JPH08507552A

JPH08507552A - 抗腫瘍剤として有用な新規な３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体

Info

Publication number: JPH08507552A
Application number: JP7518375A
Authority: JP
Inventors: ラジェシュワーシン; 智宏山下; チャールズフィアクプイ; ジョージトーマス; チャンハー; 宏松本; 敏夫大谷; 真治大家; ロナルドミケティシュ
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-01-07
Filing date: 1995-01-06
Publication date: 1996-08-13
Also published as: AU1325095A; US5994342A; WO1995018807A1; ZA95106B; EP0688324A1; GB9400220D0; CA2157602A1; AU678879B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉで表される、一定の３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体または薬学的に許容されるその塩が、感受性および耐性の腫瘍細胞に対して、抗腫瘍剤として有用であるという発見に基づくものである。式中、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、ＸがＮＨであるとき、Ｒは、水素、−ＣＯＲ₁、［式中、Ｒ₁は、（i）ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アジド、カルボキシル、ヘテロアリールまたはアセトアミドから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、（ii）Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基、（iii）Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基、（iv）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、（v）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基またはシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基、（vi）Ｃ₅−Ｃ₆ヘテロアリール基、（vii）Ｒ₂およびＲ₃が同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基または（７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）メチル基であるＮＲ₂Ｒ₃、あるいは（viii）べンジルオキシ基である。］であり；−ＳＯ₂Ｒ₄［式中、Ｒ₄は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基である。］であり；保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基である。ＸがＯであるとき、Ｒは、保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基である。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍剤として有用な新規な３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体本発明は、新規な３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体、そのような化合物の調製、薬学的組成物（ pharmaceutical compositions）へのそれらの組み入れ（incorporation）、薬理学的作用物質（pharmacological agents）としての、特に抗癌治療に用いるためのそれらの使用、に関する。発明の背景 E 3727651）の発明以来、我々は、抗腫瘍剤としてのβ−ラクタム類の化合物の開発に関心を注いできた。しかしながら、これらの化合物を大量に得るには多くの困難があった。例えば、良くコントロールされた発酵技術と適切な実験条件下の後でさえも、１０Ｌの発酵ブロス（broth）から僅か２０ｍｇのＧ００６９Ａが単離されるのみであった。他方、Ｃ₅位の立体化学が同じである別のβ−ラクタム化合物、（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（クラヴァム１（clavam 1），G0069B）が、ブラウン（Brown）とエバンス（Evans）により、ストレプトミセスクラブリゲルス（streptomyces clavuligerus）の培養物から単離され［ジャーナルオブケミカルソサイエティ，ケミカルコミュニケーションズ（J．Chem．Soc．Chem．Comm．）1979， 282］、それは抗真菌活性を示すことが報告されている。我々は、クラヴァム１を合成し、広範囲な生物学的評価を行った。我々は、クラヴァム１が、インビトロおよびインビボでともに優れた抗腫瘍活性を示すが、化学的には不安定であることを見い出した。化学的不安定性は、生成物の分解を引き起こす、−ＯＨのβ−ラクタム環に対する分子間相互作用によるのかもしれない。新規な抗腫瘍剤としてのβ−ラクタム類の化合物の開発に向けられたプログラムの一環として、合成が比較的に容易で、化学的に安定で、強い抗腫瘍活性を有する化合物を得ることが必要である。発明の概要本発明は、ある種の３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体が、感受性および耐性の腫瘍細胞に対して優れた活性を示すという発見に基づく。本発明に依れば、一般式Ｉで表される３−（置換メチル）−４−オキサ−１− アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体または薬学的に許容されるその塩が提供される、式中、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、ＸがＮＨであるとき、Ｒは、水素、−ＣＯＲ₁、［式中、Ｒ₁は、（i）ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アジド、カルボキシル、ヘテロアリールまたはアセトアミドから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、（ii）Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基、（iii）Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基、（iv）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、（v）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基またはシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基、（vi）Ｃ₅ −Ｃ₆ヘテロアリール基、（vii）Ｒ₂およびＲ₃が同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基または（７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）メチル基であるＮＲ₂Ｒ₃、あるいは（viii ）ベンジルオキシ基である。］であり； −ＳＯ₂Ｒ₄［式中、Ｒ₄は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基である。］であり；保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基であり、ＸがＯであるとき、Ｒは、保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基である。式Ｉの薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される。Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃またはＲ₄における置換基としてのＣ₁−Ｃ₆アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基である。Ｒ₁またはＲ₄における置換基としてのハロゲン原子の例は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｒ₁におけるヘテロアリール基の例は、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チオフェン、ピリジンなどである。Ｒ₁おいて定義されるＣ₂−Ｃ₄アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、３−ブテニルなどのような２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基である。Ｒ₁において定義されるＣ₂−Ｃ₄アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニルなどである。Ｒ₁において定義されるＣ₃−Ｃ₆シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。Ｒ₁におけるヘテロアリール基またはヘテロアリール置換基の例は、１，２，３−トリアゾール、１，２，４トリアゾール、チオフェン、ピリジンなどのような窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有していても良いＣ₅ −Ｃ₆ヘテロアリール基である。Ｒ₁またはＲ₄における置換基としてのＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどである。本明細書中で使用される用語「アミノ酸残基」は、アミノ酸のカルボキシ基からのヒドロキシ基の除去後に残存する基を指す。本明細書中で使用される用語「１〜２個のアミノ酸」は、１つのアミノ酸、またはペプチド結合を介して互いに結合している２つのアミノ酸から構成される１つのジペプチドである。アミノ酸の例は、生命体（organisms）のタンパク質またはそれらの光学異性体を構成するα−アミノ酸、例えば、グリシン、Ｄ−またはＬ−アラニン、Ｄ−またはＬ−バリン、Ｄ−またはＬ−ロイシン、Ｄ−またはＬ −イソロイシン、Ｄ−またはＬ−セリン、Ｄ−またはＬ−トレオニン、Ｄ−またはＬ−アスパラギン酸、Ｄ−またはＬ−グルタミン酸、Ｄ−またはＬ−アスパラギン、Ｄ−またはＬ−グルタミン、Ｄ−またはＬ−リシン、Ｄ−またはＬ−アルギニン、Ｄ−またはＬ−システイン、Ｄ−またはＬ−シスチン、Ｄ−またはＬ− メチオニン、Ｄ−またはＬ−フェニルアラニン、Ｄ−またはＬ−チロシン、Ｄ− またはＬ−トリプトファン、Ｄ−またはＬ−ヒスチジン、Ｄ−またはＬ−プロリンなどである。アミノ酸残基中の保護基の例は、ベンジルおよび／またはアシル基、例えば、アセチル、２−チエニルアセチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどである。好ましくは、ＸがＮＨであり、Ｒが−ＣＯＲ₁［式中、Ｒ₁は、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アジド、カルボキシ、ヘテロアリールまたはアセトアミドから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基である。］である、式Ｉの誘導体。好ましくは、ＸがＮＨであり、Ｒが−ＣＯＲ₁［式中、Ｒ₁はＮＲ₂Ｒ₃であり、ここでＲ₂およびＲ₃は同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基または（７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）メチル基である。］である、式Ｉの誘導体。好ましくは、ＸがＮＨまたはＯであり、Ｒが保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基である、式Ｉの誘導体。好ましくは、ＸがＮＨであり、４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンのリングシステム上の２つの不斉炭素が、（３Ｒ，５Ｒ）または（３Ｓ，５Ｓ）の立体配置であるか或いはそれらの混合物である、式Ｉの誘導体。好ましくは、ＸがＯであり、４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンのリングシステム上の２つの不斉炭素が、（３Ｒ，５Ｓ）または（３Ｓ，５Ｒ）の立体配置であるか或いはそれらの混合物である、式１の誘導体。より詳細には、一般式Ｉにおいて、ＸがＮＨであるとき、Ｒは： −水素 −ＣＯＲ₁［式中、Ｒ₁は、メチル、プロピル、１−メチルエチル、クロロメチル、アジドメチル、（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル、ホルミルオキシメチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、ペンチル、５−ブロモペンチル、５−ホルミルオキシペンチル、５−アジドペンチル、５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル、５−（アセトアミド）ペンチル、シクロヘキシル、２−カルボキシエチル、ベンジルオキシ、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，４，５− トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、チオフェン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル、ジエチルアミノ、（７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）メチルアミノ、３−ブテニル、エチニル、アミノメチル、Ｎ−アセチルアミノメチル、Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノメチル、Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノメチル、Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパノイル）アミノメチル、Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノメチル、Ｎ−（Ｄ−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニルブチリル）アミノメチル、Ｎ−（Ｄ−４−アミノ−４−カルボキシブチリル）アミノメチル、Ｌ−１−Ｎ− ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、Ｌ−１−アミノエチル、Ｄ−１−Ｎ− ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、Ｄ−１−アミノエチル、Ｌ−１−Ｎ− ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル、Ｌ−１−アミノ−２− メチルプロピル、Ｄ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル、Ｄ−１−アミノ−２−メチルプロピル）、Ｌ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル、Ｌ−１−アミノ−２−フェニルエチル、Ｌ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチル、Ｌ−１ −Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパノイル）アミノ−２−フェニルエチル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ−２− アミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノ−２−フェニルエチル、Ｌ−１− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル、Ｌ−１−アミノ−２−カルボキシエチル、Ｄ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロピル、Ｄ−１−アミノ−３−カルボキシプルピル、Ｌ− ３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチルまたはＬ−１ −アミノ−２−ヒドロキシエチルから選択される。］。 −ＳＯ₂Ｒ₄［式中、Ｒ₄は、メチル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニルまたは４−メトキシフエニル基から選択される。］。一般式Ｉにおいて、ＸがＯであるとき、Ｒは； −ＣＯＲ₁［式中、Ｒ₁は、アミノメチル、Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミノメチル、Ｎ−（アミノアセチル）アミノメチル、Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノメチル、Ｎ −（Ｌ−２−アミノプロパノイル）アミノメチル、Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノメチル、Ｎ−（Ｌ−２− Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノメチル、Ｎ −（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノメチル、Ｌ−１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル、Ｌ−１−アミノエチル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノエチル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−アミノ−３−メチルブチリル）アミノエチル、Ｄ−１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノエチル、Ｄ−１−アミノエチル、Ｄ−１−Ｎ−［Ｄ−２− Ｎ−（チオフェン−２−イル）アセトアミドプロパノイル］アミノエチル、Ｌ− １−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチル）プロピル、Ｌ−１− アミノ−２−メチルプロピル、Ｌ−１−Ｎ−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミノ−２−メチルプロピル、Ｌ−１−Ｎ−（２−アミノアセチル）アミノ−２−メチルプロピル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノ−２−メチルプロピル、Ｌ −１−Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノ−２−メチルプロピル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノ−２ −メチルプロピル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパノイル）アミノ−２−メチルプロピル、Ｄ−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピル、Ｄ−１ −アミノ−２−メチルプロピル、Ｄ−１−アセトアミド−２−メチルプロピル、Ｄ−１−Ｎ−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノ−２−メチルプロピル、Ｄ−１−Ｎ−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノ−２ −メチルプロピル、Ｌ−１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−フェニルエチル、Ｌ−１−アミノ−２−フェニルエチル、Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル、Ｌ−２−アミノ −２−カルボキシエチル、Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル、Ｌ−１−アミノ−２−カルボキシエチル、Ｄ−１ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロピル、Ｄ−１−アミノ−３−カルボキシプロピル、Ｌ−１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシエチル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノ−２−ヒドロキシエチル、Ｌ−１−Ｎ −ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシエチル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｄ −２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノ−２−ベンジルオキシエチル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−メチルブチリル）アミノ−２−ベンジルオキシエチル、Ｌ−１−Ｎ−（Ｌ −２−アミノ−３−メチルブチロイル）アミノ−２−ベンジルオキシエチル、Ｌ −１−アセトアミド−２−アセチルオキシエチル、Ｌ−１−アセトアミド−２− ヒドロキシエチル、Ｌ−［１，５−ジ−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］、Ｌ−［１，５−ジ− （アセトアミド）ペンチル］またはＬ−５−アセトアミド−１−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノペンチルから選択される。］。薬学的に許容される塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたは塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。式Ｉの化合物は、医薬中の抗腫瘍活性な化合物として、薬学的に許容される担体とともに製剤化されて使用できる。２環核（bicyclic nucleus）は、３位および５位で、２つの不斉炭素原子を有し、４種のジアステレオ異性体として存在することができる。一般に、好ましい異性体は、Ｐ３８８、ＫＢ、ＮＵＧＣ４、ＷＩ３８、Ｌ−１２１０、サルコーマ１８０（sarcoma 180）およびコロン２６（colon 26）のような種々の悪性細胞に対する優れた毒性のために、Ｃ₃およびＣ₅の水素原子が互いにトランスである異性体である。そのようなジアステレオ異性体およびそれらのラセミ混合物も、抗腫瘍剤としてのオキサペナム（oxapenam）誘導体の使用の範囲内に含まれる。上述の化合物の抗腫瘍活性は、胃、肺、乳部、肝臓、子宮のような幾つかの固形癌、および白血病などに対して期待される。好ましい実施態様の説明本発明は、優れた抗腫瘍活性を有する、一定の３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体に関する。本発明の化合物は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸またはジペプチド基との、エステル（−ＯＣＲ₁）、アミド（ＮＨＣＯＲ₁）およびスルホンアミド（ＮＨＳＯ₂Ｒ₄）結合（linkage）を有することにより特徴付けられ、共通の出発化合物２により調製される。