JPH0372478A

JPH0372478A - エポキシコハク酸誘導体

Info

Publication number: JPH0372478A
Application number: JP2120388A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Murata; 村田　充男; Chihiro Yokoo; 千尋横尾; Kazunori Hanada; 和紀花田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-05-18
Filing date: 1990-05-10
Publication date: 1991-03-27
Also published as: CA2016261A1; US5068354A; DE69019423D1; KR900018083A; EP0407017A1; EP0407017B1; ATE122683T1; DE69019423T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用弁本発明はエポキシコハク酸誘導体に関し、更に詳しくは
カテプシンＢを特異的に阻害し、かつ毒性の低いエポキ
シコハク酸誘導体およびその製造中間体に関する。

更朱立韮（チオールプロテアーゼに属するカルシウム依存性中性プ
ロテアーゼ（ＣＡＮＰ）、カテプシンＢ、カテブシンＬ
などは、難病である筋ジストロフィー症やジスクールミ
オバチ−などの筋崩壊疾患において筋構造蛋白の分解に
関与していると言われている。

従来、数種のチオールプロテアーゼの活性を阻害する化
合物として、Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシオキ
シラン−２−カルボニル）−Ｌ−ロイシルアグマチン［
アグリ力ルデュアルアンドバイオロジカルケミストリー
（Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　）　、第４２巻、第５２３〜５２Ｂ頁（１
９７ｇ年）］、エポキシコハク酸ジペプチド誘導体（特
開昭５５−１１５８７８号）などいくつかのエポキシコ
ハク酸誘導体が知られている。しかし、現在までに当該
チオールプロテアーゼの一種のみを特異的に阻書４−る
ようなエポキシコハク酸誘導体は知られていない。

明が解決しようとする課題本発明の目的は、チオールプロテア−げの−種、特にカ
ブプシンＢに対して特異的かつ強力な阻書活性を有する
物質を提供することにある。また本発明の他の目的は、
当該物質の製造中間体を提供することにある。

課題を解決するための手段本発明者らはエポキシ環を有する化合物について鋭意検
討した結果、英国特許第２．０４６．７３０号明細書中
の構造式には包含されるが具体的な記載がない化合物か
ら製造されるエポキシコハク酸誘導体は、公知化合物と
異なり特異的にカテブシンＢを阻書することを見出し、
本発明を完成した。

ずなわち、本発ｌｌ１ｌは、式（式中、Ｒ１は水素原子または炭素原子数１〜４のアル
キル基を示す。）で表されるエポキシコハク酸誘導体お
よびその薬学的に許容できる塩である。

更に他の本発明は、式■の化合物の製造中間体である式（式中、Ｒ１およびＲ１は同一または異なって炭素原子
数１〜４のアルキル基またはカルボキシル基の保護基を
示す、）で表されるエボキシコ／）り酸誘導体である。

本発明において、炭素原子数１〜４のアルキル基とは直
鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、エチル基
、プロピル基、ブチル基などである。また、カルボキシ
ル基の保護基とは、ペプチド合成化学の分野で通常用い
られるカルボキシル基の保護基を意味し、たとえばベン
ジル基、バラメトキシベンジル基、バラニトロベンジル
基、ｔブチル基、ベンツヒドリル基などである。

本発明において薬学的に許容される塩とは、たとえばナ
トリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムなど
を含む無機塩基との塩、トリエチルアミン、シクロヘキ
シルアミン、アルギニン、ノジンなどの有機塩基や塩基
性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩
または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機酸や酸性アミ
ノ酸との塩が挙げられる。

本発明の好ましい化合物を例示すれば、以下のとおりで
ある。　Ｎ−（Ｌ−３−１−ランス−エトキシカルボニ
ルオキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−インロイシルー
Ｌ−プロリン、Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
プロリン、Ｎ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニ
ルオキシラン＝２−カルボニルロリン　ナトリウム塩およびＮ−（Ｌ−３−　トランス
−メトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニル）−
Ｌ−インロイシル−Ｌ−プロリン。

