RU2117660C1 - Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения - Google Patents
Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2117660C1 RU2117660C1 RU93056156A RU93056156A RU2117660C1 RU 2117660 C1 RU2117660 C1 RU 2117660C1 RU 93056156 A RU93056156 A RU 93056156A RU 93056156 A RU93056156 A RU 93056156A RU 2117660 C1 RU2117660 C1 RU 2117660C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- carboxylic acid
- phenylsulfonyl
- pyridine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- -1 (phenylsulfonyl)amino Chemical group 0.000 claims abstract description 480
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 17
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 935
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 567
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 509
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 122
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 90
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 89
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- QPLGKBMWKLWTHG-UHFFFAOYSA-N 3-pentan-3-yloxypentane Chemical compound CCC(CC)OC(CC)CC QPLGKBMWKLWTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxycyclohexane Chemical compound C1CCCCC1OC1CCCCC1 OCDXZFSOHJRGIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- FPQOMNVQOKJPJS-UHFFFAOYSA-N 4-heptan-4-yloxyheptane Chemical compound CCCC(CCC)OC(CCC)CCC FPQOMNVQOKJPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 17
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- SUROENWSRXTHTD-UHFFFAOYSA-N pentan-3-yl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCC(CC)OC(C1=NC=CC=C1)=O SUROENWSRXTHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 14
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- LJWGHPOQQVQWND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylhexoxy)hexane Chemical compound CCCCC(C)COCC(C)CCCC LJWGHPOQQVQWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyloxycyclopentane Chemical compound C1CCCC1OC1CCCC1 BOTLEXFFFSMRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 11
- OBAAHRHIKSNBCU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=CC=N1 OBAAHRHIKSNBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 10
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- 125000000940 2-methoxyphenyl ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PNEBXWLVOMLIPS-UHFFFAOYSA-N benzyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PNEBXWLVOMLIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- ZIOORZGIULVNCT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2-methylhexan-3-yloxy)hexane Chemical compound CCCC(C(C)C)OC(C(C)C)CCC ZIOORZGIULVNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 4
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTGKJZSYWAITRI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylbutoxy)butane Chemical compound CCC(C)COCC(C)CC LTGKJZSYWAITRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 3
- QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=N1 QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- ZGFCDUKAUBQIBH-UHFFFAOYSA-N propyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=CC=N1 ZGFCDUKAUBQIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 2
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=N1 OMSBSIXAZZRIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJBYJBXZLXFOCG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylbutoxymethyl)pentane Chemical compound CCC(CC)COCC(CC)CC YJBYJBXZLXFOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC(CC(*)=O)Cc1ccnc(C(O)=O)c1 Chemical compound CC(CC(*)=O)Cc1ccnc(C(O)=O)c1 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GHDIHPNJQVDFBL-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexane Chemical compound COC1CCCCC1 GHDIHPNJQVDFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-nitroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)[N+]([O-])=O OQOGEOLRYAOSKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDCKLXGUZOEGM-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)propane Chemical compound COCCCOCCCOC KWDCKLXGUZOEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-butanol Chemical compound CCC(CC)CO TZYRSLHNPKPEFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1C(O)=O LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCOADTVJXSJDJI-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfonic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HCOADTVJXSJDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HZUPDAXALKWCGX-UHFFFAOYSA-N Butyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=N1 HZUPDAXALKWCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOSVIWSEYGKGM-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C1C(N=CC=C1)C(=O)O Chemical compound C(=O)=C1C(N=CC=C1)C(=O)O FDOSVIWSEYGKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUXVTTWBSTZEY-UHFFFAOYSA-N CC(C)OC(=O)C(C)OC(C)C(=O)OC(C)C Chemical compound CC(C)OC(=O)C(C)OC(C)C(=O)OC(C)C ZLUXVTTWBSTZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccccn1)=O Chemical compound CC(c1ccccn1)=O AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical compound [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BYUYRWRYAISPPF-UHFFFAOYSA-N cyclobutyloxycyclobutane Chemical compound C1CCC1OC1CCC1 BYUYRWRYAISPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N isocinchomeronic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 LVPMIMZXDYBCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCQFKEITVOTHIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1C CCQFKEITVOTHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYSUEZSIXOJFK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=N1 LJYSUEZSIXOJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к сложным эфирам ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2 карбоновой кислоты, к содержащим их фармацевтическим композициям и способу получения композиций. Сущность изобретения: сложные эфиры ацилсульфоамидо- и сульфонамидопиридин-2 карбоновой кислоты общей формулы, приведенной в описании, где X обозначает простую связь или C(O)-, R4- линейный или разветвленный алифатический C1C8-алкил; R6 обозначает радикал формулы II, за исключением -SO2H, -SO2-C-V-W (II), где C-связь, линейный или разветвленный C2-C8-алкандиил; V обозначает связь или водород; W обозначает C6-C12-арил, при условии, что исключаются следующие соединения: метил-5-{ ((фенилсульфонил) амино) карбонил} пиридин-2-карбоксилат, метил-5-{((4-метоксифенилсульфонил)амино) карбонил} - пиридин-2-карбоксилат. Соединения формулы I ингибируют ферменты пролин- и лизингидроксилазу, вызывают очень селективное подавление биосинтеза коллагена. 3 с. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к сложным эфирам ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, а также к их применению в фармацевтических композициях, обладающих антифибротической активностью, и к способу получения таких композиций.
Соединения, которые ингибируют ферменты пролин- и лизингидроксилазу, вызывают очень селективное подавление биосинтеза коллагена за счет влияния на специфическую для коллагена реакцию гидроксилирования. В процессе этой реакции связанный с протеином пролин или лизин гидроксилируется за счет ферментов пролин- соответственно лизингидроксилазы. Если этой реакции препятствуют за счет ингибиторов, то образуется функционально-неспособная, недогидроксилированная молекула коллагена, которая может переходить от клеток во внеклеточное пространство только в незначительных количествах. Недогидроксилированный коллаген, кроме того, не может встраиваться в коллагеновую матрицу и очень легко протеолитически разрушается. Как следствие этих эффектов уменьшается количество внеклеточно накапливающегося коллагена.
Ингибиторами пролингидроксилазы поэтому являются вещества, пригодные в терапии заболеваний, при которых накопление коллагена вносит свой вклад в картину заболевания. К ним относятся, среди других, фиброзы легких, печени и кожи (склеродерма), а также атеросклероз.
Известно, что фермент пролингидроксилаза эффективно ингибируется пиридин-2,4- и -2,5-декарбоновой кислотой [K.Majamaa и др., Eur.J. Biochem. 138 (1984) 239-245]. Эти соединения эффективны в качестве ингибиторов в культуре клеток, правда, только в очень высоких концентрациях [Tschank G. и др., Biochem.J. 238 (1987) 625 - 633].
В заявке ФРГ A-34 32 094 описываются сложные диэфиры пиридин-2,4- и -2,5-дикарбоновой кислоты с 1-6 C-атомами в сложноэфирной алкильной части в качестве лекарственного средства для ингибирования пролин- и лизингидроксилазы.
Эти низкоалкилированные сложные диэфиры имеют тот недостаток, что они слишком быстро в организме расщепляются до кислот и в недостаточно высокой концентрации попадают на место их действия в клетки и таким образом менее пригодны для возможного введения в качестве лекарственного средства.
В заявках ФРГ A-37 03 959, A-37 03 962 и A-37 03 963 описываются в общей форме смешанные сложные эфиры/амиды, более высокоалкилированные сложные диэфиры и диамиды пиридин-2,4- и -2,5-дикарбоновой кислоты, которые эффективно подавляют биосинтез коллагена в животной модели.
Задачей изобретения является поиск соединений, которые обладают более сильной антифибротической активностью, чем до сих пор известные соединения.
Поставленная задача решается сложными эфирами ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты общей формулы (I)
где
X обозначает простую связь или C(O)-,
R4 - линейный или разветвленный алифатический C1-C8-алкил;
R6 обозначает радикал формулы II, за исключением -SO2H,
-SO2-C-V-W (II)
где
C - связь, линейный или разветвленный C1-C8-алкандиил;
V обозначает связь или водород;
W обозначает C6-C12-арил
при условии, если C, V обозначает связь, W обозначающий C6-C12-арил включает до двух заместителей, включающих хлор, фтор, трифторметил, C1-C8-алкокси, или один заместитель, включающий: C1-C8-алканоиламино -C1-C4-алкил, C6-C12-ароиламино (C1-C2)алкил, C7-C12 аралканоиламино - C1-C2-алкил, циклогексаноиламино-(C1-C2)алкил, N-(C1-C8)-алкилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(C1C4)-алкокси- (C1-C4)-алкилкарбамоил, при этом арилсодержащие радикалы могут быть замещены одним или двумя заместителями, включающими хлор, фтор, метокси, при условии, что исключаются следующие соединения: метил-5-[((фенилсульфонил)амино) карбонил]пиридин-2-карбоксилат, метил-5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)карбонил]пиридин-2-карбоксилат.
где
X обозначает простую связь или C(O)-,
R4 - линейный или разветвленный алифатический C1-C8-алкил;
R6 обозначает радикал формулы II, за исключением -SO2H,
-SO2-C-V-W (II)
где
C - связь, линейный или разветвленный C1-C8-алкандиил;
V обозначает связь или водород;
W обозначает C6-C12-арил
при условии, если C, V обозначает связь, W обозначающий C6-C12-арил включает до двух заместителей, включающих хлор, фтор, трифторметил, C1-C8-алкокси, или один заместитель, включающий: C1-C8-алканоиламино -C1-C4-алкил, C6-C12-ароиламино (C1-C2)алкил, C7-C12 аралканоиламино - C1-C2-алкил, циклогексаноиламино-(C1-C2)алкил, N-(C1-C8)-алкилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(C1C4)-алкокси- (C1-C4)-алкилкарбамоил, при этом арилсодержащие радикалы могут быть замещены одним или двумя заместителями, включающими хлор, фтор, метокси, при условии, что исключаются следующие соединения: метил-5-[((фенилсульфонил)амино) карбонил]пиридин-2-карбоксилат, метил-5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)карбонил]пиридин-2-карбоксилат.
Изобретение относится к использованию соединений общей формулы (I), а также физиологически приемлемых солей, для получения фармацевтических композиций против фибротических заболеваний.