化合物２の調製は、４−アセトキシアゼチジノンから出発して、ジャーナルオブケミカルソサイエティパーキントランスアクションズ（J．Chem．Soc．Perkin Trans．）Ｉ 2222，1980に記載のような合成経路により行われた。式中、ＬおよびＹは、塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基およびｐ −クロロベンゼンスルホニルオキシ基のような脱離基から適宜選択される。一般式Ｉの置換アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンの調製は、下記に示すような合成経路により行われた。式中、Ｍは、ナトリウム、カリウムまたはトリメチルシリルであり、Ｒ₁は、ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アジド、カルボキシル、ヘテロアリールまたはアセトアミドから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基；Ｃ₂−Ｃ₄アルケニル基；Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基；Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキル基；ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基またはシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基：Ｃ₅−Ｃ₆ ヘテロアリール基：ＮＲ₂Ｒ₃であって、Ｒ₂およびＲ₃が同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基または（７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）メチル基またはベンジルオキシ基である；。 −ＣＯＲ₁におけるＲ₁の置換基が、アセトアミド、アジド、ホルミルオキシ、ヒドロキシおよびヘテロアリールであるときの、一般式Ｉの一定の３−置換アミドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンは、以下に示すようなスキームにより調製された。式中、ｎは、１〜５であり；Ｍは、上述のように定義される。上述の工程に加えて、３−アセチルアミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（８，Ｒ＝ＣＨ₃）の立体異性体は、３ −ヒドロキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン− ７−オン（１）から出発して、下記に示されるスキームにより調製された。ＸがＮＨであり、ＲがＳＯ₂Ｒ₄である式Ｉの一定の誘導体は、３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６）から出発して、下記に示されるスキームに従って調製された。式中、Ｒ₄、上述と同じように定義される。一般式Ｉのアミノ酸およびジペプチドのアミド誘導体は、他の方法として、下記に示される合成スキームにより、２つの工程で調製された。第１の工程では、３−アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７ −オン（７）が、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下にＮ−保護化された酸（N-protected acid）と、あるいは、塩基または活性化エステルの存在下に酸塩化物とカップリング（coupled）され、その後、同一または同一でなくても良い他のＮ−保護化アミノ酸（N-protected amino acid）とカップリング（coupling）された。得られた化合物は、Ｈ₂およびパラジウム触媒の存在下に、加圧下または大気圧下において、脱保護化された。式中、Ｒ₅およびＲ₆は、水素、メチル、１−メチルエチル、フェニルメチル、２−カルボキシエチル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセチルオキシメチル、アミノブチルから選択され、Ｚは、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、２−チエニルアセチルまたはtert-ブトキシカルボニルである。アミノ酸およびジペプチドのエステル誘導体は、３−ブロモメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２）を、塩基の存在下にＮ−保護化アミノ酸とカップリング（coupling）することにより調製した。アミン基は、脱保護化され、下記のスキームに示されるように、アミノ酸の他の分子とカップリング（couples）された。式中、Ｒ₅、Ｒ₆およびＺは、上述のように定義される。上記の説明において、反応物は、溶媒と共に、高温または低温で、十分な時間をかけて反応させられ、反応は完了まで進められる。反応条件は、反応物の性質および反応性に依存する。反応で塩基が使用される場合はどこでも、それらは、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノ−ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５，−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択される。反応のために選択される溶媒は、非反応性溶媒、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどである。溶媒の混合物も、使用して良い。反応温度は、一般に、−７０℃〜１４０℃の範囲である。反応物の好ましいモル比は、１：１〜５．０である。反応時間は、反応物に依存して、０．５〜７２時間の範囲である。Ｎ−保護基の脱保護は、塩酸または酢酸のような酸の存在下での水素化によるか、あるいは、メタノール、エタノール、プロパノールまたは酢酸エチルのような溶媒中の、塩酸、トリフルオロ酢酸または酢酸のような適切な酸で加水分解することのいずれかにより、行われる。水素化反応は、通常、Ｐｄ、ＰｔまたはＲｈのような金属触媒の存在下に、常圧から高圧下で行われる。本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の悪性腫瘍を治療するための薬剤として使用されるとき、注射剤、坐剤、エアロゾルなどの非経口的製剤、および錠剤、被覆された錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤などの経口的製剤を含む、薬学的な投薬形態を取り得る。注射剤が、一般に好ましい。上述の製剤は、当分野で公知の方法で製剤化される。経口的投与のための固体製剤の製剤化のために、賦形剤、および必要ならば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯正剤、矯味矯臭剤などが本発明の化合物に添加され、さらに、錠剤、被覆された錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤などが、常法で調製される。注射剤の製剤化のために、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤、局所麻酔剤などが、本発明の有効成分に添加され、皮下的、筋肉内または静脈内投与のための注射剤は、常法で調製されることができる。坐剤の製剤化のために、基剤（base）、および必要ならば、界面活性剤が本発明の有効成分に添加され、坐剤は、常法で調製される。経口投与のための固体製剤に使用される賦形剤は、一般に当分野で使用されているものであり、有用な例は、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、デンプン類、炭酸カルシウム、カオリン、結晶性セルロース、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴムなどのような賦形剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック（schellac）、スクロース、水、エタノール、プロパノール、カルボキシメチルセルロース、リン酸カリウムなどのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような滑沢剤であり、さらに通常公知の着色剤、崩壊剤などのような添加剤を含む。坐剤の製剤化に有用な基剤の例は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリグリセリド、ウィテプゾル（Witepsol）［商標、ダイナマイトノーベル社（Dynamite Nobel Co.，Ltd．）］などのような油性の基剤である。液体製剤は、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、シロップ、エリキシル剤などの形態であって良く、それらは添加剤を用いて、常法により調製することができる。本発明の薬学的組成物中に含有される本発明の化合物（Ｉ）の量は、投与形態、当該化合物の溶解性および化学的性質、投与経路、投与計画などによって変化する。好ましくは、その量は、経口的製剤の場合、約１〜２５ｗ／ｗ％、非経口製剤である注射剤の場合は、約０．１〜約５ｗ／ｗ％である。本発明の化合物（Ｉ）の薬用量（dosage）は、患者（subject）の症状、年齢および性別などを考慮に入れ、個々の場合に応じて、適宜決定される。通常、経口投与の場合の薬用量は、成人（adult）に対しては、２〜４回に分けて、１日当り約５０〜１０００ｍｇであり、注射剤の場合の薬用量は、例えば、静脈投与によれば、成人に対しては、１日に１回、２ｍｌ（約１〜５０ｍｇ）を投与し、その際、注射剤は、必要ならば、生理食塩水またはグルコース注射剤で希釈しても良く、少なくとも５分間かけてゆっくりと投与される。坐剤の場合の薬用量は、約１〜５００ｍｇであり、１日に１回または２回、６〜１２時間の間隔をおいて投与され、その際、坐剤は直腸内に挿入することにより投与される。参考例１（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（４−クロロベンゼンスルホニル）オキシメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン− ７−オン（３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７９０ｍｇ）、トリエチルアミン（７２６ｍｇ）、４−クロロベンゼン塩化スルホニル（１．５１ｇ）のジクロロメタン中の混合物を１６時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム−酢酸エチル（５：１）を溶離液として用いて精製し、所望のスルホン酸エステルを固体として得た。収率：８４％（ｃ＝０．６７，ＣＤＣｌ₃）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．９），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．９，１６．１），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．７），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８），４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８），４．４７−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ−８．７）。ＩＲ（ヌジョール（Nujol），ｃｍ^-1）：１７７６，１４５０。参考例２（３Ｓ，５Ｓ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン参考例１のスルホン酸エステル（１．４５ｇ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（７６７ｍｇ）で、７０℃で２．５時間処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶離液として用いて精製した。収率：９４％（油状物） ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．９），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２６−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．２），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１，７），４．４３−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ−２．６）。ＩＲ（ニート（Neat），ｃｍ^-1）：２９６０，２１００，１７７８。参考例３［３ＲＳ，５ＲＳ）−７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］メチルアミノコハク酸アリル（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン３００ｍｇを、活性炭上の５％パラジウム２００ｍｇを用いて酢酸エチル３０ｍｌ中において５０ｐｓｉで１時間水素添加した。触媒を濾過により除去した後、トリエチルアミン２０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、コハク酸水素アリル３６０ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド４８０ｍｇ（２．３０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。得られた固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムでヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として用いて精製した。標記化合物１５０ｍｇを得た。収率：３０％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．４７−２．９６（６Ｈ，ｍ），３．２５− ３．５９（３Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ−６．４，１１．８），４．３０−４４２（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６１（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．３７（３Ｈ，ｍ），５．８１−６．０４（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３３０，２９５５，１７８３，１７３６。実施例１（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（Ｎ−アセチルアミノメチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１）公知の方法により製造した（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン２．７５ｇを活性炭上の１０％パラジウム１．０ｇにより酢酸エチル中において５０ｐｓｉで１時間水素添加した。触媒を濾過により除去した後、トリエチルアミン２．３ｍｌを加え、ついで、塩化アセチル１．２ｍｌを５℃で滴下した。ついで、反応混合物を２時間攪拌した。得られた混合物をフラッシュシリカゲルカラム上に充填し、酢酸エチルで溶出させた。標記化合物を白色固体として得た。収率：６７％融点：５９−６１℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．７），２．８４（Ｊ＝１６．２），３．２６−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．５，１４．３），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．３７（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，７），５．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３５６５，１７６８，１６４６，１５４０。実施例２（３Ｓ，５Ｓ）−３−（Ｎ−アセチルアミノメチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２）参考例２の（３Ｓ，５Ｓ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７１０ｍｇ）を、無水酢酸（４３１ｍｇ）の存在下、酢酸エチル（２０ｍｌ）中において５０ｐｓｉで１時間水素添加した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル−アセトン（５：１）を溶離液として用いて精製し、標記化合物を固体として得た。収率：８９％（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．８），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２６− ３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．３，１４．２），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．３１−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），５．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３４０，１７６４，１６４６，１５４０。実施例３（３Ｒ，５Ｒ）−３−Ｎ−アセチルアミノメチル４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン３）参考例１、２及び実施例２に記載の方法と同様の方法により、標記化合物を（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンより得た。収率：８７％（ｃ−１．０，ＣＨＣｌ₃）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．８），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５），３．２６− ３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．３，１４．２），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．３１−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３４５，１７６４，１６４６，１５４２。実施例４（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−ヘキサノイルアミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：４１％融点：５６−５７℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），１．２７ −１．４０（４Ｈ，ｍ），１．５６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．８），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１），３．２６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，６．３，１４．３），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８），４．３１−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３２０，１７６２，１６５９，１６３１。実施例５（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（２−メチルプロパノイル）アミノメチル］− ４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：５３％融点：７６−７７℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．３５ −２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．７），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．２７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３２５，２９６０，１７６６。分析：計算値：Ｃ，５６．５９；Ｈ，７．６０；Ｎ，１３．２０実測値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，７．７９；Ｎ，１２．９８実施例６（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（Ｎ−シクロヘキシルカルボニルアミノメチル）−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン６）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。融点：８３−８５℃ 収率：５％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．１４−１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．０２ −２．２０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．７），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２２−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８），４．３１−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７）５．６８−５．８２（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３０５，２９３０，１７８１。実施例７（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）アミノメチル］−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン７）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：７４％融点：５４−５７℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．５），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８），３．３０−３．４９２Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，６．５，１４．３），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．３７−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），６．６２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３００，１７７３，１７１０，１５５０。