JPH02304074A

JPH02304074A - エポキシコハク酸誘導体

Info

Publication number: JPH02304074A
Application number: JP1124750A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Murata; 村田　充男; Chihiro Yokoo; 千尋横尾; Kazunori Hanada; 和紀花田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-05-18
Filing date: 1989-05-18
Publication date: 1990-12-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明はエポキシコハク酸誘導体に関し、更に詳しくは
チオール基が活性中心と考えられている蛋白分解酵素、
すなわらチオールブロスアーゼの活性を阻害するエポキ
シコハク酸誘導体に関する。

従来の技術従来、チオールプロプアーゼの活性を阻害するエポキシ
化合物としては、Ｎ−（Ｉ、−３−トランス−カルボキ
シオキシラン− り一ロイシルアグマヂン［アグリカルチュ７′ルアンド
ハイオロシカルケミストリー（　Ａｇｒｉｃ。

Ｂｉｏｌ．Ｃｈｃｍ．　）　、第４２巻，第５２３〜５
２８頁（１９７８年）］、エボキシザクシニルアミノ酸
アミド誘導体（特開昭５５−１５３７７８号）、エスク
チン（特開昭６２−　７６号）などが知られている。

一方、チオールブロスアーゼの一種℃あるカルシウム依
存性中性プロテアーゼ（ＣＡＮＰ）およびカデブシンＢ
，Ｌなとは、難病である筋ジス１−ロンイー症や空胞型
ジスクールミオバチ−などの、筋崩壊疾患の原因である
と考えられている。

従って、これらのチオールプロテアーゼの活性を特異的
に阻害する薬剤は、筋崩壊疾患の治療薬となり得るもの
と期待されている。また、チオールプロプアーゼの活性
を阻害する物質は抗炎症作用を有するため、抗炎症剤と
しても有用と考えられている。

発明が解装−！、違うとず−る一課−刑本発明の目的は
、チオールプロテアーゼ、特にＣＡＮＰに対して強力な
阻害活性を有する物質を提供することにある。

爽爾（解決するためΔチ疼本発明者らは上記目的に鑑みエポキシ環を有する化合物
について鋭意検討した結果、チオールブト１デアーゼの
活性を強力に阻害する新規なエポキシミーｌハク酸誘導
体を見出し本発明を完成した。

すなわち、本発明は下記式工（式中、Ｒ’は水素原子、低級アルキル基またはベンジ
ル基を示し、Ｒ”は水酸基、低級アル：Ｉキシ基、ベン
ジルオキシ基、低級アルキルアミノ基またはベンジルア
ミノ基を示し、Ｒ１は水素原子または二ｌ・口広を示４
−０）で表される：Ｉ−ポキシコハク酸誘導体およびそ
の薬学的に許容できる塩である。

本発明において、低級アルキル基とは灰素原了数１〜４
の直鎖状または分枝鎖状のアルギル基であり、たとえは
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基なとである。低級アルコキシ基とは炭素原子数１
〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基であり、た
とえζＪメトキシ基、エトキシ基、ブＩｉ’ｌボキシ基
、イソブ１１−１ボキシ基、ブトキシ基、インアミルオ
キシ基、アミルオキシ基、インアミルオキシ基などであ
る。低級アルキルアミノ基とは炭素原子数１〜５の直鎖
状または分枝鎖状のアルキルアミノ基であり、たとえば
メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミン基、
イソブＩ７ビルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチル
アミノ基、アミルアミノ基、イソアミルアミノ基などで
ある。

また、本発明において薬学的に許容される塩とは、たと
えばすＩ・リウム、カリウム、マグネシウムなどを含む
無機塩基（水酸化すトリウム、炭酸すトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、硫酸マグネシウムなど）との
塩、アンモニア、トリエチルアミン、シクロヘキシルア
ミン、アルギニン、リジンなどの有機塩基や塩基性アミ
ノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩または
酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸などの有機酸や酸性アミノ酸と
の塩が挙げられる。

式Ｉで表される本発明化合物は、たとえば次のようなり
ｊ法で製造することができる。

すなわち、下記式■ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）−Ｃ表される化
合物と、下記式■ （式中、Ｒ２は前記と同意義でおる。）で表される化合
物または式■の化合物のトリフルオロ酢酸、塩酸などと
の塩を、クロロポルノ・、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジ′メ
チルホルムアミドなどの溶媒中、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへ
キシルカルボジイミド法、混合酸無水物法、活性エステ
ル法などペプチド合成化学の分野で通常用いられる方法
により縮合し、更に必要に応じてベンジルエステル基、
ニトロ基などの保護基をメタノール、エタノール、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミ５ドなどの溶媒中、パラジウム
戻素、パラジウム黒など１．の、触媒を用いる接触還元
またはカタリティックトランスファーハイドロゲネーシ
ョン（ＣＴＨ）法など、ペプチド合成化学の分野で通常
用いられる方法により除□去することによって、式Ｉの
本発明化合物を得ることができる。また、Ｒ’がベンジ
ル基、Ｒ”がベンジルオキシ基およびＲｓが水素原子で
ある式■の化合物は、Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水酸基お
よびＲ１が水素原子である式Ｉの化合物を、ベンゼンな
どの溶媒中、パラトルエンスルホン酸、硫酸などを触媒
としてベンジルアルコールと加熱還流することによって
得ることもできる。

なお、式■の化合物はつ゛ミカル　ファーマシューティ
力ル　プルチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ
　）　、第３５巻、第１０９８〜１１０４頁（１９８７
年）に記載の方法に準じて製造することができる。また
、式■の化合物はチロシンおよびアルギニンをペプチド
合成化学の分野で通常用いられる方法により縮合するこ
とによって製造することができる。

光浬Ｉと１朱このよう、にして得られた本発明化合物は、ＣＡＮＰな
とのチオールプロテアーゼの活性を強力に阻害する。

以下に試験例を示す。

試験例下記の方法により、ＣＡＭＰ、パパインおよびカテブシ
ンＢに対する阻害活性を測定し、その結果を表１に示し
た。

［ＣＡＮＰ阻害活性測定法〕２５ｍＭ　２−メツしカプトエタノール、５ｍＭ塩化カ
ルシウム、０．１Ｍグリセロリン酸緩衝液（ｐＨ７，５
）、０、’２４％カゼイン、１％ジメチルスルホキシド
および種々濃度の被験薬を含む反応液０．４５ｍ１ｌ　
１３０°Ｃで５分間ブレインキュベートした後、　５Ｊ
ＪｇのμＣＡＮＰ（５０４）（牛丼化学薬品製）を加え
て反応を開始し、正確に３０　’Ｃで２０分間インキュ
ベートした後、１０％トリクロロ酢酸０．５ｍＭを加え
て反応を停止させた。室温で６０分間放置した後、３０
００Ｘ　ｇで５分間遠心分離し、上清の２８０ｎｍにお
ける吸光度を測定した。１０％トリクロロ酢酸を、μＣ
ＡＮＰを加える前に添加して同様に測定したブランク値
を差し引き、残存活性を求めた。被験薬を加えないて同
様に測定した値を用いて算出した阻害率より５０％阻害
に必要な被験薬の濃度を算出しＩＣ，。

値として示した。

［パパイン阻害活性測定法］２．５ｍＭ　２−メルカプトエタノールンジアミン四酢
酸ナトリウム、０．１Ｍリン酸緩衝液（　ｐ　Ｈ６．８
）、０．１％ブリッジ−３５（牛丼化７薬品製）、１％
ジメチルスルホキシドおよび種々濃度の被験薬を含む反
応液０．　に５ｍｌｌに４００ｎＭのパパイン溶液（シ
グマ社製）２５−を加え、４０℃で３分間ブレインキュ
ベートした後、２００μＭベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フェニルアラニル−し−アルギニン　４−メチルク
マリール−７−アミド（ペプチド研究断裂）を２５７ａ
ｌｌ加えて反応を開始し、４０°Ｃで１０分間インキュ
ベートした後、１００ｍＭクロロ酢酸ナトリウムを含む
１００ｍＭ酢酸緩衝液１ｍｌｌを加えて反応を停止させ
た。遊離した４−メチル−７ーアミノクマリンの螢光を
高滓螢光光度計ＲＦ−５０００を用いて励起波長３８０
ｎｍ，螢光波長４　４　０ｎｍで測定した。被験薬を加
えないで同様に測定した値を用いて算出（た阻害率より
、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出しＩＣ．。値
として示した。

［カテブシンＢ阻害活性測定法］２、５ｍＭ　２−メツしカプトエタノール、１ｍＭエチ
レンジアミン四酢酸ナトリウム、０．１１’ｌリン酸緩
衝液（　ｐ　Ｈ６．０）、０．１％ブリッジ−３５（牛
丼化学薬品製）、１％ジメチノ、レスルボキシドおよび
種々濃度の被験薬を含む反応液０．　９５ｙｎＱに２０
０ｎＭのカテプシンＢ溶ｍ（シグマ社製）２暖を加え、
４０”Ｃで３分間ブレインキュベートした後、２ｏｏμ
Ｍベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−アルギニン　４・−メチルクマリール−７−アミド
（ペプチド研究断裂）を２５ＰＩＬ加えて反応を開始し
、４０℃で１０分間インキュベートした後、１００ａｌ
ｌクロロ酢酸ナトリウムを含む１００ｍＭ酢酸緩衝液１
ｍｌを加えて反応を停止させた。遊離した４−メチル−
７−アミノクマリンの螢光を島津螢光光度計ＲＦ−５０
００を用いて励起波長３８０ｎｍ、螢光波長４４０ｎｍ
で測定した。被験薬を加えないで同様に測定した値を用
いて算出した阻害率より、５０％阻害に必要な被験薬の
濃度を算出しＩＣ５ｏ値として示した。

表１　阻害活性値［Ｉ　Ｃｓｏ（ｎＭ）　］Ａ；下記実
施例１１で得られる化合物Ｂ；下記実施例１２で得られる化合物り■ 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例ＩＮ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシル−Ｎｏ−二１〜ロ
ーＬ−アルギニン　メチルエステルの製造Ｌ−チロシル−Ｎｏ−二１・ローＬ−アルギＪ−ンメチ
ルエステル　トリフルオロ酢酸塩５１０ｍｇ（１，、０
ミリモル）およびＬ−トランスーエボキシロハク酸エチ
ル　ｐ−ニトロフェニルニスデル２８１ｍｇ（１，０、
：リモル）をＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド３　ｍＱに
溶解し、水冷攪拌下、トリエチルアミン１０１ｍｇ（１
，０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルム、アミド１ｍ
Ｑ溶液を滴下した。水冷下１時間、その後室温で３時間
攪拌した後、酢酸エチル１００ｍ１を加え、飽和食塩水
１００ｍ１で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラｔ３りＩコマトゲラフイー（溶離液；クロロボル
ム：メタノール＝９：１）にて精製し、更に酢酸エチル
より結晶化して］」的物３４１ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　−１。

ＩＲν　ｍａｘ　”” ３２８５、１７４３．１６７７、１６５１．１６１５．
１５４８゜１５１７、　１４４１．　１３７０．　１３
３４．　１２７４．　１２５Ｌ１２２３、　９０３Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭｓｏ−ｄ、）　　ｓ　（ｐｐｍ）　：
１．２１（３Ｈ，ｔ、ＪニアＨｚ＞、１．３５〜１．９
０（４Ｈ，ｍ）。

２．６６（Ｈ（、ｄｄ、Ｊ＝１０．１４Ｈｚ）　　。

２．９３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−４，１４Ｈｚ）。

３．０４〜３．２８（２Ｈ，ｍ）　　、　　３．４４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞。

３、６３（４Ｈ，ｓ）　、　４．１６（２Ｈ，ｑＪ＝７
Ｈｚ）　。

４、１５〜４．３５（ＩＨ，ｍ）　、　４．４０〜４．
６３（ＬＨ，ｍ）　。

６、６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞　、　７．０５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　。

７、７０〜８．２０（２Ｈ，ｂｒ）　、　８．４０〜８
．７５（ＬＨ，ｂｒ）　。

８、５６（ＬＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ＞　、　８．５７（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

９、２０（１１（、ｓ）Ｍ　Ｓ　（Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　）；　ｍ／ｅ：　５３９（
ＭＨ”）実施例２Ｎ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−１−コシルーＮ０−ニトロ
−し一アルギニンエチルエステルの製造一１２＝実施例１と同様にして、Ｌ−チロシル−Ｎ”ニトロ−Ｌ
−アルギニンエチルニスデル　）・リフルオロ酢酸塩１
．４２ｇ（２，７ミリモル）、Ｌ−トランス−エポキシ
コハク酸エチル　ｐ−二１〜ｌ−１フェニルエステル７
６１ｍｇ（２，７ミリモル）、トリエチルアミン２７４
ｍｇ（２，７ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド６ｍｌより、目的物１．０３　ｇを得た。

ＫＢｒ　　　−１。

ＩＲν　ｍａｘ　Ｃｍ’ ３２８９、１７３３．１６４５．１６１５．１５４４．
１，５１８゜１４４６、１３７２．１，３４３．１２８
３．１２２７．　８９９Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＤＭＳＯｄａ＞
　　８　　（ｐｐｍ）；１．１９（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈ
ｚ）、　　１．２１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

１．４０〜１．９０（４Ｈ，ｍ）　　、　　２．６７（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．１４Ｈｚ）　　。

２．９３（ＩＨ，ｄｄ、、Ｊ＝４．１４Ｈｚ）　。

３、０４〜３．２８（２Ｈ，ｍ）　、　３．４４（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３．６４（ＩＴ（、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、　　４．０９（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

４、１７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．１５〜４
．３３（ＩＨ，ｍ）　。

４、４５−４．６５（ＬＨ，ｍ）　、　６．６５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ＞　。

７、０５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ＞　、　７．６５〜
８．２５（２１（、ｂｒ）　。

８．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　８．５７＜Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞　７８、３８〜８．７５（ＩＨ，
ｂｒ）　、　９．０５〜９．、３５（ＩＨ，ｂｒ）ＭＳ
（Ｓ　ＩＭＳ）；ｍ／ｅ：５５３（ＭＨ”）実施例３Ｎ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニルＮｏ−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステルの製造実施例１と同様にして、Ｌ−チロシル−Ｎ　Ｇ　−二ト
ローＬーアルギニンベンジルエステル　トリフルオロ酢
酸塩１．５５ｇ（２．６ミリモル）、Ｌ−トランス−エ
ポキシコハク酸エチルｐーニトロフェニルエステル７４
３ｍｇ（２．　６　ミリモル）、トリエチルアミン２６
８ｍｇ（　２．　６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド８ｍｌより、目的物１．１４ｇを得た。

ＩＲ，　　ＫＢｒ　　−１　　　。

０ｍａｘ３３１８、１７３９，１６４４，１６１４．１５３７．
１５１８。

１４４６、、１３８７．１３４２．１２６６、１２２６
　　　　　　、Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　　
Ｓ　（Ｐｐｍ）　；１、　２３（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
＞、、　１．　４０〜１．　９５（、４Ｈ，ｍ＞　、　
、　。

２、６３（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１０．１４Ｈｚ）　。

２、　８８（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝４．　１４Ｈｚ）　、　
　　　　　。

３、　０３〜３．　２８（２Ｈ．　ｍ）　、　３．、、
４５（、１１ｊ．　ｄ．、　Ｊ７　２Ｈｚ）　、。

３、、６４（ＩＨ，ｄ．Ｊ７２Ｈｚ）　、　４．　１８
（２Ｈ，ｑ，、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

４、　２５７４．　４０（ＬＨ．　ｍ）　、　、４．　
４３〜４．　６５（、ＩＨ，　ｍ＞　、　　　　　　　
　。

５、　１５（２Ｈ．　ｓ）　、　６．　６５（２Ｈ．ｄ
．Ｊ＝９Ｈｚ，）　。

７、　０３（２Ｈ．　ｄ，　Ｊ７　９Ｈｚ＞　、　７．
　：Ｑ（、５Ｌ　ｓ）　。

７、　６０＝，８．　２５（２Ｈ．　ｂｒ）　、　８．
　４０〜８．　７５（ＬＨ．シｒ）。

８、　５８（１１．　ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　、８．　６
１（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。

９、２０，（ＩＨ，ｓ）Ｍ　Ｓ　（Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　）；　ｍ／ｅ：　６１５（
ＭＨ”）。

実施例４Ｎ−（Ｌ−３−トランス−ベンジルオキシカルボニルす
キシラン−２−カルボニルシル−Ｎｏ−ニトロ−Ｌ−アルギニン　メチルニスチル
の製造実施例１と同様にして、Ｌ−チロシル−Ｎ（１−ニトロ
−Ｌ−フルギニン　メチルエステル　トリフルオロ酢酸
塩１．５３ｇ（３．０ミリモル）、Ｌ−トランス−エポ
キシコハク酸ベンジル　ｐ−ニトロフェニルエステル１
．０３ｇ（３．０ミリモル）、トリエチルアミン３０４
ｍｇ（３．　０ミリモル）およびＮ．Ｎ−ジメチルホル
ムアミド６ｍｌより、目的物９８７ｍｇを得た。

ＩＲ，ＫＢｒ　　−１　　。

ｍａｘ′ ３２９７、　１７４１，　１６４７．　、１６１４，　
１５４４．　１５１７。

１４４４、　１３８４．　、１３４５．　１２８５．　
１２２３．　　８９７Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　
）δ（ｐｐｍ）　；１、　３！ｌｒ１．　９０（４Ｈ．
ｍ）　、　２．　６５（ＩＨ．ｄｄ，Ｊ＝１０．　１４
Ｈｚ）　。

２、９２（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ＝４．１４Ｈｚ）　。

３、　０５〜３，、　２５（２Ｈ，ｍ）　、　８．　５
３（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、６１（３Ｈ．ｓ）、３．６８（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、。

４、　１９〜４．　３４（ＩＬｍ＞　、　４．　４５〜
４．６３（ＩＨ．ｍ）　。

５、　１５（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１２Ｈｚ）　、　５．２３
（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝１２Ｈｚ）、’６、　６５（２Ｈ．ｄ
．Ｊ＝９Ｈｚ＞　、　７．　０４（２Ｈ．ｄ．、Ｊ＝９
Ｈｚ）　。

７、　４０　（５Ｈ，ｓ　）　；　７．　７０〜８　、
　２０　（２Ｌ　ｂｒ　）　ｒ８、　４０〜８．　７５
（ＬＨ．ｂｒ）　、　８．　５７（１）１，ｄ．Ｊ＝７
Ｈｚ＞　。

８、　６２（１１（、ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．・２
０（ＩＨ，ｓ）Ｍ　Ｓ　（Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　）　：　ｍ
／ｅ　：、　６０１（ＭＨ”）実施例５　　・Ｎ−（Ｌ−３−トランス−ペンジノＣオキシカルレボニ
ルオキシラ多−２−カルボニル）−Ｌ−チロシル−ＮＧ
−二トローＬーアルギニンエチルエステルの製造実施例１と同様にして、Ｌ−チロシル−ＮＯ−ニトロ−
Ｌ′−ブルギニンエチＪレエステル　トリフルオロ酢酸
塩１．５７ｇ（３．０ミリモル）、Ｌ−Ｇ″ランス・エ
ポキシもハク酸ベンジル＝ｐ−−”−トロフェニルエス
テル１．０３ｇ　（３．０ミリモル）、トリジ、゛チル
アミン３０４ｍｇ（３．　０ミリ□モル）およびＮ．Ｎ
−ジメチルホルムアミド６ｍｌより、目的物１．３９ｇ
を得た。

ＩＲｖｗＩｌａｘＣｍ・３２７８、　１７４１．　１６７１．　１６４５．　１
６０９．　１５６１゜１５１８．　１４５５．　１４２
０．　１３８６．　１３４５．　１３１４゜１２５７、
　１２３０．　１２０１．　　８９９ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄｍ）　　δ（ｐｐｍ）　；１、１６（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．４０〜１．９０（４Ｈ，ｍ）　
。

２．６５（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．１４Ｈｚ）。

２．９１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４．１４Ｈｚ＞。

３、０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）　、　３．５２（１８
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　４．０９（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

４、１４〜４．３０（ＩＨ，ｍ）　、　４．４５〜４．
６４（ＩＨ，ｍ）　。

５、１６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、　５．２３（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ＞　。

６、６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．０４（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。

７．４０（５Ｈ，ｓ）、７．７０〜８．３０（２Ｈ，ｂ
ｒ）。

８、４０〜８．８０（１１（、ｂｒ）　、　８．５５（
１）１．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

８、６１（ＩＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）　、　９．２０（Ｉ
Ｈ，ｓ）ＭＳ（Ｓ　　Ｉ　ＭＳ）；ｍ／ｅ：　６１５（
ＭＨ”）実施例６Ｎ−（Ｌ−３−トランス−ベンジルオキシカルボニルオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−チロシル−Ｎ’−二
１・ロート−アルギニンペンシル：１゜ステルの製造実施例１と同様にして、Ｌ−チロシル−Ｎｎ−ニトロー
Ｌ−アルギニンベンジルエステル　１〜リフルオロ酢酸
塩１．７６ｇ（３，０ミリモル）、Ｌ−１−ランス−エ
ポキシコハク酸ベンジル　ｐ−二トロフェニルエステル
１．０３ｇ（３，０ミリモル）、トリコ−チルアミン３
０４ｍｇ（３，０ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド６ｍｌより、目的物１．３０ｇを得た。

ＫＢｒ　　−１。

ＩＲｖ　ｍａｘＣｍ　　　・３３０４、１７４１．１６４４．１６１４．１５３９．
１５１７゜１４５５、１３８６．１３４３．１２８２．
１２２２．１１．９３゜Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄ　ａ　
）δ（ｐｐｍ）　；１．３６〜１．９２（４Ｈ，ｍ）　
　、　　２．６１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０．１４Ｈｚ＞
　　。

２．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ＞。

３、０５〜３．２５＜２Ｈ，ｍ＞　、　３．５１（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　。

３．６９（ＩＨ，ｄ、、Ｃ２Ｈｚ）、　　４．２３〜４
．３９（ＬＨ，ｍ）。

４、４７〜４．６３（ＩＨ，ｍ）　、　５．１１（２Ｈ
，ｓ）　。

５、１５（ＬＨ，ｄ、、Ｃｌ２Ｈｚ）　、　５．２１（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ＞　。

６、６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞　、　７．００（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９ｔ（ｚ）　。

７、３５（５Ｈ，ｓ）　、　７．３９（５Ｈ，ｓ）　。

７、７０〜８．２０（２Ｈ，ｂｒ）　、　８．３５−８
．８０（ＩＨ，ｂｒ）　。

８、６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　８．６２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

９．２０（ＬＨ，ｓ）ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）；ｍ／ｅ：６７７（ＭＷ”）実施例
７Ｎ−（Ｌ−３−１−ランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル１：１１−Ｌ−フルギニン　メチルエステルの製造１０
％パラジウム炭素１００ｍｇをＮ．Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ＴｎＱに懸濁し、実施例４で得られた化合物
２００ｍｇ（０．　３３　ミリモル）およびギ酸アンモ
ニウム８４ｍｇ（１．　３３　ミリモル）を加え、室温
で５０分間攪拌した。触媒を濾去し、メタノールで洗っ
た。濾液および洗液を減圧濃縮後、残渣をデカンテーシ
ョンによりエーテルで洗った。これを更にセファデック
スＬＨ−　２　０　（ファルマシア社）を充填したカラ
（溶離液；メタノール）にて精製後、メタノールおよび
エチルエーテルの混合溶媒より再沈殿することにより、
目的物１３８ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　−１　　。

ＩＲ　　ν　ｍａｘ　””　　　　’ ３３１７、　１７４０，　１６５７．　１５３６．　１
５１７．　１４４２。

１３８４、　１２６８．　８９８Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；
１、　３５〜１．　９０（４Ｈ，ｍ＞　、　２．　６６
（ＬＨ．ｄｄ，Ｊ−１０．　１４）（ｚ）　。

２、９１（ＩＨ，ｄｄ．、ｃ４．１４Ｈｚ）。

３、　０４〜３．　２５（２１（、ｍ＞　、　３．　２
１（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ＞　。

３、　５０（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　３．　６１
（３Ｈ，ｓ＞　。

４、１９〜４．３４（ＩＨ．ｍ）、　　４．４４〜４．
６１（ＬＨ．ｍ）。

６、　６６（２Ｈ．ｄ．Ｃ９Ｈｚ＞　、　７．　０４（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ＞　。

７、８０〜８．２０（２Ｈ，ｂｒ）　　、　　８．３８
〜８．７０（１）１．ｂｒ）　　。

８、　４６（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）　、　８．　５４
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７１（ｚ）　。

９、　１０−９．　５０（ＬＨ，ｂｒ）Ｍ　Ｓ　（Ｓ　
Ｉ　Ｍ　Ｓ　）；　ｍ／ｃ：　５１１．（ＭＨ”）実施
例８Ｎ−（Ｌ−３−）ランス−カッしポキシオキシランー２
−カルボニル〉−Ｌ−チロシル−Ｎｏ−ニトロ−し−ア
ルギニンエチルエステルの製造実施例７と同様にして、
実施例５で得られた化合物３０７ｍｇ（０，５０ミリモ
ル）、１０％パラジウム炭素１５０ｍｇ、ギ酸アンモニ
ウム１２６ｍｇ（２，０ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ｍ１ｌより、目的物１７３ｍｇを
得た。

ＫＢｒ　　−１。

ＩＲν　ｍａｘ　ｃｍ’ ３３１２、１７３１．１６４４．１５４４．１５１８．
１４４７゜１３８２、１２５２．　８９７Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）δ（ｐｐｍ）　；１
．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．３７’−１
，９０（４Ｈ，ｍ＞　。

２、６５（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝１０．１４Ｈｚ＞　。

２．９３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ）　。

３、０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ＞　、　３．３０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　４．０９（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

４、１５〜４．３３（ＩＬｍ）　、　４．４５〜４．６
３（ＬＨ，ｍ＞　。

６、６５（２Ｈ，ｄ、、Ｃ９Ｈｚ）　、　７．０４（２
Ｌｄ、Ｊ＝（ｌｚ）　。

７、６０〜８．２３（２）１．　ｂｒ＞　、　８．３８
〜８．７５（１１（、ｂｒ）　。

８、５０（ＩＬｄ、Ｊ＝８１（ｚ）　、　８．５４（１
１（、ｄ、Ｊ＝７ｔ（ｚ）　。

９、００７９．４．５（ｉｔ（、ｂｒ）　、　１３．２
０〜１３．８０（１１（、ｂｒ）ＭＳ（Ｓ　ＩＭＳ）；
ｍ／ｅ：５２５（ｔｉｎ”）実施例９Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシ」−キシシン−２
−カルボニル）−Ｌ−チロシル−Ｎｏ−ニトロ−し−ア
ルギニンの製造実施例７と同様にして、実施例６で９られた化合物３３
８ｍｇ（０，５０ミリモル）、１０％ノくラジφム炭素
１６９ｍｇ、ギ酸アンモニウム１８９＋ｎｇ（３，０ミ
９モＪし）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ
１より、目的物２１８ｍｇを得た。

ＩＲνｍａｘ　０ｍ゛３３１８、１７３５．１６４８．１５３７．１５１７．
１４４６゜１３８６、　１２６８．　　８９８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　８（ｐｐｍ）　；１’、
　４０〜１．９０（４ｔ１．　ｍ）　、　２．６６（Ｉ
Ｌ　ｄｄ、　Ｊ＝１０．’１５Ｈｚ）　。

２、９４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．１５Ｈｚ、）　。

３、０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ＞　、　３．２７（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　４．１０〜４
．２６（ＬＨ，ｍ＞　。

４、４５〜４．６２（ＩＨ，ｍ）　、　６．６ｇ（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞　。

７、０４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ＞　、　７．６５〜
８．２０（２Ｈ，ｂｒ）　。

８、３０−８．７０＜ＩＨ，ｂｒ）　、　８．４２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞　。

８、４４（ＩＬｄ、Ｊ＝８）１ｚ）　、　８．９０〜９
．６０（ＩＬｂｒ＞　。

１２、０（１〜１４．００（ｌｔｌ、　ｂｒ）Ｍ　Ｓ　
（Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　）；　ｍ／ｅ：　４９７（Ｍｌ”）
／。

実施例１ＯＮ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラ
ン−２−カルボニル）−Ｌ−２−ロタルーＮ０−ニトロ
−し一アルギニンの製造実施例７と同様にして、実施例３で得られた化合物３０
７ｍｇ（０，５０ミリモル）、１０％パラジウム炭素１
５０ｍｇ、ギ酸アンモニウム１２６ｍｇ（２，０ミリモ
ル）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ１より
、目的物１８５ｍｇを、得た。

ＩＲν　ｍａｘ　Ｃｍ。

３３１ｇ、　１７４０．１６５６．１５３７．１５１７
．１４４５゜１３７３．１２６９．　９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯｄｏ　＞８（ｐｐｍ）　；１．２
１（３Ｈ，ｔＪ＝７ｔｌｚ）　、　１．４０〜１．９７
＜４１（、ｍ）　。

２、６５（ＩＬｄｄ、Ｊ＝１０．１４ｔｌｚ＞　。

２、９５（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．１４Ｈｚ＞　。

３、０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）　、　３．４３（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、６３（ＬＨ，ｊ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　４．１６（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

４、１０〜４．３０（ＩＨ，ｍ）　、　４．４５〜４．
６１（ＩＨ，ｍ）　。

６、６５（２Ｈ，ｄ、、Ｊ−９Ｈｚ）　、　７．０４（
２Ｈ，ｄ、Ｊ’＝９Ｍｚ）　。

７、７０〜８．２０（２Ｈ，ｂｒ）　、　８．３５〜ｇ
、７０（ＩＨ，ｂｒ）　。

８、４４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　８．５２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

９、０５〜９．３５（１１，ｂｒ）　、　１２．４５〜
１２．９５（ＩＨ，ｂｒ）Ｍ　Ｓ　（Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　
）　；　ｍ／ｅ　：　５２５（ＭＨ”）実施例１１Ｎ−（Ｌ〜３−トランス−カルボキシオキシラン−２−
カルボニル）−Ｌ−チロシル−Ｎｏ−二トローＬ−アル
ギニンベンジルエステルの製造し一チ［１シル−Ｎｏ−
二トローＬ−アルギニンペンシルニスデル　１−リフル
オロ酢酸ｍ９２７ｍｇ（１，６ミリモル）およびＬ−ト
ランス−エポキシコハク酸モノｐ−二）・ロフェニルエ
ステル４００ｍｇ（１，６ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド４ｍｌに溶解し、水冷攪拌下、トリエチ
ルアミン３２０ｍｇ（３，２ミリモル）のＮ、Ｎ−ジメ
チルボルムアミド１ｍＱ溶液を滴ドした。水冷下１時間
その後室温で３時間攪拌した後、耐゛酸エチル１００ｒ
ｎｆｌを加え、５％塩酸水１００ｍ１、飽和食塩水１０
０　ｍＱで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をｌコーバーＲＰ−
１８カラム（メルク社。

溶離液；水ニアセトニトリル＝７５：２５）で精製し、
更にインプロパツールとイソプロピルエーテルの混合溶
媒より結晶化し、目的物６０９ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　　−１・ＩＲｖ　ｍ８ｘＣｍ　　　。

３３００、　１７２９．１６４２．１６］４．　１５４
４．　１５１．８゜１３８５、　１２８５．　　８９６ＮＭ　Ｒ＜ＤＭＳＯ−ｃｌ、）Ｓ　（ｐｐｍ）；１．４
（１〜］、、９２（４Ｈ，ｍ＞　、　２．６１（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ）　。

２．９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝３，１．５Ｈｚ＞。

３、０８−３．２４（２）１．ｍ）　、　３．３０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　。

３、５７（１１（、ｄ、Ｃ２１（ｚ）　、　４．２３〜
４．４０（ＬＨ，ｍ＞　。

４、４２〜４．６２（１８，ｍ）　、　５．１３（２Ｈ
，ｓ＞　。

６．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ二９Ｈｚ＞、７．０２（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞。

７、３６（５１（、ｓ）　、　７．６５−８．２５（２
Ｈ，ｂｒ）　。

８．３’Ｅ＋〜８．７５（１，Ｈ，ｂｒ）、　　８．５
４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞。

８．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　　、　　９．２１
（Ｈ（、ｓ）　　。

１３．３５−１３．６５（１）１．ｂｒ）Ｍ　　Ｓ　　
（Ｆ　　Ａ　　Ｂ　　）　　；　　ｍ／ｅ　　：　　５
８７（ＭＷ＋）実施例１２Ｎ−（Ｌ−３−トシンスーカルボキシオキシラン〜２−
カルボニルローＬーアルギニン　イソアミルアミドの製造実施例１
１と同様にして、Ｌ−チロシル−Ｎｏ−二１〜ローＬー
アルギニン　イソアミルアミド　トリフルオロ酢酸塩１
．０４ｇ（１．８ミリモル）およびＬ−トランス−エポ
キシコハク酸　モノｐー二トロフェニルエスデル５１２
ｍｇ（２．　０　ミリモル〉をトリエチルアミン３９１
ｍｇ（３．　９ミリモル）存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルボ
ルムアミド６　ｍＱ中で縮合し、後処理後得られた粗生
成物をセファデックスＬＨ−２　０　（ファルマシア社
）を充填したカシム（溶離液；メタノール）にて精製し
、更にメタノールとイソプロピルエーテルの混合溶媒よ
り結晶化し、目的物５８４ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　−１　　。

ＩＲ　　ν　ｍａｘ　”” ３２９４、　１７３６，　１６３７，　１５４８．　１
５１６，　１４４８。

１３７７、　１２６９．　　９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；
０、　８４（６Ｈ，ｄ，ＪニアＨ．ｚ＞　、　１２８（
２１（、ｑ，Ｊ＝７）１ｚ＞　。

１、３０〜１．８０（５Ｈ，ｍ）　、　２．６７（ＬＨ
．ｄｄ．Ｊ＝１０．１４１１ｚ＞　。

２、９１（ＬＨ，ｄｄ．Ｊ−４．１４Ｈｚ）　、　２．
９８〜３．２３（４Ｈ，ｍ）　。

３、　２６（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　、　３．　５６
（Ｈ（、ｄ．Ｊ＝２１（ｚ）　。

４、　１０−４．　３０（１１（、ｍ）　、　４．４２
−４．　６２（１８，ｍ＞　。

６、６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　　７．０２（２
Ｈ，ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ）。

７、７６（ＩＨ．ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）　　、　　７．８０
〜８．１５（２Ｈ，ｂｒ）　　。

８、　２２（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞　、　８．　４０
〜８．　７０（ＬＨ，ｂｒ）　。

８、　４２（ＬＨ．　ｄ，　、Ｃ８Ｈｚ＞　、　８．　
９５〜９．　４０（１１１，　ｂｒ）　。

１２、　５０〜１４．　００（１）１．　ｂｒ）Ｍ　Ｓ
　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　；　ｍ／ｅ　：　５６６（ＭＨ”
）実施例１３Ｎ−（Ｌ−３−１−ランス−エトキシカルオキシランニ
２ーカルボニル）−Ｌ−グー＋１シル−し−アルギニン
エチルエステル酢酸塩の製造１０％パラジウム次素５５
ｍｇを水１ｍｌおよび′：酢酸２ｍｌの混合溶媒に懸濁
し、実施例２で得られ，た化合物４００ｍｇ＜０．７ミ
リモル）のエタノール８ｍｌ溶液をノ）ｎえた。水素雰
囲気下、室温で一夜攪拌した後、剣Ｌ媒を濾去し水で洗
った。濾液および先液を合わせ減圧留去し、残渣を希酢
酸水に溶解し、セファデックスＧ−１０（ファルマシア
社）を充填したカラム（溶離液；水）にて精製後、エタ
ノールセよびジエチルエーテルの混合溶媒より再沈殿し
、目的物１５２ｍｇを得た。

ｌＲ，ＫＢｒ　　−ｔ　　。

ｍａｘ　Ｃｍ、’ ３２８６、１７３２．１６５１．１５４７．１５１Ｂ、
　１３７２゜１２４ｇ、　１２２８．１２０２．１０２
３．　８９９Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ（ｐｐｍ
）　；１、１９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．２
２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１、４０〜１．９０（４Ｈ，ｍ）　、　１．６９（３Ｈ
，ｓ）　。

２、６７（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝ＬＯ，１４Ｈｚ）　。

２、９５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ）　。

２、９５〜３．１２（２Ｈ，ｍ）　、　３．２（１〜３
．５２（２Ｈ，ｍ＞　。

３、４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　３．６５（Ｉ
Ｈ，ｄＪ＝２Ｈｚ）　。

４、０９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．１８（２
Ｈ，ｑＪ＝７Ｈｚ＞　。

４、１０〜４．３０（ＬＨ，ｍ）　、　４．４５〜４．
６３（ＩＨ，ｍ）　。

６、６５（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．０４（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。

７、５０〜８．２０（４Ｈ，ｂｒ）　、　８．６８（１
１（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞　。

８、７７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　９．００〜９
．２８（１１（、ｂｒ）　。

９．３０〜１０．００（ＬＨ，ｂｒ）Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）　；　ｍ／ｅ　：　５６８（
ＭＨ”）実施例１４Ｎ−（Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラ
ン− し−アルギニンの製造実施例１３と同様にして、実施例３で得られた化合物３
７０ｍｇ（０．　６ミリモル）を１０％バラジウト炭素
７５ｍｇｓエタノール６ｍｌ、酢酸１．５ｍｌ、水０．
７５ｍＱを用いて接触還元した。反応終了後、触媒を濾
去し、エタノールにて洗った。濾液および先液を合わせ
て減圧濃縮し、残渣をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化
成工業）を充填したカラムに吸着さゼた。カラムを水洗
した後、エタノールと水（５：１）の混合溶液で溶出し
、凍結乾燥することにより、目的物２４３ｍｇを得た。

＝３１− ＩＲ，　　ＫＢｒ　　−１　　。

ｍａｘ　Ｃｍ　　　’ ３３６６、１７４３．１６５５，１５１６．１４４８．
１３９７。

１２３６、　　１０２４．　　　８９９Ｎ　Ｍ　Ｒ　（
ＤＭＳＯ−ｄ．　）　　δ（ｐｐｍ）　；１、２３（３
Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．３０−１．８０（４Ｈ
．ｍ）。

２、　６８（ＩＨ．　ｄｄ．　Ｊ＝１０．　１４１（ｚ
γ。

２、９５（ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ）　。

２、　９５〜３．　２０（２Ｈ，ｍ）　、　３．　４０
（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、　６５（ＬＨ．ｄ，Ｊ−２Ｈｚ）　、　３．　８５
〜４．　００（ＩＨ，ｍ）　。

４、　１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７）１ｚ）　、　４．　４
０〜４．　６０（ＬＨ，ｍ）　。

６、　６４＜２Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．　
０３（２Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝９Ｈｚ＞　。

７、　２０〜８．　２０（４Ｈ．　ｂｒ）　、　７．　
７６（ＩＨ，　ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ）　。

８、　５３（１Ｂ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ）　、　９．　
２６（ＬＨ，　ｂｓ）　。

９、　３８（ＩＨ．　ｂｓ）Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）；　ｍ／ｅ：　４８０（ＭＨ
”）実施例１５Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシオキシラシー２−
カルボニル）−Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンエチルエ
ステルの製造実施例１３と同様にして、実施例５で得られた化合物１
３２ｍｇ（０．　３ミリモル）を１０％パラジウム炭素
２５ｍｇ　ｓエタノール４ｍｌ、酢酸１ｍｌ、水０．５
ｍｌを用いて接触還元した。反応終了後触媒を濾去し、
熱水で洗った。濾液および洗液を合わせて減圧濃縮し、
残渣を水より再結晶し、目的物８２ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　−１　　。

ＩＲＩ／ｍ，ｘｃｍ　　　。

３２７０、　１７２７．　１６６２．　１６４５，　１
５５３．　１５１８。

１３８６、　１２５５．　　９０ＯＮ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　Ｓ　（ｐｐｍ）　；
１、　１７（３Ｈ，　ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．　
３０〜１．　９０（４Ｈ．　ｍ＞　。

２、　６９（ＬＨ．ｄｄ，Ｊ＝１０．　１４）１ｚ）　
。

２、９０（１１，ｄｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ）　。

２、　９４（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　２．　９８
〜３．　２０（２Ｈ．ｍ＞　。

３、　２９（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　、　３．　３５
（２Ｈ．ｂｓ）　。

４、　０８（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．　１６
〜４．　３４（１）１，ｍ）　。

４．３８〜４．５５（ＬＨ，ｍ）　　、　　６．６５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　。

７．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．５３（４
Ｈ，ｂｓ）　。

８、３４〜８．７０（ＩＨ，ｂｒ）　、　８．４５（１
１（、ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

８．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　９．１７〜９
．４５（ＬＨ，ｂｒ）Ｍ　Ｓ　（Ｓ　　Ｉ　Ｍ　Ｓ　）
；　ｍ／ｅ：　４８０（ＭＨ”）実施例１６Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシオキシラン−２−
カルホール）−Ｌ−ブ゛ロシル−Ｌ−アルギ′、−−ン
の製造実施例１３と同様にして、実施例６で得られた化合物５
００ｍｇ（０，７ミリモル）を１０％パラジウム炭素１
００ｍｇ、メタノール８ｍＱ、酢酸２＋ｎ３水１　ｍＱ
を用い−で接触還元した。後処理後、粗生成物をダイヤ
イオンＨＰ−２０（Ｅ菱化成工業）を充填した力う１１
に吸着し、メタノールと水（４：１＞の混合溶液Ｃ溶出
した。］−目的物を含むフラクシＥ７ンを減圧濃縮し、
析出した結晶を濾取し乾燥４−ることにより、［１的物
］、４４ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　　−１。

ＩＲｖ　ｍ８ｘＣｍ　　　・３２４９．１６８４．１６５８，１６１９．］、５７８
．１５４２゜１５１６、　１，３９４．１２４４，１１
．４３．　　９２５Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、＞　
　８　　（ｐｐｍ）；１．２５〜１．９２（４Ｈ，ｍ）
　　、　　２．６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１０，１４１＋
ｚ）　　。

２．９３＜ＩＨ，ｄｄ、、Ｃ４，１４Ｈｚ＞　　、　　
３．０１（１，Ｈ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）。

２．９０〜３．２３（２Ｈ，ｍ＞　　、　　３．３６（
１，Ｈ，ｄ、、Ｃ２）（ｚ＞　　。

４、０５〜４．２５（ＬＨ，ｍ）　、　４．３５〜４．
６０＜１．Ｈ，ｍ）　。

６、６７（２１Ｌ　ｄ、　Ｊ−９＋１ｚ）　、　７．０
３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。

７．５１（４Ｈ，ｂｓ）、８．１．９（１，Ｈ，ｄＪ＝
７Ｈｚ＞。

８、４２（ＬＨ，ｂｓ）　、　８．４９（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）　。

Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ　Ｂ　）；　ｍ／ｃ：　４５２（ＭＨ
”）実施例１７Ｎ−（Ｌ−３−トシンスー力ルボキシ」キシラン−２−
カルボニール）−Ｌ−チロシル−Ｎ１′−ニー１−ＴＴ
Ｉ　−Ｌ−アルギニンヘンシルアミドの製造実施例１１
と同様にして、Ｌ−チ「Ｉシル−Ｎ”二一１．　「＋　
−Ｊ、−アルギ′ニンベンシルアミト１〜リフル」ｌ−
１酢酸塩６８６＋ｙ＋ｇ（１，２ミリモル）とＬ−１−
ランス、：ｒ−ホギシ〕−１ハク酸１−ノｐ−二１・Ｉ
コフェニルエスデル３２６ｍｇ（］、、３ミ３ミリ〉を
、Ｉ−リエチルアミン２４９ｍｇ（２，５ミリモル〉存
在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルノ、アミド４ｍσ中縮合１
７た。後処理後、得られた粗生成物を（・ソアデックス
ＬＨ−２０（ファルマシアネ１）を充填したカラム（溶
離液；メタノール）“（？精製し、更にメタノール一：
イソプロピルニーデルの混合溶媒より結晶化さけで、＋
１１目的化合物２１４ｒｎ７；を得た。

Ｎｕｊｏｌ　　〜１、ＩＲｌ／ｍ、Ｘｃｍ　　。

３２５０、１７２０．１６２５．１５１０．１４５０．
１３８０゜１２６０、　８９ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、＞　Ｓ　（Ｉ）ｉ）ｍ）　
；１．３０〜１．８５（４Ｈ，ｍ）　　、　　２．６７
＜ＬＨ，ｄｄ、ｃｌｏ、１４Ｈｚ）　　。

２．９３（１１（、ｄｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ＞。

３、０５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）　、　３．２３（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

−：］　Ｇ　− ３、５３（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ）　、　４．１．５
−４．４３（３Ｈ，ｍ＞　。

４、４６−４．６２（１１１，ｍ）　、　６．６４（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞　。

７．０２（２１（、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　、　　７．１
．８〜７．３９＜５８．ｍ）　　。

７、８０〜８．２０＜２８．　ｂｒ）　、　８．３１（
１Ｂ、　ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

ｓ、３７（ＬＨ，ｔＪ＝６Ｈｚ＞、　　８．４４＜ＬＨ
，ｄＪ＝９Ｈｚ）　　。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはベン
ジル基を示し、Ｒ＾２は水酸基、低級アルコキシ基、ベ
ンジルオキシ基、低級アルキルアミノ基またはベンジル
アミノ基を示し、Ｒ＾３は水素原子またはニトロ基を示
す。）で表されるエポキシコハク酸誘導体およびその薬
学的に許容できる塩。