PT743319E - Compostos benzofundidos de azerinona e piperidinona uteis para a inibicao da eca e da epn - Google Patents

Description

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Descrição

Compostos benzofimdidos de azerinona e piperidinona úteis para a inibição da £CA e da EPN” A presente invenção tem por objecto proporcionar novos compostos benzofimdidos de azepinona e piperidinona que são úteis quer como inibidores selectivos da enzima conversora da angiotensina quer como inibidores duplos simultaneamente da enzima conversora da angio-tensina e da endopeptidase neutra. A presente invenção também tem por objecto proporcionar composições farmacêuticas que contenham tais inibidores selectivos ou de acção dupla e ainda tem por objecto proporcionar métodos de utilização de tais composições e bem assim processos para a preparação destes novos inibidores e novos intermediários e também os processos para a preparação de tais intermediários.

Os novos compostos da presente invenção são piperidinonas ou oxazepinonas ou tiazepinonas bicíclicas benzofundidas, compostos esses que satisfazem à fórmula estrutural I, e seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico: V'

(D o em que: 2 1 2 cada um dos símbolos Y e Y representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo X representa O ou S(0)t; o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais

O II R5 A OR* >ou Rs-0-C (O) cada um dos símbolos R e R6 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais aril-(CH2)p-, o

A aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p-, -CH(R8)-0-C(0)-R9 ou -ch^ ^r10; cada um dos símbolos R5, R5a e R5b representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alquilo substituído, alcenilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, cicloalquil-alquileno, aril-alquileno-, aril-alquileno- substituído e heteroaril-alquileno- ou então os substituintes R5a e R5b, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel carbocíclico com 3 a 7 lados, em que o referido anel é facultativamente substituído por grupos alquilo ou por grupos arilo que estão fundidos com o referido anel ou a este ligados através de uma ligação simples; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um agrupamento de uma das fórmulas gerais R8-C(0)- ou R12-S-; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- -ch2 —n o substituído, heteroaril-(CH2)p- ou '—' ; o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou arilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo ou um grupo de uma das fórmulas gerais aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p~ substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo R11 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-^Cl·^-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p-substituído ou heteroaril-(CH2)p-, ou então o agrupamento -S-R12 completa uma ponte dissulfureto simétrica em que o símbolo R12 representa um grupo de fórmula estrutural

o símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6; o símbolo t representa 0, 1 ou 2; o símbolo q representa 0 ou um inteiro entre 1 e 3; e o símbolo r representa 0 ou 1. 4

Seguidamente descrever-se-á mais minuciosamente a presente invenção.

Definições O termo “alquilo” designa radicais de cadeia linear ou ramificada que possuem entre l e 7 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo ou n-butilo. A expressão “alquilo inferiof ’ designa radicais de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono e é um dos subagrupamentos preferidos para o termo “alquilo”. A expressão “alquilo substituído” designa os referidos radicais de cadeia linear ou ramificada com 1 a 7 átomos de carbono em que um ou vários, de preferência um, dois ou três, átomos de hidrogénio foram substituídos por um substituinte seleccionado entre átomos de halogénio e grupos hidroxi, amino, ciano, trifluorometilo, -NH-(alquilo inferior), -N-(alquilo inferior)2, alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio ou carboxi. O termo “alquileno” designa radicais divalentes de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 7 átomos de carbono, tais como os grupos -CH2-, -(CH2)r, -(CH2)3-, -{CH2)4-, — ch2-çh- _ch_ I ' i ch3 ch3 etc..

Os termos “alcoxi” e “alquiltio” designam grupos alquilo, tais como os definidos antes, ligados respectivamente a um átomo de oxigénio ou de enxofre. O termo “alcenilo” designa radicais de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono e que possuam uma ou duas ligações duplas. Como grupos “alcenilo” preferenciais refere-se os radicais de cadeia linear com 3 a 5 átomos de carbono e que possuam uma ligação dupla. 5 A expressão “alcenilo substituído” designa os radicais de cadeia linear ou ramificada com 2 a 7 átomos de carbono e que possuam uma ou duas ligações duplas, nos quais um átomo de hidrogénio tenha sido substituído por um substituinte seleccionado entre átomos de halogénio e grupos hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, -NH-(alquilo inferior), -N-(alquilo inferior)2, alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio ou carboxi. O termo “cicloalquilo” designa anéis saturados com 3 a 7 átomos de carbono, sendo mais preferenciais os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. A expressão “anel carbocíclico” designa um anel em que todos os átomos do anel são átomos de carbono. O termo “arilo” designa os grupos fenilo, I-naftilo e 2-naftilo. A expressão “arilo substituído” designa os grupos fenilo, I-naftilo e 2-naftilo que possuam um substituinte seleccionado entre átomos de halogénio e grupos alquilo inferior, alcoxi inferior, (alquil inferior)-tio, hidroxi, trifluorometilo, amino, -NH-(alquilo inferior) ou -N-(alquilo inferior)2, e os grupos fenilo, 1-naftilo ou 2-naftilo di-substituídos ou tri-substituídos em que os substituintes são seleccionados entre átomos de halogénio e grupos metilo, metoxi, metiltio, hidroxi e amino. O termo “heteroarilo” designa anéis insaturados de5 ou 6 átomos, contendo tais anéis um ou dois átomos de oxigénio (O) e/ou enxofre (S) e/ou entre 1 e 4 átomos de azoto (N), desde que o número total de heteroátomos no anel seja igual a 4 ou inferior. O anel heteroarílico está ligado por meio de um átomo disponível de carbono ou de azoto. Como grupos heteroarilo preferíveis refere-se os seleccionados entre 2-, 3- ou 4-piridilo, 4-imidazolilo, 4-tiazolilo, 2- e 3-tienilo e 2- e 3-fúrilo. O termo “heteroarilo” também compreende os anéis bicíclicos em que o anel de 5 ou 6 lados, contendo átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto, conforme definido antes, está fundido com um anel benzeno ou piridilo. Como anéis bicíclicos 6 preferíveis refere-se 2- e 3-indolilo e 4- e 5-quinolinilo. O anel heteroarílico monocíclico ou bicíclico ainda pode ser substituído, num átomo de carbono disponível, por um átomo de halogénio ou por um grupo alquilo inferior, hidroxi, benzilo ou ciclo-hexilmetilo. Além disso, se o anel monocíclico ou bicíclico tiver um átomo de azoto disponível, então esse átomo de azoto também pode ser substituído por um grupo de protecção do azoto, tal como —ch2 -O -ch2 —(o^ , _S02 -^-G3 '—' , 2,4-dinitrofenilo, alquilo in ferior, benzilo ou benzidrilo.

Os termo “halogénio” ou “halo” referem-se aos átomos de cloro, bromo, flúor e iodo. O termo “acilo”, tal como aqui utilizado, por si só ou fazendo parte de outro grupo, designa o radical formado por remoção do grupo hidroxilo a partir do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico. O termo “sal(is)” designa os sais básicos e/ou acídicos formados com bases e ácidos inorgânicos e/ou orgânicos. Os iões dipolares (sais internos) estão incluídos no termo “sal(is)”, tal como aqui utilizado, e bem assim os sais de amónio quaternário, tais como os sais de alquil-amónio. São preferíveis os sais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, embora haja outros sais que também podem ser úteis, por exemplo, nos passos de isolamento ou purificação que podem ser realizados durante o processo de preparação.

Como exemplos de sais de adição de ácidos refere-se os seleccionados entre acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etano-sulfonato, fumarato, gluco-heptanoato, ghcerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodridato, 2-hidroxietano-sulfonato, lactato, maleato, metano-sulfonato, 2-naftaleno-sulfonato, 7 nicotinato, oxalato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato.

Como exemplos de sais básicos refere-se os sais de amónio, os sais com metais alcalinos, tais como os sais de sódio, lítio e potássio, os sais com metais alcalino-terrosos, tais como os sais de cálcio e magnésio, os sais com bases orgânicas, tais como as aminas (v.g. diciclo--hexilamina, alquilaminas, tais como t-butilamina e t-amilamina, alquilaminas substituídas, aril-alquilaminas, tais como benzilamina, dialquilaminas, dialquilaminas substituídas, tais como N-metil-glucamina (em especial a N-metil-D-glucamina), trialquilaminas e tríalquilaminas substituídas) e sais com aminoácidos, tais como arginma, lisina e outros. Os grupos básicos que contêm azoto podem ser quatemizados com agentes tais como halogenetos de alquilo inferior (v.g. cloretos, brometos e iodetos de metilo, etilo, propilo e butilo), dialquil-sulfatos (v.g. sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo e diamilo), halogenetos de cadeia longa (v.g. cloretos, brometos e iodetos de decilo, laurilo, miristilo e estearilo), halogenetos de aril-alquilo (v.g. brometos de benzilo e fenetilo) e não só.

Na presente invenção também estão contempladas os profáimacos e os solvatos dos compostos aqui revelados. O termo “profármaco”, tal como aqui utilizado, designa um composto que ao ser administrado a um paciente experimenta uma conversão química por processos metabólicos ou químicos, dando origem a um composto de fórmula estrutural I ou a um seu sal e/ou um seu solvato. Ver H. Bundgaard, “Drugs of the Future”, J6 (5), 443-458 (1991); e H. Bundgaard (Ed.), “Design of Prodrugs”, 1985 Elsevier (Amsterdão), qualquer destas obras aqui incorporada por referência. Os solvatos dos compostos de fórmula estrutural I são preferencialmente os hidratos. 8

Todos os estereoisómeros dos compostos aqui revelados estão contemplados no âmbito da presente invenção. Os estereoisómeros individuais dos compostos da presente invenção podem ser, por exemplo, praticamente isentos de outros isómeros, ou podem estar misturados, por exemplo, sob a forma de racematos, com todos os outros ou apenas com uma parte seleccionada dos outros estereoisómeros. Os centros quirais da presente invenção podem ter as configurações S ou R, conforme definido pelas Recomendações da IUPAC de 1974. Métodos para a preparação dos compostos de fórmula estrutural 1 Os compostos de fórmula estrutural 1 da presente invenção podem ser preparados conforme ilustrado no esquema de reacção seguinte. Embora o esquema de reacção seguinte ilustre a preparação de compostos de fórmula estrutural 1 que possuem uma estereoquímica preferida, é possível preparar compostos de estereoquímica adequada recorrendo à utilização de materiais de partida convenientes.

