SU745368A3 - Способ получени -(пиридотиенопиразол)-амидов или их солей - Google Patents

Description

с выделением целевого проду.кта в своботшом виде или в виде соли. Реакод  может прсэтекать в йнeipxном органнчееком растворителе как хлористый метилен, тетрагидрофуран или диметилформ« «д , или без добавлени  растворителЯ с. применением ацилирующего а гента в качестве растворител , например ангидрид уксусной кислоты. Температура реакции не  вл етс  критической и колеблетс  в пределах от до точки кипени  растворител  или реакционной смеси. Применение акцёйторакислоты пиридина целесообразно , если реакцию вести с применением галогенангидрйда карбоновой кислоты .

Пример 1. 2,2-Диэтил-Н- 1-метил-1Н-пиразоло- (34 :4,5)-тиено 2 ,З-Ь пиридин-3-ил -бутанамид.

Раствор 14,0 г нитрита натри  в .50 мл HjO по капл м добавл ют в размешиваемую взвесь 53/9 г этил-3-аминотиено 2 ,ЗтЬ пиридин-2-карбоксилата в 250 мл 48%-ной бромистоводородной . кислоты, охлажденной до 5°С, Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и еще 1 ч перемешивают Нерастворимую бромистоводородную соль этил-3-бромтиено 2,3-Ь пиридин-2-карбоксилат собирают фильтрацией, промывают ацетоном и сушат на воздухе , получа  40,8 г продукта.

Небольшой образец распредел ют Между 10%-ным водным бикарбонатом HatjpHH и хлористым метиленом. Органический слой сушат сульфатом магни  и выпаривают, получа  этил-3-бромтиено 2 ,З-Ь пиридин-2-карбоксилат, т.пл.

i6o-io2°c;- Найдено ,%: С 42,19; Н 2,88; N 5;37.

С оНвВгШлЗ

Вычислено,%: С 41,96; Н 2,80;.

N 4,9&. ;

Бромистоводородную.соль взвешивают в 550 мл этанола, смесь нагревают до . Затем добавл ют раствор 22,0 г КОН в 400 мл этанола, перемешива  затем все несколько часов-при

комнатной температуре. Калиевую

соль 3-бромтиено12, З-Ь пиридин-2-; -карбоновой кислоты собирают фйльтрацией и в течение ночи сушат при 80°С в вакууме, получа  44,0 г продукта .

Небольшой образец раствор ют в воце , подкисл   раствор уксусной кислотой . Осадок 3-бромтиено 2,3-Ь пиридин-2-карбоновой кислоты собирают фильтрацией; т.пл. 247-248 С.

Найдено,%: С 37,56; Н 2.,20; N 5,46.

CgH CrNOj S

Вычислено,%: С 37,21; Н 1,55; N 5,43.

Калиевую соль (42,4 г) взвешивают в$65р Г471 сухого бензола, добавл   за ,тём по капл м 30,0 г оксалилхлорида. Реакционную сйесь перемешивают и ,:- .745368

рабатывают 1 ч с обратным холодильником . Избыток оксалилхлорида удал ют перегонкой при атмосферном давлении, гор чий остаток добавл ют в перемешиваемую смесь 130 мл концентрйрбванной гидроокиси аммони  и льда. 3-промтиено 2,3-Ь)пиридин-2-карбоксамид собирают фильтрацией и суша в течение ночи при в вакууме, получа  23,0 г продукта, т.пл. 2662680с . ...

Найдено,%: С 37,60; Н 2,11; N 10,97.

CgHsBrN OS

Вычислено,%: С 37,35; Н 1,95; N 10,89.

Взвесь 18,1 г амида в 125 мл фос;форокцихлорида перемешивают и нагревают с обратным холодильником 3 ч получа  гор чий реакционный раствор |выливают на лед, осадок 3-бромтиено 2 ,3-Ь пиридин-2-карбонйтрил собирают фильтрацией и сушат на воздухе, получа  16,3 г продукта, т.пл. 182,51840с .

Найдено,% С 40,43; Н 1,39; N 12,14.

CgHjBrN S

Вычислено,%: С 40,17; Н 1,26; N 11,71.

Раствор нитрила в 200 мл диметилсульфоксида нагревают вместе с 10,0 метил гидразин а при 75-80с в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в лед ную воду. Выпавший 1-метил-1Н-пиразоло- (3,4 :4,5)-тиено 2 ,3-Ь пиридин-3-амин собирают фильтрацией и сушат в течение ночи при 80°С в вакууме, получа  11,7 г продукта; т.пл. 194-196°С.

Найдено,%: С 52,88; Н 3,90; N 27,54.

CgHgN Sg

Вычислено,: С 52,94; Н 3,92; N 27,45,

В перемешиваемую взвесь 4,6 г ами на в смеси 25 мл пиридина и 125 мл хлористого метилена и 25 мл пиридина по капл м добавл ют раствор 4,2 г тpиэтилaцeти ixлopидa в 25 мл хлрристого метилена. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем промывают 1 Н. хлористоводородной кислотой, 10%-ным водным раствором бикарбоната натри  и снова водой. Органический слой сушат карбонатом кали  и конценрируют в вакууме, получа  5,2 г сырого продукта. После однократной перекристаллизации из тетрахлорметана получают 3,0 г названного соединени  т.пл. 138-139®С.

Найдено,%: С 61,42; Н 6,67; N 17,1.

C4,H,2N40S

йачисЛено,%: С 61,82; Н 6,67; N 17,0. Пример 2. 2-Этил-Ы-(1-метил -1Н-пираэоло- (З4 : 4,5) -тиено 2, З-Ь пиридинЗ-ил -гексанамид. В колбу, промытую азотом, в раствор 48 г (0,3 моль) 2-хлорникотиново кислоты в 200 мл диметилформамида добавл ют 66 г натрийсульфгидрата. Все это медленно нагрёвают до 135°С в атмосфере аэота, перемешива  затем при этой температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до 25°С, добавл ют еще 7 г натрийсульфгидрата и снова нагревают в течение 2,5 ч до 135°С. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют . Твердый остаток раствор ют в 700 мл воды, подкисл ют 6 н. хлористоводородной кислотой до достижени  рН 3, насыщгиот хлористым натрием, фильтруют и промывают HjO. Желтый твердый продук -сушат в вакууме, получа  42 г 2-Меркаптоникотиновой кислоты; т.пл. 252254°С{с разложением). 12 г (0,16 моль) хлорацетонитрила добавл ют в перемешиваемую взвесь 6,2 г (0,04 моль) 2-меркаптоникотино вой кислоты, 8,0 г (0,08 моль) бикар боната кали  и 20 г (0,12 моль) йоди того кали  в 100 мл диметилформамида . в атмосфере азота при 10°С. Реакционную смесь перемешивают 7 ч при 10°С, затем 15 ч при . Затем ее выливают в воду, насыщают хлористым натрием и фильтруют. Полученный твер дый продукт раствор ют в хлористом метилене, сушат сульфатом магни  и выпаривают, получа  7,5 г цианометил -2-(цианометилтио)-никотината, т.пл. 140-143°С. 104, 3 г (0,447 моль) этого никотината добавл ют в перемешиваемый раствор 55,1 г (0,49 моль) трет-бутоксида кали  в 1300 мл этанола в атК1осфере азота. Затем все перемаиивают 1 ч при , добавл ют 1000 мл этилового эфира и еще 1 ч продолжают перемешивать. Полученный твердый продукт фильтруют и промывают этиловым эфиром, получа  92 г калий-2-цианотиено 2 ,3-Ь пиридин-3-оксида; т.пл. 390°С (с разложением). 2,1 г (0,01 моль) этого оксида и 5 г (0,025 моль) п тихлористого фосфора взвешивают в 40 мл толуола и пе ремешивсиот 20 ч в атмосфере азота при 75°С. Реакционную смесь озслаждаК )т, выливают в воду и подщелачивгиот карбонатом кали . Органическую фазу выдел ют, водную фазу экстрагируют этилацетатом; органическую фазу и этилацетатные экстракты соедин ют, сушат сульфатом магни , обрабатывают активированным углем и выпаривают, .получа  1,3 г 2-циано-З-хлортиено 2, З-Ь пиридина; т.пл. 144-145с. 15 г этого пиридина (0,066 моль) и 17,5 МП (0,33 моль) метилгидразина раствор ют в 110 мл диметилсульфоксида , нагревают до в течение 15 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Твердый продукт фильтруют и сушат, получа  11 г 1-метил1Н-,пиразоло- (3 ,4 :4,5)-тиено 2,3-Ь)пирИдин-3-амина; т.пл. 194-196 С. В суспензию 1,0 г (0,049 моль) этого амина в 25 мл хлористого метилена и 5 мл пиридина добавл ют раствор 5 мл хлористого метилена и К 0,95 г 0,059 моль) (d,I)-2-этиленгексаноилхлорида . Реакционную смесь перемеши1вают 12 ч при , проплавают подр д 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным бикарбонатом натри  и водой . Органический слой сушат сульфатом магни  и выпаривают до получени  твердого продукта, который перекристаллизовувают из тетрахлорметана, получа  1,0 г названного продукта, т.пл. 133-134°С. Пример 3. N- 1-Метил-1Н-ПИЕ )азоло- (3 4 : 4,5) -тиено 2, З-Ь пиридин-З-ил -ацетамид . Раствор 2,0 г 1-метил-1Н-пиразоло- (3 4:4,5)-тиено 2,З-Ь пиридин-3-амина (пример 1) в 50 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником вместе с 3,0 г ангидрида уксусной кислоты в течение 15 мин. Реакционный раствор охлаждают, собира  фильтрацией 1,2 г кристаллов N- 1-метил-1Н-пиразоло-(з4 :4,5) -тиено 2 ,З-Ь пиридин-3-ил -ацетамида; т.пл. ЗОб-ЗОЗ С. Найдено,% С 53,46; Н 4,17; , Вычислено,%: С 53,66; Н 4,07; N 22,76. Описанными в примерах 1 или 2 способами 1-метил-1Н-пиразоло-(34:4,3)-тиено{2 ,З-Ь пиридин-3-амин подвергают взаимодействию с соответствующими хлорангидридами уксусной кислоты. Получа  соединени  согласно изобретению приведены ниже. Примен   способ примеров 1, 2 или 3 с использованием 1-метил (или 1-этил)-1Н-пиразоло-(34:4,5)-тиено 2, 3-Ь пиридин-3-амин, получа-. ют нижеследующие соединени : R2 -CH,(CH,)jCH, -CHj(CHj)gCFg (СН2)4 СН -сн ,jCHjCH5,cH(CH,) -сн -С() ,cH5 -CHCHjCKiCHiCHj -CHjCH

-CH(CH,CH,j,CH),, -СНз

CCHjCHjCH

СНз

-с снснгСЯз

Claims (1)

1. Способ получепц  Ы-(пиридотиенопиразол )-аМйдов общей формулй

R -метил или этил;

R, - выбран из группы, включающей и;иклогексил, бензил,

3-пиридил; 1-адамантил, Cj g-галоидалкйл с числом , .аТомов галоида 1-3, наход гщихс  во всех положени х, кроме л-положени  относительно карбонильной группы или группы формул

-CHjCOCHjCH,

где X - Н, фтор или хлор,

Кз и

R независимодруг от друга выбраны из группы, включающей Н и С.-алкил,

Rg выбран из группы, включающей Н и С.5-алкил,/

или их солей, отличающийс   тем, что взаимодействию подвергают соединение структурной формулы

-R/

,N.,

СХ

М- 9

О

с соединением формулы

Pi«cz

где Z выбран из группы, включающей хлор, бром,-ОС и -OR, R - С.-алкил, 25R;, и R,j имеют вышеуказанные начени 

с выделениемцелевого продукта в свободном виде или в виде соли,