PL176772B1 - Estry kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego - Google Patents
Estry kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowegoInfo
- Publication number
- PL176772B1 PL176772B1 PL93300561A PL30056193A PL176772B1 PL 176772 B1 PL176772 B1 PL 176772B1 PL 93300561 A PL93300561 A PL 93300561A PL 30056193 A PL30056193 A PL 30056193A PL 176772 B1 PL176772 B1 PL 176772B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- radical
- pyridine
- carboxylic acid
- cio
- Prior art date
Links
- -1 sulfonamido pyridine 2-carboxylic Chemical compound 0.000 title claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 66
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 56
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 24
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 32
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 29
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- CYVRIOICNJKKPY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(naphthalen-1-ylsulfonylcarbamoyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 CYVRIOICNJKKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=N1 QRSXLMSDECGEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 3
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 3
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M sodium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OC GRONZTPUWOOUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 1
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 1
- AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 AQHFCRYZABKUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RGOJCHYYBKMRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCVWKPGGOMFQR-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfonamide Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 GJCVWKPGGOMFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 HGKWMUBXVMFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-flourobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LFLSATHZMYYIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- HGMIRLXVWOTBMC-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1c(CCc2ccccc2)cccc1S(N)(=O)=O Chemical compound NC(=O)c1c(CCc2ccccc2)cccc1S(N)(=O)=O HGMIRLXVWOTBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N carzenide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UCAGLBKTLXCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical class CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- PIYAPPWBCTUTFN-UHFFFAOYSA-N pentan-3-yl 5-[[3-(2-phenylethylcarbamoyl)phenyl]sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCC(CC)OC(=O)c1ccc(cn1)C(=O)NS(=O)(=O)c1cccc(c1)C(=O)NCCc1ccccc1 PIYAPPWBCTUTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- MMLMMQLCMDLKMU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[[4-(3-ethoxypropylcarbamoyl)phenyl]sulfonylcarbamoyl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCCOCC)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC(C)C)N=C1 MMLMMQLCMDLKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 Estry kwasu acylosulfonam ido-i sulfonamidopiiydyno- 2-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza R3, B oznacza X-NR5R6, X oznacza -CO-, oraz R1, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym R oznacza rozgaleziony lub nlerozgaleziony rodnik (C1 -C16)-alki- lowy, R5 oznacza atom wodoru, 1-, 2-, 3- lub 4-wartosciowy stosowalny fizjologicznie kation, zwlaszcza Na+, K+ ,Mg+,C a 2 + , Al3 lub jon amonowy, ewentualnie 1 - lub 3-krotnle podstawio- ny przez (C1-C8) hydroksyalkil R6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjatkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiaza- nie, U oznacza wiazanie, r oznacza 1, D oznacza wiazanie, W oznacza rodnik (C6-C16)-aiylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinacje do 5 jednakowych lub róznych podstawników z szeregu, w którego sklad wchodza: atom chlorowca, trifluoro- metyl. (C1 -C12)-alkoksyl, (C6-C1 2)-aryloksyl, -O-(CH2-)Cf H(2)+ 1- g)Fg, N - ( C 1 - C 1 2 ) -alkilokarbamoil, N-(C7-C1 6)-aradlokarbam oil, N-(C1 -C10)-alkllo-N- (C7-C1 6)-aralkllokarbamoil, N-((C1 -C1 0 )-al- koksy-(C1-C10)-alkilo)karbamoll, N-((C6-C1 6)-aiyloksy-(C1 -C1 0 )- alkilo)karbamoil,(C6-C1 6)-arylo-(C1 -C1 2)-alklloamlno-(C1-C10)- alkil, grupa fenoksyacetyloam inoetylow a, + fenoksyacetylo- aminowa, grupa (C7-C1 6)-aralkanoiloaminowa, (C1 -C12-alka- nollo-N-(C1 -C10)-a lk llo a m in o w a , (C1 -C1 2 )-alkanolloaml- no-(C1 -C8)-alkil, (C6-C1 6)-aroiloamino-(C1 -C8)-alkll, (C7-C16)- aralkanoiloamlno-(C1-C8)-alkll. N-(C1 -C10)-alktloamino-(C1 -C1 0 )- alkil. (C3-C8 -cykloalkiloalkanoiloaminol ( C1 -8 ) -alkil, (C1 -C8)- -alk loalkanoiloamlnot ( C1 -C8)-alkil. przy czym rodniki, które zawieraja rodnik arylowy, moga byc podstawione w arylu 1, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub róznymi podstawnikami z szeregu, w sklad którego wchodza atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (C1-C1 2)-alkoksyl: f oznacza 1 do 8, zwlaszcza 1 do 5, g oznacza 0 ,1 do (2f+1) oraz x oznacza 0 do 8, zwlaszcza 0 lub 1, z wyjatkiem grupy estrów obejm ujacej........................... WZÓR 1 (45) O udzieleniu patentu ogloszono: 30.07.1999 WUP 07/99 (43) Zgloszenie ogloszono: 05.04.1994 BUP 07/94 (30) Pierwszenstwo: 02.10.1992,DE,P4233124.2 ( 7 3 ) Uprawniony z patentu: Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt nad Menem, DE ( 5 4 ) Estry kwasu acylosulfonamido- i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido- i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego (51) IntCl6: C07D 213/69 A 6 1K 31/44 (12) OPIS PATENTOWY ( 1 9 ) PL ( 1 1 ) 176772 ( 1 3 ) B 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy estrów kwasu acylosulfonamido- i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposobu ich wytwarzania. Związki te ze względu na ich własności mogą być stosowane w charakterze substancji czynnych w środkach leczniczych przeciwko chorobom zwłóknieniowym.
Związki, które hamują enzymy hydrolazę prolinową i hydrolazę lizynową, powodują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu wpływając na swoiste dla kolagenu reakcje hydroksylowania. W wyniku tych reakcji związana z białkiem prolina lub lizyna zostaje zhydrolizowana przez enzymy hydrolaizę lizynową. Gdy ta reakcja zostaje zahamowana przez inhibitory, wówczas powstają niesprawne niedohydroksylowane cząsteczki kolagenu, które tylko w małych ilościach mogą być oddawane przez komórki do przestrzeni międzykomórkowej. Ponadto niedohydroksylowany kolagen nie może być wbudowywany w matrycę kolagenową i zostaje bardzo łatwo rozłożony na drodze proteolitycznej. W wyniku tego zmniejsza się całkowita ilość kolagenu odkładającego się w przestrzeni pozakomórkowej.
Dlatego więc inhibitory hydroksylazy prolinowej są substancjami odpowiednimi do leczenia schorzeń, w których odkładanie się kolagenu przyczynia się do powstania choroby. Należą do nich między innymi zwłóknienia płuc, wątroby i skóry (twardzina) jak również miażdżyca tętnic.
Wiadomo, że enzym hydroksylaza prolinową jest skutecznie hamowana przez kwas pirydyno-2,4- i -2,5-dikarboksylowy (K.Majamaa et al., Eur.J.Biochem. 138/1984/, 239-245). Te związki sąjednak w hodowli komórkowej skutecznejako substancje hamujące tylko w bardzo dużych stężeniach (Tschank, G.et al., Biochem J. 238/1987/, 625-633/).
W DE-A 34 32 094 zostały opisane diestry kwasu pirydyno-2,4— i 2,5-dikarboksylowego z 1-6 atomami C w części alkilowej estru jako środki lecznicze do hamowania hydroksylazy prolinowej i hydroksylazy lizynowej.
Te nisko zalkilowane diestry mają jednak tę wadę, że w organizmie ulegają za szybko rozszczepianiu do kwasów i nie docierają w dostatecznie dużym stężeniu do ich miejsca działania w komórce i wskutek tego są mało przydatne do ewentualnego podawania ich jako środków leczniczych.
W DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 969 i DE-A 37 03 963 zostały opisane w ogólnej postaci mieszane estry/amidy, wyżej zalkilowane diestry i diamidy kwasu pirydyno 2,4- i -2,5-dikarboksylowego, które skutecznie hamują w modelu zwierzęcym biosyntezę kolagenu.
Obecnie aktualne jest zadanie poszukiwania związków, które działają silniej przeciwzwłóknieniowo niż dotychczas poznane związki.
Zadanie to zostało rozwiązane przez postawienie do dyspozycji estrów kwasu acylosulfonamido- i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza R3, B oznacza X-NR5R&, X oznacza -CO-, oraz R\ R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym r4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Cu)alkilowy, r5 oznacza atom wodoru, 1-, 2-, 3- lub 4-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+
Al lub jon amonowy, ewentualnie 1- lub 3-krotnie podstawiony przez (C1-C8) hydroksyalkil r6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie lub W oznacza rodnik (C6-Cn,)-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą: atom chlorowca, trifluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl, (C6-Ci2)-aryloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N(C1-Ci2)-alkilokarbamoil, N-(C?-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-(Ci-Ci0)-alkilo-N-(C7-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-((C1-Ci0)-alkoksy-(C1-Ci0)-alkilo)karbamoil, N-((C6-Ci6)-aryloksy-(C1-Cio)-alkilo)karbamoil, (C6-Ci6)-arylo-(C1-C12)-alkiloamino-(C1-Ci0)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (C7-Ci6)-aralkanoiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoilo-N-(Ci-Ci0)-alkiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, (C6Ci6)-aroiloamino-(Ci-C88-alkil, (C7-Ci6)--u'alkanoiloamino-(Ci-C88-alk.ii,N-(Ci-Cio)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-Cij)-alkil, (Ci-C8)-^ah^iloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 1, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl; f oznacza 1 do 8, zwłaszcza ido 5, g oznacza 0,1 do (2f+1) oraz x oznacza 0 do 8, zwłaszcza 0 lub 1, z wyjątkiem grupy estrów obejmującej ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/-karbo176 772 nylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//l-naftylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Pod pojęciem związków arylowych, aryloksylowych należy rozumieć zwłaszcza fenyl, bifenyl lub naftyl.
Uprzywilejowane są związki o wzorze 1, w którym X oznacza -CO-, R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4 OH, w którym R4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Ci2)-alkilowy, R5 oznacza atom wodoru, 1-, 2- albo 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+ lub jon amonowy, ewentualnie 1- do 3-krotnie podstawiony przez (Ci-Cs^hydroksyalkil, R6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (C6-Ci6)-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą; atom chlorowca, trifluorometyl, (Ci-Cią)-alkoksyl, (C6-Ci2>-aiyloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N-(C1-Ci2)-alkilokarbamoil, N-(C7-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-(Ci-Cio)-alkilo-N-(C7-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-((Ci-Cio)-alkoksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, N-((C6-Ci6)-arylo- ksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, (C6-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa grupa (C7-Ci6)-aralkanoiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoilo-N(Ci-Cio)-alkiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, (C6-Ci6)-aroiłoammo-(Ci-C6)alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, N-(Ci-Cio)-alkiloamino- -(Ci-Cio)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, (Ci-C8)-alkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 1,2, 3,4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl; z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/-karbonylo]pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5[//1-naftylosulfonylo- /amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Szczególnie uprzywilejowane są związki o wzorze 1, w którym X oznacza -CO- oraz Ri r2 i r3 oznaczają atom wodoru, r4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym R4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Cio)-alkilowy r5 oznacza atom wodoru, 1-, 2-, 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszczaNa+, K+, Mg2+, Ca2+ lub jon amonowy, ewentualnie 1- do 3-krotnie podstawiony przez (C1-C8) hydroksyalkil, r6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (C6-Ci2)-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 3 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą: atom chlorowca, trifluorometyl, (Ci-C8)-alkoksyl, (C6-Ci2)-aryloksyl, -O-(CH2-)χCfH(2f+l-g)Fg,N-(Cl-Cl2)--αlklokarbamoil,N-(C7-Cl6)--u·alkiiokϊ^bamoii|N-(Cl-Clo)alkiło-N-(C7-Ci6)-aralkilokaibamoil, N-((Ci-Cio)-alkoksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, N-((Có-Ci6)aryloksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, (C6-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (C7-Ci6)-aralkanoiloaminowa, (Ci-Cio)-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoiloamino-(Ci-Q))-alkil, (C6-C16)aroiloamino-(Ci-C8)-alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino-(Ci-C6)-alkil, N-(Ci-Cio)-alkiloamino(Ci-Cio)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, (Ci-C8)-alkiloalka- noiloamino -(Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 1, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-C8)-alkoksyl; z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksy- fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5[//1-naftylosulfonylo /amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Specjalnie uprzywilejowane są związki o wzorze 1, w którym X oznacza -CO-, Ri R2 i r3 oznaczają atom wodoru, r4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym r4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-C9)-alkilowy, r5 oznacza atom wodoru lub 1-. 2lub 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na®, R®, Mg2®, Ca2®lbb
176 772
H3N®C/CH2OH/3 (sól potrójną), r6 oznacza rodnik o wzorze 2, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki z następującego szeregu, w którego skład wchodzą: atom fluoru, atom, chloru, (Ci-C6)-alkoksyl, fenoksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Cio)-alkilokarbamoil, NTCT-C^-fenyloalkilokarbamoil, N-(Ci-Cs)-alk.ilo-N- (C7-Cl6)-feoyloalkilokarbamoiilN-/(Cl-C4)-alkoksy-(Cl-C8)-alkilo)karbamoil, N-feooksy/Cl-C8)-alkilokarbamoil, grupa ^-CiO-fenyloalkanoiloaminowa, (Ci-C88~alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, beozoiloamino/Cl-C8)alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkaooiloamioo-/Cl-C2)-alkil, (C7-Cl4)-fenyloalkanoiloamioo-(Cl-C2)-alkil, (C6-Ci6)-arylo-(Cl-Cl2)-alkiloamioo-(Cl-Clo)-alkil, grupa feooksyacetyloamiooetylowa, fenoksyacetyloaminowa, (Cl-C8)-alkiloalkaooiloamino-(Cl-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, są podstawione podstawnikiem z szeregu, który obejmuje: atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, (Ci-C8)-alkoksyl, f oznacza 1 do 5, g oznacza 0, 1 do (2f+l) oraz x oznacza 0 lub 1, z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfeoylosulfooylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5[//l-naftylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyoo-2-karboksykiwego.
Związki o ogólnym wzorze 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole stosowane są do wytwarzania środków leczniczych do leczenia chorób zwłóknieniowych i środków przeciwdziałających chorobom zwłóknieniowym (fibrosupressiva).
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 (lub szczegółowo związku o wzorze 8'). Sposób ten został zobrazowany na schemacie I, który dotyczy 2,5-pochodnych pirydyny ze wszystkimi podstawnikami dla Ri, r2 i R3.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie wytwarza się w reakcji związku o wzorze 6' ewentualnie w postaci jego aktywnej pochodnej chlorkowej ze związkiem NHR5r6 (wzór 7').
Uwagi do schematu I
i) Z podstawionych kwasów pirydyno^^-dikarboksylowych (patrz CA: Vol. 68, 1968, 66840 h/ można wytwarzać w warunkach reakcji estryfikacji 5-karboksylany kwasu pirydyno2-karboksylowego o wzorze 6'. Odpowiednimi warunkami są np.: estryfikowanie metanolem w obecności kwasu siarkowego, przy czym należy dobrać taki czas reakcji, aby całkowicie zestryfikowanie do produktu diestrowego zachodziło tylko w ograniczonym stopniu, lub aby produkty diestrowe mogły zostać oddzielone jako produkty uboczne.
Związki o wzorze 8' otrzymuje się w wyniku reakcji związków o wzorze 6' ze związkami amidowymi o wzorze T, przy czym celowe może być aktywowanie obydwóch reagentów za pomocą substancji pomocniczych (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Kapitel 19, strony 636 do 637).
W charakterze substancji aktywujących mogą być stosowane znane specjalistom substancje, takie jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chlorek piwaloilu lub pochodne estrów kwasu chloromrówkowego. Wyodrębnianie tych aktywowanych pochodnych związków o wzorze 6' nie zawsze jest konieczne. Najczęściej korzystne jest poddawanie ich reakcji z pochodną sulfonamidową o wzorze T po wytworzeniu ich in situ lub użycie ich jako produktów surowych.
Związki o wzorze 7' poddaje się najpierw reakcji z nieograniczoną lub organiczną zasadą, taką jak np. wodorotlenek, węglan, alkoksylan, wodorek sodowy lub potasowy, amid, amoniak, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, w temperaturze od -20°C do +150°C, zwłaszcza w temperaturze od 0° do 80°C i tę mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6' lub z jego aktywowaną postacią. Reakcję prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak np. chlorek metylenu, metanol, etanol, aceton, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, acetonitryl, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, oitrometao, sulfotlenek dimetylowy lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
Wytwarzanie znanych z literatury związków o wzorze 1 jest opisane w pracach: N.Finch et al., J.Med.Chem./1978/, Vol.21, strona 1269 oraz Schneider and Harris, J.Org.Chem. (1984), Vol. 49, strona 3683.
176 Τ11
Do wytwarzania związków o ogólnym wzorze i (8') według schematu I stosuje się obojętne związki.
Po zakończeniu syntezy można je ewentualnie przekształcać w sole. Uprzywilejowanymi związkami tworzącymi sole są N-alkiloaminy (hydroksyalkilo/aminy (alkoksyalkilo/aminy, takie jak np. 2-etanoloamina, 3-propanoloamina, 2-metoksyetyloamina, 2-etoksyetyloamina i oc,a,a-tris-/hydroksymetylo/metyloamina (=potrójny bufor, trometan) lub także zasadowe aminokwasy, jak np. histydyna, arginina i lizyna.
Związki o wzorze i, będące przedmiotem wynalazku posiadają cenne właściwości farmakologiczne i zwłaszcza wykazują działanie przeciwzwłóknieniowe.
Działanie przeciwzwłóknieniowe można zbadać na modelu zwłóknienia wątroby wywołanym tetrachlorkiem węgla.
W tym celu podaje się szczurom dwa razy w tygodniu CCU/l mlkcg/ rozpuszczony w oleju z oliwek.
Substancję badaną, rozpuszczoną w odpowiednim tolerowanym rozpuszczalniku, podaje się codziennie, ewentualnie nawet dwa razy dziennie, per os lub dootrzewnowo.
Stopień zwłóknienia wątroby bada się histologicznie a zawartość kolagenu w wątrobie ustala się przez oznaczenie hydroksyproliny - metodą Kivirikko et aUAnal. Biochem. 19,249 f. (i967).
Aktywność rozwoju zwłóknienia (fibrogenezy) można badać przez oznaczanie fragmentów kolagenu i peptydów prokolagenowych w surowicy. Związki według wynalazku działają w tym modelu skutecznie w stężeniach od i do ioo mg/kg.
Aktywność fibrogenezy można badać przez radioimmunologiczne oznaczanie w surowicy N-terminalnych propeptydów kolagenu typu III lub N-albo C-terminalnych domen poprzecznie sieciujących kolagenu typu IV (kolagen 7s lub kolagen typu IV).
W tym celu mierzono stężenie NC hydroksyproliny, peptydu III prokolagenu, kolagenu 7s i kolagenu typu IV w wątrobie
a) szczurów nie poddanych zabiegom (kontrola),
b) szczurów, którym podano CCU (kontrola CCI4),
c) szczurów, którym najpierw podano CCI4, a następnie związek według wynalazku.
Ta metoda testowania została opisana przez Rouiller’a, C., Experimental toxic injury of the liver; w The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, str. 335 do 476, New York, Academic Press, i964).
Związki o wzorze i mogą być stosowane jako leki w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają je ewentualnie razem z tolerowanymi farmaceutycznymi substancjami nośnikowymi. Związki mogą być stosowane jako środki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają te związki zmieszane z nadającą się do podawania jelitowego, przez skórę lub pozajelitowo odpowiednią farmaceutyczną organiczną lub nieorganiczną substancją nośnikową, taką jak np. woda, guma arabska, żelatyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezowy, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, wazelina itp.
Mogą one być w tym celu podawane doustnie w dawkach po o,i do 25 mg/kg dobę, zwłaszcza po i do 5 mg/kg dobę, lub pozajelitowo w dawkach po o,oi do 5 mg/kg dobę, zwłaszcza po o,oi do 2,5 mg/kg dobę lub szczególnie po o,5 do i,o mg/kg dobę. W ciężkich przypadkach dawkowanie można zwiększyć. Niejednokrotnie wystarczają jednak także małe dawki. Te dane obowiązują dla osób dorosłych o ciężarze ciała około 75 kg.
Pochodne estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego, opisane w poniższych przykładach, zostały otrzymane z chlorku kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego i odpowiednich amidów o wzorze 7' (tert-butylenu potasowego, tak jak to opisano dla przykładów Ib, III, IV i XIX (metoda A), lub z kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego, odpowiednich amidów o wzorze 7' i N,N-dicykloheksylokarbodiimidu/4-N,N-dimetyloaminopirydyny, tak jak to opisano dla przykładu IX (metoda B).
Przykład I. Ester 2-propylowy kwasu 5[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Chlorek kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego i4,5 g /8o mmoli/ kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego w 2oo ml bezwodnego toluenu zostało zadane 6,48 ml chlorku tionylu i 2 ml bezwodnego N,N-dimetyloacetamidu. Mieszając ogrzewano przez 3 h do temperatury 7o°C.
176 772
Następnie zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono pozostałość w 15O ml tetrahydrofuranu.
b) Ester metylowy kwasu 5-[/4-metoksyfenylosulfonylo/-amino/-karbonylo]-pirydyno-akarboksylowego.
Metoda A:
Do 16,45 g (88 mmoli) amidu kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego w 2OO ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze O°C 19,75 g (176 mmoli) tert.-butylenu potasowego. Następnie po trwającym 3 h mieszaniu w temperaturze pokojowej dodano roztwór z przykładu Ia/ w temperaturze o do 5°C. Mieszano 3 h ogrzewając do temperatury pokojowej, dodano 3oo ml octanu etylu, wyekstrahowano dwukrotnie roztworem wodnym NaHCO3, zakwaszono fazę wodną stężonym roztworem wodnym kwasu solnego, wyekstrahowano 3-krotnie dichlorometanem, zagęszczono, pozostałość przekrystalizowano z metanolu i otrzymano 9,9 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 197 do 199°C.
c) Kwas 5 - [//4-metoksyfenylosulfonylo/amino-karbonylo] -pirydyno-2-karboksylowy
3,O g (8,6 mmola) związku z przykładu Ib zostało rozpuszczone w IOO ml metanolu i w temperaturze O do 5°C zadane 17,2 ml (17,2 mmola) 1 N NaOH. Następnie mieszano 4 h w temperaturze pokojowej, zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość wprowadzono do wody dodano w temperaturze O do 5°C 17,2 ml (17,2 mmola) 1 N HCl, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem substancję stałą, przemyto kilkakrotnie wodą i otrzymano 2,58 g powyższego związku o temperaturze topnienia 234 do 236°C.
d) O,58 g (1,73 mmola) powyższej pochodnej kwasu pirydyno-2-karboksylowego w 5O ml bezwodnego 2-propanolu zadano 4 kroplami stężonego kwasu siarkowego i mieszano 56 h w temperaturze 8O°C. Po ochłodzeniu zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, zakwaszono roztworem wodnym HCl, krystaliczny surowy produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano O,47 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 215 do 216°C.
Przykład II. Ester 3-pentylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
a) Ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Związek został otrzymany analogicznie jak w przykładzie Ib/ z 3,46 g (22 mmoli) amidu kwasu benzenosulfonowego, 2,46 (22 mmoli) tert.- butylami potasowego i 4,O g (2O mmoli) chlorku kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-a-karboksylowego. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymano 1,6 g produktu o temperaturze topnienia 197 do 198°C.
b) Kwas 5-[//fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowy
3,5 g (1O,94 mmola) powyższego związku w 15O ml 1,5 N roztworu metanolowego ługu sodowego mieszano 3O min pod chłodnicą zwrotną. Następnie zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w małej ilości mieszaniny woda/tetrahydrofuran, zakwaszono roztworem wodnym kwasu solnego do wartości pH 1, ochłodzono, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono. Otrzymano 2,6 g produktu o temperaturze topnienia 247 do 248°C.
c) O,9 g (2,94 mmola) kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-a-karboksylowego w 3O ml 3-pentanolu zadano przy ciągłym mieszaniu 5 kroplami stężonego kwasu siarkowego i ogrzano w ciągu 6 h do temperatury 9O°C. Nadmiar 3-pentanolu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość potraktowano octanem etylu. Krystaliczny produkt surowy został połączony z produktem (temperatura topnienia 186 do 187°C otrzymanym z ługu macierzystego przez oczyszczanie w kolumnie chromatograficznej, potraktowany gorącym octanem etylu, ochłodzony, odsączony pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyty octanem etylu. Otrzymano O,55 g bezbarwnego związku tytułowego o temperaturze topnienia 182 do 183°C.
Przykład III. Ester metylowy kwasu 5-[//4-n-butoksyfenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-a-sulfonowego.
a) Amid kwasu 4-n-butoksybenzenosulfonowego.
Do 1O g chlorku kwasu 4-n-butoksybenzenosulfonowego wkroplono 1OO ml roztworu metanolowego amoniaku, stosując chłodzenie lodem. Po mieszaniu trwającym godziny w
176 772 temperaturze 20°C zagęszczono, zadano wodą, zakwaszono do wartości pH 1 i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując substancję o temperaturze topnienia 99 do 101°C.
b) Podobnie jak w przykładzie Ib/ poddano reakcji 4,6 g (20 mmoli) powyższego związku,
2,5 (22 mmole) tert.-butylanu potasowego i 5,0 g (25 mmoli) chlorku kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego. Wytrącona sól potasowa została w mieszaninie dioksan/woda zakwaszona 2 N HCl. Wytrącony produkt został odsączony pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszony; wydajność 1,5 g; temperatura topnienia 174 do 176°C.
Przykład IV. Ester metylowy kwasu 5-[//4-trifluorometoksyfenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
a) Amid kwasu 4-trifluorometoksybenzenosulfonowego został otrzymany z odpowiedniego chlorku kwasu sulfonowego przez reakcję z roztworem metanolowym amoniaku. Surowy produkt został zadany wodą, zakwaszony, odsączony pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszony, temperatura topnienia 143 do 145°C.
b) Podobnie jak w przykładzie Ib/ poddano reakcji 4,8 g (20 mmoli) powyższego związku z 2,5 g (22 mmolami) tert.-butylanu potasowego i 5 g (25 mmolami) chlorku kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego. Po zagęszczeniu pozostałość została wprowadzona do wody, zakwaszona, osad odsączony pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszony; z 3,4 g surowego produktu (temperatura topnienia 210 do 214°C) otrzymano po przekrystalizowaniu go z 75 ml octanu etylu 1,5 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 221 do 223°C.
Przykład V. Ester metylowy kwasu 5-[//4-fluorofenylo/-sulfonylo/amino/karbonylo]pirydyno-2-karboksylowego.
Związek tytułowy otrzymuje się podobnie jak w przykładzie Ib/ z amidu kwasu 4-fluorobenzenosulfonowego i chlorku kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2karboksylowego; temperatura topnienia 221 do 223°C.
Przykład VI. Ester metylowy kwasu 5-[//4-fenoksyfenylosulfonylo)amino)karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, metoda A.
Temperatura topnienia 194 do 196°C (z metanolu).
Przykład VII. Ester metylowy kwasu 5-[//n-butylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, metoda A.
Temperatura topnienia 160 do 162°C (z eteru dietylowego).
Przykład VIII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-[3-(trifluorometylo/fenoksy]fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, metoda B.
Temperatura topnienia 190 do 192°C (z eteru diizopropylowego).
Przykład IX. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//2-fenyloetylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
a) Amid kwasu 4-//2-fenyloetylo/aminokarbonylo/benzenosulfonowego.
20,1 g (0,1 mola) amidu kwasu 4-karboksy-benzenosulfonowego przeprowadzono w stan zawiesiny w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, i, mieszając w temperaturze 0°C, dodano kroplami 15,2 ml (0,11 mola) trietyloaminy. Po 30 min. wkroplono w temperaturze 0°C 10,5 ml (0,11 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego, mieszano 1h w tej temperaturze, ochłodzono do temperatury -10°C i wkroplono 12,1 g (0,1 mola, 12,5 ml) 2-fenyloetyloaminy w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po upływie 1h w temperaturze 0°C ogrzano do temperatury 20°C, zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, stałą pozostałość potraktowano wodą, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przekrystalizowano z etanolu i otrzymano 20,4 g produktu o. temperaturze topnienia 243 do 245°C.
b) Metoda B
1,8 g (10 mmoli) estru 2-metylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego przeprowadzono w stan zawiesiny w 300 ml bezwodnego acetonitrylu, i mieszając, zadano w temperaturze 20°C 3,0 g (10 mmolami) powyższego związku 2,1 g (10 mmolami) dicykloheksylokarbodiimidu i 1,2 g (10 mmolami) 4-N,N-dimetyloamino pirydyny i mieszano 20h w temperaturze 20°C. Następnie odsączono nierozpuszczone składniki, przesącz1 zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do 200 ml dichlorometanu i wyekstrahowano dwukrotnie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, a potem 100' ml 2N roztworem wodnego HC1.
177 772
Krystaliczny osad został następnie potraktowany ciepłym metanolem, odsączony pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszony. Otrzymano 2,2 g estru o temperaturze topnienia 228 do 230°C.
W przykładach X do XVIII stosowano do wytwarzania metodę B.
Przykład X. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//3-fenylo-n-propylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 240 do 242°C (z metanolu).
Przykład Xl. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//fenylo-n-butylo/-aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 223 do 225°C (z metanolu).
Przykład XII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//2-/4-metoksyfenylo/-etylo/aminokarbonylo/fenylosulf'onylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 240 do 242°C (z metanolu).
Przykład XIII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//2-/3,4-dimetoksyfenylo/-etylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/-karbonylo/-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 213 do 215°C (z metanolu).
Przykład XIV. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//2-/2-metoksyfenylo/etylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 220 do 222°C (z metanolu).
Przykład XV. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/n-butyloaminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (patrz scharakteryzowane własności biologiczne).
Przykład XVI. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//3-etoksypropylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Z 5,4 g kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego, 6,3 g N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i 9 g amidu kwasu 4-//3-etoksypropylo/aminokarbonylo/-benzenosulfonowego (każdego 30 mmoli) otrzymano metodą B 9,9 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 194 do 196°C (z octanu etylu).
Przykład XVII. Ester metylowy kwasu 5-[//3-//4-fenylo-n-butylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 188 do 191 °C.
Przykład XVIII. Ester metylowy kwasu 5-[//3-//2-fenyloetylo/-aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 214 do 216°C.
Przykład XIX. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//2-chloro-5-metoksybenzoilo/amino/etylo/fenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno/-2-karboksylowego (metoda A).
Otrzymany z 4,0 g (22 mmoli) estru 2-metylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego, w sposób opisany w przykładzie Ic), chlorek kwasu 5-karboksylowego estru metylowego kwasu pirydyno-2-karboksylowego w 50 ml bezwodnego 1,4-dioksanu dodano w temperaturze 40°C do mieszaniny reakcyjnej z 7,4 g (20 mmoli) amidu kwasu 2-///2-chloro-5-metoksybenzoilo/amino/etylo/-benzenosulfonowego /otrzymanego z amidu kwasu 4-/2-aminoetylo/-benzenosulfonowego i kwasu 2-chloro-5-metoksy-benzoesowego/ i 2,3 g (20 mmoli) tert.- butylanu potasowego w 150 ml bezwodnego 1,4-dioksanu (w celu wytworzenia soli sodowej sulfonamidu mieszano 15 min. w temperaturze 50°C).
Mieszaninę reakcyjną mieszano 90 min. w temperaturze 60°C, następnie 2h pod chłodnicą zwrotną, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano wodą, nastawiono roztworem wodnym HC1 wartość pH na ido 2 i wyekstrahowano dichlorometanem.
Pozostałość została potraktowana gorącą wodą, odsączona pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyta octanem etylu. Otrzymany w ten sposób surowy produkt (2,8 g) został potraktowany 100 ml zimnej wody, następnie 100 ml gorącej wody a bezbarwny krystaliczny produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,6 g produktu o temperaturze topnienia 187 do 190°C.
Przykład XX. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-/n-pentanoiloamino/etylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 178 do 180°C (z roztworem wodnego HCl).
176 772
Przykład XXI. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-o-butaooiloamioo/etylo/feoylosulfooylo/amino/karbonylo]-pirydyoo-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 195°C
Przykład XXlI. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-/benzoiloamioo/etylo/feoylosulfooylo/amino/karbonylo]-pirydyoo-2-karboksylowego (metoda A).
Temperatura topnienia 228 do 230°C (z metanolu).
Przykład XXIII. Sól sodowa estru metylowego kwasu 5-[//4-/2-//4-nhlorobeozoilo/amino/etylo/feoylosulfonylo/-amioo/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (metoda A).
Temperatura topnienia 260 do 262°C (z roztworu wodnego NaHCO3).
Przykład XXIV. Ester metylowy kwasu 5-//4-/2-//5-nhloro-2-metoksybenzoilo/amioo/metylo/fenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyoo-2-karboksylowego (metoda A). Temperatura topnienia 233°C (z roztworem wodnego HCl).
Przykład XXV. Sól sodowa estru metylowego kwasu 5-[//4-/2-//3-fenylo-o-propionylo/amino/etylo/fenylosulfooylo/amiookarbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (metoda A).
Temperatura topnienia 236 do 238°C (z roztworu wodnego NaHCO3).
Przykład XXVI. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//feooksyacetylo/amino/etylo/feoylosulfonylo/ammo/karbonylo]-pirydyoo-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 20i do 203°C (z metanolu).
Przykład XXVII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//cykloheksyloacetylo/amioo/etylo/fenyi osulfonylo/amino/karbonylo] -pirydyno-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 192 do 194°C (z mieszaniny metanol/eter diizopropylowy). Przykład Xx\TIL Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//2-metylopropionylo/amino/etylo/feoylosulfonylo/amino/karbooylo]-pirydyoo-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 193 do 197°C (z roztworu wodnego HCl).
Przykład XXIX. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-/acetyloammo/metylo/fenylosulfooylo/amino/karbonylo]-pirydyoo-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 232 do 235°C (z roztworu wodnego HCl).
Przykład XXX. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//3-metylobutaooilo/amioo/etylo/feoylosulfonylo/amioo/-karbooylo]-pirydyno-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 176 do 178°C (z mieszaniny metanol/eter diizopropylowy). Przykład XXXI. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//4-metylopentanoilo/amino/etylo/fenylosulfonylo/amino/karbooylo]-pirydyoo-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 204 do 206°C (z mieszaniny metanol/woda).
Przykład XXXII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//3-metylobutanoilo/amioo/metylo/fenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 216 do 218°C (z metanolu).
Przykład XXXIII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-/4-metylopropiooylo/amioo/metylo/feoylosulfonylo/amioo/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 225 do 227°C (z eteru diizopropylowego).
Przykład XXXIV. Ester 3-pentylowy kwasu 5[//4-//2-fenyloetylo/amiookarbooylo/fenylosulfonylo/amino/karbooylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
a) Kwas 5-[[/4-//2-fenyloetylo/aminokarbooylo/fenylosulfonylo/amioo/karbooylo]-pirydyno-2-karboksylowy.
0,7 (1,5 mmola) opisanego w przykładzie IX b) estru metylowego dodano w temperaturze
20°C, stosując mieszanie do 100 ml 1,5 o roztworu metanolowego NaOH. Po powstaniu roztworu wytrącił się krystaliczny produkt. Następnie mieszano jeszcze 30 minut. Zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie wody i tetrahydrofuranu, zakwaszano roztworem wodnym HCl do wartości pH1, zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, bezbarwny krystaliczny produkt. Otrzymano 0,6 g produktu o temperaturze topnienia 263°C (z rozkładem).
b) 0,5 g (1,1 mmola) powyższego kwasu karboksylowego w 30 ml 3-pentanolu i 20 ml
1,4-dioksanu zadano 5 kroplami stężonego H2SO4 i mieszając, ogrzewano 8h do temperatury 90 do 100°C. Oddzielono części nierozpuszczalne, roztwór zagęszczono i pozostałość wykrystalizowano z wody. Ten surowy produkt rozpuszczono W octanie etylu, wysuszono, zagęszczono a
176 772 pozostałość poddano chromatografowaniu za pomocą mieszaniny aceton/n-heptan (3:i) na żelu krzemionkowym. Z odpowiednich frakcji, po zagęszczeniu, wykrystalizowano tytułowy związek z eteru dietylowego. Otrzymano o,o45 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 234 do 235°C.
Przykład XXXV. Ester 3-pentylowy kwasu 5-[((3-((2-fenyloetylo)aminokarbonylo)fenylosulfonylo)amino)karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia i89 do i9i°C (z wody).
Przykład XXXVI. Sól sodowa estru 2-propylowego kwasu 5-[((4-((3-etoksypropylo)aminokarbonylo)fenylosulfonylo)-amino)karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
a) Kwas 5-[((4-((3-etoksypropylo)amino)karbonylo)fenylosulfonylo)amino)karbonylo]pirydyno-2-karboksylowy
3,8 g (8,45 mmola) estru metylowego opisanego w przykładzie XVI wprowadzono do 3oo ml i,5 N roztworu metanolowego ługu sodowego. Na krótko powstał klarowny roztwór. Następnie wytrącił się krystaliczny osad. Mieszano dalej przez 3o min., zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, ogrzano pozostałość na łaźni parowej, do ciepłego roztworu dodano ioo ml i ,4-dioksanu, odsączono na gorąco nierozpuszczone składniki, zakwaszono stężonym roztworem wodnym HCl do wartości pH i, zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącony produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 3,3 g produktu o temperaturze topnienia i92 do i94°C.
b) ig (2,3o mmola) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego w 5Θ ml 2-propanolu zadano 4 kroplami stężonego H2SO4 i mieszając, ogrzano do temperatury 8o°C.
Zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość zadano 8o ml nasyconego roztworu wodnego NaHCO3, oddzielono niezidentyfikowaną substancją stałą, fazę NaHCO3 zakwaszono roztworem wodnym HCl do wartości pH i, osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą. Substancję rozpuszczono w dichlorometanie i po obróbce roztworem wodnym NaHCO3 wyodrębniono tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów. Otrzymano o,i5 g produktu o temperaturze topnienia i45°C.
Przykład XXXVII. Sól sodowa estru metylowego kwasu 5-[//2-chloro-4-//2-fenyloetylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 258 do 26o°C (z octanu etylu).
Przykład XXXVIII. Ester metylowy kwasu 5-[//2-chloro-4-//3-etoksypropylo/aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia i64-i66°C (z eteru dietylowego).
Przykład XXXIX. Ester etylowy kwasu 5[//4-/2-/acetyloamino/etylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 245°C (z roztworu wodnego HCl).
Przykład XL. Ester 3-pentylowy kwasu 5-[//3-/2-//2-chloro-5-metoksybenzoilo/amino/etylo/fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
a) Kwas 5-[//4-/2-//2-chloro-5-metoksybenzoilo/amino/-etylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowy.
o,8 g (i,36 mmola) estru metylowego z przykładu XIX zmydlono podobnie jak w przykładzie XXXIVa) za pomocą 3o ml i n roztworu metanolowego NaOH. Po zagęszczeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w tetrahydrofuranie, zakwaszono 2 n roztworem wodnym HCl, zagęszczono, pozostałość zadano wodą i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano o,75 g produktu o temperaturze topnienia i49°C (z rozkładem).
b) Tytułowy związek otrzymano podobnie jak w przykładzie Ile). i,04 g (2 mmole) powyższego kwasu pirydyno-2-karboksylowego w 4o ml 3-pentanolu zadano 4 kroplami stężonego H2SO4 i mieszając, ogrzano w ciągu 24h do temperatury 8o°C.
Zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, spowodowano krystalizację, żywicowatej pozostałości za pomocą acetonu i otrzymano o,32 g surowego produktu o temperaturze topnienia i74 do i76°C. Ług macierzysty zagęszczono, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i wytrząśnięto z nasyconym roztworem wodnym NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono i spowodowano krystalizację soli sodowej produktu za pomocą acetonu. Przeprowadzono ją w stan zawiesiny w tetrahydrofuranie i zakwaszono roztworem wodnym HCl, powstały klarowny roztwór połączono z krystalicznym surowym produktem, zagęszczono i spowodowano krystalizację pozostałości za pomocą octanu etylu. Otrzymano O,54 g bezbarwnego produktu o temperaturze topnienia 164 do 166°C.
Przykład XLI. Ester metylowy kwasu 5-[//4-/2-//2-etylobutanoilo/amino/etylo/fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 186°C (z octanu etylu).
Przykład XLII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//4-fenylo-n-butanoilo/amino/fenylosulfonylo/-amino/karbonylo/pirydyno-2-karbok.sylowego.
a) Amid kwasu 4-//fenylo-n-butanoilo/amino/benzenosulfonowego.
16,5 g (O,1 mola) kwasu 4-fenylomasłowego w 3OO ml bezwodnego tetrahydrofuranu zadano w temperaturze O°C 11,1 g (O,1i mola, 15,2 ml) trietyloaminy. Po 3O min. wkroplono w temperaturze O°C 12 g (O,11 mola, 10,5 ml) estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Do tej gęstej zawiesiny wkroplono w temperaturze -1O°C roztwór 18,1 g (O,1O5 mola) 4-aminobenzenosulfonamidu w 15O ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszano 1 h w temperaturze O°C i 1h w temperaturze 25°C, zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadano roztworem wodnym HCl. Krystaliczny surowy produkt przemyto wodą i przekrystalizowano z 25O ml metanolu; wydajność 18 g; temperatura topnienia 166 do 168°C.
b) Podobnie jak w przykładzie IXb) 1,8 g (1O mmoli) estru 2-metylowego kwasu pirydyno 2,5-dikarboksylowego w 3OO ml acetonitrylu poddano reakcji z 3,2 g (1O mmolami) powyższego benzenosulfonamidu, 2,1 g (1O mmolami) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu i 1,2 g (1O mmolami) 4-N,N-dimetyloaminopirydyn.
Odsączono nierozpuszczone części, zagęszczono, zakwaszono roztworem wodnym HCl (pH 1) i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem drobnokrystaliczny produkt. Produkt ten rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie i zadawano wodą do pojawienia się zmętnienia. Krystaliczny surowy produkt przemyto wodą i wysuszono; wydajność 3,3 g; temperatura topnienia 258 do 264°C.
Po wykonaniu chromatografii mieszaniną octan etylu/metanol (3:1) na żelu krzemionkowym odpowiednie frakcje zagęszczono i przekrystalizowano z metanolu. Otrzymano 1,4 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 258°C (z rozkładem).
Przykład XLIII. Ester metylowy kwasu 5-[//4-//2-fenoksyacetylo/-amino/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
Temperatura topnienia 222 do 224°C.
Przykład XLIV. Ester 2-metylowy kwasu 5-[//4-/2-//2-/3,4-dimetoksyfenylo/acetylo/amino/etylo/fenylosulfonylo/-amino/karbonylo] -pirydyno-2-karboksylowego (metoda B).
Temperatura topnienia 164 do 169°C (z mieszaniny metanol/eter diizopropylowy).
Przykład XLV. Sól α,α,α-tris/hydroksymetylo/metyloaminowa estru metylowego kwasu 5-[//4-//2-/4-metoksyfenylo/etylo/-aminokarbonylo/fenylosulfonylo/amino/karbonylo]pirydyno-2-karboksylowego.
O,5 g (1 ,O mmola) tytułowego związku z przykładu XIII przeprowadzono w stan zawiesiny w 5O ml mieszaniny tetrahydrofuran/dichlorometan i w temperaturze 2O°C zadano O,12 g (1 mmolem) α,α,α- tris(hydroksymetylo)metyloaminy.
Ogrzewając lekko mieszano 2h, do całkowitego rozpuszczenia. Po ochłodzeniu zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem a bezpostaciową pozostałość wysuszono za pomocą pompy olejowej. Otrzymano O,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia około 5O°C. Produkt rozpuszczał się w wodzie, przy czym wartość pH roztworu wodnego wynosiła 7.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Estry kwasu acylosulfonamido- i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza R3, B oznacza X-NR’RS, X oznacza -CO-, oraz R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym R4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Ci6)-alkilowy, R5 oznacza atom wodoru, 1-, 2-, 3- lub 4-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+, AP+ lub jon amonowy, ewentualnie 1- lub 3-krotnie podstawiony przez (C1-C8) hydroksyalkil R6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (Có-Ciój-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą; atom chlorowca, trifluorometyl, (C1-Ci2)-alkoksyl, (Có-Ci2)-aryloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg,N-(C1-C12)-alkilokarbamoiilN-(C7-Ci6)-aralkilokarbamoil,N-(C1-Ci<))-alkilo-N- (C7-Ci6)-aralkilokarbamoil,N-((C1-Cio)-alkoksy-(C1-Cio)-alkilo)karbamoil,N-((C6-Ci6)-aryloksy-(CrC1o)-alkilo)karbamoil, (Có-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)-alkiloamino(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (C7-C16)arąlkanoiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, (C6-Ci6)-iaoiloamino-(Ci-C8)-alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, N-(Ci -Cio)-alkiloamino-(Ci -Cio)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino(C 1 -C8)-al kil, (C1 ^C^8 )-alkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 1, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl; f oznacza 1 do 8, zwłaszcza 1 do 5, g oznacza 0, 1 do (2f+1) oraz x oznacza 0 do 8, zwłaszcza 0 lub 1, z wyjątkiem grupy estrów obejmującej ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//l-naftylosulfonylo/amino/-karbonylo]-piiyd^yno-^-k^ai^boksylowego.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 X oznacza -CO-, R1, r2 i r3 oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym r4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Ci2)-alkilowy, r5 oznacza atom wodoru, 1-, 2- albo 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+ lub jon amonowy, ewentualnie 1- do 3-krotnie podstawiony przez (Ci-C8)-hydroksyalkil, r6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (C6-Ci6)-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą: atom chlorowca, trifluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl, (Có-C^-aryloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Cl-Cl22-alkilokarbamoiilN-(C7-Cl6)-aralkilokarbamoil,N-(Cl-Clo)alkilo-N- (C7-Ci6)-aralkjlokarbamoil, N-((Ci-Cio)-alkoksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, N-((Có-Ci6)aryloksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, (C6-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (Cz-Cióbaralkanoiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoiloamino-(Ci-C8)-alkik (Có-Ci,)aroiloanimo-(Ci-C88-alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, N-(Ci-Cio)-alkiloamino(Ci-Cio)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, (Ci-C8)-alkilo- alkanoiloamino (Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 1, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą:176 772 atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl; z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pIrydyno-2karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amIno/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//l-naftylosulfonylo/amIno/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego.