Esquema de Reacção Preparação de compostos de fórmula estrutural I X^-GP2 <CH2)n

jS "-“2i n ΟΡ^γ·011 (A) acoplamento (i> Χ'-GP2

(B) 1) facultativamente, C(0)-0-RV convertido em COOI 2) oxidar íiii) 9 X^-GP2

C(0)-0-R Y2 (C) desproteger X* (iv)

X*H

(D) ciclizar •Y" C(O)-0-R’ v>

Y1

R5 (E)

1) facultativamente, X*=S convertido em S(0)t, t=l ou 2, e/ou R* convertido em R_ 2) remoção do grupo de protecção GP1 (F) A'-L (viiia) ou

X R°0-,C^^ (viiib) / condições redutoras (vii) 10 10

(G) conversão de A’ em A em que A^A ou, facultativainente, conversão de um grupo A num grupo A diferente V-

No passo A do esquema de reacção efectua-se o acoplamento dos compostos i e ii de partida para se obter um dipeptido de fórmula iii. Esta reacção de acoplamento é efectuada de preferência na presença de um reagente de acoplamento, tal como o hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio (reagente BOP), uma carbodiimida, tal como a l-etil-3-(3-dimetilamino)-propil-carbodiimida (EDAC) ou metano-sulfoniloxi-benzotriazol. O composto de partida de fórmula estrutural i pode ser preparado tal qual ou de uma forma análoga à descrita na patente de invenção europeia n° 629 627, aqui incorporada por referência. O composto de partida de fórmula estrutural i pode ser preparado por métodos iguais ou análogos aos descritos por Oppolzer em Tetrahedron Letter, 30, 6009 (1989), obra aqui incorporada por referência, ou nos exemplos da presente invenção. O símbolo “X*” aqui utilizado designa um átomo de oxigénio (O) ou de enxofre (S) e o termo UGPI-N-” designa um átomo de azoto protegido. Como exemplos de grupos GP’-N-refere-se aqueles em que o átomo de azoto é protegido por um grupo de protecção monovalente (em especial no caso de GP'-N- ser benziloxi-carbonil-NH- (isto é, Cbz-NH-) ou terc-butoxi--carbonil-NH- (isto é, BOC-NH-)), ou aqueles em que o átomo de azoto é protegido por um 11 grupo de protecção divalente que forma, conjuntamente com o átomo de azoto, um anel (em especial no caso de GP‘-N- ser o grupo ftalimido). O símbolo “GP2” aqui utilizado designa um grupo de protecção de hidroxi ou de mercapto. Como exemplos de grupos GP2 refere-se os grupos acilo, tais como os grupos acetilo ou benzoílo, em especial o acetilo, no caso de o símbolo X representar um átomo de enxofre, ou os grupos acilo, tais como o acetilo, tetra-hidropiranos, tritilo ou grupos sililo obstruídos, tais como os grupos trialquilsililo (em especial o grupo 1,1--dimetiletil-dimetilsililo), no caso de o símbolo X representar um átomo de oxigénio. O símbolo “R*pro” aqui utilizado designa um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p-substituído, heteroaril-(CH2)p- ou qualquer outro grupo de protecção do ácido carboxílico, em especial um grupo de protecção do ácido facilmente removível e não sensível aos reagentes que possam vir a ser utilizados nos passos subsequentes de reacção (v.g. não sensíveis aos reagentes acídicos que possam vir a ser utilizados no passo D de ciclização), tais como os grupos metilo, etilo, t-butilo ou benzilo.

No passo B oxida-se o dipeptido iii para formar um aldeído iv, por exemplo, tratando o dipeptido iii com cloreto de oxalilo/dimetilsulfóxido, seguindo-se o tratamento com uma amina terciária num solvente não prótico, tal como o cloreto de metileno. Num determinado momento, após o passo A de acoplamento e antes do passo de oxidação referido antes, ou então em qualquer momento adequado subsequente neste esquema de reacção, o grupo de fórmula geral C(0)-0-R*pro pode ser facultativamente convertido num grupo ácido carboxílico COOH. A conversão pode ser realizada por métodos conhecidos, por exemplo, por contacto com um hidróxido de um metal alcalino, v.g. hidróxido de sódio metanólico, seguindo-se o contacto com um ácido em solução aquosa, tal como HC1 ou KHSO4, no caso de o símbolo R*^ representar um grupo alquilo, ou por hidrogenação, no caso de o símbolo R*^ representar o 12 grupo benzilo. O símbolo “R*” aqui utilizado designa um átomo de hidrogénio e bem assim um grupo R*pro, conforme definido antes. O grupo de protecção GP2 do aldeído iv é removido no passo C para se obter o composto v de grupo hidroxi ou mercapto. O grupo de protecção GP pode ser removido se-lectivamente do aldeído iv, por exemplo, por tratamento com um alcóxido de sódio (tal como o metóxido de sódio) num álcool (tal como o metanol), no caso de o símbolo GP2 representar um grupo acetilo ou benzoílo; por tratamento com um ácido, tal como o ácido p-tolueno--sulfónico, num álcool, tal como o metanol, no caso de o símbolo GP2 representar um grupo acetilo, benzoílo, tritilo, tetra-hidropiranilo ou trialquilsililo, tal como 1,1-dimetiletil-dimetilsililo; ou por tratamento com fluoreto de tetra-n-butil-amónio (FTBA) ou com ácido fluorídrico, no caso de o símbolo GP representar um grupo trialquilsililo.

No passo D efectua-se a ciclização do intermediário v para formar o intermediário bicíclico vi benzofundido. De preferência efectua-se a ciclização submetendo o intermediário v a uma reacção de ciclização catalisada por um ácido e mais preferencialmente por tratamento com um ácido forte, tal como o ácido trifluoroacético, o ácido para-tolueno-sulfónico ou uma resina de permuta iónica de tipo polimérico de sulfonato de polistireno, tal como o produto ‘Dowex AG’ ou ‘Amberlyst 15®’. Esta reacção de ciclização pode ser realizada num solvente, tal como o metanol, o cloreto de metileno ou o clorofórmio.

Após a remoção do grupo de protecção GP2 e antes da ciclização, os compostos de fórmula estrutural v, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, podem ser convertidos nos correspondentes compostos em que o símbolo X representa um átomo de enxofre. Esta conversão pode ser efectuada recorrendo a diversos métodos. Por exemplo, o composto de fórmula estrutural v, após a remoção do grupo GP2, pode ser tratado com trifenilfosfina, 13 azodicarboxilato de diisopropilo e ácido tioacético. O tioacetato resultante é depois tratado com metóxido de sódio em metanol para se obter o correspondente mercaptano que pode ser então submetido a ciclização, conforme descrito antes.

De acordo com outro método, o composto de fórmula estrutural v, após a remoção do grupo GP2, é tratado em conformidade com métodos conhecidos para proporcionar um composto que satisfaz à fórmula estrutural x seguinte: GP1

L

vi (X) Y2 C(O)-O-R* em que o símbolo L representa um grupo removível, tal como um átomo de iodo ou bromo ou um grupo metano-sulfoniloxi ou para-tolueno-sulfoniloxi. Por exemplo, efectuando o tratamento do composto de fórmula estrutural v, após a remoção do grupo de protecção GP , com cloreto de metano-sulfonilo obtém-se o composto de fórmula estrutural x em que o símbolo L representa um grupo metano-sulfoniloxi. O composto de fórmula estrutural x é depois tratado com tioacetato de césio para proporcionar o correspondente tioacetato. O tratamento com metóxido de sódio em metanol proporciona o correspondente mercaptano que pode então ser ciclizado, conforme descrito antes.

No passo E o grupo GP'-N- do composto vi é desprotegido para formar um composto vii que contém um grupo amino H2N-, O método utilizado pode ser, por exemplo, qualquer método conhecido e adequado para a remoção do grupo de protecção particular que se encontra presente, por exemplo, por tratamento com monoidrato de hidrazina (num solvente, tal como o metanol) ou com CH3(H)N-NH2 (num solvente, tal como o clorofórmio), no caso de o 14 símbolo GP!-N- representar um grupo ftalimido; por tratamento com iodotrimetilsilano ou com paládio sobre carvão e formato de amónio ou hidrogénio, no caso de o símbolo GP1-N-representar um grupo benziloxicarbonil-NH-; ou por tratamento com ácido clorídrico em dioxano ou com outro ácido forte, tal como o iodeto de trimetilsililo ou o ácido trifluoroacético, no caso de o símbolo GP*-N- representar um grupo t-butoxicarbonil-NH-.

Num determinado momento após o passo D de ciclização e antes da desprotecção an-teriormente referida do grupo GP^N-, ou então em qualquer momento adequado subsequente neste esquema de reacção, o radical X*, se for enxofre, pode ser facultativamente convertido em S(0)t, em que o símbolo t representa 1 ou 2 e/ou (i) o substituinte R*, se R* não for nenhum substituinte R, pode ser convertido num substituinte R ou (ii) no caso de o símbolo R* representar um substituinte R, então esse substituinte R* pode ser facultativamente convertido num grupo R diferente.

Por exemplo, no caso de o símbolo X* representar enxofre, então os compostos de fórmula estrutural vi ou os compostos obtidos subsequentemente neste esquema de reacção, em especial os compostos de fórmula estrutural ix ou I, podem ser oxidados dando origem aos correspondentes compostos que contêm um radical S(0)t em que o símbolo t representa 1 ou 2, por contacto com um reagente oxidante, tal como o ácido meta-cloroperbenzóico, o ácido peracético, o ácido monoperoxiftálico, o hexaidrato de magnésio, etc.. Regulando a quantidade de reagente oxidante no momento da reacção é possível obter produtos em que o símbolo t representa 1 ou 2. O grupo de fórmula geral -C(0)-0-R* pode ser convertido num grupo de fórmula geral -C(0)-0-R, por exemplo, esterifícando um grupo ácido carboxílico previamente formado na posição coirespondente para proporcionar um composto que possua um grupo R desejado. 15

Como exemplo de uma tal preparação refere-se o caso em que se prepara um composto em que o símbolo R representa um grupo de fórmula geral -CH(R8)-0-C(0)-R9 ou 0

-CHj f Ri0 tratando o correspondente composto que contém um grupo ácido carbo- 0

que o símbolo L representa um grupo removível seleccionado entre cloro, bromo, iodo ou tolil- -sulfoniloxi. Outros grupos diferentes do grupo ácido carboxílico, que possam vir a participar na reacção, podem ser convenientemente protegidos. De preferência, efectua-se a conversão num grupo ácido carboxílico e a esterificação, se desejado, após ou em simultaneidade com o passo G adiante descrito, por forma a que os mesmos reagentes que determinam a desprotecção do grupo A’ permitam também efectuar a hidrólise do radical C(0)-0-R*pfO para assim se formar um grupo ácido carboxílico.

No passo F o composto aminado de fórmula estrutural vii é acoplado a um composto de fórmula estrutural viiia, A’-L, em que o símbolo L representa um grupo removível e o símbolo A’ representa um grupo A, conforme aqui descrito, ou um grupo A, tal como aqui explicitado, em que um ou vários grupos são protegidos, para proporcionar um composto de fórmula estrutural ix. Os grupos L preferidos são seleccionados entre hidroxilo, halogénio (v.g. cloro), triflato (-OSO2CF3) ou tolil-sulfoniloxi; os grupos A’ preferidos são seleccionados entre o

R3° (especialmente no caso de o símbolo R7 representar um radical 16 ο R6-0-C(0)-(CH2)«í R8-C(0)- e o símbolo L representar um grupo hidroxilo), R:>a Rio (espe- cialmente no caso de o símbolo R6 representar um substituinte diferente de hidrogénio e o 0

II RU-l-

QpÓ símbolo L representar um grupo hidroxilo), (especialmente no caso de o símbolo R6 representar um substituinte diferente de hidrogénio e o símbolo L representar um átomo de

Rs halogénio) ou Ra_0-C(°) (especialmente no caso de o símbolo R6 representar um substituinte diferente de hidrogénio e o símbolo L representar um grupo triflato).

Em alternativa, para a preparação de um composto de fórmula estrutural ix, em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral R602C-CH(R5), é possível fazer contactar o composto aminado de fórmula estrutural vii com um composto de fórmula estrutural viiib, R602C-C(0)-R\ em condições redutoras. O passo F tem lugar preferencialmente num solvente orgânico, tal como o cloreto de metileno. O acoplamento referido antes efectua-se preferencialmente na presença de um reagente de acoplamento, por exemplo, 1 -etil-3-(3KÍimetilamino-propil)-carbodiimida, diciclo--hexil-carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio (em especial na presença de uma amina terciária tal como a trietilamina) ou carbonildiimidazol, em que o grupo removível L é um grupo hidroxilo que faz parte de um radical ácido carboxílico. No caso de o composto de fóimula A’-L conter um grupo ácido carboxílico, então tal grupo pode ser convertido numa forma activada antes do acoplamento, por exemplo, um cloreto de ácido, um anidrido misto, um anidrido simétrico, um éster activado, etc.. 17

Os compostos de fórmula estrutural viiia podem ser preparados por métodos descritos na literatura. Ver, por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas n~ 4 105 776 e 4 339 600 de Ondetti et al, a patente de invenção norte-americana n° 4 801 609 de Haslanger et al, a patente de invenção norte-americana n° 4 722 810 de Delaney et al, o pedido de patente de invenção europeia n° 629 627, etc., que descrevem métodos para a preparação de compostos de o

R8-C (O) -s- (CH2) r^jL0H pSa j^5b fórmula estrutural que podem ser utilizados para a pre paração de compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo A representa um grupo o

R8-C(O)-S-(CK)c . Ver, por exemplo, os pedidos de patente de invenção europeia n- 534 396 e 534 492 de Warshawsky et al, os quais descrevem métodos para a preparação o

K6-O-C (O) - (CH2) q vJL ^Sa de compostos de fórmula estrutural * que podem ser utilizados para a preparação de compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo A representa um o

Rá-0-C(0) - (Ch'2)q grupo R3a R ° . Ver, por exemplo, as patentes de invenção norte- - americanas n- 4 432 971 e 432 972 de Karanewsky et al. e a patente de invenção norte--americana n° 4 460 579 de Karanewsky et al, as quais descrevem métodos para a preparação o

II de fosfonocloridratos de fórmula estrutural Ru^í .cl qUe podem ser utilizados para a OR° preparação de compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo A representa um grupo 18 Ο

II 0R° . Ver, por exemplo, Attwood, M. R., Hassall, C.H., Krohn, A., Lawton, G., Redshaw, S., J. Chem. Soc. Perkin I, pág. 1011 (1986) que descrevem métodos para a preparação de compostos de fórmula geral R6-0-C(0)-CH(R5)-(triflato) que podem ser utilizados na preparação de compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral R6-0-C(0)-CH(R3)-.

Os cetoácidos e cetoésteres de fórmula geral viiib estão descritos na literatura. Ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana n° 4 584 294 de Ruyle e a patente de invenção norte-americana n° 4 873 235 de Parsons et al..

No passo G é possível efectuar a conversão de um composto de fórmula estrutural ix, em que o símbolo A’ representa um substituinte diferente de um grupo A, num composto de fórmula estrutural I por remoção do(s) grupo(s) de protecção do substituinte A’, recorrendo a métodos conhecidos. Facultativamente, no passo G é possível converter um grupo A num grupo A diferente. Por exemplo: é possível fazer contactar um composto de fórmula estrutural ix que possui um grupo R7-S- (CH3) A, em que o símbolo A representa um grupo R3a R3° e o símbolo R7 re presenta um grupo de fórmula geral R8-C(0)- (v.g. acetil-S- ou benzoíl-S-), com um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de sódio metanólico, ou com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, seguindo-se o contacto com uma solução ácido aquosa, tal como HC1 ou KJHSO4, para se obter o correspondente composto em que o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio; 19 é possível efectuar a acilação de um composto de fórmula estrutural ix, em que o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio, com um halogeneto de acilo de fórmula geral R -C(0)-halo, em que o substituinte halo é um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou então é possível efectuar a acilação com um anidrido de fórmula geral R8-C(0)-0-C(0)-R8, para se obter o correspondente composto em que o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral R8-C(0); é possível preparar um composto de fórmula estrutural ix, em que o símbolo R7 representa um grupo de fórmula geral R12-S- e o símbolo R12 representa um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-, fazendo reagir o correspondente composto em que o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio com um composto sulfonilado de fórmula geral H3C-S02-S-R12 num solvente alcoólico aquoso. Os compostos de fórmula geral H3C-S02-S-R12 são conhecidos na literatura ou então podem ser preparados por métodos conhecidos (ver, por exemplo, Smith et ai, Biochemistry, 14, págs. 766-771 (1975)); é possível preparar um composto de fórmula estrutural ix, em que o símbolo R7 representa um grupo HS-, fazendo reagir o correspondente composto em que o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio com H3C-S02-S-C(fenilo)3 ou H3C-S02-S-Si(alquilo)3, seguindo-se a remoção do grupo trifenilmetilo ou trialquilsililo em condições acídicas; os dissulfúretos simétricos podem ser preparados por oxidação directa de um composto de fórmula estrutural ix, em que o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio, com iodo, em conformidade com procedimentos conhecidos (ver, por exemplo, a patente de invenção norte--americana n° 4 105 776 de Ondetti et ai); 20

é possível hidrogenar um composto de fórmula estrutural ix, em que o símbolo A o

II O*. R11 I , ORe , a representa um grupo e o símbolo R representa um substituinte diferente de hidrogénio, para se obter o correspondente composto em que o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio; é possível preparar um composto em que o símbolo R6 representa um grupo de o A -ir-/ pic -CH, por tratamento do correspondente fórmula geral -CH(R8)-0-C(0)-R9 ou composto, em que o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio, com um composto deo Λ fórmula geral L-CH(R8)-0-C(0)-Rv ou 9 Λιι l-ck2· o o -\—/ .Rio , em que o símbolo L representa um grupo removível, conforme definido antes, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo ou um grupo tolil-sulfoniloxi. Os grupos diferentes do grupo ácido carboxílico que vão participar na reacção podem ser protegidos convenientemente.

Os compostos de fórmula estrutural I podem conter centros assimétricos. Embora seja preferível a forma opticamente pura destes compostos, todas as formas estereoisoméricas estão abrangidas no âmbito da invenção. Nos processos anteriormente descritos é possível utilizar como materiais de partida e é possível preparar como produtos compostos em qualquer forma estereoisomérica, por exemplo, compostos opticamente puros, racematos, enantiómeros ou diastereómeros. Se desejado, no caso de serem preparados compostos diastereoméricos, estes podem ser separados, por exemplo, por métodos convencionais de cromatografia ou de 21 cristalização fraccional; no caso de serem preparados racematos, estes podem ser separados, por exemplo, por métodos convencionais, tais como a formação de um sal com um reagente opticamente activo e a separação dos diastereómeros formados, ou por cromatografia em coluna quiral.