実施例８（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（８）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：５１％融点：６５−６６．４℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．７），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６．７），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．２，１４．２），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１５，１７６４。実施例９（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（アジドアセチル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（９）（１）実施例８の（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５００ｍｇ）及びアジ化ナトリウム（２９７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中において室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン＋酢酸エチル１：２）により精製した。標記化合物を油状物として得た。収率：８９％（２）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１．０ｇ）を、活性炭上の５％パラジウム（２５０ｍｇ）を用いて酢酸エチル（２０ｍｌ）中において５０ｐｓｉで２時間水素添加した。反応混合物に、トリエチルアミン（１２１ｍｇ）、酢酸アジド〔Azidoacetic acid〕（１．２１ｇ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４６ｇ）及び酢酸エチル（１０ｍｌ）を添加し、１時間室温で撹拌した。固体を濾過により除去した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル１：３）により精製した。所望のアジドアセトアミドを油状物として得た。収率：５２％。（３）（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−ブロモメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１．０ｇ）、アジド酢酸（７３５ｍｇ）、トリエチルアミン（７３７ｍｇ）及びヘキサメチルリン酸トリアミド〔hexame thylphosphoric triamide〕（５ｍｌ）を６０−７０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を、ついで、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後、残渣油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン−酢酸エチル（２：３）を溶離液として用いて精製した。所望のアジド酢酸エステルを油状物として得た。収率：３６％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．７），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．８，１６．２），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１，７），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），４．５３−４．６５（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：２１１５，１７８４，１７５１，１１９３。実施例１０（３ＲＳ，５ＲＳ−３−［Ｎ−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチルアミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７− オン（１０）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（アジドアセチル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン１５０ｍｇをアセトン１０ｍｌに溶解し、−７８℃で５分間アセチレンを通気させた。反応混合物を６０−７０℃で封管中において１７時間加熱した。反応が完結した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル＋アセトン３：１）により精製した。標記化合物を油状物として得た。収率：６９％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１６．８），３．４０−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．２９−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８），７，８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３１０，１７７９，１６８９，１５５５。実施例１１（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−ホルミルオキシアセチル）アミノメチル］−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１１）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（Ｎ−クロロアセチルアミノメチル）−４−オキサ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２６０ｍｇ）、ギ酸ナトリウム（９７ｍｇ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）中の混合物を、室温で１５時間、ついで、７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を水中に注入し、クロロホルムを用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空中で除去した後に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。標記化合物を油状物として得た。収率：３３％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ｄ）：２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．６），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），３．２７−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，６．４，１４．２），４．３４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３１５，１７７０，１７１９，１６６７，１５３７。実施例１２（３ＲＳ，５ＲＳ−３−［Ｎ−（ヒドロキシアセチル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１２）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（ホルミルオキシアセチル）アミノメチル］ −４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５５ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）及び水（０．１ｍｌ）の混合物中に溶解させた溶液に、炭酸水素ナトリウム〔Sodium hydrogenecatbonate〕（２０ｍｇ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物をフラッシュカラム上に直接充填し、酢酸エチル＋アセトン（１：２）を用いて溶離した。標記化合物を固体として得た。収率：６９％融点：１０３−１０５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．２），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１５．９），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．２），３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，６．３，１４．２），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），４．３５−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３３０，１７６９，１６５０，１５３１。実施例１３（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（６−ブロモヘキサノイル）アミノメチル］− ４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１３）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：５０％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．５０−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１），３．３８−３．７６（５Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．４３−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．８０−５．９３（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３１０，１７７２，１６３９。実施例１４（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（６−ホルミルオキシヘキサノイル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１４）実施例１１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：２５％。融点：６１．５−６３℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３７−１．８１（６Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．７），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２８−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），４．３２−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．７４（１Ｈｂｒ．ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョールｃｍ^-1）：３３１５，１７８３，１７１５。実施例１５（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（６−アジドヘキサノイル）アミノメチル］− ４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１５）実施例９に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を油状物として得た。収率：７０％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３３−２．３０（７Ｈ，ｍ），２．６２− ２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．７），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），３．２２−３．６５（５Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５．１１．８），４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．７３−５．８５（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３１０，２９３５，１７７２，１６３９。実施例１６（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−［（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ヘキサノイル］アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１６）実施例１０に記載と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：３７％融点：１０８−１０９℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２４−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．９），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．２４−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．３０−４．４６（３Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．７４−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１５，２９４５，１７８３，１７１５。実施例１７（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（６−アセチルアミノヘキサノイル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１７）実施例１０に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：１０％融点：１１７−１１８℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３３−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．６８（１Ｈ，ｄｄＪ＝７．０，１１．９），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．２１−３．６６（５Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．３０− ４．４３（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），５．５２−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．７８−５．９２（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２７５，１７７６，１６３４。実施例１８コハク酸｛Ｎ−［（３ＲＳ，５ＲＳ）−７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］メチルアミノ｝ナトリウム（１８）参考例３で得られた保護された化合物を、酢酸エチル、ジクロロメタン（１：１，４ｍｌ）及び２−ヘキサン酸エチルナトリウム（０．３０ｍｌ）の混合物中に溶解させ、トリフェニルホスフィン（１３ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌し、固体を吸引により集めた。固体をアセトニトリルで洗浄し乾燥させた。標記化合物６５ｍｇを白色固体として得た。収率：４６％融点：１００℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．０８−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．６１−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．５），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．８６−８．９８（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３３０，１７８１，１６５１実施例１９（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（４−ペンテノイル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１９）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン６００ｍｇを、活性炭上の１０％パラジウム１．０ｇにより、酢酸エチル中で５０ｐｓｉで１時間水素添加した。濾過による触媒の除去後、４−ペンテン酸３６０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド３００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、氷冷下で加えた。ついで、反応混合物を、室温で２時間攪拌した。得られた固体を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶離液として使用したフラッシュシリカゲルカラムにより精製し、標記化合物を油状物として得た。収率：１５％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．２５−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．７），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），３．２５−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８），４．３１−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１４（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．７５ −５．９２（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３２７５，１７７６，１６３４。実施例２０（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−プロピノイルアミノメチル］−４−オキサ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２０）実施例１９に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体で得た。収率：２９％。融点：７６．５−７８℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１０．０），２．８７（１Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１），３．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，４．７，１０．０），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．９），４．３６−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２７０，２１１５，１７８２，１６５７。実施例２１（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］ −４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２１）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を油状物として得た。収率：５４％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．３），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６），３．２２−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１１．５），４．３１−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）。実施例２２（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（２２）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン８９０ｍｇを、実施例１に記載のように水素添加した。濾過による触媒の除去後、１規定塩酸５ｍｌを−７８℃で加えた。ついで、水層を分離し、凍結乾燥させた。標記化合物を淡黄色の固体として得た。収率：７３％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７８−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１２），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．７），４．５４−４．５７（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６），８．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３２５，１８０６，１７７５。実施例２３（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−４−オキサ−１− アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２３）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：５３％融点：１１５−１１６℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．６），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１６．８），３．４９−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，６．４，１４．２），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．４２−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），６．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４０−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３３５，１７７９，１６３９，１５３４。分析：計算値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，５．７３；Ｎ，１１．３８実測値：Ｃ，６３．３９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１１．２５実施例２４（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノメチル］ −４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン２４）実施例１９に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を油状物として得た。収率：２５％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．５），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．２９−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．５），４．４１−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１５，１７６５，１６００。実施例２５（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）アミノメチル］− ４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２５）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：２３％融点：１４２．６℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．２），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１５．９），３．４７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．４，１４．３），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（１，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．４２−４．５４（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），６．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２９０，１７７４，１６２５。実施例２６（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２６）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：４５％融点：１７０−１９０℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．８），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．５），３．５２−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．４６− ４．５１（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３７０，２８５０，１７９４，１７７４実施例２７（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）アミノメチル］− ４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２７）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を油状物として得た。収率：１６％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６），３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１６．６），３．３９−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．７，６．３，１４．３），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．３５−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３４５，２９６５，１７８３実施例２８（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２８）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：４３％融点：８８．８−９０．７℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．８），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．３），３．５７−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．０６−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３４０，２９３５，１７７６分析：計算値：Ｃ，５５．３０；Ｈ，４．２９；Ｎ，９．９３実測値：Ｃ，５５．０５；Ｈ，４．１８；Ｎ，９．７４実施例２９（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２９）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：４５％融点：７６．５−７８．１℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．８），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），３．５７−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８），４．６７−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｓ），６．９６ −７．０９（２Ｈ，ｍ），７．８９−８．０２（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３００，２９６０，１７８６分析：計算値：Ｃ，５２．０１；Ｈ，３．６９；Ｎ，９．３３実測値：Ｃ，５１．７９；Ｈ，３．４９；Ｎ，９．１５実施例３０（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノメチル］−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３０）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：４５％融点：１３０−１７０℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．８），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１６．７），３．４６−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，６．４，１４．２），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．８），４．４３−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３６０，２２３５，１７９５，１７７４実施例３１（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ− チオフェン−２−イル）アセチルアミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３１）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン５００ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を常法により水素添加した。該溶液をセライトを通して濾過し、濾液にトリエチルアミン０．８ｍｌを加えた。冷却下、チオフェン−２−イル酢酸１．０ｇから調製した塩化チオフェン−２−イルアセチルを徐々にそれに加え、該混合物を室温で１時間攪拌した。該溶液をシリカゲルカラムを通して濾過し、標記の化合物を油状物として得た。収率：１８％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２６），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．０），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９３−７．０４（２Ｈ，ｍ）７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１０，１７６７，１６４４。実施例３２（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−［ピリジン−３−イル）カルボニル］アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３２）実施例１９に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を油状物として得た。収率：７％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．８），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６．０），３．４６−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．４，６．４，１４．３），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．９），４．４４−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），６．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．７），８．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，７．８），８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．９），９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８）。実施例３３（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバミル）］アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３３）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を油状物として得た。収率：３１％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０），３．２１−３．３４（３Ｈ，ｍ），３，５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，６．３，１．３），３．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８），４．３４− ４．４６（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３５５，１７８０，１６２９。実施例３４Ｎ，Ｎ’−ジ−｛［（３ＲＳ，５ＲＳ）−７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］メチル｝ウレア（３４）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン３４０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル３０ｍｌの溶液を、活性炭上の１０％パラジウム１５０ｍｇを用いて４５ｐｓｉで水素添加した。反応混合物を、セライト（celite）を通して濾過し、低温で１５ｍｌに濃縮した。この時点で、ホスゲン（トルエン中２０％，２６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を滴下し、その間Ｋ₂ＣＯ₃の飽和溶液を加えることにより混合物のｐＨを７に保った。反応混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）を用いて抽出し、合せた有機層をＭｇＳＯ₄を用いて乾燥し、濃縮した。酢酸エチル中での黄色い残渣の結晶化により、白色プリズム状の生成物を得た。収率：４２％融点：＞３００℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），３．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１６．２），４．２２−４．３４（２Ｈ，ｍ），５．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．１５（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．８）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３２０，１７７０。実施例３５（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−（Ｎ−メタンスルホニルアミノメチル）−４−オキサ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３５）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：２３％融点：１１５−１９０℃（徐々に分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．８），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２２− ３．６７（３Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．９），４．３５−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２３５，１７８３，１３０２。実施例３６（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（４−トルエンスルホニル）アミノメチル］− ４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３６）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：７４％融点：１２３−１２５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８），２．９７− ３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１５．９），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１７．３），４．２６−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．３），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２７５，１７７８，１１５３。実施例３７（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３７）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記の化合物を固体として得た。収率：３５％融点：１０１−１０３℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．６），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），２．９９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．９），４．２８−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．４），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２７５，１７６４，１３２０，１１５３。実施例３８（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（３８）実施例１に記載の方法と同じ方法により、標記化合物を固体として得た。収率：６６％融点：１１６．５−１１８．５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．３），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），２．９６−３．２１（３Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１６．７），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，６．５），４．２４−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．４），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２６５，１７７０，１５７８，１４８９。実施例３９（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（アミノアセチル）オキシメチル−４−オキサ−１− アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（３９）実施例９で得たアジドアセテート（３９０ｍｇ）、活性炭上の５％パラジウム（３９０ｍｇ）をエタノール−酢酸エチル（各１０ｍｌ）中で５０ｐｓｉで１時間振とうした。反応後、触媒を濾過によって除去し、１規定塩酸１．５ｍｌを冷却条件下で加えた。反応混合物を、水で溶離するＨＰ−２０カラムで精製した。標記化合物を凍結乾燥後固体として得た。収率：４６％融点：８５−１１０℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）２．７６−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝１６．３），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４），３．８３− ４．２８（６Ｈ，ｍ），４．５７−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２０５，１７５１，１６５１。実施例４０（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミノアセチル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４０Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｎ−（アミノアセチル）アミノアセチル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（４０Ｂ）（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−ブロモメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（２．０ｇ，９．７１ｍｍｏｌ），Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミノ酢酸（２．６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のヘキサメチルリン酸トリアミド（１５ｍｌ）中の混合物を、６５℃〜７０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、氷水上に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチル−アセトン（９：１）を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰色がかった白色の固体（４０Ａ）を得た。収量：３．０ｇ（７９％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．４），３．６２−４．２０（７Ｈ，ｍ），４．４８−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３４６１，３４０５，１７８１，１７５０，１７２２，１６３６。メタノール（１４０ml）中の、上で得たＮ−（ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミノアセトキシ誘導体（１．１ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）及び活性炭上のパラジウム（１０％，水分５３．８％，０．８ｇ）を、５０ｐｓｉで１時間、水素雰囲気下で振とうした。反応後、セライトパッドを用いて触媒を除去した。濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに再溶解させた。酸性化（１規定塩酸２．４ｍｌ，水２６ｍｌ）及びそれに続く凍結乾燥により固体（４０Ｂ）を得た。収量：６６０ｍｇ（８０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．６２−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．１０−４．１４（８Ｈ，ｍ），４．４４−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２３（３Ｈ．ｂｒ．ｓ），８．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３１２５，１７７４，１７４８，１６８２，１６１８。実施例４１（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノアセチル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン４１Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−アミノプロパノイルアミノアセチル］オキシメチル−４−オキサ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（４１Ｂ）（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７ −オン（１．０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍｌ）溶液を、活性炭上のパラジウム（１０％，水分５３．８％，０．７５ｇ）を用いて、５０ｐｓｉで１５時間水素化分解した。その混合物を、セライトパッドを通して濾過し、氷浴中で冷却した。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７４０ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（８０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−アミノプロパン酸（１．３３ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）の氷冷（ice−cold）溶液に加え、その混合物を１時間攪拌した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−２−アミノプロパン酸−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）錯体（complex）を、上で調製したアミンの氷冷酢酸エチル溶液に加えた。該混合物を、室温で一晩攪拌した。沈殿した尿素を濾過して除去し、濾液を濃縮し、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムに通して濃稠な（thick）油状物（４１Ａ）を得た。収率：８３％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），２．７４ −２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．７），３．９３−４．６０（６Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．４１（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ）。（Ｎ−保護化アミノプロパノイル）アミノアセチルエステル誘導体を、実施例４０に記載の方法と同じ方法により脱保護し、標記化合物（４１Ｂ）を固体として得た。収量：７２０ｍｇ（６３％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．７５−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ），３．８１−４．２４（６Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．３９（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３４５，３１９５，１７７０，１７４６，１６８１。実施例４２（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノアセチル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４２Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノアセチル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（４２Ｂ）実施例４０に記載の方法と同じ方法により、Ｌ−（２ −Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチル）アミノ酢酸を、（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−ブロモメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンとカップリング（coupled）させ、Ｎ−保護化された標記化合物（４２Ａ）を灰色がかった白色の固体として得た。収率：８３％融点：１４３−１４５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），２．０９−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．３，２．４），３．９３ −４．３１（７Ｈ，ｍ），４．４８−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．３２−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），７．３４（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２９５，１７９３，１７５０，１６８７，１６４７，１６１９。ベンジルオキシカルボニル基を実施例４０に記載の方法と同じ方法により水素化分解し、標記化合物（４２Ｂ）を固体として得た。収率：６４％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），２．０２−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．６），３．６２−４．１７（６Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），８．２５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０（１Ｈ，ｂｒ．ｔ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３１９５，１７７６，１７５０，１６７７，１６２１。実施例４３（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（アミノアセチル）アミノメチル−４−オキサ− １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（４３）参考例９で得られたアジドアセトアミド化合物（８９０ｍｇ）を、活性炭上の５％パラジウム（８００ｍｇ）の存在下、エタノール（２０ml）中で５０ｐｓｉで２時間水素添加した。濾過による触媒の除去の後、１規定塩酸３．０ｍｌを冷却条件下で加え、真空で溶媒を除去した。残渣を水を溶離液として用いるＨＰ− ２０カラムで精製し、凍結乾燥後標記化合物を黄色の固体（４３）として得た。収率：６２％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１，６），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），３．１９−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．６），４．２７−４．３９（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），８．２１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝５．６）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２５５，１７６８実施例４４（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｎ−アセチルアミノアセチル）アミノメチル− ４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４４）無水酢酸（１７ｍｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例４５で得たＮ −（アミノアセチル）アミノメチルアミド誘導体（２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（１７ｍｇ）の混合物に、５℃で滴下した。該混合物を、同じ条件下、３０分間攪拌した。反応混合物を、溶離液としてアセトンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（４４）を白色固体として得た。収率：４４％融点１４２−１４４℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．８５（３Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．１４− ３．３８（３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．６），４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．９９−８．０８（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２８０，３０９５，１８００，１６３６実施例４５（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノアセチル］アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン４５Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノアセチル］−アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（４５Ｂ）実施例４１に記載の方法と同じ方法により、Ｎ−保護化された標記化合物（４５Ａ）を固体として得た。収率：２３％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．７９（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．１５ −３．２９（５Ｈ，ｍ），３．６２−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．１９−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．２９（５Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。上で得られたＮ−保護化されたアミド誘導体を、実施例４３に記載の方法と同じ方法により脱保護し、標記化合物（４５Ｂ）を固体として得た。収率：０．４０ｇ（７０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８０（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．５０−３．８０（３Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），８．３５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３１９５，１７８２，１７１８，１６７８，１６５３，１６０３。実施例４６（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノアセチル］アミノメチル−４−オキサ− １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４６Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−［Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノアセチル］アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４６Ｂ）実施例４３で得たクラヴァム化合物のアジドアセトアミド誘導体を実施例４１に記載の方法と同様の方法を用いて、保護されたアスパラギン酸とカップリング（coupled）させ、保護された標記化合物を得た（４６Ａ）。収率：４２％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６２−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６），３．１０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７７−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．６３（１Ｈ，ｍ），５．１３（４Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１），５．７５−５．８２（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。メタノール１０ｍｌ中の、保護された化合物０．５ｇ及び活性炭Ｌの５％パラジウム０．５ｇを、常圧で水素雰囲気下で２．５時間攪拌した。その後、触媒をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。アセトニトリルを残渣に加え、濾過により固体を集めた（４６Ｂ）。収率：３４％。融点：２００℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．０８−３．８５（６Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４），４．２５−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），８．２５−８．５６（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２９０，１７７３。実施例４７（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−［Ｎ−（Ｄ−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニルブチリル）アミノアセチル］アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４７Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−［Ｎ−（Ｄ−４−アミノ−４−カルボキシブチリル）アミノアセチル］アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ− ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４７Ｂ）実施例４３で得られた（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ −（アジドアセチル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンを、実施例４１に記載の方法と同様の方法により、［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ベンジルオキシカルボニル］ブチル酸とカップリング（coupled）させ、保護された標記化合物を得た（４７Ａ）。収率：２１％。融点：４５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．９７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１７− ２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．６），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１，６），４．０５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８），５．３９（ｂｒ．ｓ），７．３５（１０Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３５５，１７８４，１７３９，１５２５。上で得たこの保護されたアミド誘導体を、実施例４６に記載の方法と同じ方法により脱保護し、標記化合物（４７Ｂ）を固体として得た。収率：１０％。融点：２２０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．４），２．５０−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．２），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．６），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），４．２２−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），５．０８−５．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｄ）。実施例４８（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４８Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−アミノプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン −７−オン塩酸塩（４８Ｂ）実施例４０に記載の方法と同じ方法により、Ｎ−保護された標記化合物（４８Ａ）を油状物として得た。収率：６８％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．７０−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．６），４．１８−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．６５（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．３０（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３５５０，１７８４，１７４８，１７２０，１５２５。上で得たＮ−保護されたエステル誘導体を、メタノール中で、活性炭上の５％パラジウムを用いて室温で接触水素化により脱保護した（５０ｐｓｉ，１時間）。触媒の除去後、１規定塩酸（１．７ｍｌ）を冷却条件下で反応混合物に加え、ついでその溶液を水を溶離液として用いるＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物（４８Ｂ）を、凍結乾燥後、固体として得た。収率：１５％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），２．７０−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７），３．２６ −３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．８），４．０２−４．３７（４Ｈ，ｍ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４），８．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３４００，３２７５，１７４６。実施例４９（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノプロパノイル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（４９Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノプロパノイル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（４９Ｂ）実施例４１に記載の方法と同じ方法により、保護された標記化合物（４９Ａ）を灰色がかった白色の固体として得た。収率：６５％融点：１６７−１６９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．６），３．９４−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．６２（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１），７．３５（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１５，１７８５，１７４６，１６８８，１６４８。Ｎ−保護されたエステル誘導体を実施例４０に記載の方法と同じ方法により脱保護し、標記化合物（４９Ｂ）を固体として得た。収率：６６％。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．１２−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５− ２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６４−４．５６（６Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），８．３０（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．６）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３１２０，１７９２，１７６３，１７４０，１６８３，１６５０。実施例５０（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５０Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｌ−２−アミノプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（５０Ｂ）実施例４３に記載の方法と同じ方法により、Ｎ−保護された標記化合物（５０Ａ）を得た。収率：６８％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３），２．７２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１６．６），３．３３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１６−５．７６（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２６−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３３（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３２９５，１７８２，１６５３，１５３３。標記化合物（５０Ｂ）を、実施例４３に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１６．４），３．１０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３，７７−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２７−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１），８．１２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６８（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３８０，３２３０，１７７４，１６７０，１５６２。実施例５１（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５１Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｄ−２−アミノプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン −７−オン塩酸塩（５１Ｂ）実施例４３に記載と同じ手順により、Ｎ−保護された標記化合物（５１Ａ）を油状物として得た。収率：５８％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．２０ −２．５６（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６），４．１７−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．６３（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝６．４），５．３２（１Ｈ，ｓ），７．３５（５Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３５５，１７０４，１７４８，１７２０，１５２６。標記化合物（５１Ｂ）を、実施例４３に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて得た。