JPS60224699A

JPS60224699A - アシルトリペプチド免疫刺激剤

Info

Publication number: JPS60224699A
Application number: JP60066380A
Authority: JP
Inventors: ジエフリー・リー・アイヴス; フランク・クリステイアン・サイアヴオリノ
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1984-03-30
Filing date: 1985-03-29
Publication date: 1985-11-09
Also published as: IL74758A; US4565653A; PH21303A; KR850006939A; IL74758A0; PL252659A1; ES541620A0; NO851278L; PT80181A; AU552919B2; CA1270098A; PT80181B; DK142485A; HU198086B; KR870000372B1; DK142485D0; HUT37443A; EP0157572A2; ZA852335B; EG17928A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、免疫刺激剤および抗菌剤として有用な新規な
アシルトリにプチド類；薬学的に受容できるその塩；そ
のための中間体およびその製造方法に関する。

比較的新しい分野である免疫薬理学、そして特に免疫調
節を扱うその中の部門は急速に発展し続けている。種々
の天然に生ずる化合物が調査されたが、この中には化学
的にはＮ２−（１−（Ｎ２−Ｌ　−スレオニル−Ｌ　＋
　リシル）−Ｌ−プロリル）−Ｌ−アルギニンとして知
られているテトライプチト′タフトシン（ｔｕｆｔａｉ
ｎ）　がある。多くの注意が合成のペプチドグリカン誘
導体、特にムラミルジ４ゾチドとして公知のもの、に向
けられた。免疫調節剤、そして特に免疫刺激剤として検
査された広範囲にわたる化合物の要約としては、デユー
カー（Ｄｕｋａｒ）外、Ａｎｎｕ、　Ｒｅｐ、　Ｍａｄ
、　Ｃｈｅｍ、、■。

１４６−１６７（１９７９）、レデレル（Ｌ＋ｅｄｅｒ
ｅｒ）　。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２３，８１９−８２５（１９
８０）およびジエイ・クラロイク（σ、　ＫｒａｌＯＶ
θＣ））Ｄｒｕｑｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕｔｕｒｅ、　
８．　６１５−６３８（１９８３）が注目される。

免疫刺激剤ペプチドは多くの特許明細書に記述されてい
る：Ｌ−アラニル−アルファーグルタル酸Ｎ−アシルジ投プ
チトゴ１９８１年１月１５日発行、ドイツ特許第３，０
２４３５５号；Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミル成分またＶｉＬ’−アラ
ニル−Ｄ−グルタミル成分を含有するテトラ−およびベ
ンターペプチド９（各々、１９８１年２月４日発行英国
特許第２．０５’ａ２３１号および１９８１年１月８日
発行、）″イン特許第３．０２４．２８１号）；およびＣ−末端アミノ酸がリジンまたはジアミノピメリン酸で
あるＮ−アシル−Ｌ−アラニル−アルファーＤ−グルタ
ミルトリＲブチビ誘導体（１９８１年１月１５日発行、
ドイツ特許第３，０２４，３６９号）；およびＮ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノピメリン
およびカルボキシメチルアミン成分よシ成るラクチルテ
トラ間ブチ１類（１９８０年５月２８日発行、ＥＰ−１
１２８３号）。

さらに１式（Ａ）Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ−Ｒ’ （ＣＨ２）３（Ａ）Ｒ６−ＨＮ−ＣＨ−Ｒ５を有する免疫刺激剤であるポリハプチドおよび化金物中
のカルボキシ基およびアミン基が保護されているその誘
導体が、米国特許第４３１１．６４０および４３２２．
３４１号；ＥＰ出願第２へ４８２；５Ｑ８５６；５１，
８１２；５３，３８８；５へ８４６おｊび５７，４１９
号に記載されている。上記式中、Ｒ１は水素またはアシ
ル基であシ；Ｒ２はなかんスく水素、低級アルキル基、
ヒトゝロキシメチル基、（ンジル基であり；Ｒ３および
Ｒ４は、各々水素、カルボキシ基、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（
ただしＲ７は、水素、場合によりヒドロキシ基で置換さ
れた低級アルキル基であり；Ｒ８はモノ−またはジ−カ
ルボキシ低級アルキル基である）であシ；Ｒ５は水素ま
たはカルボキシ基であるが但し、Ｒ４およびＲ５の一方
が水素であるとき他方はカルボキシ基または−ＣＯＮＲ
７Ｒ８であり；Ｒ６は水素であり；ｍは１ないし３であ
シそしてｎは０ないし２である。

当技術分野で発表されたホＩＪイプチドのどれも、上記
式中で不定のＲ４によって占められている位置に塩基性
のアミン基を有していない。

キタウラ（Ｋｉｔａｕｒａ）　外、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ−。

且、３３５−３３７（１９８２）では、ｎが１であり；
　Ｒ１カＣＢ３ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯ−Ｔ４　Ｄ　；　Ｒ
２カＣ）１３であり；Ｒ３およびＲ５の各々が−ＣＯＯ
Ｈであシ；Ｒ４７５Ｅ−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨテＪ１
７　；ソＬテＲ’　カＨである式（〜の化合物に特有の
生物学的反応を誘発することのできる最小構造としての
Ｎ２−（ガンマ−Ｄ−グルタミル）−メソ−２（Ｌ）、
２（Ｄｌ−ジアミノピメリン酸が報告されている。上記
の式（〜の化合物はＰＫ−１５６として公知である。

式＋１１の新規なアシルトリペプチド０　旦Ｒ’　−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ回および薬学的に受容できるその塩は有効な免疫刺激剤ま
たは免疫調節剤であり、そして抗菌剤である。上記式中
：Ｒｏは炭素原子１ないし６個を有するアルキル基であ
り、Ｘは１から４までの整数である。

本発明にはまた、式（１１の化合物の生成のための中間
体として有用な一定の化合物も包含される。

この中間体は式ｆＩＩ）および（旧を有している。

０　旦Ｒ０−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＹ　１ ■ （ＣＨ２）２（■）ｏ＝ｃ−ｏ−ｙ２およびＯＤ。

１Ｒ０−Ｃ−ＮＨ−ＣＩ（−ＣＯＯＹ　”（ＣＨ２）３ＨＮ　−ＣＨ−Ｃｏ　−Ｙ　４５川式中　ＲＯはＣ１−６アルキル基であり；ｙｌ、Ｙ２お
よびＹ４　は各々カルボキシ保護基であり；Ｙ３　はカルボキシ保詮基ら４までの整数であり；そしてＲはアミノ保静基である
）である。

式ｌの化合物を形成するアミノ酸成分の配置が、上記化
合物の薬理活性に関して重要である。最も強力な活性は
、上記の式に示された立体化学を有する式ｌの化合物に
おいて観察される。天然のアミノ酸の立体化学と関連す
るこの立体化学はＤ−ＮＨ２またはＬ−と称される。−ＮＨ（ＣＨ２）ｘ−ＣＨ−Ｃ
ＯＯＨ成分の立体化学はＤ−またはＬ−のどちらかであ
ることかでき、両方のエピマーが、その他の部位で指示
された立体化学を有する式ｌの化合物に対して強い活性
を付与する。

式Ｃ１）のアシル）　ＩＪペプチド類は、当技術分野に
習熟した人々には公知のいくつかの方法のどれかによっ
て製造される。この方法にはアミノ酸間のイズチド結合
の形成が含まれるが、これには、それらのアミン基およ
びカルボキシ基のため、そしてしばしば他の反応性基の
存在のため、ある反応を行なわせ、あるいはこのような
反応を飯適化するだめには、上記の各基の保護および／
またはこのような基、特にカルボキシ基、の活性化が必
要となる。

包含される全反応順序を下に示す。

Ｚ　−Ｃｂｚ　−ベンジルオキシカルボニル基ＢＳＡ　
−ビスートリメチルシリルアセトアミト５ＣＭＥＣ−１
−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミド９メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩ＨＯ３ｕｃ＝Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミビＮＭＭ＝Ｎ
−メチルモルホリンＲ−（Ｃ１−６）−アルキル基ＤＣＣ−−ジシクロへキシルカルボジイミドゝ上記の反
応順序から明らかな通り、式ｆｌ）のトリにプチドを構
成するアミノ酸は、アシル化グルタミン酸をジアミノピ
メリン酸−リジンＣまたは塩基性アミノ酸）ジ投プチド
成分に結合させることによって製造される。また、この
ジＲブテド成分は、ジアミノ−ピメリン酸を上記の順序
によりリジンに結合させることによって製造される。側
々のアミノ酸を合わせてトリハゾテドを生成する順序は
重要ではない。

この中に示した実施例中には、一定の保雁および活性化
基を特定的に示している。しかしながら、当技術分野に
習熟した人は、その他の保護または活性化基を使用する
こともできたことを理解するであろう。特定の保護基の
選択は、必要な試薬の入手可能性、「保護された」化合
物の溶解性に関するその効果、その除去容易性およびそ
の使用によって影響をうけるであろうその他の基の存在
・すなわち、その選択性、またはその除去に大きく依存
する。

例えば、多くの反応において、アミノ基および／または
カルボキシ基を保護することは必要であるか、！、たけ
少なくとも望ましいであろう。トリ（ブチド合成のため
に選択される合成経路には。

再生されたアミノ基またはカルボキシ基でさらにそれ以
上の反応を起こさせるために上記の保護基の一方または
他方あるいは両方を除去することが必要であろう；すな
わち使用される保護基は可逆的であり、そしてほとんど
の場合お互いに独立して除去することができる。さらに
、与えられたアミン基に対する保護基の選択は全反応ス
キーム中の上記アミン基の役割に依存する。不安定性、
すなわち除去容易性、の水準が様々であるアミノ保護基
が使用されるであろう。同じことがカルボキシ保護基に
関してもあてはまる。このような基は当技術分野で公知
であり、ボダンスキー（Ｂｏｄａｎ−ｓｋｙ）外、［イ
プチトトシンセシス（ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈθ８１
θ）」　第２版、ジョン・ウィリー・アンド−サンズ（
Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、　二＋−−ヨ
ーク（１９７６）；グリ−ｙ　（Ｇｒｅｅｎｅ）ｙ　「
プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・シ
ンセンス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、：）ヨ７
　・ウィリー・アント・　サンズｒＪｏｈｎ　Ｗ４１ｅ
ｙ　＆　Ｓｏｎ日）、ニューヨークｒ１９８１）；マコ
ーミー（ＭｃＯｍｉｅ）、「プロテクテイズ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリイ（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）Ｊ　ｒプレナム・プＬ／ス（Ｐｌｅｎｕ
ｍ　Ｐｒｅｓｓ）。

ニューヨークＣ１９７３）；による総説；および「コン
プリヘンシブ・オーガニック・ケミストリイ、ザ・シン
センス・アンドへリアクションズ・オブーオーガニック
・コンパウンズ（ＣｏｍｐｒｅｈθｎｓｉｖｅＯｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｌａｔｒｙ、　Ｔｈｅ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　ａｎｄＲｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）Ｊ、ｄルガｆ　７−ブｖ　
ｘ　（Ｐｅｒｇａｍａｎ　Ｐｒｅｓｓ）　、　＝　ニー
　ヨーり（１９７９）［イー＋ハスラム（Ｅ、　Ｈａｓ
ｌａｍ）編］第２３６部、第３２１−３３９は−ジ中の
シェパート”　（Ｓｈθｐｐａｒｄ、）が注目される。

通常のアミンおよびカルボキシ保護基は当技術分野に習
熟した人々には公知である。代表的なアミン保護基（た
だし決して限定するものではないが）は次のものである
：ベンジルオキシカルボニル基；ベンジル基、トリチル
基、ベンズヒドリル基および４−ニトロ（ンジル基のよ
うな置換または非置換アラルキル基；ベンジリデン基；
フェニルチオ基、ニトロフェニルチオ基およびトリクロ
ルフェニルチオ基のようなアリールチオ基；ジメチルホ
スホリル基およびｏ、　Ｏ−：）、、５ンジルホスホリ
ル基のようなホスホリル誘導体；トリメチルシリル基の
ようなトリアルキルシリル誘導体；および米国特許第べ
３２乙３４１号に記畝されこの中で参照されているその
他の基。好ましいアミン保護基は、（ンジルーオキシカ
ルボニル基である。

与えられたアミノ基上罠上記の基を置き換える方法は周
知である。一般にこれらは適当なアミン化合物を、反応
に不活性な溶媒、（例えば水、塩化メチレン、テトラヒ
ビロフラン）中で、水が溶媒であるときは塩基（酸受容
体）（例えば水酸化ナトリウムまたはカリウム）の存在
において；そして、有機溶媒を使用するときはＣ，、）
ＩＪアルキルアミンおよびピリジンのような第三アミン
の存在において、塩化インジルオキシカルボニル（クロ
ル蟻酸ベンジル）でアシル化することより成る。

水性溶媒系を使用するときは、この反応のｐＨは。

約ｐＨ８−１０，好ましくはｐＨ９，に保たれる。

別法として、反応体；すなわちそのアミノ基が保護され
なければならない化合物、が塩基性基を含んでいるとき
は、このものは酸受容体として作用する。

Ｒ−Ｃｏ−アシル基は、グルタミン酸（上記順序の化合
物９）を反応に不活性な溶媒中で適当な酸塩化物または
臭化物と反応させるといった標準的なアシル化法罠より
、上記グルタミン酸反応体に導入される。好ましい条件
は水性系、例えば水性アセトン、およびｐＨ９，０であ
ＬｐＨは水酸化ナトリウムまたはカリウムのような適当
な塩基の添加によって８．５−９．０に保持される。非
水性溶媒もまた使用することができる。しかしながら、
このような場合には、塩基として有機塩基、好ましくは
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジ
ンのような第三アミン、が用いられる。

アシル化はもちろん、標準法に従い、適当な酸無水物（
単純または混合）を用いて行なうことができる。このア
シル化段階に無水物を使用しなければならないときは混
合無水物ｃ％に低分子量カルボン酸から導かれたもの、
そして特に混合カルボン酸−次酸無水物）が好ましい。

代表的なカルボキシ保護基は、トリアルキルシリルエス
テル、トリハロシリルエステルおよびハロアルキルシリ
ルエステルヲ含ムシリルエステル；Ｃ１−４アルキル基
、特にｔ−メチル基のような−定のヒトゝロカルビルエ
ステル、（メチルおよび置換ベンジルエステル、ベンズ
−ヒトゝリルおよヒドリチル；フェナシルおよびフタル
イミド５メチルエステル；クロルメチル、２．２２−ト
リクロルエチルンアノメチル基のような一定の置換ヒト
９０カルビルエステル；のような種々のエステル類；テ
トラヒドロピラニル基；メトキシメチル基；メチルチオ
メチル基；　−ＣＯＮＨ−ＮＨＲ５（Ｒ５は上述したよ
うなアミノ保脛基、特にベンジルオキシカルボニル基、
である）のような保朦されたカルバゾイル基；および米
国特許第４，３２２，３４１号に記載され、この中で参
照されているその他のもの；である。好ましいカルボキ
シ保護基は−ＣＯＮＨ−ＮＨＲ５（ここでＲ５はベンジ
ルオキシカルボニル基である）であり、上記の好ましい
基はインジルオキシカル・ζシトと呼ばれる。非常圧好
ましいカルボキシ保護基はベンジル基である。

保護されたアミン基およびカルボキシ基は、邑技術分野
に習熟した人々に公知の方法により、保護されていない
アミノ基およびカルボキシ基に変えられる。アミノ基お
よびカルボキシ基（保護されたカルバゾイル基の部分と
しての）に対する好ましい保護基であるインジルオキシ
カルボニル基およびインジル基は、ノミラジウム、特に
炭素上のパラジウム、上の触媒による水素化により除去
される。

メソージアミノピメリン酸ジ（メチルオキシ力ルバジド
（下記実施例３の生成物）からの１つのベンジルオキシ
カルバジド保護基の選択的な除去は、ロイシンアミノ投
ブチダーゼ（ＬＡＰ）　を用いて行なうのが好都合であ
る。この反応は水性溶媒中、特に水と水と混和し得る溶
媒（Ｃ，＝　アルカノール、テトラヒビロフラン、ジオ
キサンのような）との混合物中、で、アルカリ性のｐＨ
で実施され、ｐＨの範囲は８−１０が好ましく、８５と
いう値が好適である。

与えられた反応を促進する手段としてのカルボキシ基の
活性化は当技術分野に習熟した人々には公知の方法であ
る。ここに記載した反応順序で物に有用なのは、無水物
、殊に環状無水物；およびＮ−ヒビロキシフタルイミト
ゝおよびＮ−ヒドロキシこはく酸イミドから導かれるも
ののような活性化エステル；の使用であシ、イプチド合
成にはこの両者が用いられる。

ここに述べた反応順序で、式（２）および（６）の中間
体化合物は、アルファー置換ダリシン成分を含み、都合
よく各々式（３）および（７）の２５−オキサゾリジン
ジオン誘導体（Ｎ−カルボキシ酸無水物）に変形される
。上記無水物は式（３）および（７）の化合物に対して
次に行なう反応を容易にする。これらは、式（２）およ
び（６）のアミノ酸先駆体をＰ（Ｊ５またはｓｏｃ、６
２のような試薬と反応させることによって形成される。

活性化されたＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル〔
例えば式０１〕は、上記の活性化エステル基での次に続
く反応を促進する。習熟した職人には理解されるであろ
うが、その他の活性化基を用いることができる。特に有
利な基は、Ｎ−ヒト３０キシフタルイミビ基であり、こ
の基はＮ−ヒト９０キシスクシンイミド基と同様に使用
される。両方の場合に、活性化エステルを形成するため
に脱水結合剤を使用する。このような結合剤の例は、１
−シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミド０　メト−ｐ−トルエンスルホン酸塩、ジシ
クロへキシル力ルボジイミｌ、Ｆ、Ｎ、Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロビル
）−Ｎ／−エチルカルボジイミド塩酸塩、エトキシアセ
チレン、ジフェニルケチ／およびＮ−エチル−５−クエ
ニルインキサゾリエンー３′−スルホネートである。こ
のような結合剤を使用するだめの反応条件は文献中に十
分に記述されている。一般に、これらは反応に不活性な
溶媒および周囲温度から１００℃までの範囲の温度を使
用することより取っている。上述のカルボジイミド試薬
は１周囲反応温度を使用することができ、所望のエステ
ルを満足すべき収率で得ることができるので好ましい。

本発明の生成物は、ヒトを含む哺乳動物において１種々
の病原微生物、特にグラム陰性菌、にょってひき起こさ
れる病気の臨床ならびに治療処置のための薬品として有
用である。これらはまた、現にあるかまたは臨床的にひ
き起こされた免疫抑圧のために感染の危険が増大してい
る、ヒトを含む哺乳動物における免疫刺激剤としても有
用である。

チャールズ・リバー・ブリーデインダ・ラボラトリイｒ
ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｙ）からのＣａＨ／ＨｅＮ　雄マウスを
用いる試験法を下に示す。これらのマウスは、使用前に
５日間馴化した後、種々に希釈した（１０，１および０
１■／に９）被験化合物または偽薬（発熱物質を含まな
い塩）０．２ｍｌｍｌ下的（ＳＣ）または経口的（ＰＯ
）に処理した。この治療養生法は使用される病原菌によ
り：肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）　に対する攻撃の前−２４および０時間；そし
て大腸＠　ｒＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）また
は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏ　−ｍｏｎａ日ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ）に対する攻撃前−６，−５゜−４および一１日
；であった。攻撃は、肺炎桿菌（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）の場合は、臀部に筋肉内（ＩＭ）投与され、ま
た、大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｉ）　および緑膿菌（Ｐ、　
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の場合には腹腔内に（ＩＰ）投
与された。攻撃には容積０．２　ｍｌを用いた。肺炎桿
菌（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の場合には７日後、
そして他の２つの微生物攻撃の場合には３日後に死亡率
を記録した。

培養物の調製：肺炎桿菌（Ｋ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　：培養物は
、冷凍血液ストックから脳心臓浸出液（［ＨＩ）寒天上
に、純粋になるように線状においた。１８時間平板培養
物から３つのコロニーをはがしてＢＨＩ　液体培地９ｉ
内に置いた。この液体培地培養物を回転振盪機上で、３
７℃で２時間生育させた後、Ｑ２ｍｌをいくつかのＢＨ
Ｉ寒天斜面の表面上に線状においた。３７℃で１８時間
培養の後、斜面をＢＨＩ液体培地で洗浄し、培養物の密
度をスにクトロニツク（ｓｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）　２０
を用いて１１１ｍ整し、適当に希釈してマウスにおける
ＬＤ１００攻撃水準とした（＃３は２５０　ＣＦＵ／動
物）。（ＣＦＵ−コロニー形成単位）、大腸−（Ｅ、　
Ｃ０１１）　または緑膿菌（Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）　：培養物を冷凍血液ストックからＢＨＩ寒天平板
面上に純粋になるように線状においた。−夜培養した後
いくつかのコロニーを、２５０ｉ／のエルレンマイヤー
フラスコに入れたディフコｒＤｔｆｃｏ）　栄養寒天１
００ｄ内に置いた。

新プルンスウイツク（Ｎｅｖｔ　Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ）
回転振盪機上で、３０℃で１８時間培養してから、新し
い栄養液体培地９ｏＩｌｌｌ中で１：１０希釈を行なっ
た。

この培養物を３０℃Ｃ回転振盪機、２０　Ｏｒｐｍ＞で
３時間培養し、スイクトロニツク（ｓｐｅｃｔｒｏｎｉ
ｃ）２０を用いて密度を７８％に調整し、ＢＨＩ液体培
地中で適当に希釈して、マウスへの腹腔内注射によりＬ
Ｄ９０を達成した。

ヒトにおいて抗菌剤または免疫刺激剤として使用すると
き、本発明の化合物は、一般には組成物の形で、経口、
皮下、筋肉内、静脈内または腹腔的経路で投与するのが
好都合である。このような組成物は、選ばれた投与経路
および標準的な製薬法に基づいて選択された製薬用キャ
リヤーを含む。

例えば、これらは、でんぷん、乳糖、ある型の粘土など
のような賦形剤を含有する錠剤、火剤、粉末または顆粒
の形で投与することができる。これらは、同一または同
等の賦形剤と混合して′カプセル剤として投与すること
ができる。これらはまた、香味料および着色料を含んで
いてもよい経口用の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ
ップ剤およびエリキシルの形で投与することもできる。

本発明の治療剤を経口的に投与するには、約５０ないし
約５００ｗＩｇを含有する錠剤またはカプセル剤が、は
とんどの場合に適する。

個々の患者に最適と思われる用量は医師が決定するであ
ろうし、これはその特定の患者の年令。

体重および反応および投薬経路により変化するであろう
。しかしながら、一般に、成人における最初の用量は、
単一または分割用量で１日に約２−１００■／ｋｌｉ＋
の範囲であろう。好ましい経口投与量範囲は約１０ない
し約３００■７ｋｆｌ１日である。

好ましい非経口的用量は約１０ないしｘｏｏｖ／ゆ７日
であシ；好適範囲は約０４１ないし約２０■／ゆ７日で
ある。

本発明はまたここで発表した使用効果のためのことに記
載した化合物の使用に有利な、単位剤形を含む薬剤組成
物をも与えた。この剤形は特定の使用効果のために有効
な日用量を得るために、先に記載したよう罠、単一また
は複数投与量で与えることができる。

実施例　１２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化してｐＨ９，０とし、
水浴上で１０℃に冷却した、水２．２００ａｔ中のメソ
−ジアミノピメリン酸２０９．４．９　（１，１モル）
の溶液に％３０分かけて４５０．５９　（２，６４モル
）のクロル蟻酸はメチルを加えた。この添加の間中、２
Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを９．０に保った。２
．５時間後に、この溶液を１リツトルの酢酸エチルで３
回抽出した。水溶液を１０％塩酸で酸性化してｐＨ１，
５とし、１リツトルの酢酸エチルで２度抽出した。抽出
物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過し、
濃縮して。

潜られる油を室温で９２０ｍ／のクロロホルムから結晶
させると、１７（１（３４％）の表題生成物が得られた
：融点１２９−１３３℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）２７００
．１７２０　、ｉ　６００　ｃｆｎ−’　ｓ　Ｎ　Ｍ　
Ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）デルタ　７．　］、　−７，４（
ｍ、］、　ＯＨ）　。

５．２（ｓ、４Ｈ）、４．０−４．２ｒｍ、２Ｈ）。

１．２−１．６　（ｍ、６Ｈ）　；　（アルファ）Ｄ−
０，０（Ｃ＝　１．２．　ＭｅＯＨ）。

実施例　２メソ−ジアミノピメリン酸−ジ−Ｎ−カルボン酸無水物乾燥塩化メチレンＬ２４Ｏａｌ中のＮ、Ｎ−ジベンジル
オキシカルボニル−メン−ジアミノ−ピメリン酸６２．
（１（１４０ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で１０
℃まで冷却し、五塩化リン６２０＆（３００ミリモル）
で一度に処理した。得られる黄色の溶液を１時間１０℃
で貯蔵し、２０時間室温にあたためた。こうして得られ
る懸濁液を濾過し、生成物を乾燥塩化メチレンで連続し
て洗浄し、高真空下で乾燥させてジ−Ｎ−カルボン酸無
水物を２９．９ｇ　（９１％）得た：融点２８０℃；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）　３２５０，１８４０．１７６０ｃｍ　。

ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）デルタ　４．２−４．４　（
ｍ。

２Ｈ）、１．２−２．０（ｍ、６Ｈ）。

実施例　３かくはんした、氷酢酸４ｍｌ中のカル、２シト酸Ｒ／ジ
ル１．４．９（８，５ミリモル）の溶液を１０℃に冷却
し、得られるスラッジをメソ−ジアミノピメリン酸−ジ
−Ｎ−カルボン酸無水物１．０　＆　（４，，１ミリモ
ル）で処理した。この反応物を２時間かけてゆっくり室
＠まで温め、得られる油をエーテルで研和して、２．３
７１１（９５％）の表題生成物を帰た：融点１５８−１
６１℃；ＩＲｒヌジョール）２　Ｂ　５０．１７００　
ｃｍ−’　ｚ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤａＯＤ）デルタ７．３
０（ｓ、Ｉｏｎ）、５．１０（ｓ、４Ｈ）。

３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５−１．８（ｍ、６Ｈ）。

実施例　４メタノール３２５ｍ／および水７５０Ｉｌｌ中のメソ−
ジアミノピメリン酸−ジばメチルオキシカルボニルー力
ルバジトゝ二酢酸塩２６．２ｇ　（４３ミリモル）の溶
液を２Ｎ水酸化す）　ＩＪウムで処理してｐＨ８５とし
た。こうして得られる溶液を２２００ａ１位のロイシン
アミノＲブチターゼ〔米国ミズーリ州、セントルイス市
シグマ・ケミカル・カンパニー　（ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、シグマ・ホグφキｔ−
”＝イｒＳｉｇｍａ　Ｈｏｇ　Ｋｉｄｎｅｙ）　、　ｍ
型態濁液〕で処理し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８
５に保ちながら室温で５日間かくはんした。真空下でメ
タノールを除去し、得られる水溶液を２００ｍ＃の酢酸
エチルで２回洗浄した。この水溶液をＨＰ−２１樹脂カ
ラムにかけた。（ＨＰ２１は巨大網状構造を有するビー
ズ形の架橋スチレンジビニルばンセン共重合体である。

ニューヨーク州、ニューヨーク市レキシントン・アヴエ
ニュー４２０．ヴイｅシーーエフ・コーポレーション（
Ｖ、　Ｇ、　Ｆ。

Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能）。このカラムを
２リツトルの水で洗浄してから生成物を水中の５゜％メ
タノールで溶離した。溶離剤を濃縮して生成物を得て、
これをエーテルで研和し、濾過し、乾燥させて、１４．
１．９（９５％）の表題生成物を得た：融点２０４−２
１０℃（分解）；ＩＲ（ヌジョール）２２００−３６０
０．１７２０，１６６０゜１５８０備−七Ｎ　Ｍ　Ｒｒ
ｃＤ３０Ｄ）デルタ　７４５（’ｓ、５Ｂ）、５．２０
ｒｓ、２Ｈ）、３．５０ｃｍ。

２Ｈ）、１．４−２．１でｍ、６Ｈ）；　（フル７７）
Ｄ＝　１６．８　（Ｃ＝　ｌ、Ｑ、Ａｃ０Ｈ）。

実施例　５ニルカルパジビ乾燥塩化メチレン２７０ＩＩＬｌ中のメソ−ジアミノピ
メリン酸−一一モノーベンジルオキ７カルポニルカルバ
ジビ１１．８＆（３５ミリモル）の懸濁液を、　５６．
８１／　（２８０ミリモル）のビスートリメチルシリル
アセトアミビで処理し、窒素雰囲気下。

室温で１８時間かくはんした。反応溶液を一１５℃まで
冷却し、５分間、１５．Ｏ，？（８８ミリモル）のクロ
ル蟻酸ベンジルで処理した。反応物を一１５℃で１時間
かくはんし、１８時間室温にあたためた。この溶液を希
塩酸で酸性化し、１時間かくはんした後、濾過して１３
．６ｇ　（６４％）の表題生成物を侍た：融点１４１−
１４５℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）３３００．１７４０，１
７１５，１６９５゜１６６０　ｃＩ！Ｌ−”　ｓ　Ｎ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ａ　ＯＤ　）デ／ｌ’７．３０（θ、１
５Ｈ）、５．１０（８，６Ｈ）、４．１．０（ｍ、２Ｈ
）、１．４０−２．００（ｍ、６Ｈ）；〔アルファ）Ｄ
−＋ｘ　８．２　（Ｃ−Ｑ、５．　ＭｅＯ）ｉ）。

実施例　６ルバジビ塩化チオニル１３０ｍ／の純粋な溶液に、実施例５の表
題化合物１３．０ｇ（２１ミ１７モル）を加えた。この
溶液を室温で２時間かくはんし、濃紺、シ。

高真空下で１時間乾燥させた。得られる生成物を１３０
ＷＬｌの酢酸に溶解させ、６５ｍ１のＩＮ塩条′で処理
して、１８時間室温でかくはんした。反応物を濃縮し、
寿られるスラリーをｌＱＱｍの水に溶解させて、飽和重
炭酸す）　ＩＪウム溶液で中和した。

この懸濁液を１時間かくはんして濾過し、水で洗浄して
、乾燥させると、９．７＃（９３％）の表題生成物が鍔
られた：融点２０１−２０５℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ
）３３００，１７１５，１６９０゜１６００　ｃｔｎ−
’　ｐ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｓ　−ＤＭＳＯ）　ｙ　ルｊ
’　７．２−７．４（ｂｅ、ｌ０Ｈ）、５．２５（ｓ、
２）１）。

５．２０ｒｓ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６
−２．５（ｍ、６Ｈ）；（アルファ）Ｄ−＋３５．１（
Ｃ−０，４，ＭｅＯＨ）。

実施例　７水性アセトン（５０；５０）１　！ｊフットル中Ｄ−グ
ルタミン酸７５．０＆（５１０ミリモル）の溶液を、２
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９，ＯＫ調整した。帰られる
溶液を１０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを
９．０に保ちながら塩化ヘプタノイル１１４．２ｇ　（
７７０ミリモル）で４５分間処理した。反応物を３時間
室温まであたためた。

真空下でアセトンを除去して、潜られる水溶液を希塩酸
で酸性化し、７００ｍ１づつの酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出物を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、濃縮した。潜られる油をヘキサンで研和して、
１０９．８１　（８３％）の所望生成物を寿た：融点９
２−９６℃；ＩＩ（（ヌジョール）３３００．２７００
−３２５０゜１７２０．１６２５　ｃｍ−”　ｔ　Ｎ　
Ｍ　Ｒ（Ｄｅ　−ＤＭＳＯ）デルタ４．２０（ｍ、ＩＢ
）、２．２８（ｔ、２Ｈ）。

２．２０（ｔ、２１）、１．８５−２．０５ｃｍ、ＩＢ
）。

１．６５−１．８５（ｍ、ＩＨ）、１．４０−１．６０
（ｍ、２Ｉｉ）、１．１５−１．３０　（ｍ、６Ｈ）。

０．７５　ｒｔ、３Ｈ）；　（アルファ）１）−＋９．
６（Ｃ−１，ｇ、ＭｅＯＨ）。

実施例　８ジメチルホルムアミ）”１３５１１Ｌｌ中のＮ−ヘプタ
ノイル−Ｄ−グルタミン酸１０８．８＆（４２０ミリモ
ル）およびトリエチルアミン５０．６　Ｆ　（５００ミ
リモル）の溶液を臭化ベンジル８５．７　、？　（５０
０ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下で６０時間かくは
んした。反応物を酢酸エチル１リツトル上に注ぎ、希塩
酸と水苔々５００ｍ１づつ２部でひきつづき洗浄した。

酢酸エチルを次にＩＮ水酸化ナトリウＡ　５００ｍ１で
洗浄した。塩基性の水性層を希酸で酸性化し。

５００ｍ１づつの酢酸エチル４部で抽出した。合わせた
酢酸エチル抽出物を過剰のジシクロヘキシルアミンで処
理して１８時間かくはんした。この懸濁液を濾過し、新
しい酢酸エチル（４００ｍｌ＞中で２時間スラリー化し
、再濾過して真空下で乾燥させると、４９１ｇのシンク
ロヘキシルアミン塩が肖られた。

こうして痔だ塩（１４，０ｇ）を希塩酸中でかくはんし
、濾過して酢酸エチルで洗浄した。この水性濾液を酢酸
エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる油をヘキ
サンで研和して、７．９９（塩から８６％）の表題エス
テルを寿た：融点７６−７９℃；ＩＲ（ヌジョール）３
３００．２７００−３１００゜１７３０．１７００．１
６４５ｃｍ−”；ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｌ、）デルｆｉ７
．３５（ｅ、ｓＨ）、５．２０（２２Ｈ）。

４．７０（ｍ、１）Ｉ）、１．８５−２．５０（ｍ、６
Ｈ）。

１．５５］、７０（ｍ、２Ｈ）、１．］０−１．４（ｉ
（ｍ、６Ｈ）、０．７５　（ｔ、３Ｈ）　；　［−フル
７−７ＪＤ＝２７．６　（Ｃ＝０．６．　ＭｅＯＨ）。

実施例　９酢酸エチル２２０ｍ１中のＮ−ヘゾタノイルーＤ−ｆル
タミン酸−アルファ−Ｒメチルエスデル７６８ｇ（２２
ミリモル）およびＮ−ヒドロギ／こはく酸イζ　ト’６
．１．９（５１ミリモル）のにす。ｊ、を、１−ンクロ
ヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルホシイミ
’　メト−ｐ−トルエンスルボン酸塩２２．９ｇ（５１
ミリモル）で処理した。この溶液を室温で２日間かくは
んした後、水１５０ｍ１上に注いだ。各層を分離して、
酢酸エチル部を水で１回、ブラインで１（ロ）洗浄し、
硫酸マグネ／ラム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。丁
−デルで研和すると８．（１（８２％）の表題ジエステ
ルが潜られた：融点８５−８９℃；ＩＲ（ヌジョール）
３３５０．２８００−３０００．１８１０゜１７９０．
１７４５．１６５０ｃｍ−’；ＮＭＲｒｃＤｃａ３）デ
ルタ７３０（θ、５Ｈ）、５．２０（８，２Ｈ）、２．
８（ｂθ、４Ｈ）、２．０−２．７（ｍ、６Ｈ）、１．
５０−１．７０ｒｍ、２Ｈ）。

１．１０−１．４（ｍ、６Ｈ）、０．８０（ｔ、３Ｈ）
。

実施例　１０」二２０％テトラヒト８０フラン水溶液２００ｍ１中の実施
例６の表題化合物４２２　ｇ（９ミリモル）およびＮ−
メチルモルホリン０．９．９（９ミリモル）の溶液とＮ
−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン酸−アルファーベンジ
ル−ガンマ−（Ｎ−ヒト８０キソこはく酸イミド）−ジ
エステル（実施例９の生成物）４０ｇ（９ミリモル）で
処理した。反応物を室温で２日間かくはんし、濃縮して
、ＩＮ塩酸５Ｑｍｌおよび酢酸エチル２００＋＋＋７で
処理（７た。４１機層を合わせて、ＩＮ）ＩＣｉで１回
、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネ／ラム土で乾燥さ
せ、σ牟過し、濃縮した。酢酸エチルから結晶させると
。

４．９４１（６９％）の表題生成物が痔らｆｒＺ々：棒
・点１３９−１４１℃；　ＩＲ（スジョール）　３：；
ｏ。

−２５５０，１６８０，１６４０ｃｍ−’；ＮＭＲ（Ｄ
６−ＤＭＳＯ）　デルタ　７．３０　（ｂｓ、］　５Ｈ
）。

５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．０８　（８，２８）、５−
０（１（θ　、　２Ｈ）、　４．２５　ｃ　ｍ、　１）
１）、　４．１５　（ｍ。

ＩＨ）、４．００（ｍ、］）ｉ）、２．２５（ｔ、２Ｆ
ｉ）。

２．１０　（ｔ、２Ｈ）、１．２０−２．００　（＋ｎ
、１６Ｈ）、０．８０　（ｔ、、３１（）　；　（：ア
ルファ〕Ｄ−＋２２．４（Ｃ＝０．３．　ＭｅＯＨ）。

実施例　】］酸−（Ｄｌ−（−’メチルオキシヵルポニルカルバトゝ
）エステル５０％ジオキサン水溶液１５０ｍ１中の実施例１０の表
題化合物３７０．１４．６ミ’Ｊモル）およびＮ−ヒド
ロキシこは〈酸イミドｏ６４ｇＣ５５２ミリモル）の溶
液を１０’Ｃに冷却し、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキンル力
ルポジイミト５１３５１（５，０６ミリモル）を１度に
加えて処理した。この溶液を、１０℃で２時間、室温で
１８時間かくはんし、再冷却して濾過した。瀞液を蒸発
させ、再び酢酸エチルに溶解させ、濾過し、濃縮した。

こうして肖られる濾液からの固体をエーテルで研和して
、３、ｓｏｇ　（８５％）の表題エステルを寿た：融点
１０７−１．１０℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　３６００．
　３］、００゜３０００．２９５０，１８１０，１７４
０，１７１０゜１６４５　ｃｎｔ−１：Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
　ａ　−ＤＭＳＯ）デルタ　７３５（ｂｓ、１５Ｈ）、
５．１２　（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．
００（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｍ。

ＩＨ）、４．１０℃ｍ、ＩＨ）、３．４０（ｂｓ、４）
ｉ）。

１．２０−２．４０（ｍ、２０Ｈ）、０．８５（ｔ、３
Ｈ）。

実施例　１２乾燥塩化メチレン３０ｍ１中のアルファー（ンジｋ　、
＋ｔ　キ’ｌ　力にボ＝　＜　−Ｌ　−１，１シフ０７
５１／（２７ミリモル）の懸濁液を、ビスートリメチル
ンリルアセトアミ）’２．２＆　（１０，７ミリモル）
で処理して、室温で１８時間かくけんした。この溶液を
。

５℃の、塩化メチレン１００ｍ／およびテトラヒドロフ
ラン５０ｍ１中の実施例１１のエステルのがくけん溶液
に加えた。帰られる溶液を５℃で１時間かくはんして、
ゆっくり室温まで温めた。この溶液を濃縮し、ｏ７ＭＨ
ｃｆｆｌ溶液３００ｍＪｆ処理シ。

酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水
およびブラインでひき続いて洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させて濾過し、蒸発させた。

残留物を最小量の熱酢酸エチルに溶解させて冷却し、濾
過すると、２．０６ｇ（８０％）の表題生成物が碍られ
た：融点１５４−１５７℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）３６０
０−３１００．３０００，２９００゜１７４０．１６９
０，１．６４０α−’；ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）　チ
ルタフ、　３０　（ｂｅ、２０　Ｈ）。

５１４（日、２Ｈ）、５．０９　（ｅ、２Ｈ）、５．０
２（２２Ｂ）、４．９８（ｅ、２Ｈ）、４．３０℃ｍ。

ＩＨ）、４．１５（ｍ、ＩＨ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）
。

３．００　（ｍ、２Ｈ）、２．２０　（ｔ、３Ｈ）、２
．１５（ｔ、３Ｈ）、１．１０−２．１０（ｍ、２２Ｈ
）。

０．８５（ｔ、３Ｈ）。

実施例　１３二２０％酢酸水浴液１００ｍｇ中の実施例１２の保護され
たトリペプチド生成物１．（１（，９４ミリモル）およ
び１０％炭素上の・ξラジウム触媒２５０■の溶液を、
５０ｐｓｉ（３，５２ゆ／ｃｒｎ２）の水素ガスで２４
時間水素化した。この溶液をガス除去して濾過し、濾液
を濃縮した。残留物を０．ＩＮ硫酸ＢＯｍｌに溶解させ
、５℃に冷却してメタ過沃素酸ナトリウム０．４４１（
２，０６ミリモル）で処理した。褐色の溶液を５℃で°
１時間かくはんし、透明になるまで飽和重亜硫酸ナトリ
ウム溶液を滴加して処理し、ＢＰ−２１樹脂カラムにか
けた。このカラムを水で洗浄した後、所望の化合物を５
０％メタノール水溶液で溶離した。溶離剤を蒸発させる
と１表題アシルトリＲズチドが０４６９（８８％）辱ら
れた：融点２２０℃（分解）；ＩＲ（ＫＢｒ）３６５０
−２７００，１７］、０゜１６５０．１６００ＣｒｒＬ
−１；ＮＭＲ（Ｄ２０）デルタ４．３８（ｍ、Ｉｎ）、
４．２２（ｍ、１ｌｉ）、４】０（ｍ、２Ｈ）、３．２
５℃ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ。

２Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、１．２−２．２５（ｍ
。

２２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｂ）、Ｃアルファ〕Ｄ＝　
−１８，８（Ｃ−０，５，Ｈ２Ｏ）。

実施例　１４テトラヒト８０フラン２００ゴ中のＮａ−アセチル−Ｌ
−リジンメチルエステル塩酸塩０．８９５　ｇ（３，７
５ミリモル）、実施例１０の保護されたジヘフチトゝ生
成物２．０ｇ（２，５０ミリモル）およびＮ−メチルモ
ルホリン０．３８．９　（３，７５ミリモル）の溶液を
０℃に冷却して、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０
．５１９　（３，７５ミリモル）で処理した。こうして
痔だ溶液を１０分間かくはんし、１−シクロヘキシル−
３−（２−モルホリノエテル）カルボジイミド　メト−
ｐ−トルエンスルホン酸塩２．１２ｇ（５，０ミリモル
）で処理した。この溶液を室温まであたためて７２時間
かくはんした。次に反応物を濃縮し、残留物を２００ｍ
Ｊの酢酸エチルに溶解させて、溶液を２５％塩酸水溶液
２００ｉＲ１で洗浄した。得られる懸濁液を、有機相と
無機相とを分離することなく濾過して、白色の固体を得
た。この固体を熱テトラヒドロフランおよびジエチルエ
ーテルから再結晶させると、１６４ｇ（６６％）の表題
生成物が得られた：融点１７４−１７６℃；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３６００−３１００゜３０００．２９５０，１７４
０，１６９０゜１６６０．１６４０ｃｍ　、ＮＭＲｒＤ
６−ＤＭＳＯ）デルタ　７．３５　（ｂθ、１５Ｈ）、
５．１３（θ。

２Ｈ）、５．０９ｃ日、２Ｈ）、５．００（８，２Ｈ）
。

４．３０（ｍ、１Ｂ）、４．１８（ｒｎ、２Ｈ）、４．
００（ｍ、ＩＨ）、３．６０（ｅ、３Ｈ）、３．０５（
ｍ。

２Ｈ）、２．２２Ｃｔ、２Ｂ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）
。

１．１．０−２．１０（ｍ、２２Ｈ）、１．８５（ｓ、
３Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。

実施例　１５２０％酢酸水溶液５０ｍ１中の実施例Ｊ４の保護された
トリベブチビ生成物１．Ｑ、！７（１，０１ミリモル）
および１０％炭素上のパラジウム２５０■の溶液を、５
０ｐθ１の水素下で１時間水素化した。

この溶液をガス除去し、濾過して濃縮した。残留物を水
５０ｍ１およびテトラヒドロフラン１　ｍｌ中に溶解さ
せ、硫酸でｐＨを２０に調整した。この溶液を５℃に冷
却して、４７５■（２２２ミリモル）のメタ過沃素酸ナ
トリウムで処理し、１時間かくはんした後、重亜硫酸ナ
トリウムの飽和溶液を滴加することにより透明にした。

この溶液をＢＰ−２１樹脂のカラムにかけ、水で洗浄し
て、生成物を３０％メタノール水溶液１リツトルで溶離
した。

溶液を濃縮し、帰られる固体をエーテルで研和すると、
所望の生成物が４３４ｍｇ（７０％）得られだ：融点１
４０℃（分解）　；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　３６００−３
１００，２９５０，２８５０，１７４０゜１６４０．１
６２０；ＮＭＲ（Ｄ２０）　デルタ４．３５（ｍ、２Ｈ
）、４．２０（ｍ、ＩＨ）、３．８０（ｍ、ＩＨ）、３
．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ。

２Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、２Ｈ）
。

１．２０−２．２５（ｍ、２２Ｈ）、２．０５（ｓ、３
Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）；［アルファクー一５２２．２　（Ｃ＝０．５．　Ｈ２Ｏ）。

実施例　１６乾燥塩化メチレン５０ｍ１中のＮａ−アセチル−Ｌ−リ
ジン０．５０　ｇ（２，６７ミリモル）およびビス（ト
リメチルノリル）−アセトアミド’２．４５．９（１２
０ミリモル）の溶液を室温で１８時間かくけんした。次
にこれを、−１５℃の、実施例１０の生成物のイノブチ
ル混成酸無水物の溶液〔無水テトラヒドロフラン１００
ｍ１中の実施例１１の生成物１．７８　＆　（２，２ミ
リモル）およびＮ−メチルモルホリン０．２４．９　（
２，２ミリモル）の−１５℃の溶液にクロル蟻酸イソブ
チル０．２９　、ｒ　（２，２４ミリモル）を添加する
ことにより製造〕に／リンジを使って添加した。こうし
て帰られる反応混合物を、−１５℃で１時間、そして室
温で３時間かくはんした。反応物を濃縮し、２００ｍ１
の酢酸エチルに溶解させ、２５％の塩酸水溶液２００ｍ
１で洗浄した。酢酸エチル層を分離して濃縮すると白色
固体が寿られた。これをエーテルで研和して１３７＆　
（６３％）の生成物を得た：融点】７０−１７５℃；Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）３６００−２８５０゜１７４０．１６８０
，１７５０，１．６００ｃｍ　ｓＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）デルタ　７．３５　（ｂｓ、１’５Ｈ）、５．１２
（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）。

５．０２（ｅ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、ＩＨ）、４．１
５（ｍ、２Ｂ）、４．０（ｍ、ＩＨ）、３．０５（ｍ。

２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、２）１
）。

１．９０（ｓ、３Ｈ）、］、１．５−１．８５（ｍ、２
２Ｈ＞、ｏ、５５（ｔ、３Ｈ）。

実施例　１７２０％酢酸水溶液５０ｍ１中の実施例１６の生成物１．
２９　（１，２３ミリモル）の溶液を、１０％炭素上の
パラジウム触媒３３０■で処理し、５０ｐθ１（３５２
跋／ぼ２）の水素で１時間水素化した。この溶液をガス
除去し、濾過して濃縮した。こうして得た油を５０ｍ／
の水に溶解させて５℃に冷却し。

硫酸を用いてｐｌ（１，５−２，０まで酸性化した。次
に、潜られた溶液を０．５８．９　（２，７ミリモル）
のメタ過沃素酸ナトリウムで処理し、１時間かくはんし
、透明になるまで重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で処理
した。次にこのものをｈｐ−２１樹脂カラムにかけて、
このカラムを２５０ｍ１の水で洗浄した。５０％メタノ
ール水溶液２５０ｍ１で俗離して濃縮すると、０．５５
９（７４％）の所望生成物が鍔られた：融点２２０℃（
分解）　；　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）３６００−２９００．２
８５０．１７２０，１６４０゜１５４０　ｃｍ−’　；
　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　）　デルタ４．３０（ｂｍ、
３Ｈ）、３．８０　（ｔ、Ｉ　Ｈ）、３．２５　（ｍ。

２Ｈ）、２．４５　（ｔ、２Ｈ）、２．３５　（ｔ、２
Ｈ）。

１．２−２．３（ｒｎ、２２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ
）。

０８５（ｔ、３Ｈ）；（アルファ）Ｄ＝１７．６（Ｃ−
ｏ、　ｓ、Ｈ２Ｏ）、。

実施例　１８ニチン乾燥塩化メチレン８０ｍ１中のアルファーベンジルオキ
シカルボニルーＬ−オルニチン０．５９　＆（２２ミリ
モル）の懸濁液を、ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド’１．８１．１８．９ミリモル）で処理して、室温
で３時間かくはんした。鍔られる溶液を、乾燥テトラヒ
ドロフラン７ｏ＃Ｉｌ中の実施例ｊ１の生成物エステル
の浴故に加え、室温で３日間かくはんした。こうして痔
だ溶液を濃縮し。

残油を０．７　Ｎ塩酸水溶１５００ｍＪおよび酢酸エテ
ル３５０＋ｎｌで処理した。この二相溶液を１５時間か
くはんして分離し、有様層を濃縮し、エーテルで研和す
ると、１．９５，１８４％）の表題生成物が潜られた：
融点１６７−］７１℃；　Ｉ　ＲｒＫＢｒ）３６００−
３１００．２９５０．１７４０゜１６９５．１６４０；
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）デルタ　７．４０（ｒｎ、　
２０Ｈ）、　５．１２ｒｓ、　２Ｈ）。

５．１０（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｅ、２Ｈ）、５．０
０（Ｓ、２Ｈ）、４．３０　（ｍ、ＩＨ）、４．１８（
ｍ。

ＩＨ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）
。

２．２５（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、１．０
５−２．１．０　（−２０Ｈ）、　０．８５（ｔ、　３
Ｂ）。

実施例　１９、と− ２０％酢酸水溶液１５０ｍ１中の実施例１８の生成物１
．４０９　（１，３３ミリモル）および１０％炭素上パ
ラジウム４００■の溶液を、水素４５ｐθ１（３，１６
ｋｌｉ’／ｃｍ２）で４５分間水素化した。この溶液を
ガス除去して濾過し、＃縮して、肖られる油を５Ｑｍｌ
の水に溶解させ、濃硫酸でｐＨ＝２．０まで酸性化した
。こうして寿た溶液を５℃まで冷却し、０．５’＃（２
，６６ミリモル）のメタ過沃素酸ナトリウムを一度に加
えて処理した。生ずる褐色の溶液を１５時間かくはんし
、透明になるまで重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液で処理
した後、ＢＰ−２１樹脂のカラムにかけた。このカラム
を７５０ｍ１の水で洗浄して、所望の生成物を５０％メ
タノール水浴液４００ｍ１で溶離した。この生成物を含
む分画を濃縮すると、０．５２１（７１％）の所望生成
物が寿られた：融点２３０℃（分解）；ＩＲｒＫＢｒ）
３６００−３１００．２９５０，１６４０゜１５９０　
；　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）デルタ　４３０（ｍ
、２Ｈ）、３．９５ｃｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ。

２Ｈ）、２．３０（ｔ、２）１）、２．２２（ｔ、２Ｈ
）。

１．２−２．２０ｒｍ、２０Ｈ）、０．９５ｒｔ、３Ｈ
）。

（外５名）

Claims

【特許請求の範囲】１）式１１）％式％（式中、Ｒｏは１から６個の炭素原子を有するアルキル
基であり、Ｘは１から４までの整数である）を有する化
合物、またはその薬学的に受容できる塩。２）Ｒｏ　が６個の炭素原子を有するアルキル基であっ
て、ｎ−ヘキシル基である、特許請求の範囲第１環に記
載の化合物。３１　ｘが３または４である、特許請求の範囲第２項に
記載の化合物。４）式％式％０式中、Ｒｏは１から６個の炭素原子を有するアルキル
基であり；Ｙｌ　およびＹ２は各々カルボキシ保護基で
ある）を有する化合物。５）Ｙｌ　がベンジル基であ！’ｔ”２が一〇−スクシ
ンイミビである、特許請求の範囲第４項に記載の化合物
。６）Ｒｏがｎ−ヘキシル基である、特許請求の範囲第５
項に記載の化合物。７）式ｍＯＤＲ’−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＹＩ（２）　ｃＣＨ２）３ ■ ＨＮ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｙ’ ５〔式中、Ｒｏは炭素原＋１ないし６個を有するアルキル
基であｐ　；　ｙｌ　およびＹ４　は各々カルボキシ保
護基であり；Ｙ５　はアミノ保護基であり；そしてＹ３
　はカルボキシ保護基またはＨＹ　５ −ＮＨ−（ＣＨ２）ニーＣＨ−Ｃｏｏｎ（但し、Ｘは１
から４までの整数である）である〕を有する化合物。８）Ｙｌ　がベンジル基であり　ｐ　Ｙ３　が−〇−ス
クシンイミビであり；Ｙ４　がベンジルオキシカルボニ
ル−カルバジド基であり；そしてＹ５　がインジルオキ
シカルボニル基である、特許請求の範囲第７項に記載の
化合物。９）Ｒｏがｎ−ヘキシル基である、特許請求の範囲第８
項に記載の化合物。１の特許請求の範囲第１項から３項のいずれかに記載の
式（１１の化合物、ならびに薬学的に受容できるキャリ
ヤーよシ成る薬剤組成物。