KR910001131B1 - 4h-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제 억제를 위한 그의 약학 조성물 - Google Patents
4h-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제 억제를 위한 그의 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR910001131B1 KR910001131B1 KR1019890700225A KR890700225A KR910001131B1 KR 910001131 B1 KR910001131 B1 KR 910001131B1 KR 1019890700225 A KR1019890700225 A KR 1019890700225A KR 890700225 A KR890700225 A KR 890700225A KR 910001131 B1 KR910001131 B1 KR 910001131B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- amino
- acid
- compound
- benzoxazin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 40
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 title claims description 13
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 title claims description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 24
- SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC=NC2=C1 SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- -1 4H-3,1-benzoxazin-4-one compound Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 101000851058 Homo sapiens Neutrophil elastase Proteins 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 4
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 24
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 21
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 12
- UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 4-nitroanthranilic acid Chemical class NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UEALKTCRMBVTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 7
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 7
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 4
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 4
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZNMGQTMUABPBCR-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-aminobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O ZNMGQTMUABPBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAYHLMVCNPUEPI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O OAYHLMVCNPUEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCEAQWYEWOCAQM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-6-(propan-2-yloxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1C(O)=O NCEAQWYEWOCAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPDGAGFEQRALFC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(propan-2-yloxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC(N)=CC=C1C(O)=O KPDGAGFEQRALFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TZVVYRMYRWMYBE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-6-(propan-2-yloxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC(N)=CC(C)=C1C(O)=O TZVVYRMYRWMYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSKMHTHETUFQBK-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(propan-2-yloxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O NSKMHTHETUFQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWYREFMTRLQYIF-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)C(F)(F)F XWYREFMTRLQYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000933179 Homo sapiens Cathepsin G Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 102000052896 human CTSG Human genes 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- KMFIYKKFOJUOLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-4-nitro-6-(propan-2-ylcarbamoylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)NC(C)C KMFIYKKFOJUOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOMBGHISOGWASY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-(propan-2-ylcarbamoylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1NC(=O)NC(C)C LOMBGHISOGWASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBDHWOKIELOBDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitro-2-(propan-2-ylcarbamoylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(=O)NC(C)C VBDHWOKIELOBDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYPXNAAEYOJYES-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(N)=NC2=C1 YYPXNAAEYOJYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALEOMMQAWGBXDE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methyl-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(N)=C1C(O)=O ALEOMMQAWGBXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFUWVCASGHTFSK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(=O)C(F)(F)F)=C1 MFUWVCASGHTFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCYUMPXELHZTEY-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-methyl-2-(propan-2-ylamino)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical class NC=1C=CC2=C(C(OC(=N2)NC(C)C)=O)C=1C PCYUMPXELHZTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPZPKXNREBUKTB-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-methyl-2-propan-2-yloxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(N)C(C)=C2C(=O)OC(OC(C)C)=NC2=C1 JPZPKXNREBUKTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAPGTJXWAXLVJV-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-(propan-2-ylamino)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)OC(NC(C)C)=NC2=C1 QAPGTJXWAXLVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADIOVGWIANADRA-UHFFFAOYSA-N 7-amino-5-methyl-2-(propan-2-ylamino)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound NC1=CC(C)=C2C(=O)OC(NC(C)C)=NC2=C1 ADIOVGWIANADRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOEJPAFWMAPSPV-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)N(N)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)(F)F Chemical compound FC(C(=O)N(N)C1=C(C(=O)O)C=CC=C1)(F)F JOEJPAFWMAPSPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002849 elastaseinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- IHBBILFDDLDUIX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-methyl-6-(propan-2-ylcarbamoylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=C(N)C=C1NC(=O)NC(C)C IHBBILFDDLDUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDQMZKBIBRAZEA-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1 LDQMZKBIBRAZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAZKSSYOKYWMRN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F LAZKSSYOKYWMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKMWCFXYLCVPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(OCC)=NC2=C1 LNKMWCFXYLCVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZCHQVPKGAMRQV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-6-(propan-2-ylcarbamoylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)NC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1C(O)=O QZCHQVPKGAMRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGLDDBRINWXJQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitramidobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1N[N+]([O-])=O RUGLDDBRINWXJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-[[1-[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)NC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 4-methoxy-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC([O-])=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UNLLDUJNUVQFQT-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-(propan-2-ylcarbamoylamino)benzoic acid Chemical compound CC(C)NC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O UNLLDUJNUVQFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000617 Cathepsin G Proteins 0.000 description 1
- 102000004173 Cathepsin G Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010068733 Respiratory fatigue Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid monomethyl ester Natural products COC(=O)CCC(O)=O JDRMYOQETPMYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N diazomethane;ethoxyethane Chemical compound C=[N+]=[N-].CCOCC KPUNOVLMCQQCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제 억제를 위한 그의 약학 조성물
[발명의 상세한 설명]
[기술분야]
본 발명은 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제를 억제하기 위한 유효성분으로서 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 엘라스틴과 같은 포유류 단백질에 프로테아제, 특히 엘라스타아제가 작용함으로 인해 발생되는 조직의 변성, 파괴 또는 염증을 저해하는데 유용한 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제, 특히 엘라스타아제를 억제하기 위한 유효성분으로서 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
[배경기술]
엘라스틴은 결합조직내 탄력 섬유의 주성분을 형성하는 섬유 단백질이며, 폐, 기관지 및 대동맥에 다량 함유되어 있다.
엘라스타아제는 엘라스틴을 가수분해할 수 있는 일군의 프로테아제로, 포유류의 췌장 및 다형핵 백혈구에서, 또는 몇가지 종류의 미생물에 의해 생성된다. 백혈구에서 생성된 엘라스타아제는 잡아먹힌 박테리아의 소화에 중요한 역할을 하지만, 세포로부터 외부로 누출될 경우, 엘라스타아제가 조직 엘라스틴을 공격하여 조직의 변성, 파괴 또는 염증을 가져온다.
엘라스타아제에 의한 엘라스틴의 이러한 과다 소화는 폐동맥 기종, 성인 호흡기 피로 증후군, 폐동맥 섬유증, 기관지염, 폐렴, 류머티스성 관절염, 동맥경화, 폐혈증, 쇼크, 췌장염, 신장염 및 몇가지 피부병의 원인으로 여겨지고 있다.
따라서, 엘라스타아제 억제제는 상기 언급한 질환의 치료제 또는 방지제로서 유용한 것으로 생각된다.
기본 구조로서 하기의 화학식을 갖는 일군의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제를 억제할 수 있는 공지의 물질이다.
예를 들면, 데시마 등(J. BIOL. CHEM., vol. 257, pages 5085∼5091(1982))은 여러 종류의 2-알킬-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물에 대하여 보고하였고, 헤드스트롬 등(BIOCHEMISTRY, vol 23, pages 1753∼1759(1984))은 2-에톡시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온에 대하여 보고한 바 있다. 또한, 스펜서 등(BIOCHEM. BIOPHYS. RES. COMMUN., vol. 140, pages 923∼933(1986))은 5-메틸 치환된 2-알킬-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이 강력한 엘라스타아제 억제 활성을 나타냄을 보고하였다.
또한, 1985년 9월 2일에 발생된 신텍스사의 일본국 특허공개 제60-169467호에는 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 2-아미노 유도체가 개시되어 있고, 1987년 2월 9일에 발행된 신텍스사의 일본국 특허공개 제62-30770호에는 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 의 2-옥시 유도체가 개시되어 있다.
상기 언급한 대부분의 화합물은 엘라스타아제에 대한 것보다 키모트립신에 대하여 더욱 높은 억제 활성을 나타냄이 알려져 있다.
[본 발명의 상술]
본 발명의 목적은 세린 프로테아제에 대하여 강한 억제 활성을 갖는 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제를 억제하기 위한 유효성분으로서 그를 함유하는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명이 또다른 목적은 세린 프로테아제 중에서도 엘라스타아제에 선택적으로 높은 억제 활성을 갖는 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물, 및 엘라스타아제를 억제하기 위한 유효성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 화합물에 의하여 상기 언급한 목적이 성취된다.
본 발명의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염이다:
식중, R은 수소원자 및 알킬기에서 선택된 것이고, A는 아미노산 잔기 및 2 내지 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드에서 선택된 것이며, 이때 아미노산 잔기는 보호기에 의해 보호된 곁사슬을 가질 수 있고, X는 알킬기, 플루오로 알킬기 및 R1이 알킬기를 나타내는 식 OR1및 NHR1의 기에서 선택된 것이며, Y는 아미노기를 위한 보호기이다.
세린 프로테아제를 억제하기 위한 본 발명의 약학 조성물은 약학적 유효량의 상기 언급한 식(Ⅰ)의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 또는 그의 약학적으로 적용되는 비유독성 염, 및 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물로 이루어진다.