Соединения общей формулы (I) получают нижеописанными способами:
а) соединения, в которых X обозначает простую связь, получают следующим образом (схема 1).
а) соединения, в которых X обозначает простую связь, получают следующим образом (схема 1).
Схема действительна как для 2,4-дизамещенных производных пиридина формулы (I), так и также для 2,5-производных.
б) соединения, в которых X обозначает -CO-, получают следующим образом (схема 2).
Схема действительна как для 2,4-дизамещенных производных пиридина формулы (I), так и также для 2,5-производных.
К схеме 1 (способ а):
1) 5-Аминопиридин-2-карбоксилаты формулы (I) вводят во взаимодействие с соединениями формулы 2, в которых Z обозначает гидроксил и удаляемую группу, которая удаляется нуклеофильно, и в особенности обозначает F, хлор, бром, йод или тозилат, с получением соединений формулы 3. Это взаимодействие осуществляют в диполярном апротонном органическом растворителе или смеси растворителей. В особенности нужно назвать следующие растворители: дихлорметан, тетрахлорметан, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан и/или пиридин.
1) 5-Аминопиридин-2-карбоксилаты формулы (I) вводят во взаимодействие с соединениями формулы 2, в которых Z обозначает гидроксил и удаляемую группу, которая удаляется нуклеофильно, и в особенности обозначает F, хлор, бром, йод или тозилат, с получением соединений формулы 3. Это взаимодействие осуществляют в диполярном апротонном органическом растворителе или смеси растворителей. В особенности нужно назвать следующие растворители: дихлорметан, тетрахлорметан, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан и/или пиридин.
Реакцию проводят в случае необходимости при добавке кислотосвязующего средства, как аммиак, триэтиламин, трибутиламин, при реакционной температуре 0 - 180oC, предпочтительно 0 - 80oC. Если Z обозначает гидроксил, то речь идет о способе конденсации, который известен из химии пептидов (см. также способ Б).
2) Соединение формулы 5, согласно известным специалисту и обычным способам, с помощью спирта 4 этерифицируют до получения соединений формулы 3. Этот способ в особенности применяют тогда, когда R4 в соединениях формулы 3, получаемых по способу 1, обозначает низший алкил, в особенности метил. В этом случае эти соединения формулы 3 сначала омыляют до соединений формулы 5 и затем вводят во взаимодействие со спиртами формулы 4, где R4 не обозначает низший алкил, в особенности метил.
Путем омыления соединений формулы (I) можно получить исходные для способа 2) соединения формулы 5.
Получение известных из литературы соединений формулы (I) описывается N. Finch и др. , J.Med. Chem. (1978), т. 21, с. 1269, и Scheider и Harris, J. Org. Chem. (1984), т. 49, с. 3683.
К схеме 2 (способ б):
1) Из замещенных пиридин-2,5-дикарбоновых кислот (см. C.А., т. 68, 1968, 68840h) при условиях этерификации до сложных эфиров можно получать 5-карбоксилаты пиридин-2-карбоновой кислоты формулы 6.
1) Из замещенных пиридин-2,5-дикарбоновых кислот (см. C.А., т. 68, 1968, 68840h) при условиях этерификации до сложных эфиров можно получать 5-карбоксилаты пиридин-2-карбоновой кислоты формулы 6.
Пригодными условиями являются, например, этерификация с помощью метанола в присутствии серной кислоты, причем время реакции нужно выбирать так, чтобы протекала только полная этерификация до получения сложного диэфира, соответственно сложные диэфиры можно было отделять в виде побочных продуктов.
Получение соединений формулы 8 осуществляют из соединений формулы 6 и амидных производных формулы 7, причем может быть целесообразным активировать оба реагента с помощью вспомогательных реагентов (Губен-Вейл: Методы органической химии, т. IX, глава 19, с. 636 - 637).
В качестве реагентов для реактивации карбоновой кислоты могут найти применение известные специалисту вещества, как тионилхлорид, оксалилхлорид, пивалоилхлорид или производные сложных эфиров хлормуравьиной кислоты. Не всегда необходимо выделять эти активированные производные соединений формулы 7. Чаще всего целесообразно их, после получения, вводить во взаимодействие in situ или в виде сырых продуктов с сульфонамидными производными формулы 8.
Целесообразнее соединения формулы 7 сначала вводить во взаимодействие с неорганическим или органическим основанием, например гидроксид натрия или калия; карбонат, алкоксид, гидрид, амид натрия или калия; аммиак, триэтиламин, трибутиламин, пиридин; при температуре от -20oC до +150oC, предпочтительно при 0 - 80oC, и эту реакционную смесь вводить во взаимодействие с соединением формулы 6 или его активированной формой. Взаимодействие осуществляют в инертном растворителе, например метиленхлорид, метанол, этанол, ацетон, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид, нитрометан, диметилсульфоксид, или смеси этих растворителей.
2) Соединения формулы 9 по известным и обычным для специалиста способам этерифицируют с помощью спирта формулы 4 до соединений формулы 8 (см. способ а) 2). Этот способ применяется в особенности, когда R4 в соединениях формулы 8, которые получают согласно способу 1, обозначает низший алкил, в особенности метил. В этом случае эти соединения формулы 8 сначала омыляют до соединений формулы 9 и после этого вводят во взаимодействие со спиртами формулы 4, в которой R4 не обозначает низший алкил, в особенности метил.
3) Этот способ соответствует по существу способу а) 1. Соединения формулы 10 (получение, например, из 6) вводят во взаимодействие с соединениями формулы 2, в которых Z обозначает гидроксил или удаляемую группу, которая нуклеофильно удаляется, и в особенности фтор, хлор, бром, йод или тозилат, с получением соединений формулы 8. Это взаимодействие осуществляют в диполярном апротонном органическом растворителе или смеси растворителей. В особенности нужно назвать следующие растворители: дихлорметан, тетрахлорметан, бутилацетат, этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, 1,4-диоксан, ацетонитрил, N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, нитрометан и/или пиридин. В случае необходимости реакцию проводят при добавке кислотосвязующего средства, как аммиак, триэтиламин, трибутиламин, при реакционной температуре 0 - 180oC, предпочтительно при 0 - 80oC. Если Z обозначает гидроксил, то речь идет о методе конденсации, который известен из химии пептидов (см. также способ Б).
Для получения соединений общей формулы (I) (3, 3', 8, 8') согласно схемам 1 и 2 используют нейтральные соединения. В случае необходимости, после окончания синтеза можно осуществлять солеобразование. В качестве солеобразователей принимают во внимание предпочтительно N-алкиламины, (гидроксиалкил)амины и (алкоксиалкил)амины, например 2-этаноламин, 3-пропаноламин, 2-метоксиэтиламин, 2-этоксиэтиламин и α,α,α- трис-(гидроксиметил)метиламин (-трис-буфер, трометан), или также основные аминокислоты, например гистидин, аргинин и лизин.
Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами и проявляют в особенности антифибротическую активность.
Антифибротическое действие можно определять на модели индуцированного четыреххлористым углеродом фиброза печени. Для этой цели крыс дважды в неделю обрабатывают с помощью растворенного в оливковом масле CCl4 (1 мл/кг). Испытуемое вещество вводят ежедневно, в случае необходимости даже дважды в день, перорально или интраперитонеально, в виде раствора в пригодном приемлемом растворителе. Объем фиброзы печени определяют гистологически и анализируют долю коллагена в печени по определению гидроксипролина, как описано у Kivirikko и др. (Anal. Biochem. 19, 249 и последующие (1967)). Активность фиброгенеза можно определять путем радиоиммунологического определения фрагментов коллагена и проколлагеновых пептидов в сыворотке. Предлагаемые согласно изобретению соединения на этой модели эффективны в концентрации 1 - 100 мг/кг.
Активность фиброгенеза можно определять путем радиоиммунологического определения N-концевого пропептида коллагена типа-III или II- соответственно C-концевых, поперечно-сшитых доменов коллагена типа-IV (7S-коллаген соответственно тип-IV-коллаген NС1) в сыворотке.
Для этой цели измеряют концентрации гидроксипролина, проколлагена-III-пептида, 7S-коллагена и коллагена-NC типа IV в печени
а) необработанных крыс (контроль);
б) крыс, которым вводили четыреххлористый углерод (CCl4-контроль);
в) крыс, которым сначала вводили CCl4 и затем предлагаемое в изобретении соединение;
(эти тест-методы описываются Rouiller C., Experimental toxic injury of the Liver; в "The Liver", C.Rouiller, том. 2, с. 335 - 476, Нью-Йорк, Academic Press, 1964).
а) необработанных крыс (контроль);
б) крыс, которым вводили четыреххлористый углерод (CCl4-контроль);
в) крыс, которым сначала вводили CCl4 и затем предлагаемое в изобретении соединение;
(эти тест-методы описываются Rouiller C., Experimental toxic injury of the Liver; в "The Liver", C.Rouiller, том. 2, с. 335 - 476, Нью-Йорк, Academic Press, 1964).
Соединение формулы (I) могут найти применение в качестве медикаментов в форме фармацевтических препаратов, которые могут содержать их вместе с приемлемыми фармацевтическими носителями.
Соединения могут найти применение в качестве лекарственного средства, например, в форме фармацевтических препаратов, которые содержат эти соединения в смеси с пригодным для кишечного, подкожного или парентерального введения фармацевтическим, органическим или неорганическим носителем, например вода, гуммиарабик, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелины и т.д.
Для этой цели их можно вводить орально в дозах 0,1 - 25 мг/кг/день, предпочтительно 1 - 5 мг/кг/день, или парентерально в дозах 0,01 - 5 мг/кг/день, предпочтительно 0,01 - 2,5 мг/кг/день, в особенности 0,5 - 1,0 мг/кг/день. Дозировку в более тяжелых случаях также можно увеличивать. Во многих случаях также достаточны более незначительные дозы. Эти указания относятся к взрослым весом примерно 75 кг.
В примерах 1-592 соответственно формуле I X обозначает CO. Описанные в следующих примерах производные метиловых эфиров пиридин-2-карбоновой кислоты получают:
- из хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты и соответствующих амидов формулы 7 трет-бутилат калия, как четко описано для примеров 1б, 3, 4 и 68 (способ А), или
- из 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты, соответствующих амидов формулы 7 и N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-N,N-диметиламинопиридина, как четко описано в примере 32 (способ Б).