収率：１８％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），２．７１−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．８），３．９６−４．４４（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６９（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５），８．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３４００，１７４６，１６４５。実施例５２（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−｛Ｄ−２−Ｎ−［Ｄ−２−Ｎ−（チオフェン−２−イル）アセチルアミノプロパノイル］−アミノプロパノイル｝オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５２）実施例４０に記載の方法と同様の方法により、標記化合物（５２）を固体として得た。収率：融点：１２２−１２５℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１７．９），２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．２），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．６），４．２０−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．３２−５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３），６．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１），６．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．１），６．９５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ₃，ｃｍ^-1）：３２９５，１７７８，１７４７，１６４６。実施例５３（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５３Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）− ３−Ｎ−（Ｄ−２−アミノプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（５３Ｂ）実施例４３に記載の方法と同じ方法により、Ｎ−保護された標記化合物（５３Ａ）を油状物として得た。収率：６０％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３），２．７２−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１６．６），３．３３−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１６−５．７６（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２６−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３３（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３２９５，１７８２，１６５３，１５３３。実施例４３に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて標記化合物（５３Ｂ）を得た。収率：７３％１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１６．４），３．１０−３．５０（３Ｈ，ｍ），３，７７−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２７−５．９２（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．１），８．１２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３８０，３２３０，１７７４，１６７０，１５６２。実施例５４（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −メチルブチリル）−オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５４Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（５４Ｂ）実施例４３に記載と同じ手順により、Ｎ−保護された標記化合物（５４Ａ）を油状物として得た。収率：４９％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），２．１３−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．２３ −３．３３（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６），４．１７−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２６（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）。実施例４３に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて標記化合物（５４Ｂ）を得た。収率：７１％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９５−０．９９（６Ｈ，ｍ），２．１６−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．５７−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，２．６），８．５４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：１７７８，１７４２，１６８３，１６４６実施例５５（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５５Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−（Ｎ−アミノアセチル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン −７−オン塩酸塩（５５Ｂ）実施例４０に記載の方法と同様の方法により、Ｎ−保護された標記化合物（５５Ａ）を油状物として得た。収率：８１％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），２．０５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，２．４），３．８３ −４．０５（３Ｈ，ｍ），４．１２−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．３４−５．４７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．３５（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３４５，１７８４，１７４０，１６８０。実施例４０に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて標記化合物（５５Ｂ）を得た。収率：４８％。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），２．０４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６３−４．３１（６Ｈ，ｍ），４．５４−４．５９（１Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５），８．８２（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８６（１Ｈｂｒ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３１８５，１７７９，１７３５，１６８１。実施例５６（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル −４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５６Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルブチリル）−アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（５６Ｂ）実施例４１に記載の方法と同様の方法により、保護された標記化合物（５６Ａ）を得た。収率：７７％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．８９−０．９８（１２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．９３−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３４（５Ｈ，ｓ）。実施例４０に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて標記化合物（５６Ｂ）を得た。収率：６４％。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９４−１．００（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１５ −４．２３（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），８．３３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^ー1）：３３２５，３２００，１７９３，１７６２，１７４１，１６８５，１６５３。実施例５７（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２ −Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパノイル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５７Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）− ３−Ｎ−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５７Ｂ）実施例４６に記載の方法と同様の方法により、保護された標記化合物（５７Ａ）を得た。収率：８９％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．１２ −２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１７．４），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），３．９２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．６２（３Ｈ，ｍ），５．１３（４Ｈ，ｓ），５．３０−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．９７−６．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），６．９５−７．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．３５（１０Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３４２５，１７８３，１７３７，１６７９。実施例４６に記載の方法と同様の方法により、標記化合物（５７Ｂ）を固体として得た。収率：７２％融点：１９０℃（分解）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），２．０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｓ），３．２５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．４８−４．５８（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｓ），８．６３−８．７５（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：１７８３，１７４２。実施例５８（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−メチルブチリル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５８Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｌ− ２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（５８Ｂ）実施例４３に記載と同じ手順により、Ｎ−保護された標記化合物（５８Ａ）を固体として得た。収率：４４％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），２．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８），２．５８−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．３４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．３６−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），５．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２９５，１７８１，１６８４，１６４６，１５３２。実施例４３に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて標記化合物（５８Ｂ）を得た。収率：５７％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），２．００−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．６），３．２９−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６８−８．８１（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３５０，３２２５，１７１６，１６７０。実施例５９（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−メチルブチリル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（５９Ａ）及び（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｄ− ２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（５９Ｂ）実施例４３に記載と同じ手順により、Ｎ−保護された標記化合物（５９Ａ）を固体として得た。収率：５５％融点１４１−１４３℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９１−０．９９（６Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４），２．５９−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．３６−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．３９−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）。実施例４３に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて標記化合物（５９Ｂ）を得た。収率：３１％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），２．００−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１６．６），３．２９−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４２（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．６８−８．８１（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３５０，３２２５，１７１６，１６７０。実施例６０（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｄ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）−オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６０Ａ）及び（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｄ−２−アミノ −３−メチルブチリル）オキシメチル −４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（６０Ｂ）実施例４３に記載と同じ手順により、Ｎ−保護された標記化合物（６０Ａ）を得た。収率：８５％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．１０−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１），３．９３−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．５１−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），７．３５（５Ｈ，ｓ）。実施例４３に記載のように脱保護し、その後塩を形成させて標記化合物（６０Ｂ）を得た。収率：７０％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．８８−０．９６（６Ｈ，ｍ），２．０９−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．７７−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），８．４６（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２５５，１７８１，１７４８，１６８５。実施例６１（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｄ−２−アセチルアミノ−３−メチルブチリル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６１）実施例４４に記載と同様の手順に従い、標記化合物（６１）を得た。収率：４９％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９０（６Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．９０−４．１５（６Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１５，２９４５，１７９４，１７４３，１６６５。実施例６２（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｄ−２−Ｎ−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル −４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７ −オン（６２Ａ）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｄ−２−Ｎ−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルブチリル）アミノ−３−メチルブチリル］オキシメチル−４− オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（６２Ｂ）実施例４１に記載と同様の手順に従い、Ｎ−保護化標記化合物（６２Ａ）を得た。収率：７０％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９２−０．９９（１２Ｈ，ｍ），２．０９ −２．２２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，Ｊ＝１６．２），３．９４−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．３３（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．３４（５Ｈ，ｓ）。実施例４３に記載のように脱保護し、その後、塩形成を行って、標記化合物（６２Ｂ）を得た。収率：５８％。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３８− ３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．５１−４．５５（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），８．３３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３５５，３２１５，１７８４，１７４８，１６８１，１６５４。実施例６３（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−フェニルプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６３Ａ）および（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ −（Ｌ−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ− １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（６３Ｂ）実施例４３に記載と同様の手順に従い、Ｎ−保護化標記化合物（６３Ａ）を白色固体として得た。収率：５５％融点：１４９−１５１℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．７），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．９），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７），２．９６−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１５，１７８３，１６８１，１６６５。実施例４３に記載のように脱保護し、その後、塩形成を行って、標記化合物（６３Ｂ）を得た。融点：２２０−２３３℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．８），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．６），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．０６−３．３９（１０Ｈ，ｍ），３．５９−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ＝６．７），４．１７−４．１８（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．２２−７．３６（１０Ｈ，ｍ），８．３７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．７４（２Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２０５，１７７６，１５６１。実施例６４（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ−［３．２．０］ヘプタン −７−オン（６４Ａ）および（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ −２−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノ−３−フェニルプロパノイル］アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７ −オン（６４Ｂ）ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、実施例６３で得られた化合物６３Ｂ（５００ｍｇ）、３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロピオン酸（８２２ｍｇ）、１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（carbidiimide）（４７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。得られた混合物を、シリカゲルカラムにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（１：２ −１：３）で溶出し、保護化ジペプチド（６４Ａ）を固体として得た。収率：５１％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．４４−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），２．９０−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１６．３），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３），３．７７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．６１（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７），７．１６−７．３６（１０Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２８５，１７８２，１７３０，１６９３。前記で得た保護された化合物を、実施例４６に記載のように脱保護し、標記化合物（６４Ｂ）を固体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．７０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１），３．０４−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１６．５），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５），４．２３−４．４７（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３００，１７８２。実施例６５（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −ベンジルオキシカルボニルプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６５Ａ）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−３−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）オキシメチル−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６５Ｂ）（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−ブロモメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１．０ｇ）、（３−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニル）プロピオン酸（２．５ｇ）、炭酸セシウム（１．６３ｇ）およびヘキサメチルリン酸トリアミド（１０ｍｌ）の混合物を、攪拌しながら６０〜７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を次に、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空で除いた後の残渣の油状物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の標記化合物（６５Ａ）を油状物として得た。収率：８６％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６２−３．２６（５Ｈ，ｍ），３．８３− ４．２０（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．２６（１Ｈ，ｍ），５．７４−５．８４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１０Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３５５，２９６５，１７８７，１７４５。前記で得た保護されたエステルを、実施例４６に記載のように脱保護し、標記化合物（６５Ｂ）を固体として得た。収率：６９％。融点：１７５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．５７−３．００（４Ｈ，ｍ），３．２３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．５３−６．６７（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３１３０，１７９３，１７３６。実施例６６（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −ベンジルオキシカルボニルプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６６Ａ）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）オキシメチル−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６６Ｂ）実施例６５に記載と同様の手順に従い、保護された標記化合物（６６Ａ）を得た。収率：７４％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６８−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１６．５），２．９０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．８４−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１７ −４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．１２（４Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），５．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３５５，１７８１，１７５３，１７３１，１５１８。前記で得た保護された化合物を、実施例４６に記載のように脱保護し、標記化合物（６６Ｂ）を固体として得た。収率：５５％融点：１５０−１８０℃（分解）。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．７７−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１１．２），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１９．６），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．９），４．２８−４．５２（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３７５，１７７６，１７５２。実施例６７（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ −３−ベンジルオキシカルボニルプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６７Ａ）および（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−カルボキシプロパノイル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン −７−オン（６７Ｂ）（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−アジドメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（１．０ｇ）を、活性炭上の１０％パラジウム（２５０ｍｇ）を用いて、５０ｐｓｉで１時間、水素添加した。触媒を除いた後、Ｌ−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ベンジルオキシカルボニル）プロピオン酸（２．５５ｇ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を濾液に添加し、続いて、氷冷条件下で、酢酸エチル（１０ｍｌ）中の1，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（１．４７ｇ）溶液を滴下して加えた。１時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムにかけ、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）で溶出した。所望の保護されたアミド誘導体（６７Ａ）を、油状物として得た。収率：５０％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．５６−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７），３．０６−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１６．４），３．３６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．１３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），５．２４ −５．２９（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），７．３４（５Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３３０，１７７８，１７２７，１６６７，１５２９。前記で得た保護されたアミド誘導体を、実施例４６に記載のように脱保護し、標記化合物（６７Ｂ）を固体として得た。収率：７４％融点２７５−２８５℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：２．６５−２．８６（３Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１６．７），３．４７−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．９），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．４），４．５１−４．５６（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２１５，１６７７，１５６２。実施例６８（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｄ−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４ −ベンジルオキシカルボニルブチリル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６８Ａ）および（３ＲＳ，５ＳＲ） −３−（Ｄ−４−アミノ−４−カルボキシブチリル）オキシメチル−４−オキサ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６８Ｂ）実施例６５と同様の手順に従い、保護された標記化合物（６８Ａ）を油状物として得た。収率：４８％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．９７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１７− ２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．６），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．６），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８），５．３９（ｂｒ．ｓ），７．３５（１０Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３５５，１７８４，１７３９，１５２５。前記で得た保護されたエステル誘導体を、実施例４６に記載のように脱保護し、標記化合物（６８Ｂ）を固体として得た。収率：８２％融点：＞２５０℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．９０−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．４），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．２），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．６），４．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５）。実施例６９（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｄ−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ −４−ベンジルオキシカルボニルブチリル）アミノメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６９Ａ）および（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−Ｎ−（Ｄ−４−アミノ−４−カルボキシブチリル）アミノメチル−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（６９Ｂ）実施例６７と同様の手順に従い、保護された標記化合物（６９Ａ）を固体として得た。収率：２２％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．９０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１１− ２．３５（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．２０−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．０），４．３０−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３５（１０Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３４５，１７８３，１７２０，１６５４，１５３３。前記で得た保護されたアミド誘導体を、実施例４６に記載のように脱保護し、標記化合物（６９Ｂ）を固体として得た。収率：４８％¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：１．７４−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．５），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．１３−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１６．３），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．６），４．２８−４．３４（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），７．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３３（１Ｈ．ｂｒ，ｓ）。実施例７０（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −ヒドロキシプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７０）０．８ｍｌのヘキサメチルリン酸トリアミド中の、７８０ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−ブロモメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オンおよび１．０ｇのＬ−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ）プロピオン酸のナトリウム塩を、６５ ℃で３時間、加熱した。一般的なワークアップ（work up）および精製をして、標記化合物を油状物として得た。収率：６４％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．１９−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．６），３．９２−４．５５（７Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．６６−５．７４（１Ｈ，ｍ），７．３４（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３４３０，２９６３，１７８０，１７５１。実施例７１（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］オキシメチル −４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７１）２０ｍｌの酢酸エチル中の、６００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の化合物（７０）および４５０ｍｇの活性炭上の１０％パラジウムを、水素雰囲気下で１時間振盪し、セライトにより濾過した。濾液に、３７０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＤ− ２−（Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル）アミノプロピオン酸および１７０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、冷却下に添加し、室温で３時間攪拌した。固体を濾過により取り除き、溶液を濃縮した。残渣を、酢酸エチル− ヘキサン（４：１）を溶離液として用いるフラッシュカラムにより精製した。標記化合物（７１）を、固体として得た。収率：３％。融点：１５０−１５５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），２．３８（１Ｈ，ｓ），２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５），３．８５−４．５７（８Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），７．３５（５Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，Ｊ＝７．６）。実施例７２（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−Ｌ−（２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −ベンジルオキシプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７２）実施例６１と同様の手順に従い、標記化合物（７２）を油状物として得た。収率：９４％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．７０−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１４− ３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６６ −３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５８（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．７），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），７．２５−７．３６（１０Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３４５，１７８１，１７１８。実施例７３（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｄ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノプロパノイル）アミノ−３−ベンジルオキシプロパノイル］オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７３）実施例４１と同様の手順に従い、標記化合物（７３）を固体として得た。収率：３４％。融点：１０７−１０８℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），２．６８ −２．８０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．５５（６Ｈ，ｍ），４．７０−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．８），５．３０−５．３８（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（１０Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３１５，１７８０。実施例７４（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）アミノ−３−ベンジルオキシプロパノイルオキシメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７４Ａ）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−［Ｌ−２−Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−アミノ−３−メチルブチリル）アミノ−３−ベンジルオキシプロパノイルオキシメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン塩酸塩（７４Ｂ）実施例４１と同様の手順に従い、保護された標記化合物（７４Ａ）を固体として得た。収率：５１％。融点：１００−１０２℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：０．９０＝０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），０．９５−１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８），２．１０−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．４２−４．５６（３Ｈ，ｍ），４．７２−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．２），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４），７．２５−７．３６（１０Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３２０，２９７０，１７８１。実施例４３に記載のように、脱保護の後、塩形成を行って、標記化合物（７４Ｂ）を得た。収率：７７％。融点：１６８℃（分解）¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ）：０．９８−１．１８（６Ｈ，ｍ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．９４（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．７７（４Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１６．２），７．４０（５Ｈ，ｓ），８．２４−８．３２（３Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３３５，１７７２，１６７８。実施例７５（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−アセトアミド−３−ヒドロキシプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７ −オン（７５Ａ）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（２−アセトアミド−３−アセトオキシプロパノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７５Ｂ）５００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の化合物７２を、通常の方法のように脱保護した。これに、１４０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、０ ℃に冷却した。１１０ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを添加し、同じ温度で１時間攪拌し、室温でさらに１時間続けた。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。化合物を、最初に酢酸エチル、ついで酢酸エチルーアセトン（５：１）を用いて、シリカゲルで精製した。２つの分画を集めた。Ｎ−アセチル化合物（７５Ａ）およびＮ，Ｏ−ジアセチル化合物（７５Ｂ）が得られた。モノアセチル化合物（７５Ａ）：収率：３９％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．０７（６Ｈ，ｓ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５），６．２０ −６．３０（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３３５，２９６０，１７７９，１６６４。ジアセチル化合物（７５Ｂ）：収率：２６％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．２），３．９５−４．４０（５Ｈ，ｍ），４．５４−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），６．３８−６．４６（１Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３６０，２９６８，１７７４，１６５３。実施例７６（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシプロパノイル）アミノメチル］−４ −オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７６Ａ）および（３ＲＳ，５ＲＳ）−３−［Ｎ−（Ｌ−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル）アミノメチル］−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン −７−オン塩酸塩（７６Ｂ）実施例４３と同様の手順に従い、Ｎ−保護された標記化合物（７６Ａ）を白色固体として得た。収率：３８％融点：１１４−１１６，１２４．５−１３７℃¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．０），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３），３．６２−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．４７（３Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３０− ４．４３（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．２８−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．１１−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３６（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３２８０，１７７２，１６８３，１５５４，１４５７。実施例４３に記載のように脱保護の後、塩形成を行って、標記化合物（７６Ｂ）を得た。収率：３８％¹ ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δ）：２．７２−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．３），３．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３），３．７０−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．４６２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３６０，３３２５，１７６６，１６７９，１６３０。実施例７７（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２６−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７７Ａ）および（３ＲＳ５ＳＲ）−３−（Ｌ−２，６− ジアセトアミドヘキサノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］−ヘプタン−７−オン（７７Ｂ）実施例４０に記載と同様の手順に従い、（２，６−ジベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルオキシ誘導体（７７Ａ）を濃稠な（thick）油状物として得た。収率：７６％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．４２−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．７３− ２．８６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．９１−４．５２（５Ｈ，ｍ），４３８６−５３４０（７Ｈ，ｍ），７．３３（１０Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３５５，３０７０，２９６０，１７８１，１７５１，１７２１。酢酸エチル（１００ｍｌ）中の、前記で得られた（２，６−ジベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキサノイルオキシ誘導体（７７Ａ）（１．８ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（３．２ｍｌ，３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、活性炭上パラジウム（１０％，水分５３．８％，２．０ｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉで２時間、水素化分解した。触媒を、セライトのパッドで濾過して取り除き、溶液を濃縮した。酢酸エチルーアセトン（１：２：５）を溶離液として用い、シリカゲルカラムで精製して、濃稠な（thick）油状物（７７Ｂ）を得た。収率：６３％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．１９−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．０），４．１０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５８（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３２０，３０７５，２６９３，１７８４，１７６２，１７４１，１６５６。実施例７８（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−５−アセトアミド−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイル）オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７８）２，５−ジベンジルオキシカルボニルアミノヘキサノイルオキシ誘導体（７７Ａ）（１．０ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍｌ）溶液に、活性炭上パラジウム（１０％，１．０ｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉで２時間、水素化分解した。混合物を、セライトのパッドで濾過し、氷浴中で冷却した。無水酢酸（０．４４ｍｌ，４．６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍｌ）を添加し、混合物を２時間攪拌し、水（６０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。酢酸エチル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して、油状物（７８）を得た。収率：１２％。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：１．２９−１．８９（６Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．９），４．１３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｔ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），７．３４（５Ｈ，ｓ）。ＩＲ（ヌジョール，ｃｍ^-1）：３３３５，２９５０，１７８３，１７４０，１７１７，１６５９。実施例７９（３ＲＳ，５ＳＲ）−３−（Ｌ−２−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３ −フェニル）プロパノイル−オキシメチル−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン（７９）実施例４３に記載と同様の手順に従い、Ｎ−保護された標記化合物（７９）を得た。収率：６３％¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ）：２．５７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．０），３．８３−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１２−５．２７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（１０Ｈ，ｍ）。ＩＲ（ニート，ｃｍ^-1）：３３３５，１７８４，１７４７，１７２２。試験例１インビトロでのＫＢ細胞の細胞毒性アッセイインビトロでのＫＢ細胞の細胞毒性（cytotoxicity）アッセイを、クリスタルバイオレットアッセイ（グリリス（Grillis）ら、Anal Biochem.，159，109-113 （1986）を改変したものにより行った。ＫＢ細胞を、１０％子ウシ血清を補足したイーグル最小必須培地中で培養し、加湿した５％ＣＯ₂雰囲気中３７℃でインキュベートし、細胞ストック（cell st ock）を調製した。細胞をノイバイエル血球計（neubauer hemocytometer）を用いてカウントし、９６ウェルプレートに３ｘ１０⁴cells／ｍｌの１００μｌを接種し、１日培養した。供試化合物を希釈し、１００μｌの溶液をトリプリケート（triplicate）でウェルに加えて、最終濃度１０、５、１、０．５、０．１、０．０５および０．０１μｇ／ｍｌとした。コントロールのウェルは、供試化合物が入っていない以外は同一にした。これらを３日間培養した。次に、細胞を、２０μｌの２５％グルタルアルデヒドを加えて１５分間固定し、水洗して乾燥した。ついで、１００μｌの０．０５％クリスタルバイオレットで１５分間染色し、水洗して乾燥した。ウェルを、１００μｌの０．０５ＭＮａＨ₂ＰＯ₄／エタノール（１：１ｖ／ｖ）で溶出し、マルチスキャンスペクトロフォトメーターでＯＤ₅₄₀を読んだ。細胞増殖の阻害値を、下記の式を用いて、光学濃度に基づいて計算した；ＴＤ₅₀値を、ログ−ロジット（log-logit）プロットの線状の回帰線から計算した。式（Ｉ）の化合物を、ＫＢ細胞株に対して、この方法によりアッセイし、それらのＴＤ₅₀値を表１に示す。試験例２インビトロでのＬ１２１０およびＰ３８８細胞の細胞毒性アッセイインビトロ：Ｌ１２１０およびＰ３８８細胞の細胞毒性アッセイを、マイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（アレイ（Alley）ら、Cancer Research、48、589-601（1988））の方法により行った。Ｌ１２１０およびＰ３８８細胞を、１０％ウシ胎仔血清および５０μｌの２− メルカプトエタノールを補足したＲＰＭＩ１６４０培地中で、加湿した５％ＣＯ₂ 雰囲気中３７℃で培養し、細胞ストック（cell stock）を調製した。細胞をノイバイエル血球計（neubauer hemocytometer）を用いてカウントし、９６ウェルプレートにｍｌ当り０．５ｘ１０⁴の細胞を１００μｌ接種した。供試化合物を希釈し、１００μｌの溶液をトリプリケート（triplicate）でウェルに加えて、最終濃度１０、５、１、０．５、０．１、０．０５および０．０１μｇ／ｍｌとした。コントロールのウェルは、供試化合物が入っていない以外は同一にした。これらを３日間培養した。結果を、マイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイを簡潔に用いて調べた。各ウェルに、５０μｌのＭＴＴホルマゾーン作業液（MT T formazoan working solution）（培養培地中１：５ｖ／ｖ）を添加し、培養物を３７℃で４時間インキュベートした。培養プレートを低速で５分間遠心した。全部で１０−２０μｌの培養培地上清を、ゆっくりとした吸引により取り除き、機械的なシェイカー（mechanical shaker）で置き換え、マルチスキャンスペクトロフォトメーターでＯＤ₅₄₀を読んだ。細胞増殖の阻害値を、下記の式を用いて、光学濃度に基づいて計算した；ＴＤ₅₀値を、ログ−ロジット（log-logit）プロットの線状の回帰線から計算した。式（Ｉ）の化合物を、Ｌ１２１０およびＰ３８８細胞株に対して、この方法によりアッセイし、それらのＴＤ₅₀値を表２に示す。試験例３インビボでのサルコーマ１８０に対する抗腫瘍活性一般式（Ｉ）の化合物を、以下に説明するように、マウスに異種移植したサルコーマ１８０（Sarcoma 180）腫瘍に対して、インビボで試験した。サルコーマ１８０の５×１０⁶個の細胞を、雄性ＩＣＲマウス（６週齢）に、０日目に、皮下に（by S．C．）接種した。薬剤を、１、５および９日目に投与した。マウスを殺し、腫瘍の重量を、移植後１２日目に測定した。腫瘍増殖の阻害パーセントを、処理群の平均腫瘍重量から、対照群の平均腫瘍重量と比較して、計算した。各群で使用したマウスの数は、６乃至７であった。腫瘍サルコーマ１８０群の、式（Ｉ）の化合物による腫瘍阻害パーセントを、表３に要約する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者山下智宏埼玉県日高市武蔵台７―８―５ (72)発明者フィアクプイチャールズカナダ国ティー６ジェイ２エル２アルバータエドモントン 3607―106 ストリート (72)発明者トーマスジョージカナダ国ティー６エル２ビー２アルバータエドモントン 1225―56 ストリート (72)発明者ハーチャンカナダ国ティー５ピー１エー６アルバータエドモントン 15726―108 アベニュー (72)発明者松本宏徳島県板野郡藍住町乙瀬字中田115―５ (72)発明者大谷敏夫徳島県板野郡松茂町広島字北ノ川57―35 (72)発明者大家真治東京都杉並区西荻南３―７―７ (72)発明者ミケティシュロナルドカナダ国ティー８エー３ヴィ６アルバータシャーウッドパークブラエサイドテラス 12

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉで表される３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体または薬学的に許容されるその塩、式中、Ｘは、ＮＨまたはＯであり、ＸがＮＨであるとき、Ｒは、水素、−ＣＯＲ₁、［式中、Ｒ₁は（i）ハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アジド、カルボキシル、ヘテロアリールまたはアセトアミドから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基、（ii）Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニル基、（iii）Ｃ₂−Ｃ₄アルキニル基、（iV）Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル基、（v）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基またはシアノから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基、（vi）Ｃ₅ −Ｃ₆ヘテロアリール基、（vii）Ｒ₂およびＲ₃が同一または異なって、それぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基または（７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）メチル基であるＮＲ₂Ｒ₃、あるいは（viii）ベンジルオキシ基である。］であり； −ＳＯ₂Ｒ₄［式中、Ｒ₄は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基、ハロゲンもしくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基である。］であり；保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基であり、ＸがＯであるとき、Ｒは、保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基である。２．ＸがＮＨであり、Ｒが−ＣＯＲ₁［式中、Ｒ₁はハロゲン、ヒドロキシ、ホルミルオキシ、アジド、カルボキシ、ヘテロアリールまたはアセトアミドから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いＣ₁−Ｃ₆アルキル基である。］である請求項１に記載の式１の誘導体。３．ＸがＮＨであり、Ｒが−ＣＯＲ₁［式中、Ｒ₁は、ＮＲ₂Ｒ₃であり、ここでＲ₂およびＲ₃は同一または異なってそれぞれ水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基または（７−オキソ−１−アザ−４−オキサビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）メチル基である。］である請求項１に記載の式１の誘導体。４．ＸがＮＨまたはＯであり、Ｒが保護基で置換されていても良い１〜２個のアミノ酸残基である請求項１に記載の式１の誘導体。５．ＸがＮＨであり、４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン −７−オンのリングシステム上の２つの不斉炭素が、（３Ｒ，５Ｒ）または（３Ｓ，５Ｓ）の立体配置であるか或いはそれらの混合物である請求項１に記載の式１の誘導体。６．ＸがＯであり、４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン− ７−オンのリングシステム上の２つの不斉炭素が、（３Ｒ，５Ｓ）または（３Ｓ，５Ｒ）の立体配置であるか或いはそれらの混合物である請求項１に記載の式１の誘導体。７．ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩化水素、酒石酸、コハク酸、フマル酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される請求項１に記載の式１の薬学的に許容される塩。８．請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。９．有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む抗腫瘍組成物。１０．一般式Ｉを有する３−（置換メチル）−４−オキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−７−オン誘導体の調製方法、ＸがＯであるとき；該方法は、一般式IIを有する化合物と置換カルボン酸との塩基の存在下での溶媒中の反応を包含し、ＸがＮＨであるとき；一般式IIを有する化合物は、金属アジドとの反応、続いて金属触媒の存在下での還元によりアミノに変換され、得られたアミノ化合物は酸ハライド、酸無水物または活性化エステルと塩基の存在下に溶媒中で反応する、式中、ＲおよびＸは上述のように定義され、Ｌは適当な脱離基である。