- 3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1 X oznacza -CO-, R, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym R4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (C1-Ci0)-alkilowy R5 oznacza atom wodoru, 1-, 2-, 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+ lub jon amonowy, ewentualnie 1- do 3-krotnie podstawiony przez (Ci-Cs) hydroksyalkil, R6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (C6-Ci2)-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 3 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą: atom chlorowca, trifluorometyl,, (Ci-Cs)-alkoksyl, (C6-Ci2)-aryloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+1-g)Fg,N-(C1-C12)-alkilokarbamoil,N-(C7-Ci6)-;araakiiokiarbamoii, N-(Ci-Cio)alkilo-N- (C7-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-((C1-Cio)-alkoksy-(C1-Cio)-alkilo)karbamoil, N-((C6Ci6)-ayloksy-(C1-Cio)-alkilo)karbamoil, (C6-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)-alkIloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (C7-Ci6)-aralkanoIloaminowa, (Ci-Cio)-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoiloamino-(Ci-C6)-alkil, (C6-Ci6)-aroiioamino-(Ci-C6)-alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino-(Ci-C6)-alkil, N-(Ci-Cio)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, (C3-Cs)-cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, (Ci-Cs)-alkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 1, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Cs)-alkoksyl; z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo)-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego; ester metylowy kwasu 5-[//1naftylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pIrydyno-2-karboksylowego.
- 4. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że we wzorze 1 X oznacza -CO-, Ri, r2 i r3 oznaczają atom wodoru, r4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym r4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Cę)-alkilowy, r5 oznacza atom wodoru lub 1-, 2- lub 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na®’ K®’, Mg2®aCa2a' lub H3N®’C/CH2OH)3 (sól potrójną), r6 oznacza rodnik o wzorze 2, z wyjątkiem SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki z następującego szeregu, w którego skład wchodzą: atom fluoru, atom chloru, (Ci-C6)-alkoksyl, fenoksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Cio)-alkilokarbamoil, N-(C7-Ci6)-fenyloalkilokarbamoil, N-(CiC8)-alkilo-N-(C7-Ci6)-fenyloalkilokarbamoil, N-((Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C8)-alkilo)karbamoil,Nfenoksy (Ci-Csj-alkilokarbamoil, grupa (C7-Cn)-,fenyloalkanoiloaminowa, (Ci-Csj-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, benzoiloamino(Ci-Cs)^alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-C2)-alkil, (C7-Ci4)-fenyloalkanoiloamino-(Ci-C2)-alkil, (C6-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetylo- aminowa, (Ci-CsS-^lkiloalkanoi loamino-(Ci -Cs)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, są podstawione podstawnikiem z szeregu, który obejmuje:atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, (Ci-Cs)-alkoksyl, f oznacza ido 5, g oznacza O, 1 do (2f+1) oraz x oznacza O lub 1, z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//l-naftylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2karboksylowego.
- 5. Sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido- i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego, o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza r3 B oznacza X-NR5R6X oznacza -CO-, oraz Ri, R2 i r3 oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym R4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Ci6)-alkilowy, r5 oznacza atom wodoru, 1-, 2-, 34176 772 lub 4-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Al3 + lub jon amonowy, ewentualnie 1- lub 3-krotnie podstawiony przez (Ct-Cs) hydroksyalkil, R6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (Có-CióO-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą: atom chlorowca, trifluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl, (C6-C12)aryloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+ig)Fg, N-(Ci-Ci2)-alkilokarbamoil, N-(C7-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-(Ci-Cio)-alkilo-N-(C7-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-((Ci-Cio)-alkoksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, N-((C6-Ci6)-aiyloksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, (Có-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (C7-Ci6)-aralkanoiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, (C1-C12)alkanoiloamino-(Ci-Cs)-alkil, (C6-Ci6)-aroiloamino-(Ci-C8)-alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino(Ci-Cs)^alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, N-(Ci-Cio)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, (C3-C8)- -cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, (Ci-C88-alk.iioalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 12,3,4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl; f oznacza i do 8, zwłaszcza i do 5, g oznacza o, i do (2f+i) oraz x oznacza o do 8, zwłaszcza o lub i, z wyjątkiem grupy estrów obejmującej ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//i-naftylosulfonylo /amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, znamienny tym, że związek o wzorze 6' ewentualnie w postaci ich aktywnej pochodnej chlorkowej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze NHR5r6 (wzór 7'), przy czym podstawniki we wzorze 6' i 7' mają wyżej podane znaczenie.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze i, w którym X oznacza -CO- Ri R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym R4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Ci2)-alkilowy, R5 oznacza atom wodoru, i-, 2- albo 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+ lub jon amonowy, ewentualnie i - do 3-krotnie podstawiony przez (Ci-C8)-hydroksyalkil, r6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza i, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (Ce-Cićj-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, w którego skład wchodzą: atom chlorowca, trifluorometyl, (Ci-Cn)-alkoksyl, (C6-Ci2)-aryloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Ci2)-alkilokarbamoil, N(C7-Ci6)-aralkilokarbamoill N-(Ci-Cio)-alk.ilo-N-(C7-Ci6)-aralk.ilokarbamoill N-((Ci-Cm)-alk.oksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, N-((C6-Ci6)-aryloksy-(Ci-Cio)-alkilo)karbamoil, (C«Ci6)-arylo -(Ci-Ci2)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (C7-Ci6)-aralkanoiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, (C1-C12)alkanoiloamino-(Ci-C8)-alkil, (C6-Ci6)-aroiloamino-(Ci-C8)-alkil, (Cz-Ciój-aralkanoilo- amino -(Ci-C8)-alkil, N-(Ci-Cio)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoilo amino(Ci-C8)alkil, (Ci-C8)-alkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu i, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Ci2)-alkoksyl; z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4metoksyfenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//i-naftylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, związek o wzorze 6' ewentualnie w postaci jego aktywnej pochodnej chlorkowej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7', _ przy czym podstawniki we wzorze 6' i 7' mają wyżej podane znaczenie.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze i, w którym X oznacza -CO-, Ri, R 1 r3 oznaczają atom wodoru, r4 oznacza rodnik alkoholu R4OH, w którym r4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (Ci-Cio)-alkilowy r5 oznacza atom wodoru, i-, 2-, 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na+, K+, Mg2+, Ca2+ lub jon amonowy, ewentualnie i- do 3-krotnie podstawiony przez (Ci-C8)176 772 hydroksyalkil, R6 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik (C6-C12)-arylowy, ewentualnie podstawiony przez kombinację do 3 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu, wktórego skład wchodzą: atom chlorowca, trifluorometyl, (C1 -Cs)-ałkoksyl, (C6-Ci2)-ąyloksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N-(C1-Ci2)-alkilokarbamoil, N-(C7-^i6)aralkilokarbamoil, N-(C1-Ci0)-alkilo-N-(C7-Ci6)-aralkilokarbamoil, N-((C1-Ci0)-alkoksy-(C1-C10) -alkilo)karbamoil, N-((C6-Ci6)-aryloksy-(C1-C10)-alkilo)karbamoil, (C6-Ci6)-arylo(C1-C12)-alkiloamino-(C1-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloaminoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, grupa (C7-Ci6)-aralkanoiloaminowa, (Ci-Ci0)-ałkanoilo-N-(Ci-Ci0)-alkiloaminowa, (Ci-Ci2)-alkanoiloamino-(Ci-C6)-alkil, (C^^(Ci6)^i^i^oiil^^^nino-(Ci-C8)-alkil, (C7-Ci6)-aralkanoiloamino-(Ci-C6)-alkil, N-(Ci-Cio)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino(Ci-C8)-alkil, (Ci-Cs)^i^li^iil^i^]^l^i^i^^iloamino(Ci-C8-^^lkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, mogą być podstawione w arylu 1, 2, 3, 4 lub 5 jednakowymi lub różnymi podstawnikami z szeregu, w skład którego wchodzą: atom chlorowca, grupa cyjanowa, trójfluorometyl, (Ci-Cs)-alkoksyl; z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/-amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfenylosulfonylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu związek o wzorze 6' ewentualnie w postaci jego aktywnej pochodnej chlorkowej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7', przy czym podstawniki we wzorze 6 i 7' mają wyżej podane znaczenie.
- 8. Sposób według zastrz. 5 albo 6, albo 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza -CO-, Ri R2 i R? oznaczają atom wodoru, R4 oznacza rodnik alkoholu r4 OH, w którym r4 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik (C1-C9)alkilowy, R5 oznacza atom wodoru lub 1-, 2- lub 3-wartościowy stosowalny fizjologicznie kation, zwłaszcza Na®, K®+, Mg2®+,C22®, lub N3N®+C/CO2OH/s (sól pojrójn ąR R6 oa.naaza rodnik o wzorze 2, z wyjątkiem -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, C oznacza wiązanie, U oznacza wiązanie, r oznacza 1, D oznacza wiązanie, W oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki z następującego szeregu, w którego skład wchodzą: atom fluoru, atom chloru, (Ci-C6)-alkoksyl, fenoksyl, -O-(CH2-)xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Cio)-alkilokarbamoil, N-(C7-Ci6)-fenyloalkilokarbamoil, N-(Ci-C8)-alkilo-N-(C7-Ci6)-fenyloalkilokarbamoil, N-((Cl-C4)-alkoksy-/Cl-C8)-alkilo)karbamoil, N-fenoksy-/Cl-C8)-alkilokarbamoil, grupa (C7-C11 )-fenyloalkanoiloaminowa, (Ci-C8)-alkanoilo-N-(Ci-Cio)-alkiloaminowa, benzoilo-N-/Cl-Clo)-alkiloaminowa, (C3-C8)-cykloalkiloalkanoiloamino-(Ci-C2)-alkil, (C7-Ci4)-fenyloalkanoiloamino-(Ci-C2)-alkil, (C6-Ci6)-arylo-(Ci-Ci2)-alkiloamino-(Ci-Cio)-alkil, grupa fenoksyacetyloammoetylowa, fenoksyacetyloaminowa, (Cl-C88-alkiloalkanoiloamino-/Cl-C8))alkil, przy czym rodniki, które zawierają rodnik arylowy, są podstawione podstawnikiem z szeregu, który obejmuje: atom fluoru, atom chloru, trifluorometyl, (Ci-C8)-alkoksyl, f oznacza 1 do 5, g oznacza 0,1 do (2f+1) oraz x oznacza 0 lub 1, z wyjątkiem grupy związków obejmującej: ester metylowy kwasu 5-[//fenylosulfonylo/amino/karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//4-metoksyfeoylosulfonylo/amioo/karbooylo]-pirydyno-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 5-[//l-naftylosulfooylo/amino/-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego, związek o wzorze 6' ewentualnie w postaci jego aktywnej pochodnej chlorkowej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7', przy czym podstawniki we wzorze 6' i 7' mają wyżej podane znaczenie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4233124A DE4233124A1 (de) | 1992-10-02 | 1992-10-02 | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL300561A1 PL300561A1 (en) | 1994-04-05 |
| PL176772B1 true PL176772B1 (pl) | 1999-07-30 |
Family
ID=6469456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93300561A PL176772B1 (pl) | 1992-10-02 | 1993-10-01 | Estry kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5428046A (pl) |
| EP (1) | EP0590520B1 (pl) |
| JP (1) | JPH06211795A (pl) |
| KR (1) | KR940009156A (pl) |
| CN (1) | CN1089603A (pl) |
| AT (1) | ATE139227T1 (pl) |
| AU (1) | AU662448B2 (pl) |
| CA (1) | CA2107514A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ283869B6 (pl) |
| DE (2) | DE4233124A1 (pl) |
| DK (1) | DK0590520T3 (pl) |
| ES (1) | ES2090806T3 (pl) |
| FI (1) | FI103881B1 (pl) |
| GR (1) | GR3020230T3 (pl) |
| HK (1) | HK1006713A1 (pl) |
| HU (1) | HUT67292A (pl) |
| IL (1) | IL107155A (pl) |
| MY (1) | MY110277A (pl) |
| NO (1) | NO180085C (pl) |
| NZ (1) | NZ248819A (pl) |
| PH (1) | PH30677A (pl) |
| PL (1) | PL176772B1 (pl) |
| RU (1) | RU2117660C1 (pl) |
| TW (1) | TW258733B (pl) |
| ZA (1) | ZA937298B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL135495A (en) * | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
| DE19742951A1 (de) | 1997-09-29 | 1999-04-15 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19746287A1 (de) * | 1997-10-20 | 1999-04-22 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703963A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben, sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3703962A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE3707429A1 (de) * | 1987-03-07 | 1988-09-15 | Hoechst Ag | Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
| DE4020570A1 (de) * | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| DE4031000A1 (de) * | 1990-10-01 | 1992-04-09 | Hoechst Ag | 4- oder 5-substituierte pyridin-2-carbonsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel |
-
1992
- 1992-10-02 DE DE4233124A patent/DE4233124A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-08-05 TW TW082106253A patent/TW258733B/zh active
- 1993-09-22 US US08/124,683 patent/US5428046A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-23 DE DE59302898T patent/DE59302898D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-23 EP EP93115361A patent/EP0590520B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 AT AT93115361T patent/ATE139227T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 ES ES93115361T patent/ES2090806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-23 DK DK93115361.3T patent/DK0590520T3/da active
- 1993-09-29 IL IL10715593A patent/IL107155A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 CN CN93118248A patent/CN1089603A/zh active Pending
- 1993-09-30 MY MYPI93001990A patent/MY110277A/en unknown
- 1993-09-30 PH PH46989A patent/PH30677A/en unknown
- 1993-09-30 NZ NZ248819A patent/NZ248819A/en unknown
- 1993-09-30 CZ CZ932044A patent/CZ283869B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-30 FI FI934303A patent/FI103881B1/fi active
- 1993-10-01 RU RU93056156A patent/RU2117660C1/ru active
- 1993-10-01 PL PL93300561A patent/PL176772B1/pl unknown
- 1993-10-01 NO NO933521A patent/NO180085C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-10-01 AU AU48726/93A patent/AU662448B2/en not_active Ceased
- 1993-10-01 CA CA002107514A patent/CA2107514A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-01 HU HU9302778A patent/HUT67292A/hu unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937298A patent/ZA937298B/xx unknown
- 1993-10-02 KR KR1019930020299A patent/KR940009156A/ko active IP Right Grant
- 1993-10-04 JP JP5247717A patent/JPH06211795A/ja active Pending
-
1996
- 1996-06-13 GR GR960401603T patent/GR3020230T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105875A patent/HK1006713A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2145959C1 (ru) | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли | |
| FI102895B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-(fenyylisulfonyyliamino)- ja 5 -(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)pyridiini-2-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi | |
| PL179794B1 (pl) | Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL | |
| SU793390A3 (ru) | Способ получени производных имидазола, их солей, рацемической смеси диастериоизомеров или антиподов | |
| US5620995A (en) | Substituted heterocyclic carboxyamides, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CA1334972C (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides, processes for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds | |
| PL180678B1 (pl) | Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL | |
| PL180042B1 (en) | Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds | |
| GB1594079A (en) | 1-acyl-2-cyanoaziridines | |
| KR20070043779A (ko) | 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체 | |
| SU557758A3 (ru) | Способ получени 4-азабензимидазолов или их солей | |
| US4845105A (en) | 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity | |
| PL176772B1 (pl) | Estry kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego oraz sposób wytwarzania estrów kwasu acylosulfonamido-i sulfonamidopirydyno-2-karboksylowego | |
| US5089616A (en) | Process for the preparation of [1S-(1R*,2S*,3R*)]-N-(4-morpholinylsulfonyl)-L-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl-N-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-L-alaninamide | |
| CA2149007C (en) | Cyclohexane derivatives, process for their preparation, and the use of the compounds for the treatment of diseases | |
| CS199711B2 (en) | Method of producing 1-/n-acylcarbamoyl/-2-cyanaziridines | |
| US3320272A (en) | Process for preparing z-alkoxycyclo- heptimidazole derivatives | |
| SK77893A3 (en) | Process for preparing imidazopyridines | |
| NO135421B (pl) | ||
| SU1299509A3 (ru) | Способ получени гетероциклических производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| US4255581A (en) | Process for the preparation of alkyl and aryl esters of 3'-substituted and 2', 3'-disubstituted 2-anilino-3-pyridinecarboxylic acids | |
| SU417946A3 (pl) | ||
| SU584781A3 (ru) | Способ получени производных 1-ацилгомопиримидазола или их солей | |
| IE903091A1 (en) | Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use | |
| SU745368A3 (ru) | Способ получени -(пиридотиенопиразол)-амидов или их солей |