- из хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты и соответствующих амидов формулы 7 трет-бутилат калия, как четко описано для примеров 1б, 3, 4 и 68 (способ А), или
- из 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты, соответствующих амидов формулы 7 и N,N'-дициклогексилкарбодиимид/4-N,N-диметиламинопиридина, как четко описано в примере 32 (способ Б).
Пример 1. 2-Пропиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Хлорангидрид 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты.
14,5 г /80 ммоль/ 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты в 200 мл безводного толуола смешивают с 6,48 мл тионилхлорида и 2 мл безводного N,N-диметилацетамида. При перемешивании нагревают в течение 3 часов при 70oC. Затем концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 150 мл тетрагидрофурана.
б) Метиловый эфир 5-//4-метоксифенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Способ А. К 16,45 г /88 ммоль/ амида-4-метоксибензолсульфокислоты в 200 мл тетрагидрофурана при 0oC добавляют 19,75 г /176 ммоль/ трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре добавляют раствор из примера 1а) при 0 - 5oC. Перемешивают 3 часа при нагревании до комнатной температуры, добавляют 300 мл этилацетата, дважды экстрагируют с помощью водного раствора бикарбоната натрия, водную фазу подкисляют с помощью концентрированной водной соляной кислоты, экстрагируют 3 раза дихлорметаном, сушат, концентрируют, остаток кристаллизуют из метанола и получают 9,9 г бесцветного, кристаллического продукта; т.пл. 197 - 199oC.
в) 5-//4-Метоксифенилсульфонил/аминокарбонил/пиридин-2- карбоновая кислота.
3,0 г /8,6 ммоль/ соединения из примера 1б) растворяют в 100 мл метанола и при 0 - 5oC смешивают с 17,2 мл (17,2 ммоль) 1н. раствора NaOH. После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой и при 0 - 5oC добавляют 17,2 мл (17,2 ммоль) 1н. раствора HCl, отсасывают твердое вещество, промывают многократно водой и получают 2,58 г вышеуказанного соединения. Т.пл. 234 - 236oC.
г) 0,58 г (1,73 ммоль) вышеполученного производного пиридин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного 2-пропанола смешивают с 4 каплями концентрированной серной кислоты и перемешивают 56 часов при 80oC. После охлаждения концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, подкисляют водной соляной кислотой, кристаллический сырой продукт отсасывают, промывают водой и перекристаллизуют из метанола. Получают 0,47 г целевого соединения. Т.пл. 215 - 216oC.
Пример 2. 3-Пентиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Метиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2- карбоновой кислоты.
Соединение получают аналогично примеру 1б) из 3,46 г (22 ммоль) амида бензолсульфокислоты, 2,46 г (22 моль) трет-бутилата калия и 4,0 г (20 ммоль) хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. После перекристаллизации из метанола получают 1,6 г продукта. Т.пл. 197 - 198oC.
б) 5-///Фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновая кислота.
3,5 г (10,94 ммоль) вышеупомянутого соединения в 150 мл 1,5 н. метанольного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Затем концентрируют в вакууме, растворяют в небольшом количестве воды с тетрагидрофураном, подкисляют водной соляной кислотой до pH 1, охлаждают, отсасывают и высушивают. Получают 2,6 г; т. пл. 247 - 248oC.
в) 0,9 г (2,94 ммоль) 5-///Фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2- карбоновой кислоты в 30 мл 3-пентанола при перемешивании смешивают с 5 каплями концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 6 часов при 90oC. Избыточный 3-пентанол отгоняют в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом. Кристаллический сырой продукт вместе с продуктом, полученным из маточного раствора, очищают путем колоночной хроматографии (т.пл. 186 - 187oC), обрабатывают горячим этилацетатом, охлаждают, отсасывают и промывают этилацетатом. Получают 0,55 г бесцветного целевого соединения. Т.пл. 182 - 183oC.
Пример 3. Метиловый эфир 5-///4-н-бутоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Амид 4-н-бутоксибензолсульфокислоты.
К 10 г хлорангидрида 4-н-бутоксибензолсульфокислоты при охлаждении льдом прикапывают 100 мл метанольного раствора аммиака. После перемешивания 0,5 часа при 20oC концентрируют, смешивают с водой, подкисляют до pH 1-2 и отсасывают. Т.пл. 99 - 101oC.
б) Аналогично примеру 1б), вводят во взаимодействие 4,6 г (20 ммоль) вышеполученного соединения, 2,5 г (22 ммоль) трет-бутилата калия и 5,0 г (25 ммоль) хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. Осадившуюся калиевую соль в смеси диоксана с водой подкисляют с помощью 2н. HCl. Осадившийся продукт отсасывают и высушивают. Выход 1,5 г; Т.пл. 174 - 176oC.
Пример 4. Метиловый эфир 5-///4-трифторметоксифенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Амид 4-трифторметоксибензолсульфокислоты получают из соответствующего хлорангидрида кислоты путем реакции с метанольным раствором аммиака. Сырой продукт смешивают с водой, подкисляют, отсасывают и высушивают. Т.пл. 143 - 145oC.
б) Аналогично примеру 1б), вводят во взаимодействие 4,8 г (20 ммоль) вышеполученного соединения, 2,5 г (22 ммоль) трет-бутилата калия в диоксане и 5 г (25 ммоль) хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. После концентрирования остаток обрабатывают водой, подкисляют, осадившееся вещество отсасывают и высушивают. Получают 3,4 г сырого продукта (т.пл. 210 - 214oC), который перекристаллизуют из 75 мл этилацетата. Получают 1,5 г бесцветного кристаллического вещества. Т.пл. 221 - 223oC.
Пример 5. Метиловый эфир 5-///4-фторфенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Целевое соединение получают аналогично примеру 1б) из амида 4-фторбензолсульфокислоты и хлорангидрида 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 221 - 223oC.
Пример 6. Этиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 7. н-Пропиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 8. 1-/2-Метилпропиловый/ эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/ амино/карбонил-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 9. 3-Пентиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 10. Циклогексиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 11. Циклопентиловый эфир 5-///4-метоксифенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 12. Метиловый эфир 5-///4-фенокси-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Способ А. т.пл. 194 - 196oC (из метанола).
Пример 13. 2-Пропиловый эфир 5-///4-фенокси-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 14. Циклогексиловый эфир 5-///4-фенокси-фенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 15. Метиловый эфир 5-///2-фенил-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 16. 2-Пропиловый эфир 5-///2-фенил-фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин -2-карбоновой кислоты.
Пример 17. Метиловый эфир 5-///н-бутилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты. Способ А. Т.пл. 160-162oC (из диэтилового эфира).
Пример 18. 2-Пропиловый эфир 5-///н-бутилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 19. 3-Пентиловый эфир 5-///н-бутилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 20. Метиловый эфир 5-///4/3-/трифторметил/фенокси/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Способ Б. Т.пл. 190-192oC (из диизопропилового эфира).
Пример 21. Этиловый эфир 5-///4/3-/трифторметил/фенилокси/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 22. Этиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 23. н-Бутиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 24. 2-Пропиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 25. 3-Пентиловый эфир 5-///1-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 26. Этиловый эфир 5-///2-нафтилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 27. Этиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 28. 1-Пропиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 29. 2-Пропиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 30. 1-Пентиловый эфир 5-///фенилсульфонил/амино/карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 31. 1-/2-метилпропиловый/ эфир 5-///фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 32. Метиловый эфир 5-///4-//2-фенилэтил/амино/карбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Амид 4-//2-фенилэтил/аминокарбонил/бензолсульфокислоты.
20,1 г (0,1 моль) Амида 4-карбоксибензолсульфокислоты суспендируют 300 мл безводного тетрагидрофурана при 0oC и при перемешивании смешивают по каплям с 15,2 мл (0,11 моль) триэтиламина. Спустя 30 минут при 0oC прикапывают 10,5 мл (0,11 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, перемешивают 1 час при этой температуре, охлаждают до -10oC и прикапывают 12,1 г (0,1 моль, 12,5 мл) 2-фенилэтиламина в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Спустя 1 час при 0oC нагревают до 20oC, концентрируют в вакууме, твердый остаток обрабатывают водой, отсасывают, перекристаллизуют из этанола и получают 20,4 продукта, Т.пл. 243-245oC.
б) Способ Б: 1,8 г (10 ммоль) 2-Метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты суспендируют в 300 мл безводного ацетонитрила и при 20oC при перемешивании смешивают с 3,0 г /10 ммоль/ вышеполученного со единения, 2,1 г (10 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и 1,2 г (10 ммоль) 4-N,N'-диметиламинопиридина и перемешивают 20 часов при 20oC. Затем отфильтровывают от нерастворимой части, фильтрат концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают 200 мл дихлорметана, экстрагируют дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем с помощью 100 мл 2н. водного раствора HCl. Кристаллический осадок затем обрабатывают подогретым метанолом, отсасывают и высушивают. Получают 2,2 г сложного эфира. Т.пл. 228-230oC.
Примеры 33-67 осуществляют по способу Б.
Пример 33. Метиловый эфир 5-///4-бензиламинокарбонил/фенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 34. Метиловый эфир 5-///4-//3-фенил-н-пропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 240-242oC (из метанола).
Пример 35. Метиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-пропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 223-225oC (из метанола).
Пример 36. Метиловый эфир 5-///4-//3-/4-метоксифенил/этил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 240-242oC (из метанола).
Пример 37. Метиловый эфир 5-///4-//2-/3,4-диметоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 213-215oC (из метанола).
Пример 38. Метиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 220-222oC (из метанола).
Пример 39. Метиловый эфир 5-///4-//2-/4-фторфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 40. Метиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 41. Метиловый эфир 5-///4-/этиламинокарбонил/фенилсульфонил/ амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 42. Метиловый эфир 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/ карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 43. Метиловый эфир 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 44. Метиловый эфир 5-///4-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 45. Метиловый эфир 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 46. Метиловый эфир 5-///4-/2-метоксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 47. Метиловый эфир 5-///4-//2-этоксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 48. Метиловый эфир 5-///4-//3-этоксипропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Из 5,4 г 5 -карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты, 6,3 г N,N'-дициклогексилкарбодиимида, 3,6 г 4-N,N-диметиламинопиридина и 9 г амида 4-//3-этоксипропил/аминокарбонил/бензолсульфокислоты (по 30 ммоль) по способу Б получают 9,9 г целевого соединения. Т.пл. 194-196oC (из этилацетата).