De acordo com os métodos aqui descritos é possível utilizar ou preparar sais adequados, em especial sais farmaceuticamente aceitáveis. Como sais preferíveis para tal fim refere-se os sais básicos (em especial sais básicos formados quando um dos símbolos R ou R6, ou ambos, representa um átomo de hidrogénio), em particular sais com metais alcalinos, tais como o sódio e o potássio, sais com metais alcalino-terrosos, tais como o cálcio e o magnésio, sais derivados de aminoácidos, tais como a arginina, a lisina, etc., sais derivados de aminas, tais como as alquilaminas, v.g. t-butilamina, t-amilamina, etc., as alquilaminas substituídas, as aril-alquilaminas, v.g. benzilamina, as dialquilaminas, as dialquilaminas substituídas, v.g. N--metil-glucamina, as trialquilaminas e as trialquilaminas substituídas, e os sais de amónio quaternário. Estes sais podem ser obtidos, por exemplo, fazendo reagir a foima ácida do composto com uma base, fornecendo o ião desejado num meio, tal como um meio orgânico no qual o sal precipita ou num meio aquoso, e efectuando depois a liofilização.

Compostos preferidos

Os compostos preferíveis da presente invenção são aqueles que contêm um ou vários (mais preferencialmente todos) substituintes preferidos a seguir definidos: os símbolos Yl e Y2 representam átomos de hidrogénio; o símbolo X representa -S- ou -0-; 22 22 Ο

R7-S-(CH2)r ο símbolo A representa um grupo o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; um dos símbolos R5a e R5b representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo, alquilo substituído ou aril-alquileno, tal como benzilo; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral R -C(O)- g em que o símbolo R representa um grupo alquilo inferior; o símbolo m representa 1; o símbolo n representa 1; e o símbolo r representa 0 ou 1, sendo mais preferíveis os compostos que contêm um ou vários (mais preferencialmente todos) substituintes preferidos definidos supra e que possuam a configuração espacial seguinte:

Os compostos particularmente preferidos são os seguintes: 23 éster metílico do ácido [4S-[4a(R*),7a,12bp]]-4-[[2-(acetiltio)-l-oxo-3-fenilpropil]- -amino]-2,3,4,5,8,12b-hexa-hidro-5-oxo-7H-[l,3]tia2epino[2,3-a]isoquinolina-7-carboxílico; \ ácido [4S-[4a(R*),7a,12b3]]-2,3,4,5,8,12b-hexa-hidro-4-[(2-mercapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-7H-[l,3]tiazepino[2,3-a]isoquinolina-7-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Métodos preferíveis de utilização

Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo A representa um grupo R7-S- (CH2) -O-C(O) - (ch2]

ou R3a Rso ^ e Qs seus ggjg farmaceuticamente aceitáveis, são inibidores duplos que têm capacidade para inibir simultaneamente a enzima conversora da angiotensina (ECA) e a endopeptidase neutra (EPN). Os compostos de fórmula U Rs

Rii"‘^ - X estrutural I, em que o símbolo A representa um grupo ou K > , e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são inibidores selectivos que têm capacidade para inibir a enzima conversora da angiotensina (ECA).

Os compostos de fórmula estrutural 1 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são pois úteis para o tratamento de casos fisiológicos em que seja útil a utilização de inibidores da enzima conversora da angiotensina. Tais casos compreendem os estados patológicos caracte-rizados por anomalias na pressão sanguínea, na pressão intraocular e dos níveis de renina, incluindo as doenças cardiovasculares (em particular a hipertensão e a insuficiência cardíaca 24 congestiva), glaucoma, doenças renais (em particular a insuficiência renal, a nefropatia diabética e a debilitação renal a seguir ao tratamento com ciclosporina ou com outros agentes imunossu-pressores). Outros casos em que foi já referenciado que é aconselhável utilizar inibidores da enzima conversora da angiotensina são a cirrose hepática, a inibição da progressão da ateros-clerose, para evitar ou tratar a retinopatia hipertensiva ou diabética, para melhorar a disfunção do miocárdio durante ou a seguir a um enfarte do miocárdio e para evitar a restenose a seguir a uma angioplastia.

Os inibidores duplos também são úteis para o tratamento de casos fisiológicos em que seja aconselhável a utilização de inibidores da endopeptidase neutra. Tais casos compreendem também as doenças cardiovasculares (em particular a hipertensão), a hiperaldosteronemia, as doenças renais, glaucoma e também os casos em que se pretenda mitigar dores agudas ou crónicas.

Assim, os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis, por exemplo, para reduzir a pressão sanguínea, e os inibidores duplos ainda são mais úteis para este fim devido às suas propriedades diuréticas e natriuréticas. Os inibidores duplos são particularmente úteis para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva.

Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados para os efeitos referidos antes, por exemplo, em quantidades idênticas às utilizadas já com outros inibidores da enzima conversora da angiotensina. Por exemplo, os compostos de fórmula estrutural 1 podem ser administrados a um hospedeiro mamífero, tal como um ser humano, numa quantidade compreendida entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg por quilograma de massa corporal por dia e de preferência entre cerca de 1 mg e cerca de 50 mg por quilograma de massa corporal por dia. De preferência, os compostos de fórmula estrutural 25 Ϊ e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados por via oral, mas também é possível efectuar a administração pelas vias parentéricas, tais como subcutânea, intramuscular e intravenosa, e bem assim pelas vias tópicas. A dose diária pode ser administrada de uma só vez ou então pode ser dividida, por exemplo, em duas ou quatro doses administradas ao longo do dia.

Os inibidores de fórmula estrutural I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados em combinação com compostos de outros tipos, activos sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, em combinação com um péptido vasoactivo tal como o produto ANF 99-126, um diurético, um bloqueador dos canais do cálcio, um activador dos canais do potássio, um agente redutor do colesterol, um bloqueador β, um antagonista da angiotensina II, etc..

Os inibidores de fórmula estrutural I, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados em composições farmacêuticas para os fins anteriormente descritos. Como exemplos de composições para administração por via oral refere-se os comprimidos, as cápsulas e os elixires; como exemplos de composições para administração por via parentética refere-se as soluções e as suspensões estéreis. Como exemplos de composições para o tratamento de glaucoma refere-se as composições tópicas, tais como soluções, unguentos e implantes sólidos, conforme descrito na patente de invenção norte-americana n° 4 442 089. Por exemplo, é possível misturar entre cerca de 10 mg e cerca de 500 mg de ingrediente activo com um veículo, adjuvante, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, aromatizante, etc., aceitável sob o ponto de vista fisiológico, numa forma de dosagem unitária, conforme previsto na prática farmacêutica consagrada.

Os exemplos seguintes são apresentados com a finalidade de se ilustrar a invenção, sem contudo limitarem o âmbito das reivindicações anexas. A cromatografia de camada fina 26 (CCF) foi realizada através de gel de sílica, salvo quando especificado de outro modo. As abreviaturas utilizadas nos exemplos seguintes possuem as significações adiante apresentadas, salvo se indicado de outro modo.

Abreviaturas

Ac = acetilo (CH3-C(0)-) APM = ácido fosfomolíbdico n-BuLi = n-butil-lítio CbZ = benziloxicarbonilo CS A = carbodiimida (l-etil-3-(3-dimetilamino-propil)-carbodiimida (EDAC) utilizada nos exemplos da presente invenção) solúvel em água. DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido e.d. = excesso diastereomérico Et - etilo

Et3N = trietilamina EtOAc = acetato de etilo HMPA = hexametilfosforamida HOBT = hidroxibenzotriazol ITMS = iodeto de trimetilsililo Me = metilo

Me3Al - trimetilalumínio

MeOH = metanol 27

NaOMe = metóxido de sódio NMM = 4-metil-morfolina p.f. = ponto de fusão Ph = fenilo reagente BOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfónio TBDMS = terç-butil-dimetilsililo THF = tetra-hidrofurano EXEMPLO 1

Preparação do éster metílico do ácido r4S-r4afR*)Jq,12bB11-4-IT2-(acetiltio)-l-oxo-3-fenil-propill-aminol-2,3A5A12b-hexa-hidro-5-oxo-7H-rL3]tiazepinor2,3-a1isoquinolina-7-carboxílico

H O

AcS^Jl. n

Ξ H ph C02fAa (A) 2-( Bromometil Vbenzenometanol

OH

Br A uma solução arrefecida para 0°C de BBr3 1 M em CH2CI2 (49,2 mL, 49,2 mmol) adicionou-se gota a gota, ao longo de 45 minutos, uma solução de ftalano (17,40 g, 142,6 mmol) em CH2CI2 (30 mL). Após a adição aqueceu-se a mistura ao refluxo (banho de óleo) durante 1 hora, depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e extinguiu-se com água (50 mL). Lavou-se a mistura com H20 (100 mL), com uma solução de NaHC03 a 50%, novamente com H2O (100 mL) e com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vácuo para se 28 obter ura sólido acastanhado que cristalizou a partir de EtOAc/hexano para proporcionar 16,442 g do composto em epígrafe, obtido neste passo, com o aspecto de um composto cristalino de cor amarelo claro. Concentrou-se as águas-mãe e deixou-se o resíduo cristalizar (EtOAc/ /hexano) para se obter mais 6,30 g do composto em epígrafe, obtido neste passo (quantidade total de produto: 22,742 g, rendimento de 80%). (B) l-(Bromometil)-2-frr( Ll-dimetiletil)-dimetilsilill-oxil-metill-benzeno

OTBDMS

Br A uma solução arrefecida para 0°C do composto mencionado na epígrafe do passo (A) (10 g, 50 mmol) em CH2C12 (80 mL) adicionou-se 2,6-lutidina (7,57 mL, 65 mmol), seguindo-se a adição gota a gota de trifluorometano-sulfonato de terc-butil-dimetilsililo (14,92 ml, 65 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 0°C durante 45 minutos, depois extinguiu-se com H20 (20 mL) e repartiu-se entre EtOAc (450 mL) e H20 (150 mL). Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução de NaHC03 a 10% e com salmoura (2x), secou-se (MgSCL) e concentrou-se in vacuo para se obter um xarope amarelo que foi submetido a cro-matografia, efectuando a eluição com EtOAc/hexano a 10%-50%, para proporcionar 13,89 g (88%) do composto referido na epígrafe deste passo, com o aspecto de um óleo amarelo claro. (C) 2,2-Dióxido de r3aS-(3aa,6cx,7aB)l-l-[rrbis-fmetiltioVmetilenol-aminol-acetill-hexa--hidro-8.8-dimetil-3H-3a,6-metano-2J -benzi soriaral