本発明化合物は、たとえば次のような方法で製造するこ
とができる。

すなわち、下記式（式中、Ｒ１は前記と同意義である．）で表される化合
物と、下記式（式中、Ｒａは前記と同意義である。）で表される化合
物を、クロロホルム、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなどの溶媒中、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボジイミド法、混合酸無水物法、活性エステル法な
どペプチド合成化学の分野で通常用いられる方法により
縮合して弐Ｈの本発明化合物を得ることができる。次い
で、式■の本発明化合物のＲ１またはＲ”で示されるア
ルキル基および／またはカルボキシル基の保護基をメタ
ノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どの溶媒中、パラジウム炭素、パラジウム黒などの触媒
を用いる接触還元またはカタリテイックトランスファー
ハイドロゲネーション（ＣＴＨ）法、トリプルオロ酢酸
、メタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸などの酸を用い
る方法、加水分解など、ペプチド合成化学の分野で通常
用いられる方法により除去することによって、式Ｉの本
発明化合物を得ることができる。但し、式Ｉ中のＲ′で
示される低級アルキル基は、式Ｉ中のＲ８で示される炭
素原子数１〜４のアルキル基と同じである。

なお、式■の化合物はケミカル　ファーマシューティカ
ル　プルチン（Ｃｈｅａｐ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
、　）　、第３５巻、第１０９８〜１１０４頁（１９８
７年〉に記載の方法に準じて製造することができる。ま
た、式■の化合物はインロイシンおよびプロリンからペ
プチド合成化学の分野で通常用いられる方法により製造
することができる。

込」ＩＬ１朱このようにして得られた式■の化合物は、ＣＡＮＰおよ
びチオールプロテアーゼの一種であるパパインをほとん
ど阻害せず、カテプシンＢを特異的かつ強力に阻害した
。

式Ｉの化合物を筋崩壊疾患の治療に用いるためには、本
発明化合物は錠剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤
などの投与製剤で経口的または非経口的に投与される。

上記の各製剤は慣用的な製剤技術に従って製造され、ま
た通常の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤
などの添加剤を添加することができる。

式Ｉの化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢
、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常
、１日あたり１０〜２０００ｍｇを１〜数回に分は投与
することができる。

以下に試験例を示す。

試験例１［ＣＡＮＰ阻害活性］Ｓ、　ｌ５ｈｉｕｒａら、ザジャーナルオブバイオケミ
ストリ−（Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　）　、第８４巻、第
２２５頁（１９７８年〉の方法により測定した。

２５ｍが２−メルカプトエタノール、５ａ＋Ｍ塩化カル
シウム、０．１Ｍグリセロリン酸ナトリウム−塩酸緩衝
液（ｐＨ７，５）、０．２４％アルカリ変性カゼイン、
１％ジメチルスルホキシドおよび種々濃度の被験薬を含
む反応液０．４５ｍ１Ｉを３０℃で５分間ブレインキュ
ベートした後、５堪のμＣＡＮＰ（カルパインＩ、ナカ
ライテスク製）５０−を加えて反応を開始し、正確に３
０℃で２０分間インキュベートした後、１０％トリクロ
ロ酢酸０．５ｍｌを加えて反応を停止させた。室温で６
０分間放置した後、３０００Ｘ　ｇで５分間遠心分離し
、上清の２８０ｎｍにおける吸光度ヲ測定した。１０％
トリクロロ酢酸を、μＣＡＮＰを加える前に添加して同
様に測定したブランク値を差し引き、残存活性を求めた
。被験薬を加えないで同様に測定した値を用いて算出し
た阻害率より５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出し
ＩＣ０値として示した。

その結果、実施例５で得られる化合物のＩＣ，。

は２００．０００ｎＭ以上であツタ。

試験例２［パパイン阻害活性］Ａ、　Ｊ、　Ｂａｒｒｅｔｔら、ザバイオケミカル　ジ
ャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、　）　ｒ第２０１巻、
第１８９頁（１９８２年）の方法により測定した。

２．５ｍＭ　２−メルカプトエタノール、１ｍＷエチレ
ンジアミン四酢酸二ナトリウム、０．１Ｍリン酸ナトノ
ウムーカリウム緩衝液（ｐＨ６，８）、０．１％プノッ
ジー３５（ナカライテスク製）、１％ジメチルスルホキ
シドおよび種々濃度の被験薬を含む反応液０．９５ｄに
４００ｎＭのパパイン溶液（シグマ社製）２５−を加え
、４０℃で３分間ブレインキュベートしり後、２００μ
Ｍベンジルオキシカルボニル−Ｉ、−フェニルアラニル
−Ｌ−アルギニン　４−メチルクマリール−７−アミド
［ペプチド研究所（株〉製］を２５μ加えて反応を開始
し、４０“Ｃで１０分間インキュベートした後、１００
＋ｏＨクロロ酢酸ナトリウムを含む１００■Ｈ酢酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ４，３）１ｍｌを加えて反応を停止
させた。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリンの螢
光を島津螢光光度計ＲＦ　−５０００を用ン）て励起波
長３８０ｎｍ、螢光波長４４０ｎ−で測定した。被験薬
を加えないで同様に測定した値を用いて算出した阻害率
より、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出しＩｃｅ
ｓ値として示した。　　　その結果、実施例５で得られ
る化合物のＩｃｅｓ値は１６．０００ｎＭであった。

試験例３［カテプシンＢ阻害活性］Ａ、　Ｊ、　Ｂａｒｒｅｔｔら、ザバイオケミカルジャ
ーナル（Ｂｉｏｃｈｅｓ＊、Ｊ、　）　＋第２０１巻、
第１８９頁（１９８２年〉の方法により測定した。

２．５ａ＋Ｍ　２−メルカプトエタノールンジアミン四
酢酸二ナトリウム、０．　１Ｍリン酸ナトノウムーカリ
ウム緩衝液（　Ｐ　Ｈ６．０）、０．１％ブリッジ−３
５（ナカライテスク製）、１％ジメチルスルホキシドお
よび種々濃度の被験薬を含む反応液０．　９５ｗｎｌ！
に２００ｎＭのカテブシンＢｒＢ液（シグマ社製）２５
μを加え、４０℃で３分間ブレインキュベートした後、
２００μＭベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−アルギニン　４−メチルクマリール−７−
アミド（ペプチド研究所動）を２５７．１１加えて反応
を開始し、４０°Ｃで１０分間インキュベートした後、
１００ｍＭクロロ酢酸ナトリウムを含む１００ｍＭ酢酸
ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．３）１ｍｌを加えて反応を
停止させた。遊離した７−アミノ−４−メチルクマリン
の螢光を島津螢光光度計Ｒ　Ｆ　−　５０００を用いて
励起波長３８０ｎｍ、螢光波長４４０ｎｍで測定した．
被験薬を加えないで同様に測定した値を用いて算出した
阻害率より、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出し
ＩＣｉｓ値として示した．比較薬としては前記英国特許
の特許請求の範囲に含まれ、弐〇の化合物と構造が最も
近似するＮ−（Ｌ−３　−　トランス−カルボキシオキ
シラン−２−カルボニルロリン　メチルエステルを選択した。

その結果を第１表に示す。

表１　阻害活性値［　Ｉ　Ｃ　ｍｅ（ｎＭ）　］Ａ；下
記実施例５で得られる化合物Ｂ　；　Ｎ−、（Ｌ−　３　−　トランス−カルボキシ
オキシラン−２−カルボニル）−Ｌ−インロイシル−Ｌ
−プロリン　メチルエステル（参考例）上記の試験例より、式Ｉの化合物がカテブシンＢに対し
て特異的にかつ強力に酵素阻害活性を有することが明ら
かとなった。

Ｘ蓋迩以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例ＩＮ−（Ｌ−　３−）ランス−エトキシカルボニルオキシ
ラン−２−カルボニルルーＬープロリンベンジルエステルの製造Ｎーｔー’；
／トキシルカルボニルーＬ−インロイシル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル４３７ｍｇ（　１．　０ミリモル〉
を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５ｍＱに溶解し、室温にて
１時間攪拌した。反応溶液を減圧乾固し、残渣をクロロ
ホルム４ｍｌｌに溶解し、Ｌ−トランスーエボキシフハ
ク酸エチル　ｐ−ニトロフェニルエステル３２３ｎｇ（
　１．　２　ミリモル）ｌＩ’ｌた。

