állítjuk. Az elegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist telített nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (oszlop: 2 x 35 cm), eluensként metanol-kloroform 1 : 100-3 : 100 arányú elegyet használva. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. 395 mg gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kroma'ográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel.
8. példa
N-[3-( N-Ciklohexil-karbonil-N-metil-glicil-tio) -2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 1,09 g N-ciklohexil-karbonil-N-metil-glicint, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g
N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,76 g gumíszerű terméket kapunk, mely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel.
9. példa
N-[ 3-(N-Ciklopropil-karbonil~glicil-tio)-2-D-metil-propanoil}-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 0,96 g N-ciklopropán-karbonil-glicint, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g N-(3-merkapto-2 -D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,4 g gumiszerű anyagot kapunk, amely
-111
188 177
NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos a cím szerinti vegyülettel.
10. példa
N-[ 3-fN-Adamantil-karbonil-glicil-tio) -2-D-metil-propanoilJ-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 1,42 g N-adamantán-karbonil-glicint, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 1,7 g gumiszerű terméket kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti termékkel.
11. példa
N-[3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-fenilalanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexán-karbonil-glicin helyett 1,54 g N-ciklohexil-karbonil-D-fenilalanint, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g
N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,97 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel.
12. példa
N-[3- (N-Ciklohexil-karbonil-D-leucil-tio) -2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 1,20 g N-ciklohexil-karbonil-D-leucint, valamint 0,97 g karbonil-diimidazolt és 0,98 g N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 1,17 g gumiszerű terméket kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos a cím szerinti vegyülettel.
13. példa
N-[3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-triptofanil~tio)-2-D-metil-propanoilJ-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 1,75 g N-ciklohexil-karbonil-D-triptofánt, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g
N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,8 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos a cím szerinti termékkel.
14. példa
N-[3~(N-Ciklohexil-karbonil-D-fenilglicil-tio) -2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 1,30 g N-ciklohexil-karbonil-fenilglicint, valamint 0,97 g karbonil-diimidazolt és 0,98 g
N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil-L-prolint használunk. 0,35 g gumiszerü terméket kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos a cím szerinti termékkel.
75. példa
N-[ 3-( N-Ciklohexil-karbonil-D-metionil-iio ) -2-D-metil-propanoilJ-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük, azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 1,30 g N-ciklohexil-karbonil-D-metionint, valamint 1,09 g karbonil-diimidazolt és 1,09 g
N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,59 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti vegyülettel.
16. példa
N-[ 3-( N-Cikl-hexil-karbonil-D-glutaminil-tio ) -2-D-metil-propanoilJ-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexil-karbonil-glicin helyett 0,5 g N-ciklohexil-karbonil-D-glutamint, valamint 0,41 g karbonil-diimidazolt és 0,41 g
N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 0,3 g gumiszerü anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos a cím szerinti vegyülettel.
17. példa
N-[ 3- ( N-Adamantil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása
A 6. példa szerinti eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy N-ciklohexán-karbonil-glicin helyett 1,2 g N-adamantil-karbonil-D-alanint, valamint 0,97 g karbonil-diimidazolt és 0,97 g N-(3-merkapto-2-D-metil-propanoil)-L-prolint használunk. 1,02 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR és vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint azonos a cím szerinti vegyülettel.
18. példa
N-[3- ( N-Ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoilJ-L-prolin diciklohexil-amin-sójának előállítása
1. 241 g 3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alaniJ-tio)2-D-metil-propionsavat 1,3 1 vízmentes diklórmetánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 117 ml trietil-amint adunk —15 °C-on eseppenként,
-121
188 177 keverés közben, majd 104 ml pivaloil-kloridot csepegtetünk hozzá — 5 °C-on keverés közben, és a keverést további 30 percen át folytatjuk.
2. 101 g L-prolint 1,2 1 vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 112 ml trimetil-szilil-kloridot adunk cseppenként - 15 °C-on keverés·közben, majd 122 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá — 5 °C-on keverés közben, és az elegyet további 30 percen át keverjük. A kapott elegyhez hozzáadjuk az (1) szerint előállított oldatot és az elegyet hűtés közben 15 percen át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán keresztül keverjük. A reakció lejátszódása után 1 liter hideg desztillált vizet adunk a reakcióelegyhez hűtés közben, majd 90 ml tömény sósavat csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűriethez 326 ml diciklohexil-amint és 800 ml ace.onitrilt adunk és az elegyet 30 percen keresztül keverjük. Ezután 4 x 800 ml acetonitrilt adunk az elegyhez 10 perces időközökben, majd a kapott elegyet egy éjszakán át 5 °C-on állni hagyjuk. A csapadékot leszívatjuk és levegőn szárítjuk. A kapott nyersterméket 3 1 diklór-metánban oldjuk melegítés közben, majd szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd újabb 4 x 750 ml acetonitrilt adunk hozzá 10 perces időközökben, és a kapott elegyet egy éjszakán át 5 ’Con állni hagyjuk. A csapadékot szűrjük és levegőn szárítjuk. 404 g színtelen cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 190-191 ’C, [a]D = -24,5 ’ (C = 1,0, MeOH)
19. példa
N-[3-( N-Ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio ) -2-D-metil-propanoil]-L-prolin kalciumsójának előállítása
404 g 18. példa szerint előállított diciklohexil-amin-sót 2 1 etil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 2,5 1 0,5 n kálium-hidrogén-szulfátot adunk, majd az elegyet 10 percen át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, desztillált vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 1,2 1 acetonban oldjuk. Az oldathoz 1,2 1 desztillált vizet és 36,6 g kalcium-karbonátot adunk és az elegyet 40 ’C-on 1 órán át erőteljesen keverjük. Lehűtés után az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szirupot 1 liter acetonban szuszpendáljuk és az elegyet 5 órán át keverjük. A csapadékot leszűrjük, levegőn, majd vákuumban szárítjuk. 212 g cím szerinti terméket kapunk, fehér por alakjában. [a]D = -47,2° (C = 1,0, MeOH).
Claims (9)
1. Eljárás az (I) általános képletű prolin-származékok - a képletben
R jelentése az aminosav a-amino-csoportjához kapcsolódó ciklopropil-karbonil-, ciklohexil-karbonil- vagy adamantil-karbonil-csoport és
A jelentése glicin-, szarkozin-, D-alanin-, D-fenilalanin-, D-metionin-, D-triptofán-, D-fenilglicin-, D-leucin- vagy D-glutamin-maradék, amelyben az α-karbonil-csoport tiol-észter kötést alkot a kénatommal -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében A' jelentése glicin-, szarkozin- vagy egy adott esetben védett, A jelentésére megadott α-D-aminosav-maradék és R jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy annak valamely reakcióképes származékát előnyösen reakcióképes amidját, észterét, savhalogenidjét vagy vegyes savanhidridjét egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R' jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport, előnyösen terc-butil- vagy trimetil-szilil-csoport - vagy annak valamely reakcióképes származékával, előnyösen N-trimetil-szilil-származékával reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben — 50-20 °C-on, a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, vagy (b) egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében A' jelentése glicin-, szarkozin- vagy egy adott esetben védett, A jelentésére megadott α-D-aminosav-maradék és R jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy annak reakcióképes származékát, előnyösen vegyes savanhidridjét, savhalogenidjét, reakcióképes amidját vagy észterét egy (V) általános képletű vegyülettel amelynek képletében
R' jelentése hidrogénatom vagy karboxil-védőcsoport, előnyösen terc-butil- vagy trimetil-szílil-csoport - reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben — 50-20 ’C-on, a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk, majd a bármely fenti módon kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként aktivált amidot, savhalogenidet, aktivált észtert vagy vegyes savanhidridet használ ank.
3. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel vagy annak valamely reakcióképes származékával egy karbodiimid jelenlétében reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület reakcióképes származékaként olyan vegyületet használunk, araely egy szililcsoportot tartalmaz az iminocsoporthoz kapcsolva.
5. Az 1. igénypont szerinti (a) eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, hexametil-foszfo-triair időt, kloroformot, diklór-metánt vagy acetonitrilt használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként aktivált amidot, savhalogenidet, aktivált észtert vagy vegyes savanhidridet használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet
-131
188 (77 egy (V) általános képletű vegyülettel valamely karbodiimid jelenlétében reagáltatunk.
8. Az I. igénypont szerinti (b) eljárás, azzal jellemezve ,-hogy közömbös oldószerként tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, hexametil-foszfo-triamidot, kloroformot, diklór-metánt vagy acetonitrilt használunk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R és A jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak 5 valamely gyógyászatiig elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/ vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56094002A JPS57209270A (en) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Proline derivative |
| JP56137823A JPS5839661A (ja) | 1981-09-03 | 1981-09-03 | プロリン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU188177B true HU188177B (en) | 1986-03-28 |
Family
ID=26435270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU821976A HU188177B (en) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Process for producing new proline derivatives |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR890000769B1 (hu) |
| AT (1) | AT377496B (hu) |
| CA (1) | CA1235120A (hu) |
| CH (1) | CH651825A5 (hu) |
| DE (1) | DE3222779A1 (hu) |
| DK (1) | DK156054C (hu) |
| ES (2) | ES513277A0 (hu) |
| FI (1) | FI75804C (hu) |
| FR (1) | FR2508040B1 (hu) |
| GB (1) | GB2102412B (hu) |
| HU (1) | HU188177B (hu) |
| IL (1) | IL65954A (hu) |
| IT (1) | IT1157053B (hu) |
| MX (2) | MX171888B (hu) |
| NL (1) | NL193282C (hu) |
| NO (1) | NO156408C (hu) |
| PT (1) | PT75076B (hu) |
| SE (1) | SE453595B (hu) |
| SU (1) | SU1316556A3 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6354321A (ja) * | 1985-03-27 | 1988-03-08 | Ajinomoto Co Inc | 血糖降下剤 |
| KR870007114A (ko) * | 1986-01-21 | 1987-08-14 | 우에노 기미오 | 티올 에스테르 유도체의 안정된 고형제 |
| ZA896851B (en) | 1988-09-14 | 1990-06-27 | Hoffmann La Roche | Use of ace-inhibitors |
| ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA802420B (en) * | 1979-05-18 | 1981-04-29 | Squibb & Sons Inc | Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1981
- 1981-12-29 AT AT0558581A patent/AT377496B/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-26 GB GB08215345A patent/GB2102412B/en not_active Expired
- 1982-05-28 CA CA000404054A patent/CA1235120A/en not_active Expired
- 1982-06-02 IL IL65954A patent/IL65954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 MX MX010799A patent/MX171888B/es unknown
- 1982-06-16 MX MX193189A patent/MX155724A/es unknown
- 1982-06-16 FI FI822171A patent/FI75804C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 NO NO821997A patent/NO156408C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-06-16 SU SU823450352A patent/SU1316556A3/ru active
- 1982-06-16 IT IT67772/82A patent/IT1157053B/it active
- 1982-06-17 CH CH3751/82A patent/CH651825A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 HU HU821976A patent/HU188177B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 DK DK273082A patent/DK156054C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 PT PT75076A patent/PT75076B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 ES ES513277A patent/ES513277A0/es active Granted
- 1982-06-18 NL NL8202472A patent/NL193282C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 DE DE19823222779 patent/DE3222779A1/de active Granted
- 1982-06-18 SE SE8203814A patent/SE453595B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-06-19 KR KR8202740A patent/KR890000769B1/ko active
- 1982-06-21 FR FR8210796A patent/FR2508040B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-03-14 ES ES520582A patent/ES8403868A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2124375C (en) | Compounds containing a fused bicyclic ring and processes therefor | |
| KR890003603B1 (ko) | 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법 | |
| EP0611375A1 (en) | Peptides inhibiting il-1 beta release | |
| EP0037231A2 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| EP0274453A2 (fr) | Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés | |
| HU208952B (en) | Process for preparing aryl-substituted mercapto-proipionyl-aminoacid derivatives with metal-endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1322073C (en) | Thiol-carboxylic acid derivatives | |
| HU193108B (en) | Process for preparing perhydro-thiazepine derivatives | |
| US5179125A (en) | N-substituted mercaptopropanamide derivatives | |
| WO1999012970A1 (en) | Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds | |
| US5905076A (en) | 6-substituted amino-4-oxa-1-azabicyclo 3,2,0! heptan-7-one derivatives as cysteine protease inhibitors | |
| HU188177B (en) | Process for producing new proline derivatives | |
| EP0449523B1 (en) | Mercapto- or acylthio-trifluoromethyl amide derivatives and their use | |
| AU611269B2 (en) | Peptides with pharmaceutical activity | |
| KR890000770B1 (ko) | 프롤린 유도체의 제법 | |
| KR890002173B1 (ko) | 치환된 디펩티드 및 이의 제조방법 | |
| WO1999012912A1 (en) | Thiourea derivatives or non-toxic salts thereof for inhibitng ras-transformed cell growth | |
| JPH0136465B2 (hu) | ||
| JPS6345252A (ja) | プロリン誘導体 | |
| JPS58131968A (ja) | チオ−ルエステル化合物 | |
| JPH08109180A (ja) | Ｏ→ｎ分子内アシル転位型プロドラッグ | |
| JPH08507552A (ja) | 抗腫瘍剤として有用な新規な３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体 | |
| JPS6178795A (ja) | レニン阻害ペプチド誘導体 | |
| MXPA00002245A (en) | Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |