ES2328156T3 - Amidas de acido isoquinolin-3-carboxilico sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
Amidas de acido isoquinolin-3-carboxilico sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula Ia ** ver fórmula** en que significan R 1 hidrógeno o cloro, R 2 alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8), cloro, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), o fluoroalcoxi de la fórmula -O - [CH2]x- CfH(2f+1-g)Fg, con x = 0 ó 1, f = 1-5 y g = 1 a (2f+1), R 3 hidrógeno, alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8), flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C1-C5), alcoxi (C1-C5), o fluoroalcoxi de la fórmula -O - [CH2]x - CfH(2f+1-g)Fg, en donde x, f y g están definidos como antes, R 4 y R 5 hidrógeno, alquilo (C1-C5), flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, alcoxi (C1-C5) o fluoroalcoxi de la fórmula -O- [CH2]x - CfH(2f+1-g)Fg, en donde x, f y g están definidos como antes, incluidas las sales fisiológicamente eficaces.
Description
Amidas de ácido
isoquinolin-3-carboxílico
sustituidas, su preparación y su uso como medicamentos.
La invención se refiere a amidas de ácido
isoquinolin-3-carboxílico
sustituidas, a su preparación y a su empleo como inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa, y a su empleo
como medicamentos para el tratamiento de enfermedades
fibróticas.
Compuestos que inhiben las enzimas
prolilhidroxilasa determinan una inhibición muy selectiva de la
biosíntesis del colágeno influyendo sobre las reacciones de
hidroxilación específicas del colágeno. En su transcurso, se
hidroxila prolina o lisina fijada a proteínas por parte de las
enzimas prolilhidroxilasa o lisilhidroxilasa. Si esta reacción se
suprime por parte de inhibidores, entonces resulta una molécula de
colágeno no funcional y subhidroxilada que puede ser entregada por
las células sólo en pequeña cantidad al espacio extracelular. El
colágeno subhidroxilado no puede, además, incorporarse en la matriz
de colágeno y se degrada por proteolisis muy fácilmente. Como
consecuencia de estos efectos, se reduce en conjunto la cantidad del
colágeno extracelularmente depósitado.
Por lo tanto, los inhibidores de la
prolilhidroxilasa son sustancias adecuadas en la terapia de
enfermedades en las que el depósito de colágenos coopera de forma
decisiva en el cuadro patológico. A él pertenecen, entre otros,
fibrosis de los pulmones, del hígado y de la piel (escleroderma y
cicatrices después de quemaduras, lesiones e intervenciones
quirúrgicas), así como la aterosclerosis.
Es conocido que la encima prolilhidroxilasa es
inhibida de manera eficaz por parte de ácido
piridin-2,4- y -2,5-dicarboxílico
(K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984)
239-245). No obstante, estos compuestos son activos
en el cultivo de células como sustancias inhibidoras solamente en
concentraciones muy elevadas. (Tschank, G. et al., Biochem.
J. 238 (1987) 625 a 633).
También son conocidos profármacos de los
piridin-2,4(5)-dicarboxilatos.
Estos están descritos en los documentos
EP-A-0 590 520 y
EP-A-0 562 512.
N-oxalilglicinas, en calidad de
inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa, son conocidos
a partir de J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 a 2658 (Cunliffe et
al.) y el documento EP-A-0 457
163 (Baader et al.).
N-(carboximetil)amida de ácido
3-hidroxipiridin-2-carboxílico
es conocida a partir de G. Yolles et al. en: Bull. Soc.
Chim. Fr. 1965, 8, 2252 a 2259.
N-((4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicina
y
N-((7-bromo-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicina
son conocidas a partir de Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812 a 815
(Franklin et al.), en donde en el caso de
N-((4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicina
la actividad in vivo sobre la biosíntesis del colágeno es
débil. También se mencionan aquí glicilamidas de ácido
hidroxiquinolin-carboxílico. En T.J. Franklin en
"Therapeutic Approaches to Organ Fibrosis", Int. J. Biochem.
Cell. Biol., 1997, vol. 29, nº 1, 79-89 se informa,
en el caso de
N-((7-bromo-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicina,
junto a la inhibición in vivo de la biosíntesis del
colágeno, de un efecto tóxico sobre el higado (esteatosis) en
ratas.
Por el documento
EP-A-0650961 se conocen glicilamida
del ácido 7-bromo- y
7-metoxi-4-metoxi-isoquinolin-3-carboxílico.
En el documento
EP-A-0 661 269 se describen amidas
de ácidos carboxílicos heterocíclicas sustituidas y su empleo como
inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa y como
sustancias inhibidoras de la biosíntesis del colágeno.
Existía la misión de buscar inhibidores más
fuertemente eficaces de la prolilhidroxilasa. Además, existía la
misión de buscar inhibidores eficaces de la prolilhidroxilasa que no
determinen una esteatosis.
Se encontró entonces que nuevas amidas de ácido
isoquinolin-3-carboxílico son
inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa
sorprendentemente fuertes que no determinan una esteatosis.
Los compuestos conformes a la invención
corresponden a la fórmula general I
en
que
- R^{1}
- significa hidrógeno,
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- con
- \quad
- x = 0 ó 1,
- \quad
- f = 1-5 y
- \quad
- g = 1 a (2f+1),
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
R^{4} y R^{5} significan
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), flúor, cloro,
bromo, trifluorometilo, ciano, alcoxi
(C_{1}-C_{5})
o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
incluidas las sales
fisiológicamente
eficaces.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la fórmula I, en
que
- R^{1}
- significa hidrógeno,
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, trifluorometilo, hidroxi, benciloxi, o fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- con
- \quad
- x = 0 ó 1,
- \quad
- f = 1-5 y
- \quad
- g = 1 a (2f+1),
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, benciloxi o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
\newpage
- R^{4}
- significa hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, trifluorometilo, ciano o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes, y
- R^{5}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren compuestos de la fórmula I,
en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{5}), cloro, benciloxi, fluoroalcoxi con x = 0, f = 1,
- R^{3}
- es hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{5}), cloro, benciloxi,
- R^{4}
- es hidrógeno, cloro, metoxi,
- R^{5}
- es hidrógeno,
y aquellos, en
que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, hidroxi, benciloxi,
- R^{3}
- es hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, hidroxi, benciloxi,
- R^{4}
- es hidrógeno, cloro,
- R^{5}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos compuestos de la
fórmula I, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, benciloxi, y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno,
o en los
que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es cloro,
- R^{3}
- es alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, benciloxi, y
R^{4} y R^{5} son
hidrógeno,
o en los
que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es cloro,
- R^{3}
- es hidrógeno o cloro,
- R^{4}
- es alcoxi (C_{1}-C_{6}), cloro, benciloxi, y
- R^{5}
- es hidrógeno.
\newpage
Además, son particularmente preferidos
compuestos de la fórmula I, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{6}) o benciloxi, y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos compuestos de la
fórmula I, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{6}), y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Muy particularmente, se pueden mencionar:
N-((4-hidroxi-7-(2-propil)oxi)isoquinolin-3-il)-carbonil)glicina.
Además, existía la misión de buscar inhibidores
eficaces de la prolilhidroxilasa que fuesen selectivos del
hígado.
Se ha encontrado ahora que nuevas
N-(2-hidroxietil)amidas de ácido
isoquinolin-3-carboxílico de la
fórmula Ia son profármacos de alcohol de los correspondientes
compuestos de la fórmula I.
Los compuestos profármacos de la fórmula Ia de
acuerdo con la invención se oxidan en el organismo vivo (in vivo) y
en el órgano aislado (hígado perfundido, in vitro) en
compuestos de la fórmula I. La transformación de los compuestos de
la fórmula I tiene lugar, preferentemente, en el hígado, con lo que
se consigue una inhibición selectiva del hígado de la
prolil-4-hidroxilasa y de la
biosíntesis del colágeno.
Después de la aplicación de los compuestos de la
fórmula Ia, éstos determinan la inhibición de la
prolil-4-hidroxilasa a observar
in vivo e in vitro, formándose los compuestos de la
fórmula I. Estos compuestos inhiben la
prolil-4-hidroxilasa y, por ello,
conducen a una inhibición de la biosíntesis del colágeno.
Los compuestos de acuerdo con la invención
corresponden a la fórmula Ia
en
que
- R^{1}
- significa hidrógeno o cloro,
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- con
- \quad
- x = 0 ó 1,
- \quad
- f = 1-5 y
- \quad
- g = 1 a (2f+1),
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
R^{4} y R^{5} significan
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{5}), flúor, cloro,
bromo, trifluorometilo,
ciano,
- \quad
- alcoxi (C_{1}-C_{5}) o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
incluidas las sales
fisiológicamente
eficaces.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefieren compuestos de la fórmula Ia, en
que
- R^{1}
- significa cloro,
- R^{2}
- significa alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- R^{3}
- significa hidrógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4}), y
R^{4} y R^{5} significan
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Son particularmente preferidos compuestos de la
fórmula Ia, en que
- R^{1}
- significa hidrógeno o cloro,
- R^{2}
- significa alcoxi (C_{1}-C_{6}), y
R^{3}, R^{4} y R^{5}
significan
hidrógeno,
\vskip1.000000\baselineskip
Muy particularmente, se puede mencionar:
N-(2-hidroxietil)amida de
ácido
1-cloro-4-hidroxi-7-((2-propil)oxi)isoquinolin-3-carboxílico.
La invención abarca, además, sales de los
compuestos de las fórmulas generales I y Ia.
La formación de sales con reactivos básicos
puede efectuarse una o dos veces en los grupos ácidos de los
compuestos de las fórmulas I y Ia, es decir en los radicales
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} y/o en el grupo OH
fenólico ácido, en particular en el grupo OH fenólico.
Reactivos que pasan a emplearse son, por
ejemplo, alcoholatos, hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos,
hidrogenofosfatos y/o metaloorganilos de los elementos alcalinos y
alcalinotérreos, de los elementos del 3º y 4º grupo principal del
Sistema Periódico y de los elementos de los metales de
transición,
aminas, eventualmente 1 a 3 veces sustituidas
con hidroxialquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi
(C_{1}-C_{4})-alquilo
(C_{1}-C_{8}), fenilo, bencilo o alquilo
(C_{1}-C_{8}), que puede estar sustituido 1 a 3
veces con hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}), por
ejemplo trometano (tampón Tris), 2-aminoetanol,
3-aminopropanol, hidroxilamina,
dimetilhidroxilamina,
2-metoxi-etilamina,
3-etoxipropilamina, y
aminoácidos y derivados de aminoácidos de
carácter básico tales como ésteres de aminoácidos, histidina,
arginina y lisina y sus derivados, así como
medicamentos que contienen un grupo de carácter
básico tales como, por ejemplo, amilorida, verapamil y bloqueadores
beta.
La invención se refiere al uso de compuestos de
la fórmula I, así como a las sales fisiológicamente compatibles
para la preparación de un medicamento para la inhibición de la
biosíntesis del colágeno.
La invención se refiere al uso de compuestos de
la fórmula I, así como a las sales fisiológicamente compatibles,
para la preparación de un medicamento para la inhibición de la
prolil-4-hidroxilasa.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos de la fórmula I, así como las sales fisiológicamente
compatibles, para la preparación de un medicamento contra
enfermedades fibróticas.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos de la fórmula I, así como las sales fisiológicamente
compatibles, para la preparación de un medicamento contra
enfermedades fibróticas del hígado, de los riñones, de los pulmones
y de la piel.
Por último, la invención se refiere a los
compuestos de la fórmula I para uso como medicamentos. En
particular, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula
I para empleo como fibrosupresores.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos de la fórmula Ia así como a las sales fisiológicamente
compatibles para la preparación de un medicamento contra
enfermedades fibróticas del hígado.
Compuestos de las fórmulas I o Ia con
4-mercapto son asimismo eficaces inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa. Las
correspondientes amidas del ácido
3-mercapto-piridin-2-carboxílico
son conocidas a partir del documento EP-A 0 661
269 (HOE 93/F 437K).
Además, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
general I.
La preparación de los compuestos de la fórmula I
se efectúa
- 1.i)
- haciendo reaccionar ácidos isoquinolin-3-carboxílicos de la fórmula II con los aminoésteres de la fórmula III para dar los amidoésteres de la fórmula IV, y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
- 1.ii)
- liberando los compuestos de la fórmula I a partir de sus ésteres de la fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
R = H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo 4-hidroxi del compuesto
de la fórmula II puede presentarse, en este caso, también protegido.
Grupos protectores adecuados (GP = grupos protectores) tales como
son habituales para el experto en la materia, son en particular
bencilo, p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, alquilo, metoximetilo (MOM),
metiltio, benciloximetilo (BOM), t-butiloximetilo,
2-metoxietoximetilo (MEM) y tetrahidropiranilo
(THP).
Otros grupos protectores y las condiciones de su
disociación (transformación de compuestos de la fórmula V en
compuestos de la fórmula I) se describen por Theodoro W. Greene,
Peter G.M. Wuts, en Protective Groups in Organic Synthesis, segunda
edición 1991, John Wiley, Capítulos 2 y 3, páginas 10 a 174.
Procedimientos adecuados para la formación de
amidas (reacción 1.i) son los métodos de la activación con carboxilo
y las reacciones de condensación conocidas por la Química de los
Péptidos.
Como reactivos para la activación de ácidos
carboxílicos pueden encontrar aplicación las sustancias conocidas
por el experto en la materia tales como cloruro de tionilo, cloruro
de oxalilo, cloruro de pivaloílo, derivados de ésteres de ácido
clorofórmico o N,N'-carbonildiimidazol. Los
derivados activados de los compuestos de la fórmula II se hacen
reaccionar in situ, después de la preparación, con los
derivados de amida de la fórmula III.
Un agente de condensación adecuado es, por
ejemplo, la combinación de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
(PyBOP) y N-etilmorfolina.
\newpage
Disolventes adecuados son diclorometano,
tetraclo-rometano, acetato de butilo, acetato de
etilo, tolueno, tetrahidrofurano, dimetoxietano,
1,4-dioxano, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido,
nitrometano y/o piridina.
Acidos
4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílicos
sustituidos o sus ésteres de las fórmulas II (IIa y IIb) son
accesibles a partir de los correspondientes ésteres del ácido
4-hidroxi-1-(2H)-isoquinolon-3-carboxílico
de la fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
R = H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres del ácido
4-hidroxi-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico
de la fórmula V se pueden preparar según los siguientes
métodos:
- 1.
- Por reacción de anhídridos de ácido ftálico con ésteres de ácido isocianoacético/DBU y la isomerización en condiciones ácidas de los 1,3-oxazoles aislados tal como se describe en M. Suzuki et al., Synthesis 1978, 461 y K. Nunami, M. Suzuki. Chem. Pharm. Bull. 27, 1373 (1979),
o
- 2.
- Mediante la reacción por transposición, catalizada por alcoholatos, de ftalimidoacetatos de la fórmula VI para dar ésteres de hidroxiisoquinolona (reacción de transposición de Gabriel-Colman) tal como se describe, por ejemplo, en L.R. Caswell, P.C. Atkinson, J. Heterocycl. Chem. 1966, 328; ibid, 1968, 865; ibid, 1973, 407.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R = H, alquilo
(C_{1}-C_{8}), bencilo
\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de los compuestos de la
fórmula Ia, los compuestos de las fórmulas IIa o IIb se hacen
reaccionar con 2-aminoetanol.
Los compuestos de la fórmula I y Ia son
inhibidores de la
prolil-4-hidroxilasa. La inhibición
de esta enzima se determinó tal como se describe por Kaule y
Günzler en Anal. Biochem. 184, 291 a 297 (1990).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de las fórmulas I y Ia conformes
a la invención poseen, además, valiosas propiedades farmacológicas
y muestran en particular una actividad antifibrótica.
La actividad antifibrótica se puede determinar
en el modelo de la fibrosis hepática inducida por tetracloruro de
carbono. Para ello se trata dos veces por semana a ratas con
CCl_{4} (1 ml/kg) - disuelto en aceite de oliva -. La sustancia
de ensayo se administra diariamente, eventualmente incluso dos veces
al día per os o por vía intraperitoneal - disuelta en un disolvente
compatible adecuado -. La magnitud de la fibrosis hepática se
determina histológicamente y la porción de colágeno en el hígado se
analiza mediante determinación con hidroxiprolina - tal como se
describe por Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 y
siguientes (1967)) -. La actividad de la fibrogénesis se puede
determinar por determinación radioinmunológica de fragmentos de
colágeno y péptidos de procolágeno en el suero. Los compuestos
conformes a la invención son activos en este modelo en una
concentración de 1 a 100 mg/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
En comparación directa con los animales no
tratados, el contenido en hidroxiprolina del hígado aumentó en un
200% mediante el tratamiento con tetracloruro de carbono al cabo de
4 semanas (aplicación por dos veces por semana). La medición de la
inhibición de la formación de hidroxiprolina por parte de las
sustancias de ensayo se refirió a este nivel.
\vskip1.000000\baselineskip
En este caso, los animales de ensayo se trataron
durante 2 semanas sólo con tetracloruro de carbono y, acto seguido,
durante las 2 semanas siguientes, con tetracloruro de carbono y
sustancia de ensayo. Las sustancias de ensayo se aplicaron por vía
intraperitoneal 2 veces al día en la cantidad total indicada.
\hskip0,5cm * aplicación oral.
La actividad de la fibrogénesis se puede
determinar por determinación radioinmunológica del propéptido
N-terminal de colágeno tipo III o de los dominios
de reticulación N- o C- terminales del colágeno tipo IV (colágeno 7s
o colágeno NC_{1} tipo IV) en el suero.
Para este fin, se midieron las concentraciones
de hidroxiprolina, procolágeno-péptido III, colágeno
7s y colágeno NC tipo IV en el hígado de
- a)
- ratas no tratadas (testigos)
- b)
- ratas a las que se administró tetracloruro de carbono, (testigos CCl_{4})
- c)
- ratas a las que se administró primero CCl_{4} y a continuación un compuesto conforme a la invención
(este método de ensayo se describe
por Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; en The
Liver, C. Rouiller, vol. 2, 5. 335 a 476, Nueva York, Academic
Press,
1964).
Además, se puede detectar una actividad de los
compuestos conformes a la invención en los siguientes sistemas.
\vskip1.000000\baselineskip
El tejido del hígado transforma de forma
selectiva proinhibidores inactivos en sustancias inhibidoras de
prolil-4-hidroxilasa con actividad
inhibidora, cuyo efecto se despliega principalmente en este órgano.
Con el fin de investigar el efecto inhibidor de proinhibidores
activos de este tipo, los compuestos se emplearon en experimentos de
perfusión en el hígado aislado de ratas. El efecto inhibidor se
midió a continuación en un ensayo de
prolil-4-hidroxilasa.
Ratas Wistar machos no en ayunas de
200-300 g de peso corporal (Hoe: WISKf (SPF71)) se
narcotizaron con pentobarbital (5 mg/100 g de peso corporal i.p.).
Después de canular la vena porta, el hígado se lavó durante 3 min
con 100 ml de solución de cloruro sódico heparinizada (5 UI/ml) de
37ºC. El líquido abandonó el hígado a través de la vena cava a la
que se había practicado una incisión. A continuación, se retiró el
órgano, se conectó al aparato de perfusión y se perfundió
haciéndolo recircular durante 2 horas con 100 ml de medio a un
caudal de 30 ml/min. Para la perfusión se utilizó tampón de
Krebs-Ringer con eritrocitos de vacuno. Para ello,
la sangre de vacuno se mezcló en el matadero con una solución de
citrato 1:1 inmediatamente después de la extracción. Esta mezcla se
centrifugó durante 10 min a 6000 rpm y se eliminó el material
sobrenadante. Este proceso se repitió una vez con solución de
cloruro de sodio y dos veces con tampón
Krebs-Ringer. La solución de perfusión definitiva
contenía 33,3% del sedimento de eritrocitos y 66,7% de tampón
Krebs-Ringer (Schimassek, H. Biochem. Z. 336 (1963)
460-467).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Aparato de perfusión (Ryoo, H. y Tarver, H.
P.S.E.B.M. 128 (1968) 760-772): el elemento central
del aparato es un cilindro termostatizado con una plaza extraíble
para el depósito del órgano. La manguera de salida se prolonga y su
extremo inferior se conecta a una bomba peristáltica. Antes del
retorno del material perfundido al baño de órganos se hace pasar a
través de una espiral de vidrio que sirve como intercambiador de
calor, que mantiene constante la temperatura a 37ºC. En el suelo
del cilindro, el material perfundido se gasifica con 70 ml de una
mezcla de CO_{2}/O_{2} (5:95%) por minuto. Con el fin de evitar
la formación de espuma, se añaden por ml de solución de perfusión
14 \mul de solución de Genapol® PF-10 al 0,1%.
Muestras para el análisis son retiradas del material perfundido en
un punto antes de la entrada en el órgano perfundido.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sustancias de ensayo se añadieron a la
solución de perfusión en el instante t=0 y 60 min en concentraciones
de en cada caso 100 ó 50 \mug/ml. Después de una duración de
perfusión de 120 min, se extrajo de la solución de perfusión una
muestra para el análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad inhibidora de los metabolitos que
resultaban durante la perfusión durante dos horas en el hígado se
determinó en un ensayo in vitro de la
prolil-4-hidroxilasa. La enzima se
purifica, tal como se describe en la bibliografía, de embriones de
gallina de 14 días de edad (Tuderman, L.,
Kuutti-Savolainen, E.R. y Kivirikko, K.I., Eur. J.
Biochem. 52 (1975) 9-16; Kedersha, N.L. y Berg,
R.A., Kollagen Rel. Res. 1 (1981) 345-353). El
ensayo enzimático se lleva a cabo según Kaule y Günzler (Kaule G. y
Günzler, V., Anal. Biochem. 184 (1990) 291-297).
Las curvas de dosis-efecto se obtuvieron mediante
series de dilución, partiendo de la solución de perfusión no
diluida.
Este modelo sirve para la detección de la
inhibición aguda de la
prolil-4-hidroxilasa in vivo.
Para ello, se aplica a ratas de ambos sexos (sanas o con fibrosis
hepática inducida) la sustancia de ensayo o el correspondiente
vehículo (por vía intraperitoneal, intravenosa, per os) y, después
de la administración de la sustancia, se administra por vía
intraperitoneal ^{14}C-L-prolina
(250 \muCi/kg de peso corporal). Después se efectúa de nuevo una
aplicación intraperitoneal de
^{14}C-L-prolina (250 \muCi/kg
de peso corporal). Por último, los animales se desangran bajo
narcosis con pentobarbital y se les extrae el hígado. La
purificación del colágeno hepático mediante digestión con pepsina y
la precipitación fraccionada con sulfato de amonio se efectuaron de
manera correspondiente a protocolos publicados (Ref. 1,2). El
colágeno del hígado purificado se hidrolizó y el contenido en
^{14}C-hidroxiprolina y
^{14}C-prolina se determinó por análisis de
aminoácidos mediante cromatografía de intercambio de iones. Una
inhibición de la
prolil-4-hidroxilasa resulta de una
disminución del cociente ^{14}C-hidroxiprolina/
[^{14}C-hidroxiprolina +
^{14}C-prolina]. Como sustancia de referencia se
utiliza 2,2'-dipiridilo. (Ref. 1: Chojkier, M. 1986.
Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats. J.
Clin. Invest. 78: 333-339 y Ref. 2: Ogata I., et
al. 1991. Minor contribution of hepatocytes to collagen
production in normal and early fibrotic livers. Hepatology
14:361-367).
Para el ensayo de sustancias inhibidoras de
prolil-4-hidroxilasa en cultivos de
células se utilizan los siguientes tipos de células:
fibroblastos de la piel humanos normales
(Normal human fibroblasts, NHDF) y células
acumuladoras de grasa primarias del hígado de ratas (fat storing
cells, Ref. 2). Para ello, las células se cultivan en presencia de
sustancias inhibidoras. Al mismo tiempo, se marca metabólicamente
mediante
4-^{3}H-L-prolina
y ^{14}C-prolina el colágeno sintetizado de nuevo
en este tiempo. La influencia de las sustancias de ensayo sobre el
grado de hidroxilación del colágeno se determina a continuación de
manera correspondiente al método de Chojkier et al (Ref. 3).
Como sustancia de referencia se emplea
2,2'-dipiridilo. 1.: Blomhoff, R., Berg T. 1990.
Isolation and cultivatión of rat liver stellate cells. Methods
Enzymol. 190: 59-71 y 2.: Chojkier, M., Peterkofsky,
B., Bateman., J. 1980. A new method for determining the extent of
proline hydroxylation by measuring changes in the ratio of
[4-^{3}H]:[^{14}C] proline in collagenase
digests. Anal. Biochem. 108: 385-393).
En el tratamiento crónico durante hasta 6
semanas de ratas macho (Fischer F344, Sprague Dawley, Wistar) con
el compuesto del ejemplo 9,
(N-((1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il)-carbonil)glicina,
disuelto en agua/NaHCO_{3}, administración de 2 veces 25 mg/kg
i.p./día) no se pudo detectar ninguna esteatosis del hígado.
Los compuestos de las fórmulas I y Ia pueden
encontrar aplicación como medicamentos en forma de preparados
farmacéuticos a los cuales contienen eventualmente con soportes
farmacéuticamente compatibles. Los compuestos pueden encontrar
aplicación como agentes curativos, por ejemplo en forma de
preparados farmacéuticos que contienen a estos compuestos en mezcla
con un soporte, orgánico o inorgánico, farmacéuticamente adecuado
para la administración enteral, percutánea o parenteral tal como
por ejemplo agua, goma arábiga, gelatina, lactosa, almidón,
estearato de magnesio, talco, aceites vegetales,
polialquilenglicoles, vaselina, etc.
Para este fin, se pueden administrar por vía
oral en dosis de 0,1 a 25 mg/kg/día, de preferencia 1 a 5,0
mg/kg/día, o por vía parenteral en dosis de 0,01 a 5 mg/kg/día, de
preferencia 0,01 a 2,5 mg/kg/día, en particular 0,5 a 1,0
mg/kg/día. La dosificación también se puede aumentar en casos
graves. Sin embargo, en muchos casos son suficientes también dosis
menores. Estos datos se refieren a una persona adulta de
aproximadamente 75 kg de peso.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Bajo los ejemplos descritos a continuación, los
compuestos de la fórmula I conformes a la invención se designan
N-((isoquinolin-3-il)carbonil)glicinas.
La designación N-(carboximetil)amidas del ácido
isoquinolin-3-carboxílico
sustituidas (glicinamidas del ácido
isoquinolin-3-carboxílico) es
asimismo posible.
Ejemplo de Referencia
1
- a)
- Ester dietílico del ácido 4-(2-propiloxi)ftálico
- \quad
- 54 g de ácido 4-hidroxiftálico se esterificaron durante 4 h a reflujo en 1,2 l de etanol y 25 ml de ácido sulfúrico concentrado. Se obtuvieron 60 g (0,252 moles) de éster dietílico que, a continuación, se agitó durante 30 min a 80ºC en 250 ml de N,N-dimetilacetamida con 37,3 g (0,27 moles) de carbonato de potasio en polvo. A 40ºC se añadieron gota a gota 25,7 ml (0,26 moles) de yoduro de 2-propilo y se agitó durante 90 min a 100ºC. Después del enfriamiento, se concentró en vacío, el residuo en agua se diluyó con ácido clorhídrico 2N a pH 7 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después del secado sobre sulfato de magnesio y de la concentración, se obtuvieron 65 g de un producto bruto oleoso.
- b)
- Acido 4-(2-propiloxi)ftálico
- \quad
- 65 g del diéster precedente se incorporaron a 20ºC en 400 ml de KOH etanólico 3N y se agitaron durante 1 h a 45ºC. La sal de K precipitada se filtró con succión, se disolvió en agua, se llevó a pH 1 bajo enfriamiento con ácido clorhídrico acuoso concentrado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después del secado y de la concentración de la fase orgánica, se obtuvieron 44 g del compuesto del enunciado, p.f. 116-118ºC.
- c)
- Acido 4-((2-propiloxi)ftaloil)amino-acético
- \quad
- 44 g (0,2 moles) del ácido dicarboxílico precedente se agitaron durante 1 h a una temperatura del baño de 200ºC en un matraz abierto en 250 ml de Dowtherm con 16 g (0,2 moles) de glicina. Después del enfriamiento, se mezcló con 800 ml de éter de petróleo, la resina precipitada se recogió en 400 ml de solución de bicarbonato de sodio saturada, se extrajo dos veces con acetato de etilo, la fase acuosa se llevó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 2N, se extrajo dos veces con diclorometano y la fase orgánica se secó y concentró. Se obtuvieron 47 g de producto, p.f. 120-122ºC.
- d)
- Ester (1-butílico) del ácido 4-((2-propiloxi)ftaloil)-iminoacético
- \quad
- 47 g del producto precedente se agitaron durante 1 h a reflujo en 600 ml de 1-butanol con 9 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después del enfriamiento, se concentró en vacío. El residuo se disolvió en 300 ml de acetato de etilo, esta solución se sacudió con solución acuosa de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se secó, se concentró y el residuo (54 g) se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano (1:5). Se obtuvieron 42,4 g de producto, p.f. 83-85ºC.
- e)
- Ester (1-butílico) del ácido 4-hidroxi-7-(2-propiloxi)-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico (A) y éster (1-butílico) del ácido 4-hidroxi-6-(2-propiloxi)-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico (B)
- \quad
- Bajo una atmósfera de nitrógeno se disolvieron 3,2 g (140 milimoles) de sodio a 60-80ºC con agitación en 350 ml de 1-butanol. A 20ºC se añadieron entonces 22,3 g (70 milimoles) del compuesto precedente y se agitaron durante 45 min a 95ºC. La solución de reacción se tiñió desde incolora hacia negra y luego hacia verde. Después del enfriamiento, la solución se incorporó con agitación en 300 ml de ácido clorhídrico 2N, se filtró con succión y el residuo se trató con 150 ml de dietiléter. Se obtuvieron 11,5 g del producto (B), p.f. 168-170ºC. A partir de las aguas madre se obtuvieron 1,2 g del producto A.
- \quad
- La fase en butanol se secó, se concentró en vacío y el residuo obtenido se llevó a cristalización con dietiléter. Se obtuvieron 5,2 g del producto A, p.f. 118-123ºC. Una diferenciación de los isómeros A y B se consigue también en CCD con acetato de etilo en gel de sílice: A: R_{f} aprox. 0,5; B: R_{f} aprox. 0,35.
- f)
- Ester (1-butílico) del ácido 1-cloro-4-hidroxi-7-(2-propiloxi)isoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- 12 g del compuesto anterior se calentaron hasta ebullición durante 30 min en 120 ml de oxicloruro de fósforo. Después de la elaboración y cromatografía con acetato de etilo/heptano (1:5) en gel de sílice: 7,3 g de producto, p.f. 60-62ºC.
- g)
- Acido 1-cloro-4-hidroxi-7-(2-propiloxi)isoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- 3,7 g (11 milimoles) del éster precedente se calentaron a reflujo durante 1 h en 150 ml de lejía de sosa 2N/etanol (1:1). Se concentró en vacío, se acidificó, se mezcló con tetrahidrofurano hasta que la solución se volvió transparente, se concentró en vacío y se filtraron con succión 3,0 g del producto precipitado, p.f. 139-141ºC.
\global\parskip1.000000\baselineskip
- h)
- Ester N-((1-cloro-4-hidroxi-7-(2-propiloxi)isoquino-lin-3-il)carbonil)glicin-(1-pentilíco)
- \quad
- 4,8 g (17 milimoles) del ácido isoquinolincarboxílico precedente se mezclaron en 600 ml de diclorometano con 8,9 ml (70 milimoles) de N-etilmorfolina (NEM), 6,3 g (20 milimoles) de éster glicin-(1-pentílico)-tosilato, 2,7 g (20 milimoles) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) y 8,5 g (20 milimoles) de metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N'-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (CMC) y se agitó durante 8 días a 20ºC.
- \quad
- Después se concentró en vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase en acetato de etilo se sacudió con ácido clorhídrico acuoso 2N, luego con agua, se secó y se concentró.
- \quad
- Se obtuvieron 3,5 g de producto, p.f. 70-72ºC. Después de tratamiento con éter de petróleo, p.f. 73-75ºC.
- i)
- El compuesto del enunciado se obtuvo como sigue:
- \quad
- 4,6 g (11 milimoles) del éster glicínico precedente se agitaron durante 1 h en 100 ml de lejía de sosa metanólica 1,5N, formándose al cabo de 15 min un precipitado espeso. Después se concentró en vacío, el residuo se disolvió en agua, se sacudió una vez con dietiléter, se clarificó con carbón activo y se acidificó bajo enfriamiento con ácido clorhídrico acuoso.
- \quad
- Se obtuvieron 3,5 g del producto incoloro, p.f. 207-208ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 1-cloro-4-hidroxi-6-(2-propiloxi)isoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- 2,0 g del compuesto B del ejemplo 1e) se hicieron reaccionar, análogamente a 1f), con oxicloruro de fósforo. Después de la cromatografía con heptano/acetato de etilo (4:1) en gel de sílice, se aislaron 1,5 g de producto, p.f. 116-118ºC (en éter de petróleo).
- b)
- Acido 1-cloro-4-hidroxi-6-(2-propiloxi)isoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- 3,3 g del éster precedente se saponficaron análogamente al Ejemplo 1g). Se obtuvieron 2,8 g de producto, p.f. 186-188ºC (en ácido clorhídrico acuso/tetrahidrofurano).
- c)
- Ester N-((1-cloro-4-hidroxi-6-(2-propiloxi)isoquinolin-3-il)carbonil)glicin-(1-pentílico)
- \quad
- 2,8 g (10 milimoles) del ácido carboxílico precedente se hicieron reaccionar, análogamente al Ejemplo 1h), durante 48 h con 3,2 g (10 milimoles) de éster glicin-(1-pentílico)-tosilato, 6 ml (40 milimoles) de NEM, 1,35 g (10 milimoles) de HOBT y 42,4 g (10 milimoles) de CMC. Se obtuvieron 1,33 g de producto, p.f. 75-77ºC (en éter de petróleo).
- d)
- El compuesto del enunciado se obtuvo saponificando 0,45 g del éster glicínico precedente a 20ºC en 50 ml de lejía de sosa metanólica 1,5 N. Después de la concentración, el producto se llevó a cristalización después de mezcladura con ácido clorhídrico acuoso.
- \quad
- Se obtuvieron 0,37 g de producto, p.f. 223-225ºC.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 3 a 8
se obtuvieron análogamente a los Ejemplos 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 4-metoxiftaloiliminoacético
- \quad
- P.f. 63-64ºC (en éter de petróleo)
- b)
- Ester (1-butílico) del ácido 4-hidroxi-7-metoxi-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 125-127ºC (en dietiléter). Contenido, aprox. 90%.
- c)
- Ester (1-butílico) del ácido 1-cloro-4-hidroxi-7-metoxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 112ºC (en éter de petróleo)
- d)
- Acido 1-cloro-4-hidroxi-7-metoxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 185ºC (en ácido clorhídrico acuoso, tetrahidro-furano)
- e)
- Ester N-((1-cloro-4-hidroxi-7-metoxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicin-(1-pentílico)
- \quad
- P.f. 93-94ºC (en éter de petróleo)
- f)
- El compuesto del enunciado se obtuvo mediante saponificación del éster glicínico precedente.
- \quad
- P.f. 231ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetrahidro-furano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 4-hidroxi-6-metoxi-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 193-195ºC (en ácido clorhídrico acuoso/1-butanol)
- b)
- Ester (1-butílico) del ácido 1-cloro-4-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 114-116ºC (en éter de petróleo)
- c)
- Acido 1-cloro-4-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 174-176ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetrahidrofurano)
- d)
- Ester N-((1-cloro-4-hidroxi-6-metoxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicin-(1-pentílico)
- \quad
- P.f. 109-111ºC (en éter de petróleo).
- e)
- El compuesto del enunciado se obtuvo mediante saponificación del éster glicínico anterior.
- \quad
- P.f. 212-214ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetrahidrofurano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
- a)
- Acido 4-(1-butiloxi)ftálico
- b)
- Acido 4-((1-butiloxi)ftaloilimino)acético
- c)
- Ester (1-butílico) del ácido 4-((1-butiloxi)ftaloilimino)acético
- d)
- Ester (1-butílico) del ácido 7-(1-butiloxi)-4-hidroxi-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 133-135ºC (en n-heptano/acetato de etilo (3:2))
- e)
- Ester (1-butílico) del ácido 7-(1-butiloxi)-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- f)
- Acido 7-(1-butiloxi)-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 140-142ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetrahidrofurano)
- g)
- Ester N-((7-(1-butiloxi)-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicin-(1-butílico)
- \quad
- P.f. 78-80ºC (en éter de petróleo)
- h)
- El compuesto del enunciado se obtuvo a partir de la saponificación del éster glicínico anterior.
- \quad
- P.f. 158-160ºC (en acetato de etilo).
\newpage
Ejemplo de Referencia
6
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 6-(1-butiloxi)-4-hidroxi-1(2H)-isoquinolon-2-carboxílico
- \quad
- P.f. 160-162ºC (en n-heptano/acetato de etilo (1:1))
- b)
- Ester (1-butílico) del ácido 6-(1-butiloxi)-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 76-78ºC (en n-heptano/acetato de etilo (1:1))
- c)
- Acido 6-(1-butiloxi)-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 112-113ºC (en tetrahidrofurano/etanol)
- d)
- Ester N-((6-(1-butiloxi)-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)-glicinbencílico
- e)
- Compuesto del enunciado
- \quad
- P.f. 182-184ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetrahidrofurano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 4-benciloxiftaloiliminoacético
- \quad
- P.f. 59-61ºC (en n-heptano/acetato de etilo (1:1))
- b)
- Ester (1-butílico) del ácido 6-benciloxi-4-hidroxi-1(2H)-ixoquinolon-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 193-195ºC (en butanol/acetato de etilo)
- c)
- Ester (1-butílico) del ácido 6-benciloxi-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- d)
- Acido 6-benciloxi-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 203-205ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetra-hidrofurano)
- e)
- Ester N-((6-benciloxi-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicin-etílico
- \quad
- P.f. 124-127ºC (en diisopropiléter)
- f)
- Compuesto del enunciado
- \quad
- P.f. 210-211ºC (en dietiléter).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 7-benciloxi-4-hidroxi-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico
- b)
- Ester (1-butílico) del ácido 7-benciloxi-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 115-117ºC (en éter de petróleo)
- c)
- Acido 7-benciloxi-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 166-168ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetrahidrofurano)
- d)
- Ester N-((7-benciloxi-1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)glicin-(1-pentílico)
- \quad
- P.f. 121-123ºC (en diisopropiléter)
\newpage
- e)
- Compuesto del enunciado
- \quad
- P.f. 194-196ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetra-hidrofurano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
- a)
- Ester metílico del ácido 1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- 2,84 g (13 milimoles) de éster metílico del ácido 4-hidroxi-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico (preparado tal como se describe en M. Suzuki, Synthesis 1978, 461) se agitaron durante 3 h a 70ºC en 25 ml de oxicloruro de fósforo. Después del enfriamiento, se añadió a 500 ml de hielo/agua, el precipitado se filtró con succión a la mañana siguiente y se secó a 70ºC en el irradiador de IR.
- \quad
- Se obtuvieron 2,96 g de producto, p.f. 168ºC.
- b)
- Acido 1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- 41,0 g (0,17 milimoles) del éster precedente se agitaron durante 5 h a 90ºC en 500 ml de etanol y 500 ml de lejía de sosa acuosa 2N. Después de acidificar con ácido clorhídrico acuoso hasta pH 2, se obtuvieron 38,9 g de producto, p.f. 192ºC (con descomposición).
- c)
- Ester N-((1-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)-glicinmetílico
- \quad
- 1,12 g (5,0 milimoles) del ácido carboxílico precedente y 0,63 g (5,0 milimoles) de hidrocloruro de éster glicinmetílico se mezclaron en diclorometano anhidro con 0,7 ml de trietilamina, 2,60 g de hexafluorofos-fato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) y 1,7 ml de etildiisopropilamina y se agitaron durante 3 h a 20ºC. Después de separar por filtración del material no disuelto, se lavó tres veces con agua, la fase orgánica se secó, se concentró y el residuo se purificó con diclorometano en gel de sílice.
- \quad
- Se obtuvieron 0,72 g de producto, p.f. 129ºC.
- d)
- El compuesto del enunciado se obtuvo agitando durante 2 h a 20ºC 14,1 g (48,1, milimoles) del éster precedente en 100 ml de tetrahidrofurano disuelto con 100 ml de lejía de sosa 1 N. Después se concentró en vacío, se diluyó con agua, se extrajo tres veces con diclorometano, la fase acuosa se llevó a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado y el producto precipitado se filtró con succión y se secó. Se obtuvieron 12,38 g de producto, p.f. 213ºC (con descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
(Se obtuvo análogamente a M. Suzuki et
al., Synthesis 1978, 461 o K. Nunami, M. Suzuki, Chem. Pharm.
Bull 27, 1373 (1979)).
- a)
- Ester metílico del ácido 6,7-dicloro-4-hidroxi-1(2H)-isoquinolon-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 295ºC (con descomposición, en metanol)
- b)
- Ester metílico del ácido 1,6,7-tricloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 246-248ºC (en agua)
- c)
- Acido 1,6,7-tricloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 200ºC (con descomposición, en ácido clorhídrico acuoso/tetrahidrofurano)
- d)
- Ester N-((1,6,7-tricloro-4-hidroxi-isoquinolin-3-il)-carbonil)glicin-(1-butílico)
- \quad
- P.f. 156-158ºC (en diisopropiléter)
- e)
- Compuesto del enunciado
- \quad
- P.f. 295ºC (con descomposición, en ácido clorhídrico acuoso).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
- a)
- Acido 8-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 209ºC (en ácido clorhídrico acuoso)
- b)
- Ester N-((8-cloro-4-hidroxiisoquinolin-3-il)carbonil)-glicinmetílico
- \quad
- P.f. 103ºC (en acetato de etilo/n-heptano (1:1))
- c)
- Compuesto del enunciado
- \quad
- P.f. 232ºC (en agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
- a)
- Acido 4-hidroxi-8-metoxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 217ºC (en ácido clorhídrico acuoso)
- b)
- Compuesto del enunciado
- \quad
- P.f. 168ºC (en agua).
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 7-(1-butiloxi)-4-hidroxiisoquinolin-3-il-carboxílico
El compuesto del Ejemplo 5e) se hidrogenó
primeramente en tetrahidrofurano con Pd e hidrógeno. Una reacción
completa se consigue en metanol más 5% de ácido fórmico con Pd/C;
producto bruto oleoso.
- b)
- Acido 7-(1-butiloxi)-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 180ºC (con descomposición, en ácido clorhídrido acuoso/tetrahidrofurano)
- c)
- Ester N-((7-((1-butil)oxi)-4-hidroxiisoquinolin-3-il)-carbonil)glicin-(1-butílico)
- \quad
- Producto bruto oleoso
- d)
- Compuesto del enunciado
- \quad
- P.f. 151-153ºC (en ácido clorhídrico acuoso).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
- a)
- Ester (1-butílico) del ácido 6-(1-butiloxi)-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico se obtuvo por hidrogenación del compuesto del Ejemplo 6b); producto bruto oleoso.
- b)
- Acido 6-(1-butiloxi)-4-hidroxiisoquinolin-3-carboxílico
- \quad
- P.f. 185-187ºC (en ácido clorhídrico acuoso/tetra-hidrofurano)
- c)
- Ester N-((6-(1-butiloxi)-4-hidroxiisoquinolin-3-il)-carbonil)glicinbencílico
- \quad
- P.f. 98-100ºC (en n-heptano/acetato de etilo(1:1))
\newpage
- d)
- El compuesto del enunciado se obtuvo por hidrogenación del éster bencílico precedente.
- \quad
- P.f. 199-200ºC (en éter de petróleo).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al compuesto del Ejemplo 1 se
pueden obtener los compuestos de los Ejemplos 16 a 18.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
19
0,3 g del compuesto del Ejemplo 1f se agitaron
en 5 ml de 2-aminoetanol durante 1 h a 85ºC. Después
se mezcló con 30 ml de agua, se ajustó a pH 1 con ácido clorhídrico
acuoso semiconcentrado, bajo enfriamiento, se extrajo dos veces con
acetato de etilo, se secó, se concentró y el residuo se llevó a
cristalización con un poco de diisopropiléter/éter de petróleo
(1:1).
Se obtuvieron 0,21 g del compuesto del
enunciado, p.f. 102-104ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
20
El compuesto del enunciado se preparó partiendo
del compuesto 2a) y 2-aminoetanol, análogamente al
Ejemplo 19.
P.f. 155-156ºC (en éter de
petróleo).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
21
El compuesto del enunciado se preparó partiendo
del compuesto 3c) y 2-aminoetanol, análogamente al
Ejemplo 19.
P.f. 165-167ºC (en
diisopropiléter).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
22
El compuesto del enunciado se preparó partiendo
del compuesto 4a) y 2-aminoetanol, análogamente al
Ejemplo 19.
P.f. 117-119ºC (en
diisopropiléter).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
23
El compuesto del enunciado se preparó partiendo
del compuesto 5e) y 2-aminoetanol, análogamente al
Ejemplo 19.
P.f. 118-120ºC (en
diisopropiléter).
Claims (30)
1. Compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en que
significan
- R^{1}
- hidrógeno,
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- con
- \quad
- x = 0 ó 1,
- \quad
- f = 1-5 y
- \quad
- g = 1 a (2f+1),
- R^{3}
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
R^{4} y R^{5} hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{5}), flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo, ciano, alcoxi (C_{1}-C_{5})
o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
incluidas las sales
fisiológicamente
eficaces.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1, en que
- R^{1}
- significa hidrógeno,
\newpage
- R^{2}
- significa alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, trifluorometilo, hidroxi, benciloxi, o fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- con
- \quad
- x = 0 ó 1,
- \quad
- f = 1-5 y
- \quad
- g = 1 a (2f+1),
- R^{3}
- significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, hidroxi, benciloxi o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
- R^{4}
- significa hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, trifluorometilo, ciano o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes, y
- R^{5}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{5}), cloro, benciloxi, fluoroalcoxi con x = 0, f = 1,
- R^{3}
- es hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{5}), cloro, benciloxi,
- R^{4}
- es hidrógeno, cloro, metoxi,
- R^{5}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, hidroxi, benciloxi,
- R^{3}
- es hidrógeno, alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, hidroxi, benciloxi,
- R^{4}
- es hidrógeno, cloro,
- R^{5}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, benciloxi, y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
\newpage
6. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es cloro,
- R^{3}
- es alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, benciloxi, y
R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es cloro,
- R^{3}
- es hidrógeno o cloro,
- R^{4}
- es alcoxi (C_{1}-C_{6}), cloro, benciloxi, y
- R^{5}
- es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{6}) o benciloxi, y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1 ó 2, en que
- R^{1}
- es hidrógeno,
- R^{2}
- es alcoxi (C_{1}-C_{6}), y
R^{3}, R^{4} y R^{5} son
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
10.
N-((4-hidroxi-7-(2-propil)oxi)isoquinolin-3-il)-carbonil)glicina.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de la fórmula Ia
en que
significan
- R^{1}
- hidrógeno o cloro,
- R^{2}
- alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cloro, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- con
- \quad
- x = 0 ó 1,
- \quad
- f = 1-5 y
- \quad
- g = 1 a (2f+1),
- R^{3}
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), flúor, cloro, ciano, trifluorometilo, hidroxi o benciloxi, que eventualmente está sustituido con sustituyentes de la serie alquilo (C_{1}-C_{5}), alcoxi (C_{1}-C_{5}), o fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
R^{4} y R^{5} hidrógeno,
alquilo (C_{1}-C_{5}), flúor, cloro, bromo,
trifluorometilo,
ciano,
- \quad
- alcoxi (C_{1}-C_{5}) o
- \quad
- fluoroalcoxi de la fórmula
-O-[CH_{2}]_{x}-C_{f}H_{(2f+1-g)}F_{g},
- \quad
- en donde x, f y g están definidos como antes,
incluidas las sales
fisiológicamente
eficaces.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula Ia según la
reivindicación 11, en que
- R^{1}
- significa cloro,
- R^{2}
- significa alcoxi (C_{1}-C_{4}),
- R^{3}
- significa hidrógeno o alcoxi (C_{1}-C_{4}), y
R^{4} y R^{5} significan
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de la fórmula Ia según la
reivindicación 11, en que
- R^{1}
- significa hidrógeno o cloro,
- R^{2}
- significa alcoxi (C_{1}-C_{6}), y
R^{3}, R^{4} y R^{5}
significan
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
14.
N-(2-hidroxietil)amida de ácido
1-cloro-4-hidroxi-7-((2-propil)oxi)isoquinolin-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a
10, caracterizado porque
- 1.i)
- se hacen reaccionar ácidos quinolin-2-carboxílicos de la fórmula II con los aminoésteres de la fórmula III, en donde R significa hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}) o bencilo, para dar los amidoésteres de la fórmula IV, y
\newpage
- 1.ii)
- se liberan los compuestos de la fórmula I a partir de sus ésteres de la fórmula IV.
16. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula Ia según las reivindicaciones 11 a 14,
caracterizado porque los compuestos de la fórmula IIa
se hacen reaccionar con
2-aminoetanol, en donde R significa H, alquilo
(C_{1}-C_{8}) o
bencilo.
17. Compuestos según las reivindicaciones 1 a
14, para uso para a) la inhibición de la biosíntesis del colágeno,
o b) la inhibición de la
prolil-4-hidroxilasa.
18. Compuestos según las reivindicaciones 1 a
14, para la preparación de un medicamento para a) la inhibición de
la biosíntesis del colágeno, o b) la inhibición de la
prolil-4-hidroxilasa.
19. Compuestos según las reivindicaciones 1 a
14, para su uso como fibrosupresores.
20. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 14, para preparar un medicamento para uso como
fibrosupresores.
21. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento
contra enfermedades fibróticas.
22. Compuestos según las reivindicaciones 1 a
14, para el tratamiento de enfermedades fibróticas.
23. Compuestos según las reivindicaciones 11 a
14, para su uso en la inhibición de la biosíntesis del colágeno en
el hígado.
24. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 11 a 14, para la preparación de un medicamento para
la inhibición de la biosíntesis del colágeno en el hígado.
25. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 14, para la preparación de un medicamento
contra enfermedades fibróticas del hígado, los riñones, los
pulmones y la piel.
26. Compuestos según las reivindicaciones 1 a
14, para el tratamiento de enfermedades fibróticas del hígado, los
riñones, los pulmones y la piel.
27. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 11 a 14, para la preparación de un medicamento
contra enfermedades fibróticas del hígado.
28. Compuestos según las reivindicaciones 11 a
14, para el tratamiento de enfermedades fibróticas del hígado.
29. Medicamento que contiene compuestos según
las reivindicaciones 1 a 14.
30. Compuestos según las reivindicaciones 1 a
14, para uso como medicamentos.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19746287 | 1997-10-20 | ||
DE19746287A DE19746287A1 (de) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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ES2328156T3 true ES2328156T3 (es) | 2009-11-10 |
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ES05004047T Expired - Lifetime ES2328156T3 (es) | 1997-10-20 | 1998-10-16 | Amidas de acido isoquinolin-3-carboxilico sustituidas, su preparacion y su uso como medicamentos. |
Family Applications Before (1)
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