29 A uma solução de 2,2-dióxido de [3 aS-(3 aa, 6a, 7ap)]-hexa-hidro-8,8-dimetil-3 H-3 a, 6--metano-2, l-benzisotiazol (“D-2,10-canfor-sultama”, 8,40 g, 39 mmol) em tolueno (210 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de M3A1 2,0 M em tolueno (23,4 mL, 46,8 mmol). Após a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois adicionou--se gota a gota uma solução de éster metílico de N-[bis-(metiltio)-metileno]-glicma (10,556 g, 54,615 mmol) em 115 mL de tolueno. Após a adição agitou-se a mistura à temperatura de 50°C, sob uma atmosfera de árgon, durante 24 horas, e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Durante 2 horas adicionou-se à mistura agitada, gota a gota (cuidadosamente), 13,6 mL de H20 para decompor o MesAl residual, seguindo-se a adição de MgSO* Depois de se agitar durante 30 minutos, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado, in vacuo, para se obter um xarope amarelo que foi então submetido a cromatografia, utilizando uma mistura de EtOAc/Hexano (a 1:4) como fase móvel, para proporcionar 12,787 g (rendimento de 87%) do composto referido na epígrafe deste passo, com o aspecto de um sólido branco. (D) 2.2-Dióxido de PaS-í 1 (R*1.3aa.6a.7aBll-l-r2-rrbis-(metiltioVmetilenol-aminol-3-r2--Γ ΓΓ (L1 -dimetiletiD-dimetil sili 1 l-oxil-metill-fenill- l-oxopropill-hexa-hidro-8.8-dimetil-3 H--3a,6-metano-2,1-benzisotiazol

A uma solução de THF anidro (60 mL), arrefecido para -78°C, adicionou-se gota a gota, ao longo de 30 minutos, uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexano (12,10 mL, 30,24 mmol). 30

Após a adição verteu-se gota a gota o composto referido na epígrafe do passo (C) (11,385 g, 30,234 mmol) em 50 mL de THF, ao longo de 30 minutos utilizando um funil de adição de gotas. Agitou-se a mistura amarela resultante à temperatura de -78°C durante 1 hora, depois adicionou--se, ao longo de 20 minutos, o composto referido na epígrafe do passo (B) (11,44 g, 36,28 mmol, 1,2 equiv.) em 15 mL de THF e 15 mL de HMPA (manteve-se a temperatura da mistura de reacção abaixo de -70°C), seguindo-se a adição de iodeto de n-tetrabutilamónio (600 mg), de uma só vez. Após a adição deixou-se a mistura de reacção aquecer desde -70°C até -40°C durante 1 hora e desde -40°C até 0°C ao longo de 1 hora. Extinguiu-se a reacção com H20 (100 mL), à temperatura de 0°C, e repartiu-se entre EtOAc (1 L) e H20 (300 mL). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com H20 e com salmoura, secou-se (NaS04) e concentrou-se in vacuo para se obter um xarope amarelado que foi então submetido a cromatografia, efectuando a eluição com EtOAc/hexano (10%-25%), para proporcionar 17,40 g (rendimento de 95%) do composto referido na epígrafe deste passo, com o aspecto de uma espuma amarela clara (e.d. > 99% por CLER). (E) 7 7-Dióxido de T3aS-íKR*l3aa.6<x7aB]]- l-r2-amino-3-r2-(hidroximetd>fenill- 1-oxo- propill-hexa-hidro-8,8-dimetil-3H-3a.6-metano-2,l-benzisotiazol

31

Ao composto em epígrafe do passo (D) (6,09 g, 10 mmol) num solvente misto constituído por THF (36 mL) e éter dimetílico de etileno-glicol (12 mL), arrefecido para 0°C, adicionou-se uma solução aquosa de HC1 IN (30 mL) e H20 (15 mL). Agitou-se a mistura bifásica à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, durante 24 horas. Concentrou--se ϊη vacuo a solução homogénea resultante para remover a maior parte do THF e do éter dimetílico de etileno-glicol. Com NaOH 10 N ajustou-se para 7 o valor do pH da mistura aquosa restante, arrefecida para 0°C, e extraiu-se com EtOAc (4 x 120 mL). Utilizando H20 e salmoura lavou-se a camada combinada de EtOAc, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo para se obter o composto referido em epígrafe neste passo, com o aspecto de uma espuma amarela clara que foi utilizada no passo de reacção subsequente sem mais purificação. (F) 2-(HidroximetilVL-fenilalanina

HO

A uma solução do composto referido em epígrafe no passo (E) (cerca de 10 mmol) em THF (54 mL) adicionou-se uma solução aquosa de LiOH (1,69 g de monoidrato de LiOH em 27 mL de H20). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, durante 24 horas, depois diluiu-se com 50 mL de H20 e extraiu-se com CH2C12 (4 x 100 mL). Ajustou-se o valor do pH da fase aquosa para 5,35 com HC1 6N e concentrou-se in vacuo para remover a maior parte da água. Liofilizou-se os cerca de 30 mL restantes de fase aquosa para se obter 4,01 g de um sólido amarelo claro que continha o composto referido na epígrafe deste passo e o sal LiCl. O produto impuro foi utilizado no passo de reacção seguinte sem 32 mais purificação. Aplicou-se uma amostra do produto impuro (160 mg) em 2 mL de água destilada numa coluna de ‘CHP-20’ (20 x 150 mm) e efectuou-se a eluição com água destilada. As fracções positivas à ninidrina e as fracções negativas ao nitrato de prata foram então combinadas e a seguir efectuou-se a concentração in vácuo. Liofilizou-se a solução aquosa restante (3-4 mL) para se obter 67 mg do composto referido em epígrafe neste passo, com o aspecto de um pó branco.

[<xfD -30,5° (c 0,57, MeOH). RMN-'H (D20, 270 MHz): δ 3,05 (dd, J = 8,8, 14,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 4,0, 14,6 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H). RMN-I3C (D20, 67,7 MHz): δ 34,98, 57,51, 63,45, 129,87, 130,74, 131,81, 132,38, 135,96, 140,26, 175,94.

Espectro de Massa (BAR): [M+H]+ § 196, PM = 195 IV(KBr): 3422, 3063, 1632, 1495, 1402, 1337, 1009, 762 cm'1.

Análise para C10H13NO3 · 0,35 H20:

Calculado: C, 59,63; H, 6,85; N, 6,95

Encontrado: C, 59,72; H, 6,68; N, 6,86. (G) Cloridrato do éster metílico de 2-(hidroximetil)-L-fenilalanina

HO

Introduziu-se uma corrente de HC1 gasoso, a partir de uma garrafa graduada, numa suspensão do composto aminoacídico impuro referido em epígrafe no passo (F) (1,05 g, contendo 33 42% de composto aminoacídico puro) em 35 mL de MeOH arrefecido para 0°C, até à saturação. Agitou-se a solução amarela clara resultante, à temperatura ambiente e durante 4 horas. Removeu-se in vacuo os produtos voláteis, submeteu-se o resíduo a destilação azeotrópica com MeOH/tolueno (3x) e secou-se in vacuo de um dia para o outro para se obter o composto referido em epígrafe neste passo (com o aspecto de um composto oleoso amarelo claro) que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. (H) S-Acetil-Ν-Γ (fenilmetoxiVcarbonill-L-homocisteína SAc

Introduziu-se num balão de 1 L uma solução de éster metílico de S-[(acetiloxi)-metil]--N-[(fenilmetoxi)-carbonil]-L-homocisteína (83,0 g, 0,233 mol) (preparado conforme descrito no pedido de patente de invenção europeia n° 629 627) em THF (415 mL) tendo-lhe sido injectado árgon durante 30 minutos. Num outro balão com a capacidade de 2 L, equipado com um dispositivo mecânico de agitação e dotado de uma válvula de admissão de árgon, introduziu-se uma solução de KOH a 86,8% (62,7 g, 0,969 mol) em água destilada (280 mL), tendo-lhe sido injectado árgon durante 15 minutos. Adicionou-se rapidamente a solução de THF à solução de KOH (temperatura interna de 20°C), utilizando para tal uma cânula, com agitação vigorosa e sob atmosfera de árgon. O balão que continha o éster metílico de S--[(acetiloxi)-etil]-N-[(fenilmetoxi)carbonil]-L-homocisteína foi então enxaguado com 20 mL de THF (tendo-lhe sido injectado árgon durante 15 minutos) e depois adicionou-se o produto do enxaguamento à mistura de reacção. Decorridos 30 minutos, a mistura de reacção estava 34 límpida e era bifásica, tendo ocorrido uma exotermia para 28°C. Ao fím de mais 1 hora, uma analise por CLER revelou a conversão completa do seguinte intermediário: S-K>

CbzNH^COr K+ CCF em gel de sílica (ácido acético a 1% em acetato de etilo) (Fr = 0,51). Esta mistura de reacção foi utilizada no passo seguinte.

Ao fim de mais 1 hora, arrefeceu-se a mistura de reacção para 1°C (temperatura interna) e adicionou-se de uma só vez NaBH4 (2,75 g, 0,073 mol) (exotermia até 6,8°C) para reduzir o formaldeído formado durante a hidrólise. Agitou-se a mistura de reacção durante mais 20 minutos à temperatura de 0°C e depois deixou-se aquecer até 11°C durante 30 minutos. Arrefeceu-se a mistura de reacção para 1°C e adicionou-se ácido acético (68,6 mL, 0,727 mol), ao longo de 10 minutos. Durante a adição ocorreu uma exotermia até 10°C. A temperatura interna baixou para 4°C antes da adição estar completa. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 45 minutos. A análise por CLER revelou a conversão completa no composto referido em epígrafe neste passo.