水冷攪拌下、トリエチルアミン１１６ｍｇ（１．　２　
ミリモル）のクロルホルム１ｍｌｌ溶液を滴下し、水冷
下２時間、室温で一夜攪拌した．反応液に酢酸エチル１
００ｍｉｌを加え、飽和食塩水１　００ｍｌで２回洗浄
した。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧
濃縮した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；酢酸エチルニｎーヘキサンー１：１）で精製
し、標記化合物３８７ｍｇを得た。

Ｉ　Ｒｖ　　ｎ　ｅ　ａ’　　　−１−Ｃｍ　　　　　
　　＋ａｘ３２７３．２９６６．１７４６．１６９３．１６２９．
１５４２゜１４５５、　１２７７．１２００．１１７１
．１０２６Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ！３　）　　Ｓ　（ｐ
ｐＩｌｌ）　；０、８５（３１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、
　０．９５〜１．１８（ＩＨ，ｍ）　。

０、９７（３Ｈ，ｄ、Ｊ：７Ｈｚ）　、　１．３２（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１（ｚ）　。

１．３５〜１．６０（ＩＨ劃）、１．７０〜２．４０（
５Ｈ劃）。

３、４７（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ）　、　３．６０〜
３゜９０（２Ｌｍ）　。

３、６５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　４．２６（２
Ｈ，ｄｑ、Ｊ＝２．７Ｈｚ＞　。

４、５０〜４．７０（２Ｈ，ｍ）　、　５．１３（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　。

５、２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、　６．７２＜
ｌＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。

７．３５（５Ｈ，ｓ）Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）　；　ｍ／　ｅ　：　４６０（Ｍ
”）実施例２Ｎ−（Ｌ−３−トランスーベンジルオキシカルポニルオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
プロリン　メチルエステルの製造実施例１と同様にして
Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニル−Ｌ−インロイシル−Ｌ
−プロリン　メチルエステル２．００ｇ（５，８ミリモ
ル）を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ｍ１＋で処理して
ｔ−ブトキシカルボニル基を除去した後、得られた化合
物をトリエチルアミン６５０ｍｇ（６，４ミリモル〉存
在下、クロルホルム１２ＹｒＩＱ中でＬ−トランス−エ
ポキシコハク酸ベンジル　ｐ−ニトロフェニルエステル
２．１９ｇ（６，４ミリモル〉と縮合させた。同様に後
処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１＝１）で精製し、標記化
合物２．３９　ｇを得た。

ｎｅａｔ　　−１。

ＩＲｖ　ｍａＫ”’ ３２７６、２９６５．１７４７．１６９３．１６２７．
１５４１゜１４５１、１２８０．１２４６．１１９５．
　８９７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ！３）　　８　（ｐ！１
１−）；０、９０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　０
．９５〜１．１７（ＬＨ，ｓｉ）　。

０、９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．３９〜１
．６０（ＩＨ，ｓ）　。

１、７５〜２．３６（５８，ｍ）　、　３．５２（ｌＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３．５７＝３．９０（２Ｈ，ａ＋）、３．６９（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

３．７２（３Ｂ、ｓ）、４．４５〜４．５５（ｌＨ，ｍ
）。

４．６１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ＞、５．１７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）。

５、２７（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、　６．７４
（ＩＨ，ｄ、、Ｃ９Ｈｚ）　。

７．３８（５Ｈ，ｓ＞Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）　：　ｓ＋／ｅ　：　４４６（Ｍ
”）実施例３Ｎ−（Ｌ−３−）ランス−ベンジルオキシカルボニルオ
キシラン−２−カルボニル〉−Ｌ−インロイシル−Ｌ−
プロリンベンジルエステルノ製造実施例１と同様にしてＮ−ｔ−ブトキシルカルボニル−
Ｌ−インロイシル−Ｌ−プロリンベンジルエステル４２
フｍＢ（１，０ミリモル〉を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
５ｍ１ｌで処理してｔ−ブトキシカルボニル基を除去し
た後、得られた化合物をトリエチルアミン１１４ｍｇ（
１，１ミリモル）存在下、クロルホルム５ｍｌ中でＬ−
トランスーエボキシフハク酸ベンジル　ｐ−ニトロフェ
ニルエステル３８５ｍｇ（１，１ミリモルンと縮合させ
た。同様に後処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−２＝３）で精
製し、標記化合物３９３ｍｇを得た。

ｎｅａｔ　　−１。

ＩＲν　ｍ　ａ　ｘ　　Ｃｍ　　　１３７２５、２９６５．１７３３．１６８ｇ、　１６５２
．１５４１゜１４５６、１３８４．１３４８．１１６８
．１１０２．　８９７Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣｌ２　）　
　８　（ｐｐ−）：０、８５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）
　、　０．９５（３１，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

０．９５〜１．１５（ＩＨ劃）、１．３３〜１．５８（
ＩＨ劃）。

１．７０〜２．３５（５Ｈ，ｍ）　、　３．５１（ｌＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、５１３〜３．８８＜２１．　ｍ）　、　３．６８（
ｌＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

４、５（１〜４．６５（２Ｈ，ｍ）　、　５．１３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　。

５、１５（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、　５．２０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　。

５、２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ＞　、　６．７１（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。

７．３５（５Ｈ，ｓ）、　　　７．３９（５Ｈ，ｓ）Ｍ
　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）：　ｍ／ｅ：　５２２（Ｗ”）実施
例４Ｎ−（Ｌ−３−トランス−メトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−インロイシル−１，−フロ
リンベンジルエステルの製造実施例１と同様にして、Ｎ
−ｔ−ブトキシル力ルホニルーＬ−イソロイシル−Ｌ−
プロリンベンジルエステル１．４１ｇ（３，４ミリモル
＞ｌｋ　４　Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１０ｍ１１で処理
してｔ−ブトキシカルボニル基を除去した後、得られた
化合物をトリエチルアミン３７５ｃｏｇ（３，７ミリモ
ル）存在下、クロロホルム３０ｄ中でＬ−トランス−エ
ポキシコハク酸メチル　ｐ−ニトロフェニルエステル９
９０ａ＋ｇ（３，７ミリモル〉と縮合させた。実施例１
と同様に後処理後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１＝１）で精製
し、標記化合物１．２５ｇを得た。

ＩＲ，ＫＢｒ　　　−１。

ｅｌｌｌ　　　　　　＋ｍａｘ３２７４、２９６４．１７４７．１６９３．１６２７．
１５４２゜１４４６、　１３５２．　１２１０．　１１
７３，１００３．　　８９５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ　）　　Ｓ　（ｐｐｍ）　；０、７９（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）　、　０．８５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　
。

０、９２〜１．２５（ＬＨ，ｍ）　、　１．３５〜１．
６０（ＬＨ，ｍ）　。

１、６５〜２．３０（５Ｈ，ｍ）　、　３．５０〜３．
８５（２Ｈ，ＩＩ＋）　。

３、６３（ｌＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）　、　３．７１（３
Ｈ，ｓ）　。

３、７７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　４．３３〜４
．５０（２Ｈ，ｍ）　。

５、１２（２Ｂ、　ｓ）　、　７．３６（５Ｈ，ｓ）　
。

８．７８（ＬＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）。

Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　；　ｍ／ｅ　：　４４７（
ＭＨ”）実施例５Ｎ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリ
ンの製造１０％パラジウム炭素１５ｍｇをエタノール５ｍＱに懸
濁し、実施例１で得られた化合物４６７＋ｎｇ（１，０
ミリモル〉のエタノール５ｍＱ溶液を加えた。水素気流
下、室温で１時間攪拌した後、触媒を濾去しエタノール
で洗浄した。濾液および洗液を合わせ減圧留去し標記化
合物３２４ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　　−１。

ＩＲν　１．ｌａｘｃｍ　　　　・３２７６、　２９７０．　１７４７．　１６８２．　１
６２７．　１５４６゜１４５２、　１２０１．　１０２
６．　８９９Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｌ）　　ｌ；　
（ｐｐｍ）　：０．８４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞　、
　０．９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

０、９５〜１．２５（ＩＨ，ｍ）　、　１．２３（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１．３８〜１．６２（ＩＨ，ｍ）　、　１．６５〜２．
３０（５Ｈ，ｍ）　。

３、４９〜３．８５（２Ｈ，ｍ）　、　３．６０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ＞　。

３、７７（ＬＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ＞　、　４．１９（２
Ｈ，ｑ、Ｊ：７Ｈｚ）　。

４、１９〜４．３０（ＩＨ，ｍ＞　、　４．４３（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）　。

８、７９（ＩＨ，ｄ、　、Ｃ９Ｈｚ）　、　１２．３０
〜１２．８０（ＩＨ，ｂｒ）Ｍ　　Ｓ　　（Ｆ　　Ａ　
　Ｂ　　）；　　ｍ／ｅ　　：　　３７１（ＭＨ”）実
施例６Ｎ−（Ｌ−３−）ランス−カルボキシオキシラン−２−
カルボニル〉−Ｌ−インロイシル−Ｌ−プロリンの製造実施例５と同様にして、実施例３で得られた化合物６９
７ｍｇ（１，３ミリモル）を１０％パラジウム炭素７０
ａｔｇを用い、メタノール１２ｍＱ中で接触還元した。

後処理後、粗生成物をローバー　リクロプレシップＲＰ
−１８カラム（メルク社、溶離液；Ｏ１％トリフルオロ
酢酸水ニアセトニトリル＝７５：２５）、次いでセファ
デックスＧ−１０（ファルマシア社）を充填したカラム
（溶離液；水）で精製し、標記化合物を含むフラクショ
ンを凍結乾燥することにより、標記化合物２４４ｍｇを
得た。

ＫＢｒ　　−１。

ＩＲν　ｍａｘ　ｃ１１１’ ３４２１、２９７０．１７３４．１６２４．１５５１．
１４５６゜１１９２、　８９７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　Ｅ　（ｐｌ）ｍ）　；
０、８４（３Ｈ，ｔ、Ｊ：７Ｈｚ）　、　０．９２（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

０、９５〜１．２７（ＬＨ，ｍ）　、　１．３５〜１．
６２（ＩＨ，ｍ）　。

１、６５〜２．３０（５Ｈ，ｍ）　、　３．４７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ＞　。

３、５０〜３．８５（２Ｈ，ｍ）　、　３．７１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）　。

４、２０〜４．３１（１８，ｍ）　、　４．４４（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）　。

８、７４（ＩＨ，ｄ、　、Ｃ９Ｈｚ）　、　１１．３０
〜１４．００（２Ｈ，ｂｒ）Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）
；　ｍ／ｅ：　３４３（ＭＨ”）実施例７Ｎ−（Ｌ−３−トランスーエトキシカルポニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリ
ンナトリウム塩の製造実施例５で得られた化合物４５０ｍｇ（１゜２ミリモル
〉を少量のエタノールに溶解し、炭酸水素ナトリウム１
１２ｍｇ（１，３ミリモル〉を水２ｍｌに溶かした溶液
を加えた。これをセファデックスＧ−１０（ファルマシ
ア社製）を充填したカラム（溶離液；水）で精製し、標
記化合物を含むフラクションを凍結乾燥することにより
標記化合物３７０ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　−１。

ＩＲν　　ａｍａｘ３４３６、２９７０．１７５１．１６８ｇ、　１６２６
．１５４４゜１４５３、１３９７．１２０３，１０２７
．　９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　８　（ｐｐ
ｌｌ）　；０、７５〜１．１８（７Ｈ，０１）　、　１
．２３．１．２４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１、３０〜１．６０（ＬＨ，ｍ）　、　３．５０〜３．
８５（ＬＨ，ｍ）　。

３．６０．３．７３（ＬＨ，ｄ、、Ｃ２Ｈｚ）　。

３、７７、３．８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）　。

４、００〜４．２５（３１１，ｍ）　、　４．３５〜４
．５５（ＩＨ，ｍ）　。

８、４１．８．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）Ｍ　Ｓ
　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　；　ｍ／ｅ　：　３９３（ＭＨ”
）実施例８Ｎ−（Ｌ−３−トランス−メトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニルル−Ｌ−プロリンの製造実施例５と同様にして、実施例４で得られた化合物９３
０ｍｇ（２．　１　ミリモル〉を１０％パラジウム炭素
１０１１１ｇを用い、メタノール２０ｍＱ中で接触還元
した後、触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液お
よび洗液を合わせて減圧留去し、標記化合物６９０ｍｇ
を得た。

ＩＲ，　　ＫＢｒ　　−１　　。

ａｘ３２７７。　２９６７、１７５２．１６８１．１６２７
．１５４７。

１４４９、　　１２１２．　　　８９６Ｎ　　Ｍ　　Ｒ
　　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　　ｌ；　　（ｐｐｍ）；０、
　８３（３Ｈ．　ｔ，Ｊ：７Ｈｚ）　、　０．　９２＜
３Ｈ．ｄ．Ｊ＝７）１ｚ）　。

０、　９５〜１．２８（ＩＨ．ｍ）　、　１．３６〜１
．６４（ＬＨ．ｍ）　。

１、　６５〜２．　２８（５Ｈ，　ｍ）　、　３．　５
０〜３．　８５（２Ｈ．　ｍ）　。

３、　６４（ＩＨ，　ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）　、　３．　７
２（３８，　ｓ）　。

３、　７７（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　、　４．　１９
〜４．　３０（ＬＨ．ｍ＞　。

４、４４（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ＞　。

８　７６（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　、　１２．３０〜
１２．７０（２Ｈ，ｂｒ）Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）；
　ｍ／ｅ：　３５７（ＭＷ”）参考例Ｎ−（Ｌ−３−トランスーカルントキシオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−インロイシル−Ｌープロリン　メ
チルエステルの製造実施例５と同様にして、実施例２で得られた化合物１．
５０ｇ（３．４ミリモル〉を１０％／＜ラジウム炭素３
０ｍｇを用い、メタノール１２ｄ中で接触還元した。

後処理後、粗生成物をロー、＜　　　ＩＪクロブレシ・
／プ　ＲＰ−１８カラム（メルり社．溶離液；水ニアセ
トニトリル＝７：３）で精製し、標言己化合物を含むフ
ラクションを減圧留去し、標記化合物８３５ｍｇを得た
。

ＩＲ，　　ＫＢｒ　　−１　　。

０ｍａｘ３２８４、　　２９６６、　　１７４７，　　１６８２
，　　１６２６．　　１５４６。

１４５１、　　１２８０．　　１１９８，１１７８．　
　８９７Ｎ　Ｍ　　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ．）　　δ　（
ｐｐｍ）；０、８３（３Ｈ．ｔ．Ｊ：７Ｈｚ＞、０．９
２（３Ｈ，ｄ．Ｊ二７Ｈｚ）。

０、　９５〜１．　２５（　ＩＨ．　ｍ）　、　１．　
３５〜１．　６１（１８，　ｍ）　。

１６５〜２．　３０（５Ｈ．ｍ）　、　３．　４５（Ｉ
Ｈ．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ＞　。

３、５０〜３．８５（２Ｂ劃）　、　３．６０（３Ｈ．
ｓ）　。

３、　７０（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　４．　
２６〜４．　３８（　ＩＨ，　ｍ）　。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子または炭素原子数１〜４のア
ルキル基を示す。）で表されるエポキシコハク酸誘導体
およびその薬学的に許容できる塩。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は同一または異なって炭素
原子数１〜４のアルキル基またはカルボキシル基の保護
基を示す。）で表されるエポキシコハク酸誘導体。