Пример 49. Метиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 50. Метиловый эфир 5-///3-бензиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 51. Метиловый эфир 5-///-3-//3-фенилпропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 52. Метиловый эфир 5-///3-//4-фенил-н-бутил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 188-191oC.
Пример 53. Метиловый эфир 5-///3-//2-/3,4-диметоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 54. Метиловый эфир 5-///3-//2-/3-метоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 55. Метиловый эфир 5-///3-//2-/2-метоксифенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 56. Метиловый эфир 5-///3-//2-/4-фторфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 57. Метиловый эфир 5-///3-//2-/4-хлорфенил/этил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 58. Метиловый эфир 5-///3-этиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 59. Метиловый эфир 5-///3-н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 60. Метиловый эфир 5-///3-н-гексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 61. Метиловый эфир 5-///3-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 62. Метиловый эфир 5-///3-/циклогексиламинокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 63. Метиловый эфир 5-///3-//2-метоксиэтил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 64. Метиловый эфир 5-///3-//3-этоксипропил/аминокарбонил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 65. Метиловый эфир 5-///3-//3-метоксипропил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 66. Метиловый эфир 5-///3-//2-фенилэтил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 214-216oC.
Пример 67. Метиловый эфир 5-///3-//2-феноксиэтил/ аминокарбонил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 68. Метиловый эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/ амино/этил/фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А).
Полученный из 4,0 г (22 ммоль) 2-метилового эфира пиридин-2,5-дикарбоновой кислоты, как описано в примере 1 в), хлорангидрид 5-карбоновой кислоты метилового эфира пиридин-2-карбоновой кислоты в 50 мл безводного 1,4-диоксана при 40oC добавляют в реакционной смеси из 7,4 г 20 ммоль) амида 2-///2-хлор-5-метоксибензоил/амино/этил/бензолсульфокислоты [получен из амида 4-/2-аминоэтил/бензолсульфокислоты и 2-хлор-5-метокси-бензойной кислоты], 2,3 г /20 ммоль/ трет-бутилата калия в 150 мл безводного 1,4-диоксана [для получения натриевой соли сульфонамида перемешивают 15 минут при 50oC]. Реакционную смесь перемешивают 90 минут при 60oC, затем 2 часа при температуре кипения с обратным холодильником, растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с водой, с помощью раствора HCl доводят до pH 1-2 и экстрагируют дихлорметаном. Остаток обрабатывают горячим этилацетатом, отсасывают и промывают этилацетатом. Таким образом, полученный сырой продукт /2,8 г/ обрабатывают с помощью 100 мл холодной воды, затем 100 мл горячей воды и бесцветный кристаллический продукт отсасывают. Получают 2,6 г. Т.пл. 187-190oC.
Пример 69. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/этил/ фенилсульфонил/амино/карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т.пл. 178-180oC /из водной соляной кислоты/.
Пример 70. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/этил/фенилсульфонил/аминокарбонил/пиридин- 2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 195oC.
Пример 71. Метиловый эфир 5-///4-/2-бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 228 - 230oC (из метанола).
Пример 72. Натриевая соль метилового эфира 5///4-/2-//4- хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 260 - 262oC (из водного раствора бикарбоната натрия).
Пример 73. Метиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 233oC (из водной соляной кислоты).
Пример 74. Натриевая соль метилового эфира 5///4-/2//3- фенил-н-припионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А). Т. пл. 236 - 238oC (из водного раствора бикарбоната натрия).
Пример 75. Метиловый эфир 5-///4/-2/-//2-фенилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б).
Пример 76. Метиловый эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 201 - 203oC (из метанола).
Пример 77. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А).
Пример 78. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ А).
Пример 79. Метиловый эфир 5-///4-/2-//циклогесаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б).
Пример 80. Метиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 192 - 194oC (из смеси метанола с диизопропиловым эфиром).
Пример 81. Метиловый эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 193 - 197oC (из водной соляной кислоты).
Пример 82. Метиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-метил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 232 - 235oC (из водной соляной кислоты).
Пример 83. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 176 - 178oC (из смеси метанола с диизопропиловым эфиром).
Пример 84. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б) Т. пл. 204 - 206oC (из смеси метанола с водой).
Пример 85. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 86. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 87. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). т. пл. 216 - 218oC (из метанола).
Пример 88. Метиловый эфир 5-///4-/2-/4-метилпропионил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т. пл. 225 - 227oC (из диизопропилового эфира).
Пример 89. Этиловый эфир 5-///4-2-//циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 90. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 91. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 92. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 93. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 94. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 95. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3- метилбутаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 96. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 97. 1-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 98. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 99. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-этил/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 100. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 101. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 102. 2,5-Диметил-3-пентиловый эфир 5-///4-/2-/н- пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 103. 2,5-Диметил-3-пентиловый эфир 5-///4-/2-//3- метилбутаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 104. 2,5-Диметил-3-пентиловый эфир 5-///4-/2-/4- метилпентаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 105. 2,5-Диметил-3-пентиловый эфир 5-///4-2-//3-циклогексил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 106. Циклогексиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 107. Циклогексиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 108. Циклогексиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 109. Циклогексиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н- пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 110. Бензиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 111. Бензиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 112. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-фенилэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
а) 5-///4-//3-Фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновая кислота.
0,7 г (1,5 ммоль) описанного в примере 32 б) сложного метилового эфира, при 20oC и при перемешивании, вносят в 100 мл 1,5 н.метанольного раствора NaOH. После образования раствора осаждается кристаллический продукт. Затем перемешивают еще 30 минут. Концентрируют в вакуум-остаток, растворяют в смеси воды с тетрагидрофураном, подкисляют с помощью водного раствора HCl до pH 1, концентрируют в вакууме и отсасывают бесцветный кристаллический продукт. Получают 0,6 г. Т. пл. 263oC (при разложении).
б) 0,5 г (1,1 ммоль) вышеполученной карбоновой кислоты в 30 мл 3-пентанола и 20 мл 1,4-диоксана смешивают с 5 каплями концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 8 часов при перемешивании при 90 - 100oC. Отделяют от нерастворимой части, раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из воды. Этот сырой продукт обрабатывают этилацетатом, сушат, концентрируют и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью смеси ацетона с н-гептаном (3: 1). Из соответствующих фракций получают после концентрирования целевое соединение, которое кристаллизуют из диэтилового эфира. Получают 0,045 г целевого соединения. Т. пл. 234 - 235oC.
Пример 113. 3-Пентиловый эфир 5-///4-бензиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 114. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//3-фенил-н-пропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 115. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-бутил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 116. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-/4-метоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 117. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-/3,4-диметоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 118. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 119. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-/4-фторфенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 120. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 121. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/этиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 122. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 123. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 124. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/N,N-ди-н- бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 125. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/ амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 126. 3-Пентиловый эфир 5-///4/2-метоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 127. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-этоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 128. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//3-этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 129. 3-Пентиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 130. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/бензиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 131. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//3-фенилпропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 132. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//4-фенил-н-бутил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 133. 3-Пентиловый эфир 5-///3--2-/4-метоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 134. 3-Пентиловый эфир 5///3-//2-/3-метоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 135. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//2-/2-метоксифенил/этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 136. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//2-/4-фторфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 137. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//2-/4-хлорфенил/этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 138. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/этиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 139. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/-н-бутиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 140. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/н-гексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 141. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/N,N-ди-н- бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 142. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/циклогексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 143. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//2-метоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 144. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//3-этоксипропил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 145. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//3-метоксипропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пириднн-2-карбоновой кислоты.
Пример 146. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//2-фенилэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 147. 3-Пентиловый эфир 5-///3-//2-феноксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 148. Этиловый эфир 5-///4-/бензиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 149. Этиловый эфир 5-///4-//3-фенил-н-пропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 150. Этиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 151. Этиловый эфир 5-///4-//2-/4-метоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 152. Этиловый эфир 5-///4-//2-/3-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 153. Этиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 154. Этиловый эфир 5-///4-//2-/4-фторфенил/-этил-/ аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 155. Этиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 156. Этиловый эфир 5-///4-/этиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 157. Этиловый эфир 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 158. Этиловый эфир 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 159. Этиловый эфир 5-///4-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 160. Этиловый эфир 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 161. Этиловый эфир 5-///4-//2-метоксиэтил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 162. Этиловый эфир 5-///4-//2-этоксиэтил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 163. Этиловый эфир 5-///4-//3-этоксипропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 164. Этиловый эфир 5-///4-//2-фенилэтил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 165. Этиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 166. 1-Пропиловый эфир 5-///3-/бензиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 167. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//фенилпропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 168. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//4-фенил- н-бутаноил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 169. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/4- метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 170. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/3- метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 171. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/2- метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 172. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/4-фторфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 173. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/4-хлорфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 174. 1-Пропиловый эфир 5-///3-/этиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 175. 1-Пропиловый эфир 5-///3-/н-бутиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 176. 1-Пропиловый эфир 5-///3-/н-гексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 177. 1-Пропиловый эфир 5-///3-/П,П-ди-н- бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 178. 1-Пропиловый эфир 5-///3- /циклогексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 179. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-метоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 180. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-этоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 181. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//3-метоксипропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 182. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-фенилэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 183. 1-Пропиловый эфир 5-///3-//2-феноксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 184. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/бензиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 185. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//3-фенилпропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 186. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-бутил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 187. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-/4-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 188. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-/3-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 189. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 190. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-/4-фторфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 191. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 192. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/этиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 193. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 194. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/- амино-/карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 195. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/N,N-ди-н- бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 196. 2-Пропиловый эфир 5-///4- /циклогексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 197. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-метоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 198. Натриевая соль 2-пропилового эфира 5-///4-//3- этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-///4-//3-этоксипропил/-амино/карбонил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновая кислота.
3,8 г /8,45 ммоль/ описанного в примере 48 сложного метилового эфира вносят в 300 мл 1,5 н.метанольного раствора гидроксида натрия. Образуется кратковременно прозрачный раствор. Затем осаждается кристаллическое вещество. Перемешивают дополнительно 30 минут, концентрируют в вакууме, остаток в 250 мл воды нагревают на паровой бане, к раствору при нагревании добавляют 100 мл 1,4-диоксана, отфильтровывают путем горячей фильтрации от нерастворимых частей, подкисляют водной концентрированной соляной кислотой до pH 1, концентрируют в вакууме, выделившийся в виде осадка продукт отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 3,3 г продукта. Т.пл. 192-194oC.
б) 1 г (2,30 ммоль) вышеполученной пиридин-2-карбоновой кислоты в 50 мл 2-пропанола смешивают с 4 каплями концентрированной серной кислоты и при перемешивании нагревают 8 часов при 80oC. Концентрируют в вакууме, маслянистый остаток обрабатывают 80 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, отделяют неидентифицированное твердое вещество, NaHCO3 - фазу подкисляют с помощью водной HCl до pH 1, отсасывают осадок и промывают водой. Вещество растворяют в дихлорметане и после обработки водным раствором бикарбоната натрия выделяют целевое соединение в виде бесцветных кристаллов. Получают 0,15 г продукта. Т.пл. 145oC.
Пример 199. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-метоксипропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 200. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//3-фенилэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 201. 2-Пропиловый эфир 5-///4-//2-фетоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 202. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-фенилэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 203. Циклогексиловый эфир 5-///4- /бензиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 204. Циклогексиловый эфир 5-///4-//3-фенилпропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 205. Циклогексиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-бутил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 206. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-/4-метоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 207. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-/3-метоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 208. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 209. 2-Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-/4-фторфенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 210. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/- этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 211. Циклогексиловый эфир 5-///4-/этиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 212. Циклогексиловый эфир 5-///4-/н- бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 213. Циклогексиловый эфир 5-///4-/н- гексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 214. Циклогексиловый эфир 5-///4-/N, N-ди-н- бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 215. Циклогексиловый эфир 5-///4- циклогексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 216. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-метоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 217. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-этоксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 218. Циклогексиловый эфир 5-///4-//3-этоксипропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 219. Циклогексиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 220. 2-Пропиловый эфир 5-///3-/бензиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 221. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//3-фенилпропил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 222. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//4-фенил-н-бутил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 223. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/4-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 224. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/3-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 225. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/2-метоксифенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 226. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/4-фторфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 227. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-/4-хлорфенил/-этил/- аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 228. 2-Пропиловый эфир 5-///3-/этиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 229. 2-Пропиловый эфир 5-///3-/н-бутиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 230. 2-Пропиловый эфир 5-///3-/н-гексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 231. 2-Пропиловый эфир 5-///3-/N,N-ди-н- бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 232. 2-Пропиловый эфир 5///3-циклогексиламинокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 233. 2-Пропиловый эфир-5///3-//2-метоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 234. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-этоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 235. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//3-этоксипропил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 236. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 237. 2-Пропиловый эфир 5-///3-//2-феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 238. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/бензиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 239. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//3-фенилпропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 240. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-бутил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 241. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-/4-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/ -карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 242. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-/3-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 243. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 244. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-4-фторфенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 245. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/-этил/-аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 246. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/этиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 247. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 248. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пирилин-2- карбоновой кислоты.
Пример 249. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 250. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 251. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-метоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 252. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-этоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 253. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/3-этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 254. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 255. 4-Гептиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 256. 2-/2-Метилпропиловый/ эфир 5-///4-/бензиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 257. 2-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//3-фенилпропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 258. 2-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//4-фенил-н-бутил/-аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 259. 2-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-/4-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 260. 2-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-/3-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 261. 2-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-/2-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 262. 2-2/-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-/4-фторфенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 263. 2-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-/4-хлорфенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 264. 2-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-/этиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 265. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 266. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 267. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 268. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 269. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-метоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 270. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-этоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 271. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//3-этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 272. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 273. 1-/2-Метилпропиловый эфир/ 5-///4-//2-феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 274. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-/бензиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 275. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//3-фенилпропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 276. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//4-фенил-н-бутил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 277. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-/4-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-ппридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 278. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-/3-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 279. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-/2-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 280. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-/4-фторфенил/этил/-амино/карбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 281. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-/4-хлорфенил/этил/-амино/карбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 282. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-/этиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 283. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-/н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- карбоновой кислоты.
Пример 284. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- карбоновой кислоты.
Пример 285. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 286. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 287. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-метоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 288. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-этоксиэтил/-аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 289. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//3-этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 290. 3-/2,5-Диметилпентиловый эфир/ 5-///4-//2-фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 291. Бензиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 292. Бензиловый эфир 5-///4-/бензиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 293. Бензиловый эфир 5-///4-//3-фенилпропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 294. Бензиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-бутил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 295. Бензиловый эфир 5-///4-//2-/4-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 296. Бензиловый эфир 5-///4-//2-/3-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 297. Бензиловый эфир 5-///4-//2-/2-метоксифенил/этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 298. 2-Бензиловый эфир 5-///4-//2-/4-фторфенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 299. Бензиловый эфир 5-///4-//2-/4-хлорфенил/-этил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 300. Бензиловый эфир 5-///4-этиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 301. Циклопентиловый эфир 5-///4/н-бутиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 302. Циклопентиловый эфир 5-///4-/н-гексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 303. Циклопентиловый эфир 5-///4-/N,N-ди-н-бутиламинокарбонил/-фенил-сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 304. Циклопентиловый эфир 5-///4-/циклогексиламинокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 305. Циклопентиловый эфир 5-///4-//2-метоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 306. Циклопентиловый эфир 5-///4-//2-этоксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 307. Циклопентиловый эфир 5-///4-//3-этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 308. Циклопентиловый эфир 5-///4-//2-фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 309. Циклопентиловый эфир 5-///4-//2-феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 310. Натриевая соль метилового эфира 5-///2-хлор-4-//2- фенилэтил/-аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- -карбоновой кислоты. Т.пл. 258-260oC (из этилацетата).
Пример 311. Метиловый эфир 5-///2-хлор-4-//3-этоксипропил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты. Т.пл. 164-166oC (из диэтилового эфира).
Пример 312. Метиловый эфир 5-///4-хлор-3-//3-этоксипропил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 313. Метиловый эфир 5-///4-хлор-3-//2-феноксиэтил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 314. 2-Пропиловый эфир 5-///2-хлор-4-//2-фенилэтил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 315. 2-Пропиловый эфир 5-///2-хлор-4-//3-этоксипропил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 316. 2-Пропиловый эфир 5-///4-хлор-3-//3-этоксипропил/- -аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 317. 2-Пропиловый эфир 5-///4-хлор-3-//2-феноксиэтил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 318. 2-/Метилбутиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//2-фенилэтил/- аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 319. 2-/2-Метилбутиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//3- -этоксипропил/-аминокарбонил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 320. 2-/2-Метилбутиловый эфир/ 5-///4-хлор-3-//3- -этоксипропил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино-/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 321. 2-/2-Метилбутиловый эфир/ 5-///4-хлор-3-//2- фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 322. 2-/2-Метилгексиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//2- феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 323. 2-/2-Метилгексиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//3- -этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 324. 2-/2-Метилгексиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//2- феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 325. 2-/2-Метилгексиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//3- этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 326. Циклогексиловый эфир/ 5-///4-хлор-3-//3- -этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 327. Циклогексиловый эфир/ 5-///4-хлор-3-//2- -феноксиэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 328. Циклогексиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//2- -фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 329. Циклогексиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//3- -этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 330. Метилциклогексиловый эфир/ 5-///2-хлор-4-//2- фенилэтил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 331. Метилциклогексиловый эфир 5-///2-хлор-4-//3- этоксипропил/-аминокарбонил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 332. Этиловый эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 333. Этиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т.пл. 245oC (из водной соляной кислоты).
Пример 334. Этиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 335. Этиловый эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 336. Этиловый эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 337. Этиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 338. Этиловый эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 339. Этиловый эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 340. Этиловый эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 341. Этиловый эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 342. Этиловый эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 343. Этиловый эфир 5-///4-/2-//4-циклогексаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 344. Этиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 345. Этиловый эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 346. Метиловый эфир 5-///3-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 347. Метиловый эфир 5-///3-/2-/ацетиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 348. Метиловый эфир 5-///3-/2-/н-бутаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 349. Метиловый эфир 5-///3-/2-/бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 350. Метиловый эфир 5-///3-/2-//4-хлорбензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 351. Метиловый эфир 5-///3-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 352. Метиловый эфир 5-///3-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 353. Метиловый эфир 5-///3-/2-//2-фенилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/- -амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 354. Метиловый эфир 5-///3-/2-//феноксиацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 355. Метиловый эфир 5-///3-/2-//4-фторбензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 356. Метиловый эфир 5-///3-/2-//4-этоксибензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 357. Метиловый эфир 5-///3-/2-//циклогексаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 358. Метиловый эфир 5-///3-/2-//циклогексилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 359. Метиловый эфир 5-///3-/2-//2-метилпропионил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 360. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5- метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 361. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 362. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 363. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 364. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 365. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2- метоксибензоил/-амино/-этил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 366. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 367. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 368. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 369. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 370. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 371. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 372. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 373. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 374. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//2-хлор-5- метоксибензонил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) 5-///4-/2-//2-Хлор-5-метоксибензонил/-амино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновая кислота.
0,8 г (1,36 ммоль) сложного метилового эфира из примера 68 омыляют аналогично примеру 112 а) с помощью 30 мл 1н. метанольного раствора NaOH. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в тетрагидрофуране, подкисляют с помощью 2н. водной HCl, концентрируют, остаток обрабатывают водой и отсасывают. Выделяют 0,75 г продукта. Т.пл. 149oC (разложение).
б) Целевое соединение получают аналогично примеру 2 в).