[본 발명을 수행하기 위한 최선의 방법]
일반식(Ⅰ)에서 R로 표시되는 알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실기 그리고 상기 언급한 기의 이성체성기에서 선택되는 것이 바람직하다.
일반적으로, 식(Ⅰ)에서 R로 표시되는 알킬기로서 메틸 또는 에틸기가 더욱 바람직하다.
식(Ⅰ)에서, A로 표시되는 아미노산 잔기 또는 펩티드에 함유된 아미노산 잔기는 α-, β- 및 γ-아미노카르복실산의 D- 및 L-광학 이성체 및 라세믹 혼합물의 잔기를 포함한다. 예를 들면, 아미노산은 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소로이신, 로이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린, 호모세린, 호모시스테인, 히드록시프롤린, 오르니틴, 티록신, 노르발린, 노르로이신, 페닐글리신, β-알라닌 및 γ-아미노부티르산의 D- 및 L-광학 이성체 및 라세믹 혼합물로부터 선택되는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 아미노산은 L-알라닌, 글리신, L-이소로이신, L-로이신, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-발린, L-노르발린, L-노르로이신, L-페닐글리신, 카르보벤즈옥시기로 보호된 ε-아미노기를 갖는 L-리신, 벤질에스테르 형태로 보호된 β-카르복실기를 갖는 L-아스파르트산 및 벤질에스테르 형태로 보호된 γ-카르복실기를 갖는 L-글루탐산에서 선택된다.
일반식(Ⅰ)에서, A로 표시된 아미노산 잔기의 곁사슬은 보호기에 의해 보호될 수 있다. A로 표시된 아미노산 잔기의 곁사슬(아미노, 카르복실, 그아니디노, 이미다졸릴, 메르캅토 또는 히드록실기)을 위한 각종 보호기, 및 식(Ⅰ)에서 Y로 표시된 아미노기의 각종 보호기는 당 기술에서 공지이다. 예를 들면, 아미노기의 보호기로서, 카르보벤즈옥시, 숙신일, 메톡시숙신일, 아세틸, 트로플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐, 이소니코틴일히드록시카르보닐 및 토실기가 알려져 있다.
또한, 카르복실기의 보호기로서, 예를 들면 벤질 에스테르 및 4-피콜릴에스테르기가 알려져 있다.
또, 구아니디노 및 이미다졸릴기를 위한 보호기로서는 카르보벤즈옥시 및 토실기가 알려져 있다.
그리고, 메르캅토기를 위한 보호기로서는 S-벤질기가, 히드록실기를 위한 보호기로서는 O-벤질기가 각각 알려져 있다.
본 발명에 사용 가능한 보호기가 상기 언급한 기에 제한되는 것은 아니다.
식(Ⅰ)에서 Y로 표시되는 아미노기를 위한 보호기는 카르보벤즈옥시, t-부톡시카르보닐 및 아세틸기에서 바람직하게 선택된다.
식(Ⅰ)에서 X로 표시된 알킬기는 1 내지 8개의 탄소원자를 지니며, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기, 그리고 상기 언급한 알킬기의 이성체성기에서 선택되는 것이 바람직하다.
식(Ⅰ)에서, X로 표시된 플루오로알킬기는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하며, 그 예로서 트리플루오로메틸기가 있다.
식(Ⅰ)에서 X로 표시된 OR1기에서, R1기는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다. OR1기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥사옥시, 헵톱시- 및 옥톡시기, 및 상기 언급한 기의 이성체성기에서 선택되는 것이 바람직하다.
식(Ⅰ)중 X로 표시된 NHR1기에서, R1기는 상기 언급된 바와 같다. NHR1기는 모노메닐아미노, 모노에틸아미노, 모노프로필아미노, 모노이소프로필아미노, 모노부틸아미노, 모노펜틸아미노, 모노헥실아미노, 모노헵틸아미노 및 모노옥틸아미노기, 및 상기 언급된 기의 이성체성기에서 선택되는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염은 아미노산 잔기 또는 펩티드내 아미노산 잔기의 곁사슬에 함유된 카르복실기에 결합된 유기 및 무기 염기의 염, 및 상기 언급한 곁사슬에 함유된 아미노, 구아니디노 또는 이미다졸릴기에 결합된 유기 및 무기산의 염을 포함한다.
무기 염기로부터 유래된 염은, 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 디에틸아민, 이소프로필아민, 에탄올아민 및 피페리딘염을 포함한다. 산부가염은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산으로부터 유래된 염, 및 유기산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르투르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산으로부터 유래된 염을 포함한다.
본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은 하기의 합성 경로를 거쳐 합성될 수 있다.
X가 알킬기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성되는 경우에는, 반응(a)에서 식(A)의 치환 또는 비치환 4-니트로-안트라닐산이 일종의 지방족 카르복실산 클로라이드(CICOX1)와 반응하여 식(B)의 N-아실-4-니트로안트라닐산이 생성된다.
X가 플루오로알킬기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성되는 경우에는, 반응(a)에서 식(A)의 치환 또는 비치환 4-니트로-안트라닐산이 하기식의 지방족 플루오르화 탄화수소 산무수물과 반응하여 식(B)의 화합물이 수득된다.
상기 언급한 반응 절차는 데시마 등(J. BIOL. CHEM., vol. 257, pages 5085∼5090(1982))에 의해 개시된 것이다.
X가 OR1기를 나타내고, R1이 알킬기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성되는 경우에는, 반응(a)에서 식(A)의 치환 또는 비치환 4-니트로안트라닐산이 클로로카르보네이트(C1-CO-OR1)와 반응하여 식(B)의 카르바메이트 화합물이 수득된다. 상기의 반응 절차는 헤드스트롬 등[BIOCHEMISTRY, vol 23, pages 1753∼1759 (1984)] 또는 블랑크 등[J. CHEM. ENG. DAT., vol. 13, pages 577∼579(1968)]에 의해 개시된 것이다.
X가 NHR1기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성되는 경우에는, 반응(a)에서 식(A)의 치환 또는 비치환 4-니트로안트라닐산이 일존의 알킬 이소시아네이트(X3-N=C=O)와 반응하여 식(B)의 2-(3-알킬우레이도)-4-니트로안트라닐산이 수득된다. 상기 반응 절차는 파파도풀로스 등(J. HETEROCYCLIC CHEM., vol. 19, pages 269∼272(1982))에 의해 개시된 것이다.
필요하다면, 반응(b)에서 식(B)의 치환 또는 비치환 4-니트로안트라닐산 유도체를 공지의 방법에 의해 식(C)와 같은 4-니트로안트라닐산 유도체의 메틸 에스테르로 전환시킨다. 반응(b)는 식(B)의 화합물을 약 0℃의 온도에서 비활성 유기 용매중 디아조메탄으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응(c)에서, 식(C)의 치환 또는 비치환 4-니트로안트라닉산 유도체는 통상의 방법에 의해 식(D)의 치환 또는 비치환 4-아미노안트라닐산 유도체로 전환된다. 반응(c)는 팔라듐-탄소 촉매의 존재하에 촉매 수소화 반응(수소기체로 촉매환원)시킴으로써 바람직하게 수행된다.
식(D)의 화합물은 반응(d) 및 (e)에 의해서, 또는 반응(d') 및 (e')에 의해서 식(Ⅰ)의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물로 전환될 수 있다.
식(D)의 X가 NHR1기를 나타내는 경우에는, 반응(d)에서 식(D)의 안트라닐산 유도체를 탈수-축합체, 예를 들면 황산으로 고리화 반응시켜 식(E)의 치환 또는 비치환 7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물을 수득한다. 반응(d)에서, 식(D)의 화합물을 실온에서 진한 황산으로 처리하여 식(E)의 화합물을 생성시키는 것이 바람직하다.
다음, 반응(e)에서는, 식(E) 화합물의 아미노기를 보호된 아미노기(들)를 갖는 아미노산 또는 펩티드로 구성되는 반응물(Y-A-OH)의 카르복실기와 축합 반응시켜 식(Ⅰ)의 7-(N-A-Y)아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물을 수득한다.
상기 언급한 축합 반응(e)은 펩티드 합성에서 펩티드 결합의 형성법으로 알려진 각종 방법(노브오 이즈미야 등, "BASIS AND EXPERIMENT OF PEPTIDE SYNTHESIS", 1985년, 마루젠 발행)에 의해 수행될 수 있다.
상기의 축합 반응(e)에서는, 보호된 아미노기(들)을 갖는 아미노산 또는 펩티드의 카르복실기를 활성화한 다음, 반응(d)에 의해 생성된 식(E)의 치환 또는 비치환 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물을 축합시키는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 축합 반응 방법으로는, 보호된 아미노기(들)를 갖는 아미노산 또는 펩티드(E)의 화합물과 반응시킨다. 상기 언급한 방법에 사용 가능한 바람직한 모노알킬 클로로카르보네이트는 이소부틸 클로로포르메이트(IBCF)이다.