Concentrou-se a mistura de reacção in vacuo para aproximadamente metade do seu volume, acidificou-se para pH 2 com HC1 6N (175 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 1,1 L). Lavou-se com salmoura (560 mL) os extractos orgânicos combinados. Tratou-se a camada orgânica com carvão activado e MgSCL anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo com um índice de homogeneidade de 90,8 e uma pureza enantiomérica de 99,30% determinada por CLER. Adicionou-se acetato de n-butilo (“n-BuOAc”, 380 mL) e concentrou-se a solução in vacuo (45°C) para metade do seu volume. A concentração 35 do produto impuro a partir de acetato de n-butilo permitiu remover o ácido acético residual. Adicionou-se uma segunda porção de acetato de n-butilo (180 mL) e concentrou-se novamente por forma a que restassem 190 mL de acetato de n-butilo (2,5 mL de n-BuOAc/g de produção teórica). Juntou-se lentamente heptano (300 mL), sob agitação até a solução ficar turva, e adicionou-se cristais primários. Ao fim de 15 minutos ocorreu a cristalização de um sólido branco a partir da solução. Adicionou-se lentamente, ao longo de 30 minutos, uma segunda porção de heptano (510 mL) e agitou-se a massa resultante à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com uma mistura a 1:3 de n--BuOAciheptano (2 x 275 mL) e com hexano (2 x 275 mL), secou-se ao ar e depois secou-se sob vácuo intenso para se obter o composto referido em epígrafe neste passo, com o aspecto de um sólido branco (50,1 g, 69%) e com uma pureza enantiomérica de 99,84% determinada por CLER. Concentrou-se o filtrado até ficarem 100 mL de BuOAc. Tratou-se esta solução com 310 mL de heptano, conforme descrito antes, para se obter uma segunda colheita com o aspecto de um sólido branco (8,4 g, 11%, pureza enantiomérica: 99,78%). P.f. 73°C-74°C. (I) Ester metílico de N-fS-acetil-N-f(fenilmetoxi)-carbonill-L-homocisteínill-2-(hidroximetilV -L-fenilalanina

A uma suspensão do composto referido em epígrafe no passo (H) (0,93 g, 2,99 mmol) e HOBt (0,444 g, 3,29 mmol) em 8 mL de CH2CI2, arrefecida para 0°C, adicionou-se CSA 36 (0,601 g, 3,136 mmol), de uma só vez. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 40 minutos, depois adicionou-se o composto referido em epígrafe no passo (G) em DMF (7 mL) e então acrescentou-se NMM (0,65 mL, 5,97 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (150 mL), lavou-se com KHS04 a 5% (2x), com uma solução saturada de NaHC03 (2x), com H20 (lx) e com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Submeteu-se o resíduo a cromatografia, efectuando a eluição com EtOAc a 50%/ /hexano, para se obter 964 mg de produto parcialmente purificado e submeteu-se novamente a cromatografia, efectuando a eluição com EtOAc a 30%-50%/hexano, para se obter o composto puro referido em epígrafe neste passo (Fr 0,21, mistura a 1:1 de EtOAc/hexano) (790 mg, 68%) com o aspecto de uma espuma branca. (J) Éster metílico de N-rS-acetil-N-r(fenilmetoxi)-carbonill-L-homocistemill-2-formil-L--fenilalanina

A uma solução de cloreto de oxalilo (192 pL, 2,2 mmol) em CH2CI2 (3 mL), arrefecida para -78°C, adicionou-se DMSO (312 pL, 4,4 mmol). Depois de se agitar à temperatura de -78°C durante 5 minutos, adicionou-se gota a gota uma solução do composto referido em epígrafe no passo (I) (790 mg, 1,572 mmol) em CH2C12 (9 mL). Agitou-se a suspensão branca resultante à temperatura de -78°C durante 30 minutos antes de se acrescentar Et3N (0,964 mL, 6,916 mmol). Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura de -30°C e agitou-se durante 1 hora. 37

Diluiu-se a mistura com EtOAc (100 mL), lavou-se com KHS04 a 5% (2x), com uma solução saturada de NaHC03 (lx), com H20 (2x) e com salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vácuo para se obter 0,77 g (98%) do composto referido em epígrafe neste passo com 0 aspecto de uma espuma branca. (K) Éster metílico de 2-formiI-N-rN-r(fenilmetoxiVcarbonin-L-homocisteínill-L-fenilalanina

SH

Preparou-se uma solução do composto referido em epígrafe no passo (J) (0,77 g, 1,54 mmol) em MeOH (16 mL) e CH2C12 (3 mL), arrefecida para 0°C, e fez-se passar árgon através dela durante 20 minutos. A esta solução adicionou-se gota a gota 370 pL de NaOMe (a 25% p/p em MeOH). Após a adição agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 15 minutos antes de se extinguir com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (20 mL). Extraiu--se a mistura com EtOAc (200 mL). A fase aquosa separada foi novamente extraída com EtOAc (50 mL). Lavou-se as fases combinadas de EtOAc, utilizando para tal NH4CI, H20 e salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se, concentrou-se e secou-se in vacuo para se obter 0,736 g do composto referido em epígrafe neste passo, com o aspecto de uma espuma branca, tendo sido utilizada depois no passo de reacção seguinte sem mais purificação. (L) Éster metílico do ácido r4S-('4a.7tx.l2bB)l-2.3.4.5.8.12b-hexa-hidro-5-oxo-4-riYfenil-metoxiVcarbonill-amino1-7H-rL31tiazepinoí2.3-alisoquinolina-7-carboxílico 38 Η

Ο < C02Me A uma solução do composto referido em epígrafe no passo (K) (0,73 g, 1,54 mmol) em CH2C12 (25 mL) adicionou-se ácido trifluoroacético (120 pL) e manteve-se a mistura de reacção ao refluxo (banho de óleo a 60°C) durante 1,5 horas. Depois de se deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, removeu-se os produtos voláteis in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc (100 mL), lavou-se com uma solução saturada NaHC03, H20 e salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 0,68 g de produto impuro que foi submetido a cromatografia, efectuando a eluição com EtOAc a 20%-25%/hexano, para se obter 555 mg (81,8% em 2 passos) do composto puro referido em epígrafe neste passo (composto com o aspecto de uma espuma branca). (M) Éster metílico do ácido r4S-(4a-7a. 12bB)l-4-amino-2.3,4,5,8,12b-hexa-hidro-5-oxo--7H-íl'31tiazenínor2,3-alisoquinolina-7-carboxílico

H

O C02Me A uma solução do composto referido em epígrafe no passo (L) (545 mg, 1,237 mmol) em CH2C12 (5 mL) adicionou-se ITMS (230 pL, 1,61 mmol). Agitou-se a solução castanha--escura resultante à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon e durante 1 hora. Uma análise por CCF revelou que a reacção não estava completa; adicionou-se mais ITMS (100 pL, 0,7 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante mais 1 hora antes de se concentrar in vacuo. Retomou-se o resíduo em EtOAc (100 mL) e extraiu-se com HC1 0,2 N (4 x 10 mL). 39

Extraiu-se a camada aquosa acídica combinada, utilizando para tal EtOAc, arrefeceu-se para 0°C, alcalinizou-se com NaOH 4 N para pH = 10-11 e extraiu-se com CH2CI2 (4 x 50 mL). Lavou-se a camada combinada de CH2CI2, utilizando salmoura para 0 efeito, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 120 mg de produto impuro que foi submetido a croma-tografia, efectuando a eluição com MeOH a 3%-5%/CH2Cl2, para se obter 59 mg (15%) do composto puro referido em epígrafe neste passo (um composto oleoso). (N) Éster metílico do ácido r4S-r4tx(R*L7a,12bll-4-{T2-('acetiltio)-l-oxo-3-fenilpropili--aminol-2,3A5,8,12b-hexa-hidro-5-oxo-7H-rL31tiazepinor2,3-alisoquinolina-7-carboxílico A uma solução de ácido (S)-a-(acetiltio)-benzeno-propanóico (preparado conforme descrito no pedido de patente de invenção europeia n° 629 627; 52 mg, 0,231 mmol) em CH2C12 (0,5 mL), arrefecida para 0°C, acrescentou-se Et3N (28 μί, 0,202 mmol), seguindo-se a adição do composto referido em epígrafe no passo (M) (59 mg, 0,193 mmol) em CH2C12 (1,0 mL), e depois juntou-se reagente BOP (102 mg, 0,231 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com EtOAc (50 mL), lavou-se com KHSO4 a 5%, com uma solução saturada de NaHC03, H20 e salmoura, e secou-se (MgS04). Evaporou-se o filtrado até à secura e submeteu--se o resíduo a cromatografia intermitente, efectuando a eluição com EtOAc a 30%/hexano, para se obter 83,2 mg (84%) do composto referido em epígrafe neste exemplo, com o aspecto de uma espuma branca. CCF: Fr = 0,46 (mistura a 1:1 de EtOAc/hexano) (detecção por UV e APM) RMN-‘H (CDC13, 400 MHz): δ 1,98 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,97-3,10 (m, 3H), 3,27-3,47 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,29 (t, J=7,5 Hz, 1H), 5,03 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 8H), 7,37-7,41 (m, 2H). 40 EXEMPLO 2

Preparação de ácido r4S-f4a(R*L7«J2b3]l-2,3,4,5,8,12b-hexa-hidro-4-r(2-mercapto-l-oxo--3 -fenilmopilV ammol-5-oxo-7H- Γ 1.3 ltiazepino (Z 3-alisoquinolina-7-carboxílico

Durante 20 minutos fez-se passar árgon através de uma solução do composto referido em epígrafe no exemplo 1 (83 mg, 0,162 mmol) em MeOH (1 mL), arrefecida para 0°C, e depois tratou-se gota a gota com uma solução de NaOH 1M (1 mL, 6,0 equiv.) previamente limpa e expurgada Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de 0°C durante 2 horas e depois à temperatura ambiente durante 1,5 horas, continuando a fazer borbulhar árgon. A análise por CCF indicou que a reacção não estava completa. Adicionou-se alguns cristais de LiOH, agitou-se a mistura de reacção durante mais 0,5 horas, depois acidificou-se com KHSO4 a 5% para pH 1-2 e extraiu-se com EtOAc (3x). Lavou-se as fases combinadas de EtOAc, utilizando para tal H2O e salmoura, secou-se (MgSCL), filtrou-se e concentrou-se in vacuo até à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia intermitente, utilizando AcOH a 1,25% em EtOAc como fase móvel, para se obter 60 mg (81%) de uma substância com o aspecto de uma espuma esbranquiçada. Dissolveu-se o composto numa solução aquosa de acetonitrilo (adicionando gotas de EtOAc e MeOH para auxiliar a solubilizar o composto) e liofilizou-se para se obter a forma final do composto referido em epígrafe neste exemplo, com o aspecto de um pó esbranquiçado.

Fr = 0,84, AcOH a 5%/EtOAc (detecção por UV e APM) [α]“ο = -72,5° (c 0,2, EtOAc) (ta= temperatura ambiente) 41 RMN-'Η (CD3OH + uma gota de CDC13,400 MHz): δ 2,14 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,98 (dd, >7,5,14,0 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 4,0,14,0, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,64 (dd, J=5,0,9,0 Hz, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,13-7,30 (m, 8H), 7,41 (m, 1H) (os protões de HS, NH e COOH não são vistos devido ao CD3OD utilizado como co-solvente) RMN-I3C (CD3OH + uma gota de CDC13, 100 MHz): δ 31,26, 31,73, 33,42, 42,40, 44,43, 52,62, 56,73,61,40, 127,62, 127,99, 128,38, 128,76, 129,23, 129,40, 130,15, 134,20, 134,29, 139,15, 173,13, 173,90, 172,63, 175,05.

Espectro de massa [M+H]+ @ 457, PM = 456. IV (KBr): 3345, 3028,2924, 2556, 1732, 1643, 1497, 1437, 1422, 1186, 737, 700 cm'1

Análise para C23H24N2O4S2 · 0,86 H20: calculado: C, 58,53; H, 5,49; N, 5,93; S, 13,58

Encontrado: C, 58,74; H, 5,30; N, 5,72; S, 13,59. EXEMPLO 3

Prepara-se 1000 comprimidos, cada um dos quais contendo os ingredientes seguintes: composto de exemplo 1 100 mg amido de milho 100 mg gelatina 20 mg ‘Avicel’ (celulose microcristalina) 50 mg estearato de magnésio 5 mg 275 mg A partir de quantidades suficientemente grandes, misturando o produto referido em epígrafe no exemplo 1 e amido de milho com uma solução aquosa de gelatina. Seca-se a 42 mistura e tritura-se para se obter um pós fino. Mistura-se o produto ‘Avicel e depois o estearato de magnésio, executando sempre o procedimento de granulação. Depois comprime-se a mistura numa prensa para comprimidos para formar 1000 comprimidos, cada um dos quais contendo 100 mg de ingrediente activo.

De um modo idêntico, é possível preparar comprimidos contendo 100 g do produto referido em epígrafe no exemplo 2. É possível recorrer a procedimentos semelhantes para preparar comprimidos ou cápsulas, contendo entre 10 mg e 500 mg de ingrediente activo.

Lisboa, 12 de Setembro de 2000

0 AGENTE OFICIAL DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL

joKocmssmMmms Agente O/Lciui ie Propriedade Industrial Praça Ducue da Ter ceita, 2-.'d1. ~ uOOUSBOA Teleíone; 213424504 - Fax; 213424531

Claims (21)

1 Reivindicações Composto que satisfaz à fórmula estrutural I seguinte, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: vl

(D em que: cada um dos símbolos Y1 e Y2 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo X representa O ou S(0)t; o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais j? o R7-S-(CH2) ' Râ-0-C (O) - ' R 5a RSc O II R5 ORfi > OU R1 6-0-C(0r"^ cada um dos símbolos R e R6 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH?)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ou X R10; um grupo de uma das fórmulas gerais -CH(R )-0-C(0)-R ou -CKj

? cada um dos símbolos R5, R53 e Ra representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alquilo substituído, alcenilo substituído, arilo, aiilo substituído, heteroarilo, cicloalquil-alquileno, aril-alquileno-, aril-alquileno- substituído e heteroaril-alquileno- ou então os substituintes R3a e R5b, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel carbocíclico com 3 a 7 lados, em que o referido anel é facultativamente substituído por grupos alquilo ou por grupos arilo que estão fundidos com o referido anel ou a ele ligados através de uma ligação simples; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um agrupamento de uma das fórmulas gerais R8-C(0)- ouR12-S-; o o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, ciclo- alquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ou ' ; o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou arilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo, ariI-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo R11 representa um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril- -(CH2)p-; o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou alquilo substituído ou um grupo de uma das fórmulas gerais cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril--(CH2)P- substituído ou heteroaril-(CH2)p-, ou então o agrupamento -S-R12 completa uma ponte dissulfureto simétrica em que o símbolo R12 representa um grupo de fórmula estrutural

ο símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6; o símbolo t representa 0, 1 ou 2; o símbolo q representa 0 ou um inteiro entre 1 e 3; e o símbolo r representa 0 ou 1.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto possui a seguinte configuração espacial:

e em que 4 1 2 os símbolos Y e Y representam átomos de hidrogénio; o símbolo X representa -S- ou -0-; o

Rt-S-{CH2) r o símbolo A representa um grupo R3e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; um dos símbolos RJa e R5b representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo, alquilo substituído ou aril-alquileno; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral R -C(O)- Q em que o símbolo R representa um grupo alquilo inferior; o símbolo m representa 1; o símbolo n representa 1; e o símbolo r representa 0 ou 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, o qual é seleccionado entre o conjunto constituído por: éster metílico do ácido [4S-[4a(R*),7c^l2bp]l-4-[[2-(acetUtio)-l-oxo-3-fenilpropill-amino]--2,3,4,5,8,12b-hexa-hidro-5-oxo-7H-[ 1,3]tiazepino[2,3-ajisoquinolina-7-carboxílico; ácido [4S-[4a(R*),7a, 12bp]l-2,3,4,5,8,12b-hexa-hidro-4-[(2-mercapto-l-oxo-3-fenil-propil)-amino]-5-oxo-7H-[l,3]tiazepino[2,3-a]isoquinolina-7-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 4. Método para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual 5 compreende os passos que consistem em: (a) acoplar os compostos i e ii seguintes: X^GP2 GP^N

n O (i)

em que os símbolos n, m, Y1 e Y2 possuem as significações definidas antes; o símbolo X* representa O ou S; o termo GP'-N- designa um átomo de azoto protegido; o termo GP2 designa um grupo de protecção de hidroxi ou mercapto; e o símbolo RV representa um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p-substituído, heteroaril-(CH2)p- ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; para formar um composto que satisfaça à fórmula estrutural iii seguinte: 3T-GP2

e facultativamente hidrolisar o referido grupo C(0)-0-R*pro do referido composto de 6 fórmula estrutural iii ou o coirespondente grupo dos compostos iv, v, vi, vii, ix ou I, preparados nos passos seguintes, para formar um grupo ácido carboxílico COOH; (b) oxidar o composto preparado no composto (a) para formar um composto que satisfaça à fórmula estrutural iv seguinte: ^-GP2

(iv) em que o símbolo R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R*pro; (c) desproteger o grupo X* do referido composto de fórmula estrutural iv para formar um composto que satisfaça à fórmula estrutural v seguinte: X*H

• YL e facultativamente, no caso de o símbolo X* representar O, converter X* em S; (d) ciclizar o composto preparado no passo (c) para formar um composto que satisfaça à fórmula estrutural vi seguinte:

7 e no referido composto vi, ou nos compostos vii, ix ou I preparados nos passos seguintes, converter o grupo R* num grupo R, no caso de o símbolo R* representar um substituinte diferente de R, e facultativamente (i) no caso de X* ser enxofre, converter o referido grupo X* no grupo -S(0)t em que o símbolo t representar 1 ou 2, e/ou (ii) no caso de R* ser um grupo R, converter o grupo R* num grupo R diferente; (e) desproteger o grupo GP^N- do composto preparado no passo (d) para formar o composto vii seguinte:

C(0>-O-R (vii) em que o símbolo R pode representar um grupo R* ou um grupo R, tal como definido antes; (f) fazer contactar o referido composto de fórmula estrutural vii com um composto que satisfaça à fórmula geral viiia seguinte: A’-L (viiia) em que o símbolo A’ representa um grupo A, conforme definido antes, ou então representa um grupo A conforme definido antes em que um ou vários grupos estão protegidos e o símbolo L representa um grupo removível; ou então fazer contactar o referido composto de fórmula estrutural vii com um composto que satisfaça à fórmula estrutural viiib seguinte, em condições redutoras: c

8 em que os símbolos R5 e R6 possuem as significações definidas antes, para proporcionar um composto que satisfaça à fórmula estrutural ix seguinte:

desde que o símbolo A’, no caso de se fazer contactar o referido composto de fórmula estrutural vii com um composto de fórmula estrutural viiib, em condições redutoras, R5 RôO represente um grupo 2 no referido composto ix; e (g) no caso de o símbolo A’ não representar um substituinte A, desproteger então o referido grupo A’ para formar um grupo A e converter facultativamente um grupo A para formar um grupo A diferente. 5. Método para a preparação de um composto de fórmula estrutural iii: «‘-GP2

em que cada um dos símbolos Y e Y representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo R*,™ representa um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- 9 substituído, heteroaril-(CH2)p- ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o símbolo X* representa O ou S; o teimo GP!-N- designa um átomo de azoto protegido; 2 o termo GP designa um grupo de protecção de hidroxi ou mercapto; o símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; e o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6; o qual compreende o passo que consistem em acoplar os compostos i e ii seguintes: X^-GP2 GPUN

n O <i)

e facultativamente hidrolisar o referido grupo QC^-O-R*^ do referido composto de fórmula estrutural iii para formar um grupo ácido carboxílico COOH;

6. Composto de fórmula estrutural iii e seus sais: 10 t Χ'-GP2

em que cada um dos símbolos Y1 e Y2 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o símbolo X* representa O ou S; o termo GP'-N- designa um átomo de azoto protegido; o termo GP2 designa um grupo de protecção de hidroxi ou mercapto; o símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; e o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, o qual é o éster metílico de N-[S-acetil-N-[(fe-nilmetoxi)-carbonil]-L-homocisteínil]-2-(hidroximetil)-L-fenilalanina que possui a estrutura: CbzNH

O C02.Vta 11

8. Método de acordo com a reivindicação 5, em que o referido composto de fórmula estrutural iii, ou um seu derivado hidrolisado, é ainda oxidado para formar um composto que satisfaça à fórmula estrutural iv seguinte: 11 x^-GP2

pro* em que o símbolo R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R*

9. Composto que satisfaz à fórmula estrutural iv e seus sais: X*-GP=

em que cada um dos símbolos Y1 e Y2 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o símbolo X* representa O ou S; o termo GP'-N- designa um átomo de azoto protegido; t 12 o termo GP2 designa um grupo de protecção de hidroxi ou mercapto; o símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; e o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que o referido composto é o éster metílico de N-[S-acetil-N-[(fenilmetoxi)-carbonil]-L-homocisteínil]-2-formil-L-fenilalanina que possui a estrutura: SAc CbzNH

11. Método de acordo com a reivindicação 8, em que o grupo X* do referido composto de fórmula estrutural iv é ainda desprotegido para formar um composto que satisfaz à fórmula estrutural v seguinte: X*H

e em que o substituinte X*, no caso de o símbolo X* representar O, é então convertido facultativamente num átomo de enxofre. 12. Composto que satisfaz à fórmula estrutural v e os seus sais:

em que cada um dos símbolos Y1 e Y2 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo R* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o símbolo X* representa O ou S; o termo GP'-N- designa um átomo de azoto protegido; o símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; e o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que o referido composto é o éster metílico de 2-formil-N-[N-[(fenilmetoxi)-carbonil]-L-homocisteínil]-L-fenilalanina que possui a estrutura:

14

14. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o referido composto de fórmula estrutural v é ainda ciclizado para formar um composto que satisfaz à fórmula estrutural vi seguinte: 14

e facultativamente (i) é efectuada a conversão do grupo R* em grupo R, no caso de o símbolo R* representar um substituinte diferente de um grupo R ou, no caso de o símbolo R* representar um grupo R, é efectuada a conversão do grupo R* em grupo R diferente e/ou no caso de o símbolo X* representar um átomo de enxofre, é efectuada a conversão do referido grupo X* em grupo -S(O), em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo substituído, aril- o

-(CH2)p- ariKCH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p-, -CH(R8K>C(0>R9, ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p-

o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou arilo; 15 o símbolo R10 representa um grupo alquilo, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; e o símbolo t representa 1 ou 2.

15. Composto que satisfaz à fórmula estrutural vi seguinte e seus sais:

em que cada um dos símbolos Y1 e Y2 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo substituído, aril-

-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p-, -CH(R8)-0-C(0)-R9, ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ou — ch2 —r/ \o o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou arilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; 16 t o símbolo X representa O ou S(0)t; o termo GP!-N- designa um átomo de azoto protegido; o símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6; e o símbolo t representa 0, 1 ou 2.

16. Composto de acordo com a reivindicação 15, o qual é o éster metílico do ácido [4S--(4a,7a,12bp)]-2,3,4,5,8,12b-hexa-hidro-5-oxo-4-[[(fenilmetoxi)-carbonil]-amino]-7H--[l,3]tiazepino[2,3-a]isoquinolina-7-carboxílico que possui a estrutura: H

17. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o grupo GP'-N- do referido composto de fórmula estrutural iv, ou o seu referido derivado, é ainda desprotegido para formar um composto que satisfaça à fórmula estrutural vii: y1

18. Composto que satisfaz à fórmula estrutural vii seguinte e seus sais: 17 yi

(vií ) em que cada um dos símbolos Y1 e Y2 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo substituído, aril- o

-ch2 iCH2)p-, aril-CO^p- substituído, heteroanl-ÍCH^-, -CH(R8>0-C(0>R9, ou outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o símbolo X representa O ou S(OX; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ou — ch2 — t/ \o o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou arilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6; e 18 o símbolo t representa 0, 1 ou 2.

19. Composto de acordo com a reivindicação 18, o qual é o éster metílico do ácido [4S--(4a,7a,12bP)]-4-amino-2,3,4,5,8,12b-hexa-hidro-5-oxo-7H-[l,3]tiazepino[2,3-a]iso-quinolina-7-carboxílico que possui a estrutura:

20. Método de acordo com a reivindicação 17, o qual compreende ainda o passo em que é formado um composto que satisfaz à fórmula estrutural ix seguinte:

fazendo contactar o referido composto de fórmula estrutural vii com um composto que possua a fórmula geral viiia seguinte: A’-L (viiia) em que o símbolo A’ representa um grupo A ou então representa um grupo A em que um ou vários grupos estão protegidos e o símbolo L representa um grupo removível; ou fazendo contactar o referido composto de fórmula estrutural vii com um composto de fórmula estrutural viiib seguinte, em condições de redução: 19 X ^ (viiib) desde que o símbolo A’, no caso de se fazer contactar o referido composto de fórmula estrutural vii com um composto de fórmula estrutural viiib, em condições redutoras, represente um grupo r6o2c no referido composto ix, em que o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais f? o R7-S-(CH2)r>^A^ ' R5-0-C{0)-(CK2)q^Jl^ ' RSa RSb RSa RSb O II Rs ,A 0Rfi ,OU Re-0-C{C>r cada um dos símbolos R3, R3a e R3b representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alquilo substituído, alcenilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, cicloalquil-alquileno, aril-alquileno, aril-alquileno substituído e heteroaril-alquileno ou então os substituintes R5a e R5b, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel carbocíclico com 3 a 7 lados, em que o referido anel é facultativamente substituído por grupos alquilo ou por grupos arilo que estão fundidos com o referido anel ou a ele ligados através de uma ligação simples; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p-, -CH(R8)-0-C(0)-R9 ou o 0A0 -CH, A=Z_ri° 20 o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R8-C(0)- ou R,2-S-; o símbolo R11 representa um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril--(CH2)P-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-, ou então o agrupamento -S-R completa uma ponte dissulfureto simétrica em que o símbolo R representa um grupo de fórmula estrutural

o símbolo q representa 0 ou um inteiro entre 1 e 3; e o símbolo r representa 0 ou 1; e facultativamente, no caso de o símbolo A’ não representar um grupo A, desprotegendo o referido grupo A’ para formar um grupo A e/ou convertendo um grupo A para formar um grupo A diferente.

21. Composto que satisfaz à fórmula estrutural ix seguinte e seus sais: 21

em que cada um dos símbolos Y1 e Y2 representa independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo alquilo, arilo ou alcoxi; o símbolo A5 representa um grupo A ou representa um grupo A em que um ou vários grupos estão protegidos; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo substituído, aril-(CH2)p-, o

R10 OU aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p-, -CH(R8)-0-C(0)-R9, CH2 outro grupo de protecção do ácido carboxílico; o símbolo X representa O ou S(0)t; o símbolo A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais 9 o r7-s- <ch2) r RSa r°-o-c<o) - (c:-:2)q·

. R” RSb Sb

OR6 ·> ou R6-0-C(0) cada um dos símbolos R5, R5a e R5b representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo, cicloalquilo, alquilo substituído, alcenilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, cicloalquil-alquileno-, aril-alquileno-, aril-alquileno- substituído e 22 heteroaril-alquileno ou então os substituintes R5a e R5b, conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, podem formar um anel carbocíclico com 3 a 7 lados, em que o referido anel é facultativamente substituído por grupos alquilo ou por grupos arilo que estão fundidos com o referido anel ou a ele ligados através de uma ligação simples; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo substituído, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p-, -CH(R8)-0-C(0)-R9 ou

22 -CH, AΛ=L 10 o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo R8-C(0)- ou R12-S-; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído, heteroaril-(CH2)p- ~CH2 ~N O ou ; o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou arilo; o símbolo R10 representa um grupo alquilo, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo Rn representa um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril--(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-; o símbolo R12 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquil-(CH2)p-, aril-(CH2)p-, aril-(CH2)p- substituído ou heteroaril-(CH2)p-, ou então o agrupamento -S-R12 completa uma ponte dissulfureto simétrica em que o símbolo R12 representa um grupo de fórmula estrutural 23 (CH; *{CH2)r Ο R53

ΝΗ

C{0)-0-R Ο ο símbolo m representa 0 ou 1; o símbolo n representa 0 ou 1; o símbolo p representa 0 ou um inteiro entre 1 e 6; o símbolo t representa 0, 1 ou 2; o símbolo q representa 0 ou um inteiro entre 1 e 3; e o símbolo r representa 0 ou 1.

22. Utilização de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição da enzima conversora da angiotensina.

23. Utilização de um composto conforme definido na reivindicação 1, em que o símbolo o

A representa um grupo de uma das fórmulas estruturais 24 R-O-C(O) - (CH2)

OH ^ ^ para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição da enzima conversora da angiotensina e da endopeptidase neutra.

24. Composição farmacêutica que incorpore um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 e um veículo ou um diluente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 12 de Setembro de 2000 0 AGENTE OFICIAL DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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