1,04 г /2 ммоль/ вышеполученной пиридин-2-карбоновой кислоты в 40 мл 3-пентанола смешивают с 4 каплями концентрированной серной кислоты и в течение 24 часов при перемешивании нагревают при 80oC. Концентрируют в вакууме, смолистый остаток кристаллизуют из ацетона и получают 0,32 г сырого продукта. Т. пл. 174-176oC. Маточный раствор концентрируют, остаток растворяют в дихлорметане и встряхивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушат и натриевую соль продукта кристаллизуют из ацетона. Ее суспендируют в тетрагидрофуране и подкисляют водной HCl, образовавшийся прозрачный раствор объединяют с кристаллическим сырым продуктом, концентрируют и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,54 г бесцветного продукта. Т.пл. 164-166oC.
Пример 375. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-/ацетиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 376. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-/н-бутаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 377. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-/бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 378. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//4-хлорбензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 379. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//5-хлор-2- метоксибензоил/-амино/-этил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 380. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//3-фенил-н-пропионил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 381. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//2-фенилацетил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 382. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//феноксиацетил/амино/ этил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 383. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//4-фторбензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 384. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//4-этоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 385. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//циклогексаноил/амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 386. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//циклогексилацетил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 387. 3-Пентиловый эфир 5-///3-/2-//2-метилпропионил/ амино/этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 388. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5- метоксибензоил/-амино/-этил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 389. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-ацетиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 390. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 391. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 392. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//- хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 393. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2- метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 394. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 395. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 396. 3-Пентиловый эфир 5-///4- /2-//феноксиацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 397. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 398. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 399. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 400. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 401. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 402. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 403. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 404. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 405. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 406. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 407. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 408. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 409. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-//фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 410. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 411. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-// 4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 412. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-[2-//4-этоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 413. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/-амино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 414. 2-/2-Метилгексиловый/эфир 5-///4-/2- //циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 415. 2-/2-Метилгексиловый/эфир 5-///4-/2-//2- метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 416. 2-/2-Метилбутиловый/эфир 5-///4-/2- //2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 417. 2-/2-Метилбутиловый/эфир 5-///4-/2- /ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 418. 2-/2-Метилбутиловый/эфир 5-///4-/2- /н-бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 419. 2-/2-Метилбутиловый/эфир 5-///4-/2- /бензоиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 420. 2-/2-Метилбутиловый/эфир 5-///4-/2- //4-хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 421. 2-/2-Метилбутиловый/эфир 5-///4-/2- //5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 422. 2-/2-Метилбутиловый/эфир 5-///4-/2- //3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 423. 3-/2,5-Диметилпентиловый/эфир 5-///4-/2- //2-фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 424. 3-/2,5-Диметилпентиловый/эфир 5-///4-/2- //феноксиацетил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 425. 3-/2,5-Диметилпентиловый/эфир 5-///4-/2-//4- фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 426. 3-/2,5-Диметилпентиловый/эфир 5-///4-/2-//4- этоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 427. 3-/2,5-Диметилпентиловый/эфир 5-///4-/2- //циклогексаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 428. 3-/2,5-Диметилпентиловый/эфир 5-///4-/2- //циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 429. 3-/2,5-Диметилпентиловый/эфир 5-///4-/2-//2- метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 430. Метиловый эфир 5-//4-/2-//2-этилбутаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты. Т.пл. 186oC (из этилацетата).
Пример 431. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-//2-этилбутаноил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 432. 2-/2-Метилпентиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-н-бутоксибензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 433. Бензиловый эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5- метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 434. Бензиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 435. Бензиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 436. Бензиловый эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 437. Фениловый эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 438. Фениловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2- метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 439. Фениловый эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 440. /4-Метоксибензиловый/ эфир 5-///4-/2-//2- фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 441. /4-Метоксибензиловый/ эфир 5-///4-/2- //феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 442. /2-Метоксиэтиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 443. /2-Метоксиэтиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 444. /2-Этоксиэтиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 445. /2-Этоксиэтиловый/ эфир 5-///4-/2- //циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 446. /3-Метоксипропиловый эфир 5-/// ... -/2-//2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 447. /3-Гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-/2-этилбутанол/-амино/-этил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 448. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 449. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 450. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламина/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 451. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 452. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 453. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 454. //R//-2-Бутиловый/эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 455. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 456. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 457. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 458. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 459. //R/-2-Битуловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогенсаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 460. //R/-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 461. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 462. //R/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/2-этилбутанонил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 463. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 464. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 465. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 466. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 467. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 468. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 469. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 470. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 471. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 472. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 473. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 474. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 475. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 476. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 477. //S/-2-Бутиловый/ эфир 5-///4-/2-/2-этилбутанонил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 478. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 479. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 480. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 481. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 482. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/- этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 483. Циклопентиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 484. Циклопентиловый эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 485. Циклогексиловый эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 486. Циклогексиловый эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 487. Циклогексиловый эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 488. Циклобутиловый эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 489. 2-/2-Метил-3-бутинильный/ эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 490. 2-/2-Метил-3-бутинильный/ эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 491. 2-/2-Метил-3-3-бутинильный/ эфир 5-///.../2-/2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 492. 2-/2-Метил-3-бутинильный/ эфир 5-///4-/2-/2-этилбутанонил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 493. 1-/2-Бутинильный/ эфир 5-///3-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 494. 1-/3-Бутинильный/ эфир 5-///3-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 495. 1-/3-Бутинильный/ эфир 5-///3-/2-/н-бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 496. 1-/3-Бутенильный/ эфир 5-///3-/2-/бензоиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 497. //1R, 2S, 5R/-/-/-Метиловый/ эфир 5-///3-/2-//4-хлорбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 498. 2-/2-Метил-3-бутинильный/ эфир 5-///3-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 499. 2-/2-Метил-3-бутинильный/ эфир 5-///3-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 500. /2-Метоксикарбонил-2,2-диметилэтиловый/ эфир 5-///3-/2-//3-фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 501. /2-Метоксикарбонил-2,2-диметилэтиловый/ эфир 5-///4-/3-//феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 502. //1R/-эндо/+/-фенхиловый/ эфир 5-///3-/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 503. //R/-эндо-/+/-фенхиловый/ эфир 5-///3-/2-//4-этоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 504. /1-Изопропоксикарбонилэтиловый/ эфир 5-///3-/2-//циклогексаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 505. /1-Этоксикарбонилэтиловый/ эфир 5-///3-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 506. //1R, 2S, 5R/-/-/-Ментиловый/ эфир 5-///3-/2-/2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 507. //1S, 2R, 5S /-/+/-Ментиловый/ эфир 5-///3-/2-2-этилбутанонил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 508. Метиловый эфир 5-///4-//4-фенил-н-бутаноил/-амино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
а) Амид 4-//фенил-н-бутаноил/-амино/-бензолсульфокислоты.
16,5 г (0,1 моль) 4-Фенилмасляной кислоты в 300 мл безводного тетрагидрофурана при 0oC смешивают с 11,1 г (0,11 моль, 15,2 мл) триэтиламина. Спустя 30 минут, при 0oC прикапывают 12 г (0,11 моль, 10,5 мл) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. К этой густой суспензии при -10oC прикапывают раствор 18,1 (0,105 моль) 4-аминобензолсульфонамида в 150 мл безводного тетрагидрофурана. Перемешивают 1 час при 0oC, 1 час при 25oC; концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водной соляной кислотой. Кристаллический сырой продукт промывают водой и перекристаллизуют из 250 мл метанола. Выход 18 г. Т. пл. 166-168oC.
б) Аналогично примеру 32 б), 1,8 (10 ммоль) 2-метилового эфира пиридина-2,5-дикарбоновой кислоты в 300 мл ацетонитрила вводят во взаимодействие с 3,2 г /10 ммоль/ вышеполученного бензолсульфонамида, 2,1 г (10 ммоль) N, N'-дициклогексилкарбодиимида и 1,2 г (10 ммоль) 4-N,N-диметиламинопиридина. Отфильтровывают от нерастворимой части, концентрируют, смешивают с водной соляной кислотой /pH 1/, и мелкокристаллический продукт отсасывают. Его растворяют в N,N-диметилформамиде и смешивают с водой вплоть до начинающегося помутнения. Кристаллический сырой продукт промывают водой и высушивают. Получают 3,3 г. Т.пл. 258-264oC.
После хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с метанолом /3:1/, соответствующие фракции выпаривают и перекристаллизуют из метанола. Выделяют 1,4 г бесцветного кристаллического продукта. Т.пл. 258oC /при разложении/.
Пример 509. Метиловый эфир 5-///4-/3-фенил-н-пропиониламино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 510. Метиловый эфир 5-///4/2-фенилацетиламино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 511. Метиловый эфир 5-///4-/бензоиламино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 512. Метиловый эфир 5-///4-/ацетиламино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 513. Метиловый эфир 5-///4-/н-пропиониламино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 514. Метиловый эфир 5-///4-/н-гексаноиламино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин/- 2-карбоновой кислоты.
Пример 515. Метиловый эфир 5-///4-//2-феноксиацетил/-амино/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 222-224oC.
Пример 516. Метиловый эфир 5-///4-/н-бутаноиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 517. Метиловый эфир 5-///4-/циклогексаноиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 518. Метиловый эфир 5-///4-/циклогексилацетил/-амино/ фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 519. 1-Пропиловый эфир 5-///4-/4-фенил-н-бутаноиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 520. 1-Пропиловый эфир 5-///4-/3-фенил-н-пропиониламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 521. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-фенилацетиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 522. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/бензоиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 523. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-метилпентаноиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 524. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/н-пропиониламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 525. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/н-гексаноиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 526. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-//2-феноксиацетил/ амино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 527. 2-/2-Метилгексиловый/ эфир 5-///4-/н-бутаноиламино/- фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 528. 4-Гептиловый эфир 5-///4-/циклогексаноиламино/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 529. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/циклогексилацетил/-амино/ -фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 530. Метиловый эфир 5-////4-фенил-н-бутил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 531. Метиловый эфир 5-////2-феноксиэтил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 532. Метиловый эфир 5-///2-/4-фторфенокси/этил-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 533. Метиловый эфир 5-///фенилметилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 534. Метиловый эфир 5-////2-фенилэтил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 535. Метиловый эфир 5-////2-/4-фторфенил/-этил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 536. Метиловый эфир 5-////2-/4-метоксифенил/-этил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 537. Метиловый эфир 5-////3-фенил-н-пропил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 538. Этиловый эфир 5-////4-фенил-н-бутил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 539. Этиловый эфир 5-////2-феноксилэтил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 540. Этиловый эфир 5-////2-/4-фторфенокси/-этил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 541. Этиловый эфир 5-///-фенилметилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 542. Этиловый эфир 5-////2-фенилэтил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 543. Этиловый эфир 5-////2-/4-фторфенил/-этил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 544. Этиловый эфир 5-////2-/4-метоксифенил/-этил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 545. Этиловый эфир 5-////3-фенил-н-пропил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 546. 2-Пропиловый эфир 5-////4-фенил-н-бутил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 547. 2-Пропиловый эфир 5-////2-феноксиэтил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 548. 2-Пропиловый эфир 5-////2-/4-фторфенокси/-этил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 549. 2-Пропиловый эфир 5-///фенилметилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 550. 2-Пропиловый эфир 5-////2-фенилэтил/-сульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 551. 2-Пропиловый эфир 5-////2-/4-фторфенил/-этил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 552. 2-Пропиловый эфир 5-////2-/4-метоксифенил/-этил/- сульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 553. 2-Пропиловый эфир 5-////3-фенил-н-пропил/- сульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 554. Метиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 555. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 556. Метиловый эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 557. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-хлорбензоил/-амино/ метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 558. Метиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 559. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 560. Метиловый эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 561. Метиловый эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 562. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 563. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 564. Метиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 565. Метиловый эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 566. Метиловый эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 567. Метиловый эфир 5-///3-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 568. Метиловый эфир 5-///4-/2-//н-пентаноиламино/-метил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 569. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-метилбутаноил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 570. Метиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 571. Метиловый эфир 5-///4-/2-//3-циклогексил-н-пропионил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 572. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-метил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 573. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//метилбутаноил/-амино/- метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 574. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//4-метилпентаноил/- амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 575. 3-Пентиловый эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-метил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 576. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2- метоксибензоил/-амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 577. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/ амино/-метил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 578. 2-Метиловый эфир 5-///4-/2-//2-/3,4- деметоксифенил/-ацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты (способ Б). Т.пл. 164-169oC (из смеси метанола с диизопропиловым эфиром).
Пример 579. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 580. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2,5-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 581. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 582. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 583. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2,5-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин- 2-карбоновой кислоты.
Пример 584. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 585. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 586. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2,5-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 587. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 588. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 589. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2,5-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 590. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 591. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//3,4-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 592. 2-Пропиловый эфир 5-///4-/2-//2,5-диметоксибензоил/- амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 593. α,α,α- -Трис-/гидроксиметил/-метиламинная соль метилового эфира 5-///4-//2-/4-метоксифенил/-этил/-аминокарбонил/- фенилсульфонил/-амино/карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
0,5 г (1,0 моль) целевого соединения из примера 36 суспендируют в 50 мл смеси тетрагидрофурана с дихлорметаном и при 20oC смешивают с 0,12 г (1 ммоль) α,α,α- -трис-/гидроксиметил/-метиламина.
Слегка при нагревании перемешивают 2 часа, причем происходит полное растворение. После охлаждения концентрируют в вакууме и аморфный остаток сушат в вакууме масляного насоса. Получают 0,5 г целевого соединения. Т.пл. примерно 50oC. Продукт растворяется в воде, причем pH-значение водного раствора составляет 7.
В примерах 594 - 598 X соответственно формуле (I) обозначает связь.
Пример 594. а) Метиловый эфир 5-//4-фторфенилсульфонил/-амино/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
3,8 г /25 ммоль/ метилового эфира 5-амино-пиридин-2-карбоновой кислоты растворяют в 75 мл безводного пиридина и порциями смешивают с 5,8 г /30 ммоль/ хлорангидрида 4-фторбензолсульфокислоты, причем температура реакционного раствора повышается до 35oC. Спустя 1 час концентрируют в вакууме, остаток растирают с водой, отсасывают, промывают водой и высушивают. Получают 7,3 г продукта. Т.пл. 183 - 185oC.
Пример 595. 2-Пропиловый эфир 5-//4-фторфенилсульфонил/-амино/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 596. Метиловый эфир 5-//3,5-бис-/трифторэтилокси/-фенилсульфонил/-амино/-пиридин-2- карбоновой кислоты. Т.пл. 158 - 160oC (из воды).
Пример 597. Метиловый эфир 5-//1-нафтилсульфонил/-амино/-пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 176 - 179oC (из воды).
Пример 598. Метиловый эфир 5-//4-/3-хлор-2-циано-фенокси/- фенилсульфонил/-амино/-пиридин-2-карбоновой кислоты. Т.пл. 153 - 155oC (из этанола).
В примерах 599 - 660 X соответственно формуле (I) обозначает -CO-
Пример 599. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-гексаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 599. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-гексаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 600. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-гептаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 601. Метиловый эфир 5-///4-/2-/н-октаноиламино/-этил/- фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 602. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый / эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 603. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-/бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 604. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 605. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-гексаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 606. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-/4-метилпентаноил/-амино/-этид/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 607. 1-/2,2-Диметил-3-гидркосипропиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-гептаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 608. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4/2-/н-октаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 609. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 610. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/ пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 611. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-н-бутоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 612. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 613. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 614. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 615. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-аминокарбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 616. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 617. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 618. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/-амино/этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 619. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 620. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///3-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 621. 1-/2,2-Диметил-3-гидроксипропиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-/3,4-диметоксифенил/-ацетил/-амино/этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 622. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 623. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 624. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 625. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-гексаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 626. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/4-метилпентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 627. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-гептаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 628. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-октаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 629. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 630. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 631. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//н-бутоксибензоил/-амино/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 632. 1-/2-этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 633. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н- пропионил/-амино/-этил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/-пиридин-2- карбоновой кислоты.
Пример 634. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 635. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/амино/этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 636. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 637. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 638. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 639. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 640. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///3-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 641. 1-/2-Этилбутиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-/3,4-диметоксифенил/-ацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 642. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-/ацетиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 643. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4/2-/н-бутаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 644. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-пентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 645. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-гексаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 646. 1-/2,2-Диметилпропиловый / эфир 5-///4-/2-/4-метилпентаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 647. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-гептаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 648. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-/н-октаноиламино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 649. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-метилпропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 650. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-/бензоиламино/-этил/фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 651. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//н-бутоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 652. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//5-хлор-2-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/- амино/-карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 653. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//3-фенил-н-пропионил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 654. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//2-фенилацетил/амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 655. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//феноксиацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 656. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4/2-//4-фторбензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 657. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//4-этоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 658. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///4-/2-//циклогексаноил/амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/-карбонил/- пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 659. 1-/2,2-Диметилпропиловый / эфир 5-///4-/2-//циклогексилацетил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Пример 660. 1-/2,2-Диметилпропиловый/ эфир 5-///3-/2-//2-хлор-5-метоксибензоил/-амино/-этил/-фенилсульфонил/-амино/- карбонил/-пиридин-2-карбоновой кислоты.
Ниже приведены данные по ингибирующей активности соединений примеров 12, 17, 32, 36, 37, 42, 48, 68, 69, 73, 76, 80, 81, 112, 198, 310, 311, 374 и 578 при ингибировании пропил-4-гидроксилазы.
Ингибирующая активность ингибиторов пропил-4-гидроксилазы определялась в комбинированном перфузионном тесте на ферменте в печени крысы.
Для определения ингибирующего действия соединений на пропил-4-гидроксилазу исследовали в эксперименте перфузии печени. Ингибирующая активность в полученном перфузате определяли в пробе пропил-4-гидроксилазы.
Методика.
Не подвергнутых голоданию самцов крыс Wistar весом 200 - 300 г анастезировали пентобарбиталом (5 мг/100 i. p.). После канюляции воротной вены печень промывали 100 мл гепаринизированного (5 ИЕ/мл) физраствора с температурой 37oC в течение 3 минут, при этом поток выходил через надрезанную полость хвостовой вены. В последующем орган иссекали и подсоединяли к перфузионному аппарату и перфузировали рециркулирующей средой (100 мл) в течение 2 часов со скоростью 30 мл/мин. Перфузионная среда представляла собой буферный раствор Кребса-Рингера (БКР) с бычьими эритроцитами. Бычью кровь сразу же на бойне смешивали с цитратным раствором 1:1, подвергали центрифугированию в течение 10 минут (6000 Е/мин) и надосадочный слой удаляли. Ту же процедура повторяли один раз с физраствором и дважды с БКР. Окончательная перфузионная среда содержала 33,3% осадка эритроцитов и 66,7% БКР (1). Композиция применяемых растворов: Цитратный раствор:
Моногидрат глюкозы - 22,6 г
Тринатрий цитрат - 4,0 г
Лимонная кислота - 5,5 г
NaCl - 4,2 г
Дистиллированная вода - до 1000 мл
Буферный раствор Кребса-Рингера (БКР), г:
NaCl - 8,0
KCl - 0,2
NaHCO3 - 1,0
NaH2PO4 • H2O - 0,1
CaCl2 - 0,2
MgCl2 • 6H2O - 0,1
Бычий альбумин - 16,0
с добавлением дистиллированной воды до 898 мл и доведением до pH 7,4.
Моногидрат глюкозы - 22,6 г
Тринатрий цитрат - 4,0 г
Лимонная кислота - 5,5 г
NaCl - 4,2 г
Дистиллированная вода - до 1000 мл
Буферный раствор Кребса-Рингера (БКР), г:
NaCl - 8,0
KCl - 0,2
NaHCO3 - 1,0
NaH2PO4 • H2O - 0,1
CaCl2 - 0,2
MgCl2 • 6H2O - 0,1
Бычий альбумин - 16,0
с добавлением дистиллированной воды до 898 мл и доведением до pH 7,4.
Перфузионный аппарат (2). Центральным элементом аппарата является термостатированный цилиндр со вставным основанием для помещения органа. Выходная трубка удлинена, и ее нижний конец соединяется с перистальтическим насосом. По возвращении перфузата к органу он проходит через теплообменник (стеклянная спираль), поддерживающий температуру перфузата на 37oC. Перфузат в нижней части цилиндра барбатируют смесью CO2/O2 (5:95%), 70 мл газа/мин. Чтобы избежать пенообразования, к перфузату добавляют 14 мкл/мл 0,1% genapol PF-10. Пробы на анализ из перфузата забирали до вхождения перфузата в печень через временные промежутки, указанные ниже.
Обработка. Тестуемые соединения добавляют к перфузату, циркулирующему через печень в течение 0 и 65 минут в концентрации 2•100 мк/мл. После 120 минут перфузии забирают аликвоту перфузата.
Аналитические методы. Тормозящую активность метаболитов, образованных в течение двухчасового перфузионного периода в печени, определяют in vitro в пробе пропил-4-гидроксилазы. Фермент берут из 14-дневных эмбрионов кур и очищают как описано (3,4). Тест активности фермента проводят по Каулю и Гюнзлеру (5). Кривые ответной реакции на дозы получены с применением неразбавленного перфузата печени и перфузата в серийных разведениях.
Ингибирующая активность приведена в таблице.
Источники информации
(1) Schimassek, H. (1963): Biochem.Z. 336, 460 - 467
(2) Ryoo, H and Tarver, H. (1968) P.S.E.B.M. 128, 760 - 772
(3) Tuderman, L, Kuutti-Savolainen, E.R. and Kivirikko.K.I. (1975) Eur. J.Biochem. 52, 9 - 16
(4) Kedersha, N.L. and Berg, R.A. (1981) Collagen Rel.Res. I, 345 - 353
(5) Kaule, G. and Gunzler, V. (1990) Anal.Biochem. 184, 291 - 297е
(1) Schimassek, H. (1963): Biochem.Z. 336, 460 - 467
(2) Ryoo, H and Tarver, H. (1968) P.S.E.B.M. 128, 760 - 772
(3) Tuderman, L, Kuutti-Savolainen, E.R. and Kivirikko.K.I. (1975) Eur. J.Biochem. 52, 9 - 16
(4) Kedersha, N.L. and Berg, R.A. (1981) Collagen Rel.Res. I, 345 - 353
(5) Kaule, G. and Gunzler, V. (1990) Anal.Biochem. 184, 291 - 297е
Claims (4)
1. Сложные эфиры ацилсульфонамио- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты общей формулы I
где X - простая связь или C(O)-;
R4 - линейный или разветвленный алифатический C1 - C8-алкил;
R6 - радикал формулы II, за исключением -SO2H,
-SO2-C-U-W,
где C - связь, линейный или разветвленный C1 - C8-алкандиил;
U - связь или водород;
W - C6 - C12-алкил,
при условии, если C, U обозначают связь, W, обозначающий C6 - C12-арил, включает до двух заместителей, включающих хлор, фтор, трифторметил, C1 - C8-алкокси, или один заместитель, включающий C1 - C8-алканоиламино-C1 - C4-алкил, C6 - C12-ароиламино-(C1 - C2)алкил, C7 - C12-аралканоиламино-C1 - C2-алкил, циклогексаноиламино-(C1 - C2)алкил, N-(C1 - C8)-алкилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(C1 - C4)-алкокси-(C1 - C4)-алкилкарбамоил, при этом арилсодержащие радикалы могут быть замещены одним или двумя заместителями, включающими хлор, фтор, метокси, при условии, что исключаются следующие соединения: метил-5[((фенилсульфонил)-амино)карбонил] -пиридин-2-карбоксилат, метил-5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)-карбонил]-пиридин-2-карбокс- илат.
где X - простая связь или C(O)-;
R4 - линейный или разветвленный алифатический C1 - C8-алкил;
R6 - радикал формулы II, за исключением -SO2H,
-SO2-C-U-W,
где C - связь, линейный или разветвленный C1 - C8-алкандиил;
U - связь или водород;
W - C6 - C12-алкил,
при условии, если C, U обозначают связь, W, обозначающий C6 - C12-арил, включает до двух заместителей, включающих хлор, фтор, трифторметил, C1 - C8-алкокси, или один заместитель, включающий C1 - C8-алканоиламино-C1 - C4-алкил, C6 - C12-ароиламино-(C1 - C2)алкил, C7 - C12-аралканоиламино-C1 - C2-алкил, циклогексаноиламино-(C1 - C2)алкил, N-(C1 - C8)-алкилкарбамоил, N-циклогексилкарбамоил, N-(C1 - C4)-алкокси-(C1 - C4)-алкилкарбамоил, при этом арилсодержащие радикалы могут быть замещены одним или двумя заместителями, включающими хлор, фтор, метокси, при условии, что исключаются следующие соединения: метил-5[((фенилсульфонил)-амино)карбонил] -пиридин-2-карбоксилат, метил-5-[((4-метоксифенилсульфонил)амино)-карбонил]-пиридин-2-карбокс- илат.
2. Соединения формулы I по п.1, проявляющие антифибротическую активность.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая антифибротической активностью, включающая действующее средство и носитель, отличающаяся тем, что она в качестве действующего средства содержит соединение формулы I по п.1 в эффективном количестве.
4. Способ получения средства, обладающего антифибротическим действием, отличающийся тем, что смешивают соединение формулы I с фармацевтически приемлемыми носителями.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4233124.2 | 1992-10-02 | ||
| DE4233124A DE4233124A1 (de) | 1992-10-02 | 1992-10-02 | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93056156A RU93056156A (ru) | 1996-04-27 |
| RU2117660C1 true RU2117660C1 (ru) | 1998-08-20 |
Family
ID=6469456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93056156A RU2117660C1 (ru) | 1992-10-02 | 1993-10-01 | Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5428046A (ru) |
| EP (1) | EP0590520B1 (ru) |
| JP (1) | JPH06211795A (ru) |
| KR (1) | KR940009156A (ru) |
| CN (1) | CN1089603A (ru) |
| AT (1) | ATE139227T1 (ru) |
| AU (1) | AU662448B2 (ru) |
| CA (1) | CA2107514A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ283869B6 (ru) |
| DE (2) | DE4233124A1 (ru) |
| DK (1) | DK0590520T3 (ru) |
| ES (1) | ES2090806T3 (ru) |
| FI (1) | FI103881B1 (ru) |
| GR (1) | GR3020230T3 (ru) |
| HK (1) | HK1006713A1 (ru) |
| HU (1) | HUT67292A (ru) |
| IL (1) | IL107155A (ru) |
| MY (1) | MY110277A (ru) |
| NO (1) | NO180085C (ru) |
| NZ (1) | NZ248819A (ru) |
| PH (1) | PH30677A (ru) |
| PL (1) | PL176772B1 (ru) |
| RU (1) | RU2117660C1 (ru) |
| TW (1) | TW258733B (ru) |
| ZA (1) | ZA937298B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL135495A (en) * | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
| DE19742951A1 (de) | 1997-09-29 | 1999-04-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19746287A1 (de) * | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4031000A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
-
1992
- 1992-10-02 DE DE4233124A patent/DE4233124A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-08-05 TW TW082106253A patent/TW258733B/zh active
- 1993-09-22 US US08/124,683 patent/US5428046A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-23 DE DE59302898T patent/DE59302898D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-23 EP EP93115361A patent/EP0590520B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 AT AT93115361T patent/ATE139227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 ES ES93115361T patent/ES2090806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 DK DK93115361.3T patent/DK0590520T3/da active
- 1993-09-29 IL IL10715593A patent/IL107155A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 CN CN93118248A patent/CN1089603A/zh active Pending
- 1993-09-30 MY MYPI93001990A patent/MY110277A/en unknown
- 1993-09-30 PH PH46989A patent/PH30677A/en unknown
- 1993-09-30 NZ NZ248819A patent/NZ248819A/en unknown
- 1993-09-30 CZ CZ932044A patent/CZ283869B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-30 FI FI934303A patent/FI103881B1/fi active
- 1993-10-01 RU RU93056156A patent/RU2117660C1/ru active
- 1993-10-01 PL PL93300561A patent/PL176772B1/pl unknown
- 1993-10-01 NO NO933521A patent/NO180085C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-01 AU AU48726/93A patent/AU662448B2/en not_active Ceased
- 1993-10-01 CA CA002107514A patent/CA2107514A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-01 HU HU9302778A patent/HUT67292A/hu unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937298A patent/ZA937298B/xx unknown
- 1993-10-02 KR KR1019930020299A patent/KR940009156A/ko active IP Right Grant
- 1993-10-04 JP JP5247717A patent/JPH06211795A/ja active Pending
-
1996
- 1996-06-13 GR GR960401603T patent/GR3020230T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105875A patent/HK1006713A1/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| K.Majamaa et ol, Eur.J.Biochem. 138 (1984, 239 - 245). Tschank G., Biochem.J. 238 (1987) 625 - 633. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2129545C1 (ru) | Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция | |
| CA2251647C (en) | Substituted isoquinoline-3-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CZ287767B6 (en) | Pyridines, process of their preparation and these pyridines employed as medicaments | |
| KR20180073689A (ko) | Ret의 저해제 | |
| CA1334972C (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
| IL223856A (en) | Heterocyclic compounds activate ampk and their methods | |
| KR101907573B1 (ko) | 비대칭적 유레아 및 그 의학적 용도 | |
| CZ289356B6 (cs) | Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva | |
| BR112014004741B1 (pt) | Entidade química, seu uso e composição farmacêutica compreendendo a mesma | |
| KR20170033314A (ko) | Ｆｓｈｒ의 조절제로서의 피라졸 화합물 및 이의 용도 | |
| JP2000509047A (ja) | ３―アルコキシピリジン―２―カルボキサミドエステル類、その製法および薬剤としてのその使用 | |
| CZ289536B6 (cs) | Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy | |
| JP3078896B2 (ja) | アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の製造方法 | |
| RU2117660C1 (ru) | Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| IE67446B1 (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid derivatives processes for their preparation the use thereof and medicaments based on these compounds | |
| JPH07267961A (ja) | ベンゾフロ［３，２−ｄピリミジン−４−オン誘導体 | |
| US9284286B2 (en) | Specific carboxamides as KCNQ2/3 modulators | |
| EP2755952B1 (en) | 5-cycloalkyl- or 5-heterocyclyl-nicotinamides | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH10338680A (ja) | チアゾール誘導体、その製造法および用途 | |
| CA2023952A1 (en) | Cyclic pyridine-2-,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides, processes for their preparation and their use | |
| CN118436643A (zh) | Zak抑制剂在靶向肿瘤中的治疗策略及其应用 | |
| CA2892658A1 (en) | Substituted amino-arylcarboxamides as kcnq2/3 modulators |