일반식(Ⅰ)의 A가 둘 또는 세 개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드를 나타내는 경우에는, 보호된 아미노기를 갖는 반응물 Y-A-OH의 아미노산 잔기를 식(E)의 화합물과 반응(e)에 의해 축합 반응시키고, 통상의 방법에 의해 보호된 아미노기로부터 적어도 하나의 보호기를 선택적으로 제거한 다음, 수득된 화합물의 유리된 자유 아미노기를 보호된 아미노기를 갖는 아미노산의 카르복실기와 다시 축합 반응시키는 것이 가능하다. 상기 언급한 과정을 반복함으로써 펩티드 사슬이 연장될 수 있다.
아미노기를 위한 바람직한 보호기는 카르보벤즈옥시기이다. 카르보벤즈옥시기의 제거는 팔라듐-탄소 촉매의 존재하에 수소 기체로 촉매 환원시킴으로써 수행될 수 있다. 그러나, 상기의 촉매 수소화 방법이 카르보벤즈옥시기에 의해 보호된 ε-아미노기, 벤질에스테르의 형태로 보호된 β-카르복실기를 갖는 아스파르트산, 또는 벤질에스테르의 형태로 보호된 γ-카르복실기를 갖는 글루탄산에 적용될 경우에는 곁사슬-보호기가 바람직하지 못하게 제거된다. 따라서 상기 언급한 아미노산에는 촉매 수소화 방법이 적합하지 않다.
아미노기를 위한 바람직한 보호기의 또다른 하나는 t-부톡시카르보닐기이다. 상기의 보호기는 트르플루오로아세트산으로 처리함으로써 선택적으로 제거될 수 있다.
식(D)에서 X가 알킬기, 플로오로알킬기 또는 -OR1기를 나타내는 경우에는, 반응(d')에서, 보호된 아미노기(들)를 갖는 아미노산 또는 펩티드(Y-A-OH)의 카르복실기를 식(D) 화합물의 아미노기와 축합 반응시킴으로써 식(D)의 치환 또는 비치환 4-아미노안트라닐산 화합물의 식(E')의 화합물로 전환된다. 이러한 축합 반응(d')은 반응(e)에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
다음, 반응(e')에서, 식(E')의 안트라닐산 화합물을 탈수 축합제로 고리화하여 식(Ⅰ)의 최종 화합물을 수득한다. 반응(e')에서, 탈수 축합제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)로 구성되는 것이 바람직하다.
R이 수소원자인 식(A)의 출발 화합물은 상업적으로 쉽게 입수될 수 있다. 또한, 카르보벤즈옥시기 또는 t-부톡시카르보닐기에 의해 보호된 아미노기를 갖는 아미노산, 또는 보호된 곁사슬을 갖는 또다른 아미노산도 상업적으로 쉽게 입수될 수 있다.
또한, 메톡시숙신일기에 의해 보호된 아미노기를 갖는 아미노산은 상업적으로 입수가 용이한 모노메틸숙시네이트 및 상응하는 아미노산을 통상의 펩티드 결합형성 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R이 알킬기인 식(A)의 출발 화합물, 즉, 4-니트로-6-알킬안트라닐산은 하기의 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응(g)에서, 식(G)의 페놀 유도체는 부트로이드 등(J. CHEM. SOC., pages 1504∼1508(1953))에 의해 기술된 반응에 따라 상응하는 식(H)의 클로로 화합물로 전환된다.
다음, 반응(h)에서는, 식(H)의 화합물을 감브히르 등(J. Indian Chem. Soc., vol 41, pages 43∼46(1964))에 의해 개시된 방법에 따라 펜탄-2,4-디온 및 메톡시화 나트륨과 반응시켜 식(J)의 (2-알킬-4,6-디니트로페닐)디아세틸메탄을 수득한다. 다음, 반응(j)에서는, 식(J)의 화합물을 진한 황산으로 고리화하여 식(K)의 화합물을 형성시킨다. 최종적으로, 반응(K)에서는, 식(K)의 화합물을 탄산나트륨 수용액으로 처리하여 식(A)의 4-니트로-6-알킬안트라닐산을 제조한다.
본 발명의 식(Ⅰ)로 표시되는 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은 세린 프로테아제에 대한 억제 활성을 나타낸다. 특히, 식(Ⅰ)의 화합물은 다른 세린 프로테아제, 예를 들면 키모트립신에 대한 것보다, 엘라스타아제, 보다 특별하게는 인간의 백혈구 엘라스타아제에 대하여 보다 강한 억제 활성을 나타낸다.
본 발명 화합물의 효소 반응에 대한 억제 활성은 하기의 방법에 따라 생체밖에서 시험될 수 있다.
인간의 농성담 엘라스타아제는 도마시 등(J. BIOL. CHEM., vol 252, pages 1917∼1924(1977))에 의해 기술된 바와 같이 인간의 백혈구 엘라스타아제와 동일한 효소로 생각되며, 이는 상업적으로 용이하게 입수될 수 있다.
인간의 백혈구 엘라스타아제에 대하여 고도의 선택적 활성을 갖는 합성 기질로서, 메톡시숙신일-L-알라닐-L-알라닐-L-프로필-L-발릴-파라-니트로아닐리드(AAPVpNA)가 알려져 있으며(나까지마 등, J. BIOL. CHEM., vol 254, pages 4027∼4032(1979)), 이는 상업적으로 용이하게 입수될 수 있다.
인간의 농성담 엘라스타아제에 의한 AAPVpNA의 가수분해량은 AAPVpNA로부터 방출되는 p-니트로아닐린의 양을 분광 광도계에 의해 측정함으로써 쉽게 결정될 수 있다. 다음, 시험 화합물의 부재하에 인간의 농성담 엘라스타아제에 의한 AAPVpNA의 가수분해량을 여러 가지 농도의 시험 화합물 존재하의 가수분해량과 비교하여, 엘라스타아제 반응의 50%를 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC 50)를 결정할 수 있다.
상기 언급한 것과 유사한 생체의 시험이 키모트립신에도 적용될 수 있다.
키모트립신으로서는 상업적으로 입수 용이한 소의 췌장 α-키모트립신을 사용한다. 키모트립신에 대하여 고도의 선택적 활성을 갖는 합성 기질의 하나로서, 숙신일-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤릴-L-페닐알라닐-파라-니트로아닐리드(AAPVpNA)가 사용된다. AAPVpNA의 가수분해량은 시험 화합물의 부재하에 또는 여러 가지 농도의 시험 화합물의 존재하에 측정되며, 이로써 효소 반응의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도(IC 50)가 결정될 수 있다.
본 발명의 특징 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 비유독성 염은 세림 프로테아제 억제 약학 조성물용 유효성분으로서 유용하다.
상기 조성물은 약학적 유효량의 식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 비유독성 염, 그리고 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 부형제, 용제 또는 희석제의 혼합물로 이루어진다.
투여 방법에 있어서, 본 발명의 조성물은 경구, 비경구 또는 기도 투여 형태일 수 있다. 경구 투여약은 정제, 환약, 펠렛, 과립, 분말, 분산액 또는 캡슐 형태일 수 있다. 비경구 투여약은 피부 또는 피하용 연고, 크림 및 젤의 형태일 수 있다. 기도 투여약은 에어로솔 투여 형태로 투여되거나, 적절한 분무장치를 사용하여 기도를 통해 투여될 수 있다.
약학적 유효성분으로서 본 발명의 식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 염을 함유하는 본 발명 조성물의 정제는 본 발명의 화합물 또는 염을 부형제, 예를 들면 락토오스, 전분 또는 결정성 셀룰로오스; 및 필요하다면 결합제, 예를 들면 카르복실메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 붕괴제, 예를 들면 알긴산나트륨 또는 탄산수소 나트륨과 혼합하고, 혼합물을 통상적인 방법에 의해 정제의 형태로 성형함으로써 제조될 수 있다.
액체 또는 분산액 형태의 약은, 예를 들면 글리세롤 에스테르 또는 에틸 알코올을 유효성분과 혼합하고, 그 혼합물에 통상의 방법을 적용하여 제조할 수 있다.
캡슐형 약은 유효성분을 함유하는 과립, 분물 또는 액체를 예를 들면 젤라틴과 같은 캡슐 형성 재료와 함께 혼합하고, 그 혼합물에 통상의 캡슐 형성 방법을 적용하여 제조할 수 있다.
주사액은 액체의 형태[즉, 수용액 또는 비수용액 형태, 예를 들면 생리적 식염수, 에틸 알코올 또는 프로필렌글리콜]에 따라 선택된 용매에 유효성분을 용해시키고, 필요하다면 그 용액에 방부제 및 안정화제를 가함으로써 제조될 수 있다.
좌약은 통상의 좌약 형태, 예를 들면 유효성분을 함유하는 젤라틴 소프트 캡슐의 형태로 사용된다.
연고나 크림은 유효성분 및 필요한 담체로부터 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다.
에오로솔 투여약은 유효성분; 예를 들면 탄소수 6 내지 22의 지방산, 지방산 다가 알코올 에스테르 또는 그의 고리형 무수물로부터 생성된 약학적으로 허용되는 계면 활성제; 및 예를 들면 탄소수 5이하의 알칸 또는 플루오르화 알칸과 같은 분무제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 특징 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물을 함유하는 약학 조성물을 치료 목적으로 처방할 경우에, 그 투여량은 환자의 상태 및 약의 투여 방법을 고려하여 결정된다. 일반적으로 약학 조성물이 성인 1인당 1일간 유효성분 1 내지 100mg의 양으로 처방되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 1일 1회, 바람직하게는 주기적으로 2 내지 4회로 처방된다.
이하의 실시예로 본 발명을 더 설명한다.
[실시예 1]
[7-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노-2-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 제조]
실시예 1에서는 하기의 방법이 수행된다.
(A) 4-니트로-N-트리플루오로아세틸안트라닐산의 합성
4-니트로안트라닐산 18.2g을 50ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 수득된 용액을 0℃의 온도까지 냉각시킨다. 냉각된 용액에 20ml의 트리플루오로아세트산 무수물을 적가하고, 혼합물을 점차적으로 실온까지 가온하면서 2시간 동안 교반한다. 수득된 반응을 얼음에 붓고, 수득된 침전을 여과 수집하고, 찬물로 세척한 다음 건조 시킨다. 수득된 27g의 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다. 수득된 4-니트로-N-트리플루오로아세틸 안트라닐산의 양은 25.1g이며, 198℃의 융점을 나타낸다.
(B) 4-아미노-N-트리플루오로아세틸안트라닐산의 합성
5.24g의 4-니트로-N-트리플루오로아세틸안트라닐산을 100ml의 에틸 알코올에 용해시키고, 수득된 용액에 2g의 10% 팔라듐-탄소 촉매를 가한 다음, 수득된 혼합물을 수소 기체 기류 중 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 수득된 반응 혼합물을 셀라이트 필터(Johns Manville Sales의 상표명)를 통하여 여과하고, 셀라이트 필터 상의 촉매를 에틸 알코올로 세척한다.
여액을 전량 수집하고, 농축시킨 다음, 감압하에 건조 고형화하고, 수득된 4.7g의 조 생성물을 에틸 알코올-헥산 또는 에틸 알코올-물 혼합 용매로부터 재결정한다.
수득된 4-아미노-N-트리플루오로아세틸안트라닐산 4.25g을 수집하며, 그 융점은 228℃이다.
(C) 4-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤린)아미노-N-트리플루오로아세틸안트라닐산의 합성
5ml의 무수 테트라히드로푸란에 249mg의 N-카르보벤즈옥시-L-프롤린 및 101.2mg의 N-메틸-모르폴린을 용해시켜 용액을 제조하고, 수득된 용액을 -15℃의 온도까지 냉각시킨다. 그 용액을 136.6mg의 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합하고, 수득된 혼합물을 -15℃내지 -10℃의 온도에서 2분간 교반한 다음, 2ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 4-아미노-N-트리플루오로아세틸안트라닐산 250mg 및 N-메틸모르폴린 101.2mg의 용액을 그 혼합물에 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃의 온도에서 1시간동안 교반하고, 실온까지 서서히 가열한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 수득된 침전물을 여과에 의해 제거하고 감압하에 여액을 농축시키면, 유상의 생성물이 수득된다. 그 유상 생성물을 에틸 에세테이트에 용해시키고, 수득된 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 수득된 에틸 아세테이트 층을 무수황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 240mg의 연황색 유상 생성물을 수득한다. 상기 조한 유상 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그리피로 정제한다. 정제된 유상의 4-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤린)아미노-N-트리플루오로아세틸안트라닐산 110mg을 수득한다.
(D) 7-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노-2-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 합성
1ml의 무수 에틸 아세테이트에 4-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤린)아미노-N-트리플루오로아세틸안트라닐산 100mg을 용해시켜 용액을 제조하고, 이를 0℃의 온도까지 냉각시킨다. 그 용액을 49mg의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고, 수득된 혼합물을 4℃의 온도에서 18시간 동안 교반한다. N,N'-디시클로헥실우레아로 이루어지며 혼합물로부터 분리된 침전을 여과에 의해 제거한다.
여액을 감압하에 농축시키면, 90mg의 연황색 유상 물질이 얻어진다. 상기의 조한 유상 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다. 정제된 7-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노-2-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 12mg이 수득되며, 이는 68 내지 70℃의 융점을 나타낸다.
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.8-2.1(4H,m), 3.35-3.65(2H,m), 5.15-5.3(1H,m), 5.23(2H,s), 7.39(5H,s), 7.2-7.6(2H,m), 8.14(1H,d,J=8.8Hz), 8.6-8.7(1H,m)
표 1에 나타낸 다른 7-(N-A-Y)아미노-2-트리플루오로메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은 상기 언급한 단계(C)에서 N-카르보벤즈옥시-L-프롤린이 표 1에 나타낸(N-A-Y)기에 상응하는 N-카르보벤즈옥시아미노산으로 대체된 것을 제외하고는 상술한 것과 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 1]
[실시예 2∼14]
[7-(N-A-Y)아미노-2-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 제조]
실시예 2에서는 하기의 과정이 수행된다.
(A) 2-카르보이소프로폭시아미노-4-니트로벤조산의 합성
600ml의 무수 테트라히드로푸란에 41.23g의 N-니트로안트라닐산 및 25.30g의 N-메틸모르폴린을 용해시키고, -10℃의 온도까지 냉각시켜 용액을 제조한다. 그 용액을 30.65g의 이소프로필 클로로포르메이트와 혼합하고, 그 혼합물을 -10℃의 온도로 냉각시킨다. 수득된 반응 혼합물을 10℃의 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 60시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 중 형성된 침전을 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시킨 다음, 감압하에 건조시키고, 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다. 55.1g의 2-카르보이소프로폭시아미노-4-니트로벤조산이 수득되며, 그 융점은 231℃이다.
(B) 4-아미노-2-카르보이소프로폭시아미노벤조산의 합성
200ml의 에틸 알코올에 13.08g의 2-카르보이소프로폭시아미노-4-니트로벤조산을 용해시켜 용액을 제조하고, 이를 3g의 10% 팔라듐-탄소 촉매와 혼합한다. 수득된 반응 혼합물을 실온에서 수소 기체 대기중 2시간 동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 필터를 통해 여과하고, 셀라이트 필터 상의 촉매를 에틸 알코올로 세척한다. 여액을 전량 수집하고, 감압하에 농축 및 건조시킨 다음, 수득된 조 생성물을 에틸 알코올-물 혼합 용매로부터 재결정한다. 수득된 4-아미노-2-카르보이소프로폭시아미노벤조산을 11.3g의 수율로 수득하며, 이는 197℃의 융점을 나타낸다.
(C) 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노벤조산의 합성
5ml의 무수 테트라히드로푸란에 249mg의 N-카르보벤즈옥시-L-프롤린 및 101.0mg의 N-메틸모르폴린을 용해시키고, 이를 -15℃의 온도까지 냉각시켜 용액을 제조한다. 그 용액을 136.6mg의 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합하고, 혼합물을 -15℃내지 -10℃의 온도에서 2분간 교반한다. 다음, 무수 테트라히드로푸란 2ml에 용해시킨 4-아미노-2-카르보이소프로폭시아미노벤조산 238mg 및 N-메틸모르폴린 101.2mg의 용액을 상기 언급한 혼합물에 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 서서히 실온까지 가온한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물 내에 생성된 침전을 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압하에 농축시키면, 유상의 황색 물질이 얻어진다.
상기 유상 물질을 에틸 에세테이트에 용해시키고, 그 용액을 1N 염산 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 얻어진 에틸 아세테이트 분획을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키면 680mg의 연황색 유상 물질을 수득된다.
상기의 유상 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그리피에 의해 정제한다. 정제된 125mg의 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노벤조산은 115℃의 융점을 나타낸다.
(D) 7-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노-2-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 합성
1ml의 무수 에틸 아세테이트에 84mg의 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노 벤조산을 용해시키고, 이를 0℃의 온도로 냉각시킴으로써 용액을 제조한다. 그 용액을 40mg의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고, 수득된 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 18시간 동안 교반한다. 생성된 N,N'-디시클로헥실우레아로 이루어진 침전물을 여과에 의해 제거하고, 남은 여액을 감압하에 농축시켜 연황색의 조한 유상 물질 100mg을 수득한다. 조한 유상 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다.
정제된 7-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노-2-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 22mg의 수율로 수득하며, 이는 84℃의 융점을 나타낸다.
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.43(6H,d,J=6.1Hz), 1.8-2.1(4H,m), 3.4-3.6(2H,m), 4.4-4.6(1H,m), 5.2-5.35(1H,m), 5.23(2H,s), 7.2-7.4(6H,m), 7.7(1H,m), 8.00(1H,d,J=8.8Hz), 9.7-9.85(1H,m)
실시예 3 내지 14에서는 하기의 예외 사항을 제외하고는 실시예 2에 기술된 것과 동일한 과정을 수행한다.
상술한 단계(C)에서 N-카르보벤즈옥시-L-프롤린 대신 표 2에 나타낸 N-카르보벤즈옥시 아미노산, N-아세틸아미노산 또는 N-t-부톡시카르보닐아미노산 화합물과 같이 보호기를 갖는 아미노산이 사용된다. 수득된 4-(N-A-Y)아미노-2-카르보이소프로폭시아미노 벤조산을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계(D)에 직접 사용한다.
[표 2]
또한, 상술한 단계(D)에서는 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-프롤릴)아미노벤조산 대신 표 2에 나타낸 아미노기가 보호된 아미노산 화합물로부터 수득된 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-A-Y)아미노 벤조산을 사용한다.
7-(N-A-Y)기의 종류와 수득된 7-(N-A-Y)아미노-2-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 융점을 표 3에 나타낸다.
[표 3]
표 4에 나타낸 다른 7-(N-A-Y)아미노-2-이소프로폭시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은, 상기 언급한 단계 (C)에서 N-카르보벤즈옥시프롤린을 표 4에 나타낸 (N-A-Y)기에 상응하는 아미노산 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 상술한 바와 동일한 과정에 의해 제조될 수 있다.
[표 4]
[실시예 15]
[7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-이소프로폭시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 제조]
실시예 15에서는 하기의 과정을 수행한다.
(A) 2-카르보이소프로폭시아미노-6-메틸-4-니트로벤조산의 합성
20ml의 무수 테트라히드로푸란에 5.3g의 6-메틸-4-니트로안트라닐산 및 3.1g의 N-메틸모르폴린을 용해시키고, 이를 -10℃의 온도까지 냉각시켜 용액을 제조한다. 그 용액을 3.7g의 이소프로필 클로로포르메이트와 혼합하고, 수득된 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간에 이어 실온에서 60분동안 교반한다.
반응 혼합물중 생성된 침전을 여과에 의해 제거하고, 남은 여액을 감압하에 농축 및 건조시킨다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다.
정제된 2-카르보이소프로폭시아미노-6-메틸-4-니트로벤조산을 5.3g의 수율로 수득한다.
(B) 4-아미노-2-카르보이소프로폭시아미노-6-메틸벤조산의 합성
100ml의 에틸 알코올에 5.3g의 2-카르보이소프로폭시아미노-6-메틸-4-니트로벤조산을 용해시킨 다음, 그 용액을 1g의 10% 팔라듐-탄소 촉매와 혼합함으로써 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 수소 기체 대기 중 2시간 동안 실온에서 교반하고, 수득된 반응 혼합물을 셀라이트 필터를 통해 여과한 다음 셀라이트 필터 상의 촉매를 에틸 알코올로 세척한다. 여액을 전량 수집하고 농축한 다음, 감압하에 건조시키고, 생성된 조 생성물을 에틸아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다.
4.05g의 4-아미노-2-카르보이소프로폭시아미노-6-메틸 벤조산의 수득된다.
(C) 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-6-메틸 벤조산의 합성
2ml의 무수 테트라히드로푸란에 599mg의 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닌 및 202.4mg의 N-메틸모르폴린을 용해하고 용액을 제조하고, 이를 -15℃의 온도로 냉각시킨다. 그 용액을 273.2mg의 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합하고, 수득된 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃의 온도에서 2분간 교반한다. 다음, 상기 혼합물에 2ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 4-아미노-2-카르보이소프로폭시아미노-6-메틸 벤조산 505mg 및 N-메틸모르폴린 202.4mg의 용액을 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 서서히 실온까지 가온하고, 실온에서 18시간동안 더 교반한다. 반응 혼합물내에 형성된 침전을 여과에 의해 제거하고, 남은 여액을 감압하에 농축시켜 황색의 유상물질을 수득한다. 이 유상 물질을 에틸 에세테이트에 용해시키고, 수득된 용액을 1N 염산으로 세척한다. 수득된 에틸 아세테이트 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 683mg의 연황색 유상 물질을 수득된다. 조한 유상물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그리피에 의해 정제한다.
273mg의 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-6-메틸 벤조산이 수득된다.
(D) 7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-이소프로폭시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 합성
2ml의 무수 테트라히드로푸란에 267mg의 2-카르보이소프로폭시아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-5-메틸 벤조산을 용해시켜 용액을 제조하고, 이를 0℃의 온도까지 냉각시킨다. 그 용액을 113.5mg의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고, 수득된 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 18시간 동안 교반한다. 생성된 N,N'-디시클로헥실우레아로 이루어지는 침전을 여과에 의해 제거하고, 남은 여액을 감압하에 농축시켜 연황색 유상물질 300mmg을 수득한다. 조한 유상 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다.
120mg의 7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-이소프로폭시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온이 수득된다.
융점 : 137℃
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.41(6H,d,J=6.2Hz), 2.66(3H,s), 3.16(2H,d,J=7.0Hz), 4.45-4.75(1H,m), 5.12(2H,m), 5.2-5.5(2H,m), 6.9-7.0(1H,m), 7.44(1H,d,J=2.0Hz), 7.95-8.1(1H,m)
IR(KBr,cm-1):3300,1760,1680,1640,1595,1535,1305,905
표 5에 나타내는 7-(N-A-Y)아미노-2-이소프로폭시-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은, 상기 언급한 단계 (C)에서 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닌을 표 5에 나타낸 (N-A-Y)기에 상응하는 N-카르보벤즈옥시 아미노산, N-t-부톡시카르보닐 아미노산 및 N-아세틸 아미노산과 같은 아미노기가 보호된 아미노산으로 대체하는 것을 제외하고는, 상술한 바와 동일한 과정에 의해 제조될 수 있다.
[표 5]
[실시예 16]
[7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐0아미노-2-이소프로필아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 제조]
실시예 16에서는 하기의 과정을 수행한다.
(A) 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로벤조에이트의 합성
50ml의 무수 테트라히드로푸란에 5.4g의 4-니트로안트라닐산을 용해시키고, 그 용액에 4.09g의 이소프로필 클로로포르메이트를 가함으로써 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 질소 기체 대기중에서 환류시키면서 5시간 동안 가열하고, 수득된 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 생성된 조한 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로벤조산을 테트라히드로푸란-아세톤 혼합 용매에 용해시키고, 수득된 용액을 0℃의 온도로 냉각시킨다. 상기 용액에 디아조메탄의 에테르 용액을 서시히 가한다. 반응의 완결을 TLC에 의해 확인한 후, 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된다. 2.13g의 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로벤조에이트를 수득한다.
융점 : 201∼203℃(헥산-에틸 아세테이트)
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.24(6H,d,J=6.4Hz), 3.97(3H,s), 3.8-4.1(1H,m), 4.4-4.7(1H,m), 7.71(1H,dd,J=8.8,2.2Hz), 8.12(1H,d,J=8.8Hz), 9.47(1H,d,J=2.2Hz), 10.32(1H,br d)
IR(KBr,cm-1):3325,2980,1715,1650,1560,1540,1430,1350,1260
(B) 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-아미노벤조에이트의 합성
에틸 아세테이트 20ml에 용해시킨 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로벤조에이트 99mg의 용액을 60mg의 10% Pd-C촉매와 혼합하고, 수득된 반응 혼합물을 수소 기체 대기중 실온에서 1시간 동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 81mg의 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-아미노벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.19(6H,d,J=6.4Hz), 3.82(3H,s), 3.7-4.3(1H,m), 4.4-4.7(1H,m), 6.19(1H,dd,J=8.8,2.2Hz), 7.77(1H,d,J=8.8Hz), 7.87(1H,d,J=2.4Hz), 10.47(1H,br s)
IR(KBr,cm-1):3450,3310,1695,1655,1615,1580,1550,1260
(C) 2-이소프로필아미노-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 합성
98mg의 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-아미노벤조에이트를 진한 황산 1ml에 용해시켜 제조한 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 5ml의 물과 5ml의 에틸아세테이트에 용해시킨 탄산수소나트륨 2g의 용액에 상기 용액을, 혼합물을 교반하고 얼음으로 냉각시키면서 서서히 적가한다. 탄산 수소 나트륨을 더 가하여 반응 혼합물을 중화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수득된 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 유기층을 감압하에 농축시키고, 수득된 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 47mg의 정제된 2-이소프로필아미노-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 수득한다.
1H-NMR(d5-피리딘,δppm):1.26(6H,d,J=6.4Hz), 4.0-4.5(1H,br,m), 6.5-6.8(2H,br s), 6.74(1H,dd,J=8.6,2.2Hz), 6.90(1H,d,J=2.2Hz), 8.09(1H,d,J=8.6Hz), 8.25-8.5(1H,m)
(D) 7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-이소프로필아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 합성
1ml의 무수 테트라히드로푸란에 126mg의 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐 및 35㎕의 N-메틸모르폴린을 용해시켜 용액을 제조하고, 이를 질소 기체 기류 중에서 -17℃의 온도로 냉각시킨다. 상기 용액을 57㎕의 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합하고, 수득된 혼합물을 -17℃의 온도에서 3분 동안 교반한 다음, 3.5ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 2-이소프로필아미노-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 92mg 및 메틸모르폴린 46㎕의 용액을 상기 혼합물에 서서히 적가한다. 수득된 반응 혼합물을 -17℃ 내지 -10℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 서서히 가열하고, 실온에서 18시간 동안 더 교반한다. 생성된 침전물을 여과하여 반응 혼합물로부터 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 1N-염산, 탄산 수소나트륨 포화수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액의 차례로 세척한다. 수득된 혼합물의 유기 분획을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 70mg의 이루어진 최종 생성물을 수득한다.
융점 : 176∼179℃(n-헥산-아세테이트)
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.27(6H,d,J=6.4Hz), 3.17(2H,d,J=7.0Hz), 3.85-4.30(1H,m), 4.3-4.8(2H,m), 5.12(2H,s), 5.34(1H,br d,J=7.5Hz), 7.05(1H,dd,J=2.0,8.6Hz), 7.25(5H,s), 7.32(5H,s), 7.40(1H,d,J=2.0Hz), 7.90(1H,d,J=8.6Hz), 7.75-7.9(1H,br s)
IR(KBr,cm-1):3430,3210,2950,1740,1615,1585,1540,1275
FD-MS(m/z):500(M+)
EI-MS(m/z):800(M+), 392,334,281,187,131,91
표 6에 나타낸 다른 7-(N-A-Y)아미노-2-이소프로필아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은, 상기 언급한 단계 (D)에서 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닌을 표 6에 나타낸 7-(N-A-Y)기에 상응하는 N-카르보벤즈옥시아미노산으로 대체하는 것을 제외하고는 상술한 바와 동일한 과정에 의해 제조될 수 있다.
[표 6]
[실시예 17]
[7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-5-이소프로필아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 제조]
실시예 17에서는 하기의 과정을 수행한다.
(A) 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로-6-메틸벤조에이트의 합성
10ml의 무수 테트라히드로푸란에 1.0g의 4-니트로-6-메틸 안트라닐산을 용해시키고, 그 용액에 1.3g의 이소프로필 이소시아네이트를 가함으로써 반응 혼합물을 제조한다. 반응 혼합물을 질소 기체 대기 중에서 환류시키면서 20시간 동안 가열하고, 수득된 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 수득된 조한 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로-6-메틸 벤조산을 테트라히드로푸란-메틸 알코올 혼합 용매에 용해시키고, 얻어진 용액을 0℃의 온도로 냉각시킨다. 이 용액에, 디아조메탄 에테르 용액을 서시히 가한다. TLC로 반응이 완결됨을 확인한 후, 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 0.36g의 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로-6-메틸벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3-δppm):1.23(6H,d,J=6.4Hz), 2.53(3H,s), 3.98(3H,s), 3.75-4.15(1H,m), 4.3-4.55(1H,m), 7.66(1H,d,J=2.0Hz), 8.7-8.85(1H,m), 9.03(1H,d,J=2.0Hz)
(B) 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-아미노-6-메틸벤조에이트의 합성
에틸 아세테이트 30ml에 용해시킨 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-니트로-6-메틸벤조에이트 98mg의 용액을 40mg의 10% Pd-C 촉매와 혼합하고, 수득된 반응 혼합물을 수소 기체 대기중 실온에서 4시간 동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 86mg의 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-아미노-6-메틸벤조에이트를 수득한다.
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.18(6H,d,J=6.4Hz), 2.38(3H,s), 3.83(3H,s), 3.7-4.2(3H,m), 4.4-4.65(1H,m) 6.10(1H,d,J=2.4Hz), 7.65(1H,d,J=2.4Hz), 9.8-10.1(1H,m)
(C) 2-이소프로필아미노-5-메틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 합성
1ml의 진한 황산에 73mg의 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-아미노-6-메틸 벤조에이트를 용해시켜 용액을 제조하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 5ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 물에 용해시킨 탄산수소나트륨 4g의 용액에 상기 용액을, 혼합물을 교반하며 얼음으로 냉각시키면서 서서히 적가한다. 탄산 수소 나트륨을 더 가하여 반응 혼합물을 중화한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 얻어진 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이 유기층을 감압하에 농축시키고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 62mg의 정제된 2-이소프로필아미노-5-메틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 수득한다.
1H-NMR(d5-피리딘,δppm):1.24(6H,d,J=6.4Hz), 2.75(3H,m), 4.0-4.4(1H,br m), 6.2-6.6(2H,br s), 6.65-6.8(1H,br s), 8.0-8.3(1H,m)
(D) 7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-5-이소프로필아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 합성
1ml의 무수 테트라히드로푸란에 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐 96mg 및 N-메틸모르폴린 35㎕을 용해시켜 제조한 용액을 질소 기체 기류 중에서 -17℃의 온도로 냉각시킨다. 상기 용액을 44㎕의 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 -17℃의 온도에서 3분간 교반한 다음, 3ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 2-이소프로필아미노-5-메틸-7-아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 75mg 및 N-메틸모르폴린 35㎕의 용액을 상기 혼합물에 서서히 적가한다. 얻어진 반응 혼합물을 -17℃ 내지 -10℃의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 서서히 실온까지 가온한 다음, 실온에서 18시간 동안 더 교반한다. 생성된 침전을 여과에 의해 반응 혼합물로부터 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트와 혼합한 다음, 1N-염산, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 차례로 세척한다. 수득된 혼합물의 유기 분획을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 70mg의 이루어지는 최종 생성물을 수득한다.
융점 : 200∼202℃(n-헥산-아세테이트)
1H-NMR(CDCl3,δppm):1.26(6H,d,J=6.4Hz), 2.64(3H,s), 3.15(2H,d,J=6.8Hz), 3.9-4.2(1H,m), 4.4-4.7(1H,m), 4.8-5.0(1H,m), 5.11(2H,s), 5.3-5.5(1H,m), 6.89(1H,d,J=2.0Hz), 7.32(11H,s), 7.8-8.2(1H,m)
FD-MS(m/z):514(M+)
표 7에 나타낸 다른 7-(N-A-Y)아미노-5-메틸-2-이소프로필아미노-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은, 상기 언급한 단계(D)에서 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닌을 표 7에 나타낸 7-(N-A-Y)기에 상응하는 N-카르보벤즈옥시 아미노산으로 대체하는 것을 제외하고는, 상술한 바와 동일한 과정에 의해 제조될 수 있다.
[표 7]
[실시예 18]
[7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-메틸-2-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 제조]
실시예 18에서는 하기의 과정을 수행한다.
(A) 4-니트로-N-아세틸-안트라닐산의 합성
5ml의 아세트산 무수물에 1.42g의 4-니트로안트라닐산을 용해시켜 제조한 용액을 140℃의 온도에서 2시간 동안 가열 및 교반한다. 수득한 반응 용액을 얼음에 붓는다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하고, 찬물로 세척한 다음 건조시킨다. 7-니트로-2-메틸-2-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 함유하는 1.51g의 조 생성물을 수득한다. 조 생성물의 일부(829mg)를 5ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 수득된 용액을 2ml의 1N 수산화나트륨 수용액과 혼합한 다음, 환류하면서 반응 혼합물을 1.5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 얻어진 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 유기층을 감압하에 농축시킨다.
4-니트로-N-아세틸안트라닐산으로 이루어지는 최종 생성물 890mg을 수득한다.
(B) 4-아미노-N-아세틸-안트라닐산의 합성
에틸 아세테이트 200ml에 4-니트로-N-아세틸안트라닐산 575mg을 용해시키고, 얻어진 용액을 100mg의 10% Pd-C촉매와 혼합함으로써 제조된 반응 혼합물을 수소 기체 대기중 실온에서 4시간 동안 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 그 촉매를 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 전량 수집하고 감압하에 농축시킨 다음, 수득된 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 4-아미노-N-아세틸-안트라닐산으로 이루어지는 450mg의 최종 생성물이 수득된다.
(C) 2-아세틸아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노벤조산의 합성
5ml의 무수 테트라히드로푸란에 493mg의 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐 및 167mg의 N-메틸모르폴린을 용해시키고, 이를 -15℃의 온도로 냉각시켜 용액을 제조한다. 상기 용액을 225mg의 이소부틸 클로로포르메이트와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃의 온도에서 2분간 교반한다. 다음, 10ml의 무수 테트라히드로푸란 및 4ml의 무수 디메틸술폭시드에 용해시킨 4-아미노-N-아세틸 안트라닐산 320mg 및 N-메틸모르폴린 167mg의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 -15℃ 내지 -10℃의 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 서서히 실온까지 가온하고 실온에서 18시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물내에 형성된 침전을 여과에 의해 제거하고, 남은 여액을 감압하에 농축시켜 황색의 유상 물질을 수득한다. 상기 유상 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 얻어진 용액을 1N 염산에 이어 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 수득된 에틸 아세테이트 분획을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켜 900mg의 연황색 유상물질을 수득한다. 조한 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
595mg의 2-아세틸아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-벤조산을 수득한다.
(D) 7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 합성
10ml의 무수 테트라히드로푸란에 189mmg의 2-아세틸아미노-4-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노 벤조산을 용해시켜 제조한 용액을 0℃의 온도까지 냉각시킨다. 용액을 167mg의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드와 혼합하고, 그 혼합물을 실온까지 서서히 가온한 다음 18시간 동안 교반한다. 생성된 N,N'-디시클로헥실우레아로 이루어지는 침전을 여과에 의해 제거하고, 남은 여액을 감압하에 농축시켜 261mg의 연황색 유상 물질을 수득한다. 상기 조한 유상 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 에틸 아세테이트-헥산 혼합 용매로부터 재결정한다.
7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 91mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3,δppm):2.42(3H,s), 3.1-3.25(2H,m), 5.04(2H,s), 5.2-5.6(2H,m), 7.20(5H,s), 7.29(5H,s), 7.1-7.55(3H,m), 7.9-8.1(1H,m)
표 8에 나타낸 다른 7-(N-A-Y)아미노-2-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은, 상기 언급한 단계(C)에서 N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닌 대신 표 8에 나타낸(N-A-Y)기에 상응하는 아미노산 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 언급된 바와 동일한 방법에 의해 제조될 수 있다.
[표 8]
[실시예 19 ]
[본 발명 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 프로테아제 억제 활성 ]
인간의 농성담 엘라스타아제, α-키모트립신, 카텝신 G, 트립신, 트롬빈 및 플라스민에 대한 억제 활성을 하기의 방법에 의해 측정하고, 그 결과를 표 9에 나타낸다.
(A) 인간의 농성담 엘라스타아제 억제 활성의 측정 시험 완충액
시험 완충액(pH 7.5)은 0.1M의 N-2-히드록시 에틸 피페라진-N'-2-에탄술폰산, 1M의 염화 나트륨 및 0.1% w/v 폴리에틸렌 글리콜 6000으로 구성된다.
[효소]
인간의 농성담 엘라스타아제는 엘라스틴 프로덕트사로부터 구입하고, 상기의 시험 완충액에서 1.5×10-8M로 조절한다.
[기질]
메톡시숙신일-L-알라닐-L-프롤릴-L-발릴-p-니트로아닐리드는 바헴사(Bachem Co.)로부터 구입하고, 디메틸술폭시드에서 10mM로 만든다.
[방법]
온도가 조절된 셀 홀더와 함께 분광 광도계(Hitachi U-3200)에서 37℃로 고정된 셀에 들어있는 2.4ml의 시험 완충액에 25㎕의 기질 용액 및 25㎕의 아세토니트릴을 억제 화합물의 존재 또는 부재하에 가하고, 수득된 혼합물을 교반한다. 50㎕의 효소 용액을 가하여 반응을 개시시키고, 410nm에서의 광 흡수도의 변화를 측정함으로써 기질의 가수분해를 추적한다. 인간의 농성담 엘라스타아제 활성의 50%가 억제되는 농도(IC50)를 기질 가수분해의 정류 속도로부터 각 억제 화합물에 대하여 측정한다.
(B) α-키모트립신 억제 활성의 측정
하기의 사항을 제외하고는 (A)항에서 인간의 농성담 엘라스타아제에 대하여 상술한 것과 동일한 과정을 행한다.
효소 시험 완충액은 2×10-8M의 소췌장 α-키모트립신(Sigma Co.로부터 구입 가능함)을 함유한다. 합성기질은 숙신일-L-알라닐-L-프롤릴-L-페닐알라닐-p-니트로아닐리드(바헴사로부터 구입 가능함)이다.
α-키모트립신에 대한 IC50은 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 측정된다.
(C) 인간의 카텝신 G 억제 활성의 측정
하기의 사항을 제외하고는 (A)항에서 상술한 것과 동일한 과정을 수행한다.
효소 시험 완충 용액은 프로토겐사로부터 입수가능한 인간의 카텝신 G 2㎍/ml을 함유한다. 기질은 숙신일-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤릴-L-페닐알라닐-p-니트로아닐리드(바헴사로부터 구입 가능함)이다.
인간의 카텝신 G에 대한 IC50은 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 측정된다.
(D) 트립신 억제 활성의 측정
효소 시험 완충 용액이 시그마사로부터 구입 가능한 소췌장 트립신 8㎍/ml을 함유하고, 기질이 벤질-아르기닐-p-니트로아닐리드(바헴사로부터 구입 가능함)로 구성되는 것을 제외하고는, (A)항에 기술된 것과 동일한 과정을 수행한다.
트립신에 대한 IC50은 상기 언급한 바와 동일한 방법으로 측정된다.
(E) 트롬빈 억제 활성의 측정
효소 시험 완충 용액이 인간의 트롬빈(다이이찌 가가꾸 야꾸힝 가부시끼가이샤로부터 구입 가능함) 0.04 μkat/ml를 함유하고, 기질이 D-페닐알라닐-피페콜릴-아르기닐-p-니트로아닐리드(다이이찌 가가꾸 야꾸힝 가부시끼가이샤로부터 구입 가능)로 구성되는 것을 제외하고는, (A)항에 기술된 것과 동일한 과정을 수행한다.
인간의 트롬빈에 대한 IC50은 상기 언급한 것과 동일한 방법으로 측정된다.
(F) 플라스민 억제 활성의 측정
효소 시험 완충 용액이 인간의 플라스민(다이이찌 가가꾸 야꾸힝 가부시끼가이샤로부터 구입 가능) 0.6 CasU/ml를 함유하고, 기질이 D-발릴-L-로이실-L-리실-p-니트로아닐리드(다이이찌 가가꾸 야꾸힝 가부시끼가이샤로부터 구입 가능)로 구성되는 것을 제외하고는, (A)항에 기술된 것과 동일한 과정을 수행한다.
인간의 플로스민에 대한 IC50은 상기 언급한 것과 동일한 방법으로 측정된다.
결과를 표 9에 나타낸다.
[표 9]
[실시예 20∼37 및 비교예 1∼4]
실시예 20∼37 및 비교예 1∼4 각각에서, 억제 화합물로서 표 10에 표시된 화합물을 시험한 것을 제외하고는, 효소 억제 활성 측정을 위해 실시예 19의 (A) 및 (B)항에 기술된 것과 동일한 실험 과정을 사용한다. 결과를 표 10에 나타낸다.
표 10에서, "선택성"항은 인간의 농성담 엘라스타아제에 있어서의 IC50값에 대한 소 α-키모트립신에 있어서의 IC50값의 비율을 의미한다. 그 비율의 값이 클수록 엘라스타아제에 대한 억제 활성의 선택성이 높다.
[표 10]
[실시예 38]
[본 발명에 따르는 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물의 인간 혈청에서의 안정성]
50㎕의 아세토니트릴에 용해시킨 7-(N-카르보벤즈옥시-L-페닐알라닐)아미노-2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 10밀리몰의 용액을 0.45ml의 인간 혈청과 혼합하고, 수득된 혼합물을 37℃의 온도에서 방치해둔다. 그 혼합물을 단백질 제거용 Sep-pac C18카트리지(상품명,워터스사의 제품)로 처리하고, 수득된 아세토니트릴-용리 분획의 일부를 고속 액체 크로마토그래피로 분석한다. 분석에 있어서 화합물의 안정성에 대한 반감기는 화합물의 피이크 면적이 37℃에서 방치하기전 화합물의 원래 피이크 면적의 50%로 감소되는 37℃에서의 방치 시간으로 표시된다.
결과적으로, 시험 화합물의 인간 혈청 중 안정성에 대한 반감기는 150분이다.
[산업상의 응용성]
본 발명의 특정 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물은 프로테아제 억제제, 특히 엘라스타아제 억제제로서 유용하며, 동물 특히 인간의 엘라스틴 및 기타 단백질에 프로테아제, 특히 엘라스타아제가 작용함으로써 일어나는 조직의 염증, 변성 및 파괴를 막거나 경감시키는데 유효하다.
Claims (10)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 그의 염.
식중, R은 수소원자 및 알킬기에서 선택된 것이고, A는 아미노산 잔기 및 2 내지 3개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드로 구성되는 군에서 선택된 것이며, 이때 아미노산 잔기는 보호기에 의해 보호된 곁사슬을 가질 수 있고, X는 알킬기, 플루오로알킬기, R1는 알킬기를 나타내는 OR1기 및 NHR1기로 구성되는 군에서 선택된 것이며, Y는 아미노기를 위한 보호기이다. - 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 A로 표시되는 아미노산 잔기 또는 펩티드에 함유된 아미노산 잔기가 알라닌, 글리신, 이소로이신, 로이신, 페닐알라닌, 프롤린, 발린, 노르발린, 노르로이신, 페닐글리신, 카르보벤즈옥시기로 보호된 ε-아미노기를 갖는 리신, 벤질 에스테르의 형태로 보호된 β-카르복실기를 갖는 아스파르트산, 벤질 에스테르의 형태로 보호된 γ-카르복실기를 갖는 글루탐산으로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 Y로 표시되는 아미노기의 보호기가 카르보벤즈옥시, t-부톡시카르보닐 및 아세틸기로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 R로 표시되는 알킬기가 메틸 및 에틸기로 구성되는 군에서 선택된 화합물.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 X로 표시되는 알킬기가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프부틸, 부틸 및 이소부틸기로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 X로 표시되는 플루오로알킬기가 트리플루오로메틸기인 화합물.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 X로 표시되는 OR1기가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 이소 부톡시기로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 X로 표시되는 NHR1기로 모노메닐아미노, 모노에틸아미노, 모노프로필아미노, 모노이소프로필아미노, 모노부틸아미노 및 모노이소부틸아미노기로 구성되는 군에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서 언급된 일반식(Ⅰ)의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 비 유독성염의 약학적 유효량 및 그의 약학적으로 허용되는 담체의 혼합물로 이루어지는, 세린 프로테아제의 억제를 위한 약학 조성물.
- 제9항에 있어서, 세린 프로테아제가 인간의 백혈구 엘라스타아제인 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62-142364 | 1987-06-09 | ||
| JP14236487 | 1987-06-09 | ||
| JP10240488 | 1988-04-27 | ||
| PCT/JP1988/000556 WO1988009790A1 (en) | 1987-06-09 | 1988-06-09 | 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and serine protease-inhibiting medicinal composition containing same |
| JP63-102404 | 1988-08-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR890701571A KR890701571A (ko) | 1989-12-21 |
| KR910001131B1 true KR910001131B1 (ko) | 1991-02-25 |
Family
ID=26443119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019890700225A KR910001131B1 (ko) | 1987-06-09 | 1988-06-09 | 4h-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제 억제를 위한 그의 약학 조성물 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4980287A (ko) |
| EP (1) | EP0317645B1 (ko) |
| KR (1) | KR910001131B1 (ko) |
| AU (1) | AU616420B2 (ko) |
| CA (1) | CA1309556C (ko) |
| DE (1) | DE3884145T2 (ko) |
| DK (1) | DK57489A (ko) |
| WO (1) | WO1988009790A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991012245A1 (fr) * | 1990-02-15 | 1991-08-22 | Teijin Limited | Compose de 4h-3,1-benzoxazine-4-one et composition inhibitrice d'elastase le renfermant |
| EP0480044A4 (en) * | 1990-03-30 | 1993-06-09 | Japan Tobacco Inc. | Novel 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivative |
| US5332734A (en) * | 1991-04-10 | 1994-07-26 | Japan Tobacco, Incorporated | Oxazinone derivative |
| US5428021A (en) * | 1994-01-27 | 1995-06-27 | Sri International | Human leukocyte elastase (HLE) inhibitors, and related pharmaceutical compositions and methods of use |
| NZ290952A (en) * | 1994-08-09 | 1998-05-27 | Eisai Co Ltd | Phthalazine derivatives optionally substituted in position-1 by (generally benzyl) amino groups |
| US5693515A (en) * | 1995-04-28 | 1997-12-02 | Arris Pharmaceutical Corporation | Metal complexed serine protease inhibitors |
| MX9709016A (es) * | 1995-05-24 | 1998-04-30 | Searle & Co | 2-amino-benzoxazinonas, composiciones que las contienen y uso de las mismas. |
| US5985872A (en) * | 1995-05-24 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections |
| AR022204A1 (es) * | 1999-01-08 | 2002-09-04 | Norgine Bv | Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende. |
| US6989369B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-01-24 | Dyax Corp. | Kunitz domain peptides |
| TW202126631A (zh) | 2019-10-01 | 2021-07-16 | 美商分子皮膚療法公司 | 作為klk5/7雙重抑制劑之苯并酮化合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH464926A (de) * | 1961-09-13 | 1968-11-15 | Robapharm Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 6-Amino-dihydro-1,3-benzoxazin-2,4-dions |
| JPS60169469A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-09-02 | シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド | ４ｈ−１，３−ベンズオキサジン−４−オン化合物 |
| US4657893A (en) * | 1984-05-09 | 1987-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors |
| NZ210669A (en) * | 1983-12-27 | 1988-05-30 | Syntex Inc | Benzoxazin-4-one derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4665070A (en) * | 1985-06-25 | 1987-05-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-oxy-4H-3,1-benzoxazin-4-ones and pharmaceutical use |
| JP3458400B2 (ja) * | 1993-01-29 | 2003-10-20 | 松下電器産業株式会社 | 電子楽器用鍵盤装置 |
-
1988
- 1988-06-07 CA CA000568827A patent/CA1309556C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 AU AU19377/88A patent/AU616420B2/en not_active Ceased
- 1988-06-09 EP EP88905224A patent/EP0317645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 DE DE88905224T patent/DE3884145T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 US US07/340,097 patent/US4980287A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 WO PCT/JP1988/000556 patent/WO1988009790A1/ja active IP Right Grant
- 1988-06-09 KR KR1019890700225A patent/KR910001131B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-02-08 DK DK057489A patent/DK57489A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0317645B1 (en) | 1993-09-15 |
| CA1309556C (en) | 1992-10-27 |
| DE3884145T2 (de) | 1994-01-13 |
| DK57489D0 (da) | 1989-02-08 |
| AU616420B2 (en) | 1991-10-31 |
| US4980287A (en) | 1990-12-25 |
| EP0317645A1 (en) | 1989-05-31 |
| EP0317645A4 (en) | 1989-10-04 |
| DK57489A (da) | 1989-02-08 |
| DE3884145D1 (de) | 1993-10-21 |
| WO1988009790A1 (en) | 1988-12-15 |
| AU1937788A (en) | 1989-01-04 |
| KR890701571A (ko) | 1989-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2701932B2 (ja) | タンパク質分解酵素阻害剤 | |
| US20040142876A1 (en) | Peptides and their use as inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease | |
| EP0237082B1 (en) | 3,5-disubstituted 4,5-dihydroisoxazoles as transglutaminase inhibitors | |
| HU201963B (en) | Process for producing heterocyclic ketones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| KR910001131B1 (ko) | 4h-3,1-벤즈옥사진-4-온 화합물 및 세린 프로테아제 억제를 위한 그의 약학 조성물 | |
| JPS62230757A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| JPH04330094A (ja) | 有機化学における改良 | |
| AU733420B2 (en) | Peptidyl-2-amino-1-hydroxyalkanesulfonic acid cysteine protease inhibitors | |
| CA1322073C (en) | Thiol-carboxylic acid derivatives | |
| JPS61194097A (ja) | 新規ペプチドおよびペプチド誘導体、その製法およびこれらを含有する医薬組成物 | |
| KR100622709B1 (ko) | 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제 | |
| KR950009359B1 (ko) | 프롤리날 유도체 및 이의 제조방법 | |
| CA2342985C (en) | Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors | |
| EP0817795B1 (en) | Novel 4-substituted-3-peptidyl-azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase inhibitor | |
| US4873221A (en) | Difluoro peptide compounds | |
| AU672867B2 (en) | 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid and their use as anitvirals | |
| JP2000512278A (ja) | 抗―凝固性のペプチジル―アルギニン アルデヒド誘導体 | |
| JP2685648B2 (ja) | ４ｈ−３．１−ベンズオキサジン−４−オン化合物 | |
| WO1998028326A1 (en) | Bicyclic thrombin inhibitors | |
| US6486193B2 (en) | 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| JPH082791B2 (ja) | 健忘症治療剤 | |
| JPH0372478A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 | |
| JPH0532602A (ja) | ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 | |
| JPH02304075A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 | |
| MXPA01002977A (en) | Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19951229 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |