CZ289356B6 - Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva - Google Patents

Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva Download PDF

Info

Publication number
CZ289356B6
CZ289356B6 CZ19942683A CZ268394A CZ289356B6 CZ 289356 B6 CZ289356 B6 CZ 289356B6 CZ 19942683 A CZ19942683 A CZ 19942683A CZ 268394 A CZ268394 A CZ 268394A CZ 289356 B6 CZ289356 B6 CZ 289356B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
group
formula
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ19942683A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ268394A3 (en
Inventor
Klaus Dr. Weidmann
Karl-Heinz Dr. Baringhaus
Georg Dr. Tschank
Martin Dr. Bickel
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4337271A external-priority patent/DE4337271A1/de
Priority claimed from DE19944410881 external-priority patent/DE4410881A1/de
Priority claimed from DE19944433928 external-priority patent/DE4433928A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ268394A3 publication Critical patent/CZ268394A3/cs
Publication of CZ289356B6 publication Critical patent/CZ289356B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

e en se t²k substituovan²ch amid heterocyklick²ch karboxylov²ch kyselin vzorce I, ve kter m Q znamen O, S nebo NH, m znamen 0 nebo 1, R.sup.1.n. znamen nap° klad alkoxy-skupinu, R.sup.2.n. znamen nap° klad karboxy-skupinu, R.sup.3.n. znamen nap° klad H, R.sup.4.n. znamen nap° klad alkylovou skupinu a A znamen p° padn substituovanou methylenovou skupinu. Tyto slou eniny se zejm na p°iprav reakc kyseliny pyridin-2-karboxylov vzorce II s aminoesterem vzorce H.sub.2.n.N-A-COOR.sup.24.n., na e se ze z skan slou eniny uvoln zm²deln n m odpov daj c kyselina, kter m e b²t d le p°evedena na N-oxid nebo na s l. Uveden substituovan amidy se zejm na pou vaj k inhibici biosynt zy kolagenu, jako inhibitory prolylhydroxyl zy a jako fibrosupresiva.\

Description

Vynález se týká substituovaných amidů heterocyklických karboxylových kyselin, způsobu jejich přípravy a jejich použití jako inhibitorů prolyl-4-hydroxylázy, jakož i jejich použití jako léčiv pro léčení fibrózních onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolin- a lyzinhydroxylázu, způsobují velmi selektivní inhibici biosyntézy kolagenu ovlivněním kolagen-specifíckých hydroxylačních reakcí. V jejich průběhu se proteinově vázaný prolin nebo lyzin hydroxyluje enzymy prolin-, popřípadě lyzinhydroxylázou. V případě, že se tato reakce inhibuje příslušnými inhibitory, vznikne nefunkční, nedostatečně hydroxylovaná molekula kolagenu, která může být jen v nepatrné míře uvolňována z buněk do mimobuněčného prostoru. Tento nedostatečně hydroxylovaný kolagen navíc nemůže být zabudován do kolagenové matrice a je takto velmi snadno proteolyticky odbourán. Důsledkem těchto účinků se sníží celkové množství mimobuněčně uloženého kolagenu.
Inhibitory prolylhydroxylázy jsou proto vhodnými látkami při terapii onemocnění, u kterých uvedené ukládání kolagenu výrazně přispívá k celkovému obrazu choroby. K těmto onemocněním mezi jinými patří fibrózy plic, jater a pokožky (sklerodermie a zajizvení po popáleninách, zraněních a chirurgických zákrocích), jakož i ateroskleróza.
Je známo, že enzym prolinhydroxyláza je účinně inhibován kyselinou pyridin-2,4-dikarboxylovou a kyselinou pyridin-2,5-dikarboxylovou (K. Majamaa a kol., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Tyto sloučeniny jsou však v buněčné kultuře účinné jako inhibitory pouze ve velmi vysokých koncentracích (Tscank, G. a kol., Biochem. J. 238 (1987) 625 až 633).
Jsou známé také prekurzory pyridin-2,4(5)-dikarboxylátů. Tyto prekurzory jsou popsané ve starších německých patentových dokumentech P 42 33 124.2, P 42 38 506.7 a P 42 09 424.0.
N-Oxalylglyciny ve funkci inhibitorů prolyl—4-hydroxylázy jsou známé z J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 až 2658 (Cunliffe a kol.) a z evropského patentového dokumentu EP-A-0 457 163 (Baader a kol.).
Glycylamidy hydroxyizochinolin- a hydroxycinnolinkarboxylových kyselin jsou známé z Biochem. Soc. Trans. 1991,19, 812 až 815 (Franklin a kol.).
L-Threonylamid kyseliny 3-benzyloxypyridin-2-karboxylové a hydrochlorid ((Fmoc-Phg)-Lthreonyl)amidu kyseliny 3-benzyloxypyridin-2-karboxylové jsou známé z Liebigs. Anm. Chem., 1986, 1 až 20, Kessler a kol..
S překvapením bylo nyní zjištěno, že amidy heterocyklických karboxylových kyselin s etherovým substituentem, thioetherovým substituentem nebo amino-substituentem v poloze ortho k amidové funkci jsou velmi účinnými inhibitory prolyl—4-hydroxylázy.
-1CZ 289356 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I
ve kterém
Q znamená O, S nebo NH, m znamená 0 nebo 1,
R1 H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu, která může být substituována halogenem, nebo (Ci-C6)~alkoxy(Ci-Cftj-alkoxy-skupinu,
R2 znamená H, karboxy-skupinu, (Cj-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, N-(Cr-Cg)-cykloalkylkarbamoylovou skupinu, N-dehydroabiethylkarbamoylovou skupinu, N-fenylkarba20 moylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován (Ci-C6)-alkoxy-skupinou, (Qy-Cgj-cykloalkoxy-skupinou, (Ci-C4)-alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, (Ci-C4)alkoxykarbonylovou skupinou nebo halogenem, N-fenyl-(Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován halogenem, karboxylovou skupinou nebo (C|-<)4)alkoxykarbonylovou skupinou, N-karboxymethylkarbamoylovou skupinu, N-fCi-C6)-alkoxy25 (Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-lauryloxy-(Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu,
N-(Ci-Cio>-alkylkarbamoylovou skupinu nebo N-(Ci-Ci2>-alkoxy-(Ci-C3)-alkylkarbamoylovou skupinu, nebo
R1 a R2 společně s pyridinovým kruhem, kteiý je nese, tvoří izochinolinový kruh mající 30 nesubstituovaný benzo-zbytek,
R3 znamená H, (C(-C6)-alkoxy-skupinu nebo (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkoxy-skupinu, nebo
R2 a R3 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří chinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek,
R4 znamená (Ci-C4)-alkylovou skupinu nebo fenyl-(Ci-C4)-alkylovou skupinu, jejíž fenylová skupina může být substituována halogenem, (Ct-Qj-alkoxy-skupinou, (Ci-C6)-alkylovou 40 skupinou, N-(Ci-C4)-alkoxyfenyl-(Cl-C4)alkylkarbamoylovou skupinou, N-dehydroabiethylkarbamoylovou skupinou, (Ct-C4)-alkylthio-skupinou, benzylamino-skupinou nebo N-(CiC4)-alkylbenzylamino-skupinou, a
A znamená methylenovou skupinu, která může být substituována (Ci-C4)-alkylovou skupinou 45 nebo benzylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky účinné soli pro použití jako léčiva.
-2CZ 289356 B6
Předmětem vynálezu jsou dále substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I pro použití jako léčiva proti fibrózním onemocněním, zejména jater, plic nebo pokožky, nebo pro inhibici biosyntézy kolagenu nebo jako inhibitory prolylhydroxylázy nebo jako fibrosupresiva.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I
ve kterém
Q znamená O, S nebo NH, m znamená 0 nebo 1,
R1 H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu, která může být substituována halogenem, nebo (C|-Cé)-alkoxy(C i-Cé)-alkoxy-skupinu,
R2 znamená H, karboxy-skupinu, (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, N-^-Csj-cykloalkylkarbamoylovou skupinu, N-dehydroabiethylkarbamoylovou skupinu, N-fenylaminokarbonylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován (Ci-Ce)-alkoxy-skupinou, (C3-Cg)-cykloalkyloxy-skupinou, (Ci-C4)-alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinou nebo halogenem, N-fenyl-(Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován halogenem, karboxylovou skupinou nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinou, N-karboxymethylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-C6)alkoxy-(C i-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-lauryloxy-(C i-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-Cio)-alkylkarbamoylovou skupinu nebo N-(Ci-Ci2)-alkoxy-(Ci-C3)-alkylkarbamoylovou skupinu, nebo
R1 a R2 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří izochinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek,
R3 znamená H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu nebo (C3-Cg)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkoxy-skupinu, nebo
R2 a R3 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří chinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek,
R4 znamená (Ct-C4)-alkylovou skupinu nebo fenyl-(Ci-C4)-alkylovou skupinu, jejíž fenylová skupina může být substituována halogenem, (Ci-C6)-alkoxy-skupinou, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, N-(Ci-C4)-alkoxyfenyl-(Cl-C4)alkylkarbamoylovou skupinou, N-dehydroabiethylkarbamoylovou skupinou, (C]-C4)-alkylthio-skupinou, benzylamino-skupinou nebo N-(CiC4)-alkylbenzylamino-skupinou, a
-3CZ 289356 B6
A znamená methylenovou skupinu, která může být substituována (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky účinné soli, přičemž do rozsahu sloučenin obecného vzorce I nespadají L-threonylamid kyseliny 3-benzyloxypyridin-2-karboxylové a hydrochlorid ((Fmoc-Phg)L-threonyl)amidu kyseliny 3-benzyloxypyridin-2-karboxylové.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O nebo NH.
Zajímavými sloučeninami podle vynálezu jsou i sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená S.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená Sam znamená 0.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 znamená H, R2 znamená N-(C i-C io)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-(C t-C í2)-alkoxy-(C i-C3)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu, N-fenylkarbamoylovou skupinu nebo N-fenyl(Ci-C2)-alkylkarbamoylovou skupinu, přičemž v posledně uvedených dvou skupinách může fenylový zbytek nést fluor, karboxylovou skupinu nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, R3 znamená H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu nebo 2-(cyklohexyl)ethyloxy-skupinu, přičemž jeden z R2 a R3 znamená H, a R4 znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou (C|-C4)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, která je jednou substituována fluorem, chlorem, (Ci-C3)alkylovou skupinou nebo (C|-C3)-alkoxy-skupinou.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O, R3 znamená H, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 a R2 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří izochinolinový kruh mající nesubstituovaný benzozbytek a R4 znamená methylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 znamená H a R2 a R3 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří chinolinový kruh mající nesubstituovaný benzozbytek a R4 znamená methylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená S, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R* znamená atom vodíku, R2 znamená H, N-(Ci-C|0)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-((Ci-Ci2)-alkoxy-(Ci-C3)-alkyl)karbamoylovou skupinu, N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu, N-fenylkarbamoylovou skupinu, N-((fenyl-(Ci-C2)-alkyl)karbamoylovou skupinu, přičemž v posledně uvedených dvou skupinách může fenylový zbytek nést fluor, karboxylovou skupinu nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, R3 znamená H, (Cj-Céj-alkoxy-skupinu nebo 2-(cyklohexyl)ethyloxyskupinu, přičemž jeden z R2 a R3 znamená vodík a R4 znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou (Ci-C4)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, která je jednou substituována fluorem, chlorem, (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C3)-alkoxy-skupinou.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Q znamená S, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 znamená H, R2 znamená karboxylovou skupinu nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, R3 znamená H a R4 znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou (Ci-C4)-alkylovou skupinu.
-4CZ 289356 B6
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
ve kterém A, Q, R1, R2, R3, R4 a m mají výše uvedené významy, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina pyridin-2-karboxylová obecného vzorce II
ve kterém Q, R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy, uvede v reakci s aminoesterem obecného vzorce III
HjN-A-COOR24 (ΠΙ), ve kterém A má výše uvedený význam a R24 znamená (Ci-Ci6)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, za vzniku amidu obecného vzorce IV
(IV), ve kterém A má výše uvedený význam a R24 znamená (Ci-Ci6)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
-5CZ 289356 B6 nebo se ester kyseliny pyridin-2-karboxylové obecného vzorce Ila
ve kterém Q, Rl, R2, R3 a R4 mají výše uvedené významy a R23 znamená (Ci~C4)alkylovou skupinu, uvede v reakci za podmínek aminolýzy, například po aktivaci thionylchloridem, se sloučeninou obecného vzorce H2N-A-CO2-R24, ve kterém A má výše uvedený význam a R24 znamená (Ci-Ci6)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), ve které A má výše uvedený význam a R24 znamená (Ci-Ci6)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, načež se z esteru obecného vzorce IV uvolní zmýdelněním sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m= 0, a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m = 0 převede, například působením H2O2, na její N-oxid obecného vzorce I, ve kterém m= 1, a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na fyziologicky účinnou sůl.
Předmětem vynálezu je konečně způsob přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I
ve kterém A, Q, R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy a R4 znamená (Ci-C4)-alkylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce V
-6CZ 289356 B6
hh-a-co2r24 ve kterém A, R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy a R24 znamená (Ci-Ciéj-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce R4X, ve kterém R4 znamená (Ci-C4)-alkylovou skupinu a X znamená odštěpitelnou skupinu, zejména halogen, OSO2Me nebo OSO2-fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém A, R1, R2 a R3 mají výše uvedené významy, Q znamená O, S nebo NH a R24 znamená (Ci-Ciej-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, načež se z esteru obecného vzorce IV uvolní zmýdelněním sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m = 0, a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m = 0 převede, například působením H2O2, na její N-oxid obecného vzorce I, ve kterém m=l, a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na fyziologicky účinnou sůl.
Příprava sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I spočívá v tom, že se il) kyseliny pyridin-2-karboxylové vzorce II (R23 znamená H) uvedou v reakci saminoestery vzorce ΠΙ za vzniku amidesterů vzorce IV nebo se
Í2) estery kyselin pyridin-2-karboxylových vzorce II (R23 znamená nižší alkylovou skupinu) převedou za podmínek aminolýzy na sloučeniny vzorce IV a ii) sloučeniny vzorce I se uvolní z jejich esterů vzorce IV, přičemž se případně iii) sloučeniny vzorce IV připraví alkylací sloučenin vzorce V působením R4X a případně se iv) sloučeniny vzorce IV v případě, že Q znamená O a NR', převedou na jejich pyridin-Noxidy vzorce IV' (R24 znamená (Ci-Ci6)-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu) a tyto se zmýdelní na pyridin-N-oxidy vzorce Γ (R24 znamená H).
-7CZ 289356 B6
Reakční schéma 1
i
Rí4 - H
R23 =H, (C!-C16)-alkyl,
R24 = H, (Ci-Ci6)-alkyl, benzyl,
X - odlučitelná skupina, zejména halogen, OSO2Me, OSO2-fenyl.
Vhodnými způsoby přípravy amidu (reakce il) jsou metody aktivace karboxylové skupiny a kondenzační reakce známé z chemie peptidů.
Jakožto činidla pro aktivaci karboxylových kyselin mohou být použity pro odborníka známé látky, jakými jsou například thionylchlorid, oxalylchloríd, pivaloylchlorid, deriváty esterů kyseliny chlormravenčí nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol. Aktivované deriváty sloučenin vzorce II se po přípravě in šitu uvedou v reakci s amidovými deriváty vzorce III.
-8CZ 289356 B6
Vhodným kondenzačním činidlem je například kombinace N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a N-hydroxy-1 H-benzotriazolu a N-ethylmorfolin.
Vhodnými rozpouštědly jsou dichlormethan, tetrachlormethan, butylacetát, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, 1,4-dioxan, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan nebo/a pyridin.
Sloučeniny vzorce I, ve kterých R1 a R3 znamenají atom vodíku a R2 znamená karboxylový, karbamoylový nebo esterový substituent se připraví postupem naznačeným v reakčních schématech 1, 2 a 3.
Reakční schéma 2 ilustruje přípravu sloučenin vzorce II, ve kterém R2 znamená substituent tvořený zbytkem karboxylové kyseliny nebo jejího derivátu a R1 a R3 znamenají atom vodíku.
3-Substituované estery 5-karboxypyridin-2-karboxylových kyselin vzorce XI a jejich izomery vzorce XII se připraví z esterů pyridin-2,5-dikarboxyIových kyselin vzorce VII.
Oxidace pyridin-2,5-dikarboxylátů vzorce Vlije popsána v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 34-38 a v J. Org. Chem. 25 (1960) 565 až 568 (M. L. Peterson).
Halogenace (chlorace) pyridin-N-oxidů vzorce VIII působením thionylchloridu a reakce esterů 3-chlorpyridin-2,5-dikarboxylových kyselin (vzorce IX) s alkoxidy (Q = O,S) může být provedena analogicky s postupem popsaným v patentovém dokumentu CH 658 651 (Lonza), přičemž M znamená jedno- nebo dvoj mocný anion kovu, výhodně z první a druhé hlavní skupiny periodického systému prvků.
Analogicky se známou literaturou (CA:sv. 68, 1968, 68 840 h) se ze substituovaných esterů pyridin-2,5-dikarboxylových kyselin vzorce Xb za zmýdelňovacích podmínek připraví monoesteiy vzorce XII.
Dalším způsobem přípravy sloučenin vzorce XII z diesterů vzorce Xb je selektivní zmýdelnění za použití solí dvojmocné mědi (J. Delarge, Pharmaceutica Acta Helvetiae 44, 637. 643, 1969).
Takto získané sloučeniny vzorce XII se uvedou v reakci s aminoestery vzorce III za vzniku sloučenin vzorce IV (reakční schéma 2).
Ze substituovaných kyselin pyridin-2,5-dikarboxylových vzorce Xa (viz CA: sv. 68, 1968, 68840 h) mohou být za esterifikačních podmínek připraveny 5-karboxylát-pyridin-2-karboxylové kyseliny vzorce XI. Vhodnými podmínkami jsou například podmínky esterifikace methanolem v přítomnosti kyseliny sírové, přičemž reakční doba se volí tak, aby úplná esterifikace na diesterový produkt proběhla pouze druhořadě, přičemž diesterové produkty mohou být případně odděleny jako vedlejší produkty.
Sloučeniny vzorce XI se převedou působením aminů nebo alkoholů na deriváty 5-karboxylových kyselin vzorce XIV (reakční schéma 3).
Tyto produkty se potom zmýdelní na sloučeniny vzorce II (R23 = H), které se potom podrobí reakci podle reakčního schématu 1.
-9CZ 289356 B6
Reakční schéma 2
ROzc><^ Ac0H/H202 >Aco2r R θ 2 Cx/ÍSs Srco2R VIII ’
V 1 1 0
Halogenace
( R - H , nižší alkyl
R02C
U Q R 4 nebo
M(*)(~}QR4
L - Cl, Br
U jedno- nebo dvojmocný ion kovu
- 0. S ho2c
ROŽC
XI R nižší alkyl
XII R - nižší alkyl
H2N-A-CO2R12
I V
-10CZ 289356 B6
Reakční schéma 3
ROH nebo Η N R R
HO2C
X I
QR4
XIII
CO2nižší alkyl
QR
CO nižší alkyl
XIV R2 - COOR, CO-NRR
Pro přípravu derivátů substituovaných v poloze 4 (R1) mohou být jako meziprodukty použity
2-hydroxymethylpyridiny vzorce Via, které jsou známé z EP-A-0 304 732, EP-A-0 321 385 a EP-A-0 208 452.
Reakční schéma 4
VI
Via / Ha : QR4 = OMe (Me = Methyl)
VIb / lib : QR4 = OBn (Bn = Benzyl)
Způsobem, který je analogický stam popsaným postupem, se získají také 3-O-benzyl-deriváty vzorce VIb.
Sloučeniny vzorců Via a VIb se uvedou v reakci s oxidačním činidlem, výhodně s manganistanem draselným ve vodném alkalickém prostředí, za vzniku derivátů pyridin-2-karboxylových kyselin vzorce Π (viz reakční schéma 4).
Příprava substituovaných pyridin-2-karboxylových kyselin je například známa zDE-A353 046. Příprava 3-(3-chlorfenoxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny a 3-(3-methylfenoxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny je známa zJ. Med. Chem. 1957,18, str. 1 až 8, Villani a kol.. Příprava 3,5-diethoxypyridin-2-karboxylové kyseliny je známa zJ. Med. Chem. 1974, 17, str. 172 až 181, French a kol.. Příprava 3-methylthio- a 3-benzylthiopyridin-2-karboxylové kyseliny je známa zJ. Med. Chem. 1974, 17, str. 1065 až 1071, Blank a kol., a příprava 3-methoxypyridin-2,5-dikarboxylové kyseliny je známa z patentového dokumentu CH 658 651.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory prolyl-4-hydroxylázy. Inhibice tohoto enzymu byla stanovena postupem popsaným Rautem a Gůnzlerem v Annal. Biochem. 184,291 až 297 (1990), který má následující metodiku.
-11 CZ 289356 B6
Připraví se zásobní roztoky inhibitorů rozpuštěním testovaných sloučenin v dimethylsulfoxidu k dosažení koncentrace 66,57 mM, načež se připraví sériová zředění (1:5) v dimethylsulfoxidu. Inkubace se provádí v celkovém objemu 50 mikrolitrů obsahujícím všechny substráty a kofaktory prolyl-4-hydroxylázové reakce, popsané ve výše citovaném odkazu, a 7,5 mikrolitrů 5 inhibitorového roztoku, přičemž se dosáhne maximální koncentrace 10 mM inhibitoru.
Neinhibované referenční vzorky a vzorky slepého pokusu se rovněž inkubují s dimethylsulfoxidem, přičemž koncentrace dimethylsulfoxidu v reakční směsi činí pro všechny vzorky 15 %. V případě, kdy rozpustnost testované sloučeniny nedovoluje připravit 66,67 mM zásobní roztok, připraví se zásobní roztoky s nižšími koncentracemi, obvykle s koncentracemi 33,33 mM, ίο 13,33 mM nebo 6,67 mM. V případě velmi potentních inhibitorů může zásobní roztok obsahovat
0,667 mM nebo 0,0667 mM inhibitoru, což poskytuje maximální koncentraci 0,1 resp. 0,01 mM v reakční směsi. Alternativně v případě silně kyselých inhibitorů se sloučeniny rozpustí k dosažení koncentrace 66,67 mM v roztoku hydrogenuhličitanu sodného, který je ekvimolámí počtu kyselých funkčních skupin, t.j. v 66,67 mM roztoku hydrogenuhličitanu sodného v případě, 15 že sloučenina obsahuje jednu karboxylovou skupinu, v 133,33 mM roztoku hydrogenuhličitanu sodného v případě, že sloučenina obsahuje dvě karboxylátové skupiny, atd.. Zředění inhibitoru a inkubace se provádí výše popsaným způsobem. Po odečtení hodnoty získané pro slepý pokus se aktivita enzymu vypočte jako procentní hodnota, vztažená ke kontrolnímu stanovení. Hodnota IC5o se stanoví lineární interpolací mezi párem hodnot nad a pod 50% enzymatickou aktivitou 20 v semilogaritmickém grafu. Při každém stanovení se jako referenční sloučenina použije pyridin2,4-dikarboxylát. Sloučenina se rozpustí v roztoku hydrogenuhličitanu sodného a použije v koncentracích 1, 0,2, 0,04, 0,008 a 0,0016. V sérii 55 následných stanovení byla pro tuto sloučeninu stanovena hodnota IC50 0,0096 + 0,0024 mM.
V následující tabulce jsou sloučeniny podle vynálezu srovnány se strukturně obdobnými sloučeninami popsanými EP-A-0 562 512.
-12CZ 289356 B6
Sloučenina podle EP-A-0562512 Příklad č. Inhibiční aktivita enzymu IC50(pM)
292 16,5
296 33
301 27
307 53
480 26,5
488 19,5
491 23
492 17,8
Sloučenina podle vynálezu
Příklad č.
1 1,20
2 1,35
3 1,30
17 0,53
19 1,55
23 1,20
27 0,25
30 2,05
31 0,15
32 1,1
34 2,3
35 1,4
36 1,1
37 3,5
65 2,5
80 0,15
82 0,45
86 1,0
89 3,4
90 1,75
191 0,14
204 0,16
206 1,9
208 0,31
218 0,46
219 0,7
223 0,37
224 1,5
225 0,75
228 0,53
231 0,29
Z výše uvedeného srovnání je zřejmá znamenitá inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu vůči prolyl-4-hydroxyláze.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mají takto cenné farmakologické vlastnosti a vykazují zejména antifibrózní účinnost.
Uvedená antifibrózní účinnost může být například stanovena na modelu fibrózy jater indukované 10 tetrachlormethanem. Za tímto účelem se krysám dvakrát týdně podá CC14 (1 ml/kg) rozpuštěný v olivovém oleji. Testovaná účinná látka se podává perorálně nebo intraperitoneálně jednou nebo dokonce dvakrát denně v roztoku ve vhodném fyziologicky přijatelném rozpouštědle. Míra
-13CZ 289356 B6 fibrózy se stanoví histologicky a analyzuje se podíl kolagenu v játrech stanovením na bázi hydroxyprolinu, popsaným Kivirikkoem a kol. (Anal. Biochem, 19, 249 f (1967). Aktivita fibrogeneze může být stanovena radiačně-imunologickým stanovením kolagenových fragmentů a prokolagenpeptidů v krevním séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou při tomto testu účinné při koncentraci 1 až 100 mg/kg.
Aktivita fibrogeneze může být také stanovena radiačně-imunologickým stanovením N-koncového propeptidu kolagenu typu ΠΙ nebo N-, popřípadě C-koncových příčně zesíťovaných domén kolagenu typu IV (7s-kolagen, popřípadě typ IV kolagenu NCt) v krevním séru.
Za tímto účelem se změří koncentrace hydroxyprolinu, prokolagen-III-peptidu, 7s-kolagenu a typu IV kolagenu NC v játrech
a) neošetřených krys (kontrolní pokus),
b) krys, kterým byl podán tetrachlormethan (CCl4-kontrolní pokus) a krys, kterým byl nejdříve podán CCU a potom sloučenina podle vynálezu, (tato testovací metoda je popsána Rouiller-em C. (experimental toxic injury of the liver) v The Liver, C. Rouiller, sv. 2, str. 335 až 476, New York, Academie Press, 1964.
Účinnost sloučenin podle vynálezu může být dále stanovena v následujících systémech.
Inhibice hepatické propyl-4-hydroxylázy in vivo
Tento model slouží k důkazu akutní inhibice prolyl-4-hydroxylázy in vivo. Za tím účelem se krysám obou pohlaví (pokusná zvířata jsou zdravá a mají případně indukovanou fíbrosu jater) podá (intravenózně, intraperitoneálně, perorálně) testovaná účinná látka, popřípadě odpovídající vehikulum a potom se zvířatům podá intraperitoneálně 14C-L-prolin (250 gCi/kg tělesné hmotnosti). Potom se provede opětovná intraperitoneální aplikace 14C-L-prolinu (250 pCi/kg tělesné hmotnosti). Nakonec se pokusná zvířata pod narkózou pentobarbitalem ponechají vykrvácet a potom se jim vyjmou játra. Vyčištění hepatického kolagenu působením pepsinu afrakčním srážením síranem amonným se provádí podle publikovaných protokolů (odk. 1,2). Vyčištěný jatemý kolagen se hydrolyzuje a stanoví se obsah 14C-hydroxyprolinu a 14C-prolinu aminokyselinovou analýzou prostřednictvím iontoměničové chromatografie. Inhibice prolyl-4hydroxylázy se určí za snížení podílu 14C-hydroxyprolin/ /l4C-hydroxyprolin + 14C-prolin/. Jako referenční látka se použije 2,2'-dipyridyl (1: Chojkier M, 1986, Hepatocyte collagen production in vivo in normál rat, J. Clin. Invest. 78: 333-339 a 2: Ogata I a kol., 1991, Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normál and early fíbrotic livers, Hepatology 14: 361-367).
Inhibice prolyl-4-hydroxylázy v buněčných kulturách
Za účelem testování látek inhibujících prolyl-4-hydroxylázu v buněčných kulturách byly použity následující buněčné typy:
normální lidské kožní fibroblasty (normál human fibroblasts, NHDH), buňky epitelu krysích jater (rat liver epithelial cells, odk. 1) a primární tukové zásobní buňky z krysích jater (fat storing cells, odk. 2). Tyto buňky se kultivují v přítomnosti inhibujících látek. Současně se v této době nově syntetizovaný kolagen metabolicky značí 4-3H-L-prolinem a l4C-prolinem. Potom se stanoví vliv testovaných látek na stupeň hydroxylace kolagenu metodou autorů Chojkier a kol. (odk. 3). Jako referenční látka se použije 2,2'-dipyridyl (1: Schrode W., Mecke D., Gebhard R., 1990, Induction of glutamine synthetase in peripoertalhepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line, Eur. J. Cell. Biol., 53: 35-41, 2: Blomhoff R., Berg. T. 1990, Isolation and cultivation of rat liver stellate cells, Methods Enzymol. 190: 59-71 a 3: Chojkier M., Peterkovsky B., Bateman J., 1980, A new method for determining the extent of proline
- 14CZ 289356 B6 hydroxylation by measuring changes in the ration of /4-3H/:/14C/proline incollagenase digests, Anal. Biochem. 108: 385-393).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují případně společně s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Tyto sloučeniny mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků, které tyto sloučeniny obsahují ve směsi s vhodným farmaceutickým organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jakým je například voda, arabská guma, želatina, mléčný cukr, škrob, stearát hořečnatý, talek, rostlinný olej, polyalkylenglykol, vazelína a podobně.
Uvedené sloučeniny mohou být za tímto účelem použity perorálně v dávkách od 0,1 do 25 mg/kg/den, výhodně v dávkách od 1 do 5 mg/kg/den, nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg/kg/den, výhodně v dávkách od 0,01 do 2,5 mg/kg/den, zejména v dávkách od 0,5 do
I, 0 mg/kg/den. Toto dávkování může být v těžkých případech také zvýšeno. V mnoha případech však postačují také nižší dávky. Uvedené údaje se vztahují na dospělého pacienta majícího tělesnou hmotnost asi 75 kg.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech jsou sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I označovány jako substituované glycylamidy heterocyklických karboxylových kyselin, výhodně jako glycylamidy pyridin-2-karboxylových kyselin. Pod tímto označením se rozumí substituované N-karboxymethylamidy pyridin-2karboxylových kyselin. Další možností je klasifikace jako substituované N-(pyridyl-2karbonyl)glyciny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-2-karboxylové
a) 2-Methyl-3-methoxy-4-chlorpyridin-N-oxid
II, 2 g (80,5 mmol) 3-methoxy-2-methyl-4(lH)-pyridinu ve 100 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá po dobu 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí, načež se k ní přidá 2-krát vždy 30 ml toluenu, směs se znovu zahustí, zbytek se vyjme 250 ml vody, pH získané směsi se nastaví uhličitanem draselným na hodnotu 11, směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla.
Ze světlehnědého oleje (9 g) se za použití kyseliny m-chlorperbenzoové v dichlormethanu získá za standardních podmínek 8 g produktu.
Teplota tání: 88 až 89 °C (z petroletheru).
b) 2-Methyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-N-oxid
K 20 ml trifluorethanolu se při teplotě -20 °C za míchání a pod dusíkovou atmosférou po částech přidá 6,7 g terc.butoxidu draselného. Po ohřátí na teplotu 0 °C se ke směsi po částech přidá 5,2 g (30 mmol) 2-methyl-3-methoxy-4-chlorpyridin-N-oxidu. Směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se ponechá vychladnout na okolní teplotu a k vychladlé směsi se přidá další podíl 3,45 g terc.butoxidu draselného a směs se zahřívá pod
-15CZ 289356 B6 zpětným chladičem na teplotu varu ještě po dobu 2 hodin. Po vychladnutí se k reakční směsi přidá 40 ml vody, směs se extrahuje dichlormethanem, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla za vakua. Získaný olejovitý produkt se použije v dalším reakčním stupni.
c) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-hydroxymethylpyridin
8g (33,8 mmol) výše uvedené sloučeniny ze stupně b) se rozpustí v 16 ml ledové kyseliny octové, načež se k získanému roztoku za míchání a při teplotě 80 °C přidá 24 ml acetanhydridu. Směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 110 °C, načež se ochladí na teplotu 80 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 40 ml methanolu. Reakční směs se potom za vakua zahustí, olejovitý zbytek se přidá k 75 ml 2N methanolického roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá po dobu 30 minut. Po zpracování aktivním uhlím a filtraci se směs zahustí za vakua, ke zbytku se přidá 50 ml vody, směs se extrahuje dichlormethanem, organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zbytek se zpracuje diizopropyletherem. Získá se 3,9 g produktu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 107 až 108 °C.
d) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-karboxylová kyselina
0,8 g (3,3 mmol) alkoholu z předcházejícího stupně se rozpustí v roztoku, získaném z 0,3 g hydroxidu draselného a 25 ml vody, načež se k získanému roztoku za míchání a při teplotě 100 °C po částech přidá 1,6 g manganistanu draselného. Po odbarvení se kapalný podíl za tepla odsaje a takto oddělí od vytvořeného burelu, dvakrát promyje horkou vodou, zahustí za vakua na třetinu objemu a jeho pH se nastaví koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1, načež se zahustí za vakua. Zbytek se zpracuje bezvodým ethanolem a nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Z filtrátu se získá 0,74 g produktu. Teplota tání: 157 °C.
e) (Glycylethylester)amid kyseliny 3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-karboxylové
0,58 g (2,3 mmol) karboxylové kyseliny z předcházejícího stupně se suspenduje ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu, načež se k získané suspenzi při 20 °C a za míchání přidá 322 mg (2,3 mmol) glycinethylester-hydrochloridu, 0,64 ml (5 mmol) N-ethylmorfolinu, 350 mg (2,6 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, 537 mg (2,6 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a získaná směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, filtrát se zahustí za vakua, zbytek se vyjme v ethylacetátu, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se míchá se 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická fáze vysuší, zahustí za vakua a zbytek se ponechá vykrystalizovat z diizopropyletheru. Získá se 0,45 g bezbarvého krystalického produktu.
Teplota tání: 80 až 82 °C.
f) 0,4 g (1,2 mmol) esteru z předcházejícího stupně se přidá k 50 ml 1,5N methanolického louhu sodného a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Směs se potom zahustí za vakua, zbytek se vyjme 50 ml vody, pH směsi se nastaví na hodnotu 1 koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, malé množství nerozpuštěného podílu se odfiltruje, filtrát se zahustí za vakua, zbytek se zpracuje 50 ml bezvodého ethanolu, zfiltruje a filtrát se zahustí a zbytek se ponechá vykrystalizovat z diethyletheru. Získá se 0,32 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 163 až 165 °C (za uvolňování plynu).
-16CZ 289356 B6
Příklad 2
Glycylamid kyseliny 4-chlor-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methoxypyridin g (173 mmol) 4-chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxidu (viz příklad la) se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové, načež se k získanému roztoku při teplotě 80 °C a za míchání po kapkách přidá 150 ml acetanhydridu a získaná směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 110 °C. Potom se ochladí na teplotu 80 °C a k takto ochlazené směsi se po kapkách přidá 200 ml methanolu a směs se po dobu 15 minut zahřívá k varu, načež se po ochlazení zahustí za vakua, zbytek se vyjme v methanolu a získaná směs se nalije do 300 ml 1,5N methanolického louhu sodného. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C, načež se zahustí za vakua, zbytek se vyjme vodou, třikrát extrahuje dichlormethanem a organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se ponechá vykrystalizovat z petroletheru. Získá se 23 g produktu. Teplota tání: 64 až 66 °C.
b) Kyselina 4-chlor-3-methoxypyridin-2-karboxylová
8,65 g (50 mmol) předcházejícího alkoholu se rozpustí ve směsi 0,8 g hydroxidu draselného a 60 ml vody, načež se k získanému roztoku za míchání a při teplotě 60 °C po částech přidává manganistan draselný až do okamžiku, kdy již nelze pozorovat odbarvování směsi (12 g, 75 mmol). Po jedné hodině při teplotě 60 °C se odsaje vytvořený burel, promyje horkou vodou a filtrát se za vakua zahustí na objem 200 ml, načež se jeho hodnota pH nastaví na 2 vodným koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po iniciaci krystalizace třením tyčinky o stěnu kádinky za chlazení produkt vykrystalizuje. Z matečného louhu může být zpracováním petroletherem získán další podíl produktu. Získá se celkem 4,2 g produktu.
Teplota tání: 116 až 117 °C (za vývoje plynu).
c) (Glycylethylester)amid kyseliny 4-chlor-3-methoxypyridin-2-karboxylové
4,7 g (25 mmol) předcházející karboxylové kyseliny se suspenduje ve 200 ml bezvodého dichlormethanu, načež se k získané suspenzi za míchání a při teplotě 20 °C postupně přidá 3,5 g (25 mmol) glycinethylester-hydrochloridu, 6,4 ml (50 mmol) N-ethylmorfolinu, 3,8 g (28 mmol) l-hydroxy-(lH)-benztriazolu a 5,15 g (25 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a získaná směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Nerozpuštěný podíl se potom odfiltruje, organická fáze se vytřepe s nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší, zahustí za vakua a zbytek (6 g oleje) se chromatografuje na silikageíu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se z odpovídající frakce eluátu získá 5,4 g olejovitého produktu.
d) Požadovaná sloučenina se získá zmýdelněním předcházejícího ethylesteru. Za tím účelem se 0,7 g (2,6 mmol) tohoto esteru rozpustí v 50 ml směsi methanolu a vody (3:1), načež se k získanému roztoku přidá za míchání a při teplotě 20 °C 170 mg (7 mmol) hydroxidu lithného. Po 30 minutách se směs zahustí za vakua, hodnota pH zbytku se upraví koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na 1, směs se zahustí za vakua a zbytek se dvakrát zpracuje bezvodým ethanolem a ethanolická fáze se zahustí. Zbytek se zpracuje horkým ethylacetátem a olejovitý zbytek se vysuší za vakua olejového čerpadla. Získá se 0,31 g požadované sloučeniny.
GZ 289356 B6
Příklad 3
Glycylamid kyseliny 4-butyloxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 137 až 139 °C (za vývoje plynu, z tetrahydrofuranu).
Sloučeniny z příkladů 4 až 16 se připraví analogickým způsobem.
Příklad 4
Glycylamid kyseliny 3,4-dimethoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 5
Glycylamid kyseliny 3-ethoxy-4-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 6
Glycylamid kyseliny 4-hexyloxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad Ί
Glycylamid kyseliny 3-methoxy—4-(3-methyl-l-butyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 8
Glycylamid kyseliny 4-(4-fluorbenzyloxy)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 9
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 10
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 11
Glycylamid kyseliny 4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 12
Glycylamid kyseliny 4-(3-methoxybenzyloxy)-3-methoxypyridÍn-2-karboxylové
-18CZ 289356 B6
Příklad 13
Glycylamid kyseliny 3-ethyloxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 14
Glycylamid kyseliny 4-butyloxy-3-ethyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 15
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-4-((2-fenoxyethyl)oxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 16
Glycylamid kyseliny 3-ethyloxy—4—benzyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 17
Glycylamid kyseliny 3,6-dimethoxypyridin-2-karboxylové
a) 3,6-Dimethoxy-2-methylpyridin-N-oxid
1,15 g (50 mmol) sodíku se rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu a k získanému roztoku se za míchání a při teplotě 20 °C přidá 7,4 g (40 mmol) 3-methoxy-2-methyl-6-nitropyridin-Noxidu. Směs se potom zahřívá po dobu tří hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se po ochlazení zahustí za vakua a získaný zbytek se vyjme vodou. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se ponechá vykrystalizovat z diizopropyletheru. Získá se 7 g produktu.
Teplota tání: 63 až 65 °C.
b) 3,6-Dimethoxy-2-hydroxymethylpyridin
7g (41,4 mmol) předcházející sloučeniny se uvede v reakci analogicky jako v příkladu lc) se systémem ledová kyselina octová/acetanhydrid a získaný acetát se zmýdelní 1,5N methanolickým louhem sodným. Získá se 5,6 g olejovitého produktu, který se použije v následujícím reakčním stupni c).
c) Kyselina 3,6-dimethoxypyridin-2-karboxylová
5,6 g (33 mmol) předcházející sloučeniny a 2,4 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 150 ml vody a k získanému roztoku se za míchání a při teplotě 60 °C po částech přidá 15 g (100 mmol) manganistanu draselného. Vytvořený burel se odsaje a dvakrát promyje horkou vodou. Sloučené vodné fáze se zahustí na objem 100 ml a jejich pH se za chlazení ledem nastaví koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na 1, načež se zahustí za vakua. Zbytek se zpracuje ethylacetátem a ethanolem, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí za vakua. Zbytek se přivede ke krystalizaci z diethyletheru. Získají se 4 g produktu.
Teplota tání: 131 až 132 °C (za vývoje plynu).
-19CZ 289356 B6
d) (Glycylethylester)amid kyseliny 3,6-dimethoxypyridin-2-karboxylové
2,2 g (12mmol) předcházející kyseliny karboxylové se suspenduje ve 300 ml bezvodého dichlormethanu, načež se k získané suspenzi za míchání přidá 1,68 g (12mmol) glycinethylesterhydrochloridu, 3,25 ml (25 mmol) N-ethylmorfolinu, 1,62 g (12 mmol) l-hydroxy-(lH)benztriazolu a 5,2 g (12 mmol) N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinethyl)karbodiimidmethyl-ptoluensulfonátu a získaná směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Malé množství nerozpuštěného podílu se potom odfiltruje, filtrát se vytřepe nejdříve s vodou a potom s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, načež se organická fáze vysuší, zahustí za vakua a zbytek se přivede ke krystalizaci z diizopropyletheru. Získají se 2 g produktu.
Teplota tání: 93 až 95 °C.
e) Požadovaná sloučenina se získá tak, že se 0,6 g (2,24 mmol) předcházejícího ethylesteru zmýdelní při teplotě 20 °C za použití 120 mg hydroxidu lithného v 60 ml směsi methanolu a vody (3:1). Po zahuštění za vakua se zbytek okyselí a extrahuje při teplotě 20 °C tetrahydrofuranem. Filtrát se zahustí za vakua a žlutý pryskyřičný zbytek se přivede ke krystalizaci z diethyletheru. Získá se 0,14 g požadované sloučeniny, která je silně hygroskopická.
Teplota tání: 130 °C.
Zbytek odpařené reakční směsi se potom třikrát extrahuje vždy 50 mi horkého acetonu a zbytek po odpaření se přivede ke krystalizaci z diethyletheru. Takto se získá další podíl 0,35 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 155 °C (za rozkladu).
Příklad 18
Glycylamid kyseliny 3,5-diethoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 19
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-6-(3-methyl-l-butyloxy)pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 105 až 107 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, pH 3 nebo 4).
Příklad 20
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-4-(3-ethyloxypropyloxy)pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 118 až 120 °C (z acetonu).
Podle výsledků *H-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie obsahuje produkt asi 15 % 3-hydroxy-derivátu.
Příklad 21
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-4-hexyloxypyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 130 až 132 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
-20CZ 289356 B6
Příklad 22
Glycylamid kyseliny 6-(2-butoxyethyloxy)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 23
Glycylamid kyseliny 6-(2-cyklohexyl)ethyl)oxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Teplota tání: od 70 °C (slinování od 50 °C, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, pH 3).
Příklad 24
Glycylamid kyseliny 3-ethyloxy-6-methylpyridin-2-karboxylové
Příklad 25
Glycylamid kyseliny 6-benzyloxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 26
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-2-karboxylové
Teplota tání: 142 až 144 °C.
Příklad 27.1
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-pyridin-2-karboxylové
Tento produkt je amorfní látkou připravenou zmýdelněním (glycylethylester)amidu kyseliny
3- methoxypyridin-2-karboxylové. Teplota tání: 141 až 142 °C (za vývoje plynu, zdiethyletheru). Uvedený ethylester byl získán katalytickou hydrogenací (glycylethylester)amidu kyseliny 4-chlor-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad 2c), který byl získán z kyseliny
4- chlor-3-methoxypyridin-2-karboxylové (teplota tání: 119 až 120 °C), z 4-chlor-3-methoxy2-methylpyridin-N-oxidu reakcí se systémem acetanhydrid/ledová kyselina octová a následnou oxidací 2-hydroxymethylpyridinového derivátu) (viz příklad 2a,b) a glycinethylester-hydrochloridu.
Příklad 27.2
Hydrochlorid glycylamidu kyseliny 3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) (Glycylbenzylester)amid kyseliny 4-chlor-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Analogicky jako v příkladu 90a) se uvedený produkt získá z kyseliny 4-chlor-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad 2b), glycinbenzylester-tosylátu, N-ethylmorfolinu, 1-hydroxy-lH-benztriazolu a CMC.
-21CZ 289356 B6
Teplota tání: 57 až 58 °C.
b) Požadovaná sloučenina se získá tak, že se výše uvedený produkt hydrogenuje ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1 v přítomnosti 10% palladia na uhlí v třepacím aparátu. Po oddělení hydrogenačního katalyzátoru a odehnání rozpouštědla se zbytek ponechá vykrystalizovat z acetonu.
Teplota tání: 168 °C (za pěnění).
Příklad 28
Glycylamid kyseliny 3-ethoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 29
Glycylamid kyseliny 3-propyioxypyridin-2-karboxylové
Příklad 30
Glycylamid kyseliny 3-butyloxypyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 3-n-butyloxypyridin-2-karboxylová
K 9,8 g (70mmol) kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové ve 150 ml N,N-dimethylacetamidu se při teplotě 20 °C a za míchání po částech přidá 6 g (150 mmol) hydridu sodného (60% v minerálním oleji). Po 30 minutách se přikape 15 ml (140 mmol) butylbromidu a směs se zahřívá po dobu 2,5 hodiny na teplotu mezi 95 a 125 °C. Po ochlazení se reakční směs zahustí za vakua, zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Po vysušení se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Takto získaných 13 g olejovitého produktu se vlije do 250 ml 1,5N methanolického louhu sodného, 30 minut míchá a zahustí za vakua. Zbytek se vyjme 200 ml vody, extrahuje dichlormethanem a pH vodné fáze se nastaví koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1, načež se vodná fáze zahustí za vakua a zbytek se zpracuje ethylacetátem a potom bezvodým ethanolem. Získané roztoky se zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci z acetonu. Získá se 9,3 g produktu.
Teplota tání: 93 až 95 °C.
Podle výsledků lH-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie obsahuje produkt ještě asi 20 % kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové.
b) Ke 4 g (20 mmol) výše uvedeného produktu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 100 ml bezvodého acetonitrilu se za míchání a při teplotě 20 °C přidá 2,8 g (20 mmol) glycinethylesterhydrochloridu, 5,2 ml (40 mmol) N-ethylmorfolinu, 2,7 g (20 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazolu a 3,0 ml (20 mmol) Ν,Ν'-diizopropylkarbodiimidu a získaná směs se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 20 °C. Po zpracování (promytí roztokem hydrogenuhličitanu sodného, oddělení vyloučené diizopropylmočoviny a chromatografie na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené nejdříve směsí ethylacetátu a heptanu v objemovém poměru 1:1 a potom samotným ethylacetátem) se získá 3,5 g olejovitého produktu, který ještě obsahuje N,N'-diizopropylmočovinu. Tato směs se vnese při teplotě 20 °C a za míchání do 150 ml 1,5N methanolického louhu sodného a směs se míchá po dobu 30 minut. Směs se potom zahustí za vakua, zbytek se vyjme vodou, extrahuje 200 ml dichlormethanu a pH vodné fáze se nastaví
-22CZ 289356 B6 koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1. Směs se zahustí za vakua a zbytek se promyje bezvodým ethanolem, načež se zpracuje N,N-dimethylformamidem. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci z ethylacetátu. Zethanolové fáze se získá 1,65 g požadované sloučeniny (podle 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie je tento produkt ještě mírně znečištěn, teplota tání: 170 °C za vývoje plynů), přičemž další podíl 0,63 g se získá z dimethylformamidové fáze (teplota tání: 182 °C za vývoje plynu).
Příklad 31
Glycylamid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
a) (4-Chlorbenzyl)ester kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
8,4 g (60 mmol) kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové se alkyluje analogicky jako v příkladu 30a v Ν,Ν-dimethylacetamidu za použití 5,2 g (asi 130 mmol., 60%) hydridu sodného a 19,3 g (120 mmol) 4-chlorbenzylchloridu (3 hodiny, 110 °C). Po zahuštění za vakua a extrakci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se zbytek přečistí chromatograficky na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu 1:1, načež se 14,8 g produktu získaného z odpovídajících frakcí eluátu přivede ke krystalizaci z diizopropyletheru.
Teplota tání: 92 až 94 °C.
b) Kyselina 3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylová
9,7 g (25 mmol) předcházejícího esteru se zmýdelní 200 ml 1,5N methanolického louhu sodného (24 hodin, 20 °C). Po zpracování (zahuštění, vyjmutí zbytku vodou, extrakce dichlormethanem a okyselení) se získá 6,5 g produktu.
Teplota tání: 144 °C (z vody, za rozkladu).
c) (Glycylethylester)amid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
3,2 g (12 mmol) předcházející kyseliny pyridin-2-karboxylové se uvede v reakci analogicky jako v příkladu 17d s 1,7 g (12 mmol) glycinethylester-hydrochloridu, 1,62 (12 mmol) 1-hydroxy(lH)-benzatriazolu, 3,3 ml (25 mmol) N-ethylmorfolinu a 5,2 g (12 mmol) N-cyklohexyl-N(2-morfolinoethyl)karbodiimidmethyl-p-toluensulfonátu. Po zpracování se 3 g produktu přivedou ke krystalizaci z diizopropyletheru.
Teplota tání: 106 až 108 °C.
d) Požadovaná sloučenina se získá zmýdelněním předcházejícího ethylesteru. K 0,9 g (2,5 mmol) uvedeného ethylesteru v 60 ml směsi ethanolu a vody (3:1) se přidá 120 mg (5 mmol) hydroxidu lithného a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C. Reakční směs se potom zahustí za vakua, pH vodné fáze se nastaví na hodnotu 3 a vyloučená sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 0,52 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 155 až 157 °C.
-23CZ 289356 B6
Příklad 32
Glycylamid kyseliny 3-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
a) (3-Methoxybenzyl)ester kyseliny 3-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Analogicky jako v příkladu 38a) se z 8,4 g (60 mmol) kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové a 3-methoxybenzylchloridu po chromatografíi na silikagelu získá 10 g produktu ve formě bezbarvého oleje, který se použije v následujícím reakčním stupni.
b) Kyselina 3-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylová g předcházejícího esteru se zmýdelní ve 300 ml 1,5N methanolického louhu sodného. Získá se 7,5 g produktu.
Teplota tání: 147 °C (za rozkladu, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
c) (Glycylethylester)amid kyseliny 3-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
3,2 g (12 mmol) předcházející kyseliny karboxylové se zreaguje analogicky jako v příkladu 31c. Izoluje se 3,6 g olejovitého produktu, který podle 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie obsahuje ještě N-ethylmorfolin. Z tohoto produktu se potom získá čistá látka.
Teplota tání: 135 až 137 °C (ze směsi diizopropyletheru a ethylacetátu).
d) 2,1 g (6 mmol) předcházejícího produktu se zmýdelní 0,4 g hydroxidu sodného v 60 ml methanolu. Po okyselení na hodnotu pH3 se získá 1,6 g požadované sloučeniny ve formě bezbarvé krystalické látky.
Teplota tání: 89 až 91 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 33
Sodná sůl glycylamidu kyseliny 3-(2-fenylethyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
a) Kyselina 3-(2-fenylethoxy)pyridin-2-karboxylová
Analogicky jako v příkladu 30a se 8,4 g (60 mmol) kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové alkyluje systémem NaH/2-fenylethylbromid v Ν,Ν-dimethylacetátamidu. Olejovitý produkt (10 g) získaný po přečištění sloupcovou chromatografíi se zmýdelní analogicky jako v příkladu 30a methanolickým louhem sodným. Získají se 3 g produktu.
Teplota tání: 145 °C (za pěnění, z acetonu).
Tento produkt obsahuje podle ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie asi 25 % kyseliny 3-hydroxypikolinové.
b) (Glycylethylester)amid kyseliny 3-((2-fenylethyl)oxy)pyridin-2-karboxylové
Analogicky jako v příkladu 30b se 2,9 g předcházející sloučeniny uvede v reakci s glycinethylester-hydrochloridem, N-ethylmorfolinem, 1-hydroxy-l H-benztriazolem a N,N-dicyklohexylkarbodiimidem. Po zpracování se surový produkt chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Nejdříve se jako vedlejší produkt eluuje (glycylethyl
-24CZ 289356 B6 ester)amid kyseliny 3-hydroxypyridin-2-karboxylové, který se přivede ke krystalizaci z odpovídajících frakcí přidáním petroletheru. Získá se 1,1 g tohoto produktu.
Teplota tání: 86 až 88 °C (silná fluorescence v ultrafialovém světle.
Potom se z odpovídajících frakcí přivede ke krystalizaci přidáním diizopropyletheru požadovaný produkt (1,7 g).
Teplota tání: 73 až 75 °C.
c) Nadepsaná sloučenina se získá tak, že se 0,99 g (3 mmol) předcházejícího ethylesteru zmýdelní 100 ml 1N methanolického louhu sodného. Po jedné hodině při teplotě 20 °C se zbytek po zahuštění rozpustí v malém množství vody, extrahuje dichlormethanem a vodná fáze se okyselí za chlazení ledem koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1, načež se zahustí za vakua a zbytek se extrahuje dvakrát tetrahydrofuranem, extrakty se zahustí a zbytek se rozpustí v malém množství směsi vody a tetrahydrofuranu v objemovém poměru 1:1. K získanému roztoku se přidá 252 mg (3 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zahustí k suchu a zbytek se přivede ke krystalizaci z bezvodého ethanolu. Získá se 0,38 g nadepsané sloučeniny ve formě sodné soli.
Teplota tání: vyšší než 300 °C.
Příklad 34
Glycylamid kyseliny 3-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 161 až 163 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, pH 3).
Příklad 35
Sodná sůl glycylamidu kyseliny 3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 108 °C (za rozkladu, z diizopropyletheru).
Příklad 36
Glycylamid kyseliny 3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: 135 až 138 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, pH 3 až 4).
Příklad 37
Glycylamid kyseliny 3-(4-(2-(4—methoxyfenyl)ethylamino)karbonyl)benzyloxy)pyridin-2karboxylové
Teplota tání: 168 až 170 °C (z dichlormethanu).
Analogicky byly připraveny produkty z následujících příkladů 38 až 64.
-25CZ 289356 B6
Příklad 38
Glycylamid kyseliny 3-(2,4-dichlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 39
Glycylamid kyseliny 3-(3-fluorbenzyloxy)pyridin-2-karboxyIové
Příklad 40
Glycylamid kyseliny 3-(3-chlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 41
Glycylamid kyseliny 3-(3,4-dichlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 42
Glycylamid kyseliny 3-(3-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 43
Glycylamid kyseliny 3-(4-trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 44
Glycylamid kyseliny 3-(3-ethoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 45
Glycylamid kyseliny 3-(4-kyanobenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 46
Hydrochlorid glycylamidu kyseliny 3-((2-pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 47
Hydrochlorid glycylamidu kyseliny 3-((3-pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 48
Hydrochlorid glycylamidu kyseliny 3-((4-pyridylmethyl)oxy)-pyridin-2-karboxylové
-26CZ 289356 B6
Příklad 49
Glycylamid kyseliny 3-(2-thienylmethyl)oxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 50
Glycylamid kyseliny 3-(3,5-dimethoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 51
Glycylamid kyseliny 3-cyklohexyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 52
Glycylamid kyseliny 3-(3-fenylpropyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 53
Glycylamid kyseliny 3-(4-fenylbutyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 54
Glycylamid kyseliny 3-(((4-methoxy-2-pyridyl)methyl)oxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 55
Glycylamid kyseliny 3-(((4-ethoxy-2-pyridyl)methyl)oxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 56
Glycylamid kyseliny 3-methylthiopyridin-2-karboxylové
Příklad 57
Glycylamid kyseliny 3-benzylthiopyridin-2-karboxylové
Příklad 58
Glycylamid kyseliny 3-(3-chlorfenoxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 59
Glycylamid kyseliny 3-(3-methoxyfenoxy)pyridin-2-karboxylové
-27CZ 289356 B6
Příklad 60
Glycylamid kyseliny 3-fenoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 61
L-Alanylamid kyseliny 3-butyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 62
D-Alanylamid kyseliny 3-butoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 63 beta-Alanylamid kyseliny 3-benzyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 64
L-Leucylamid kyseliny 3-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 65
Glycylamid kyseliny 4-methoxyisochinolin-3-karboxylové
a) Methylester kyseliny l,2-dihydro-4-hydroxy-l-oxoisochinolin-3-karboxylové (připraven podle M. Suzuki a kol., Synthesis 1978,461)
b) Methylester kyseliny l,2-dihydro-4-methoxy-l-oxoisochinolin-3-karboxylové získán z a) působením trimethylsilyldiazomethanu ve směsu methanolu a acetonitrilu.
Teplota tání: 177 až 179 °C (ethylacetát/heptan).
c) Methylester kyseliny l-chlor-4-methoxyisochinolin-3-karboxylové získán z b) působením oxichloridu fosforečného.
Teplota tání: 108 °C (ethylacetát).
d) Methylester kyseliny 4-methoxyisochinolin-3-karboxylové získán z c) působením vodíku v přítomnosti palladia na uhlí.
Teplota tání: 129 °C (z methyl-terc.butyletheru).
e) Kyselina 4-methoxyisochinolin-3-karboxylová získaná zmýdelněním d).
Teplota tání: 185 až 189 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
f) (Glycylmethylester)amid kyseliny 4-methoxyisochinolin-3-karboxylové získán z e) působením glycinmethylesterhydrochloridu, DCC, HOBT, THF, NEM ve formě olejovité látky (surový produkt).
-28CZ 289356 B6
g) Nadepsaná sloučenina byla získána zmýdelněním výše uvedeného methylesteru.
Teplota tání: 147 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
Analogicky byly zodpovídajících kyselin isochinolin-3-karboxylových, popřípadě z jejich 5,6,7,8-tetrahydro-derivátů získány sloučeniny z následujících příkladů 66 až 79.
Příklad 66
Glycylamid kyseliny 4-ethoxyisochinolin-3-karboxylové
Příklad 67
Glycylamid kyseliny 4-propylisochinolin-3-karboxylové
Příklad 68
Glycylamid kyseliny 4-(3-methylbutyloxy)isochinolin-3-karboxylové
Příklad 69
Glycylamid kyseliny 4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové
Příklad 70
Glycylamid kyseliny 4-(3-methylbutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-karboxyIové
Příklad 71
Glycylamid kyseliny 4-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové
Příklad 72
Glycylamid kyseliny 4-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové
Příklad 73
Glycylamid kyseliny 4-benzyloxyisochinolin-3-karboxylové
Příklad 74
Glycylamid kyseliny 4-(3-methoxybenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-karboxylové
-29CZ 289356 B6
Příklad 75
Glycylamid kyseliny 7-brom-4-methoxyisochinolin-3-karboxylové
Příklad 76
Glycylamid kyseliny 7-methoxy-4—methoxyisochinolin-3-karboxylové
Příklad 77
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-6-((3-methylbutyloxy)methyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 78
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-((cyklohexyloxy)methyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 79
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-6-benzyloxymethylpyridin-2-karboxylové
Sloučeniny z následujících příkladů 80 až 91 byly připraveny způsoby popsanými v rámci reakčních schémat 1, 2 a 3.
Příklad 80
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové
270 mg sloučeniny z příkladu 81 se zmýdelní při teplotě 20 °C 50 ml 1N methanolického roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách se reakční směs zahustí za vakua, zbytek se rozpustí v 50 ml vody, roztok se extrahuje diethyletherem, vodná fáze se okyselí koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a zahustí za vakua, načež se odstraní voda azeotropní destilací s ethylacetátem. Zbytek se zpracuje ethanolem a zahustí, načež se zbytek přivede ke krystalizaci diethyletherem. Získá se 230 mg požadované sloučeniny. Teplota tání: 173 °C (za vývoje plynu, slinování při 170 °C). Podle Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie obsahuje tato sloučenina ještě asi 20 % nečistoty.
Požadovaná sloučenina se rovněž získá tak, že se 0,45 g N-(((l-butyloxy)karbonyl)methyl)amidu (teplota tání: 80 až 81 °C, z petroletheru) zmýdelní 50 ml 1,5N methanolického roztoku hydroxidu sodného. Získá se 0,23 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 198 až 200 °C (z ethanolové fáze, jejíž zbytek po zahuštění byl přiveden ke krystalizaci diethyletherem). Tato sloučenina obsahuje podle 'H-nukleámí magnetickorezonanční spektroskopie a hmotové spektroskopie asi 5 až 10 % jejího ethylesteru.
Analogicky se získá glycylamid kyseliny 2-karboxy-3-methoxypyridin-5-karboxylové kyseliny.
Teplota tání: 65 °C (slinování od 45 °C, za pěnění, z diethyletheru, hygroskopický).
-30CZ 289356 B6
Příklad 81
Glycylamid kyseliny 5-methoxykarbonyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) l-Oxid kyseliny 5-methoxykarbonylpyridin-2-karboxylové g (60 mmol) dimethylesteru kyseliny pyridin-2,5-dikarboxylové se suspenduje ve 30 ml ledové kyseliny octové a k získané suspenzi se při teplotě 20 °C a za míchání přidá 13 ml peroxidu vodíku (35%). Směs se potom ohřeje za míchání na teplotu 100 °C (vnitřní teplota), přičemž se při 50 °C vytvoří čirý roztok. Po 90 minutách míchání při teplotě 100 °C se roztok ochladí na teplotu 20 °C, vyloučené krystaly se odsají, promyjí vodou, načež se po vysušení získá 7,5 g produktu.
Teplota tání: 160 °C (za rozkladu).
b) Dimethylester kyseliny 3-chlorpyridin-2,5-dikarboxylové ml thionylchloridu, 35 ml bezvodého chloroformu a 1,5 m, Ν,Ν-dimethylformamidu se za míchání zahřeje na teplotu 60 °C a při této teplotě se k této směsi po částech přidá 7,5 g předcházejícího produktu. Směs se potom dále míchá po dobu 60 minut při teplotě 60 °C a po ochlazení se oddestiluje rozpouštědlo a přebytečné činidlo za vakua, načež se ke zbytku přidá dichlormethan. Komplex Ν,Ν-dimethylformamid x HC1 se odsaje a promyje dichlormethanem. K matečnému louhu se za chlazení přidá asi 15 ml triethylaminu a 10 ml methanolu a získaná směs se míchá po dobu 30 minut. Po odpaření za vakua se zbytek rozpustí v 50 ml vody, roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem a organická fáze se vysuší a zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití elučního systému tvořeného nejdříve samotným heptanem a potom směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1. Z odpovídajících frakcí eluátu se produkt (5,3 g) přivede ke krystalizaci petroletherem.
Teplota tání: 36 až 38 °C.
c) Kyselina 3-methoxypyridin-2,5-dikarboxylová g (0,231 mol) předcházejícího diesteru se rozpustí v 500 ml methanolu a k získanému roztoku se za míchání a při teplotě 20 °C přidá 150 ml (0,81 mol) roztoku methoxidu sodného (30% v methanolu), přičemž teplota vystoupí na 30 °C. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4,5 hodiny, načež se k ní přidá při teplotě 20 °C 300 ml vody a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 35 °C. Přebytečný methanol se oddestiluje za vakua, vodná fáze se okyselí za chlazení polovičně koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2 a bezbarvý krystalický produkt se odsaje a vysuší. Získá se 49 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 185 °C (vývoj plynu), 255 °C (rozklad).
d) Dimethylester kyseliny 3-methoxypyridin-2,5-dikarboxylové (viz příklad 90a)
e) Kyselina 5-methoxykarbonyl-3-methoxypyridin-2-karboxylová
Tato sloučenina se získá ve směsi s isomemím monomethylesterem (viz příklad 90a) z 3,4 g (15 mmol) předcházejícího diesteru zmýdelněním zředěným methanolickým louhem sodným (0,54 g NaOH, 13,5 mmol). Vedle 0,8 g nezreagovaného diesteru se získá 1,8 g monoesterové směsi.
Teplota tání: 152 °C.
-31 CZ 289356 B6
f) (Glycylbenzylester)amid kyseliny 5-methoxykarbonyl-3“methoxypyridin-2-karboxylové
1,8 g předcházející směsi se analogicky jako v příkladu 90b kondenzuje s 2,9 g (8,6 mmol) glycinbenzylestertosylátu v přítomnosti N-ethylmorfolinu, 1-hydroxy-lH-benztriazolu a CMC. Po zpracování se 2,3 g olejovité směsi chromatografuje na silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem (za přísady až 2 % methanolu). Získá se 0,82 g produktu.
Teplota tání: 108 °C. Dále bylo izolováno 0,6 g olejovitého izomeru.
g) Požadovaná sloučenina se získá tak, že se 650 g předcházejícího benzylesteru rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a methanolu (1:1) a hydrogenuje v třepačce v přítomnosti palladia na uhlí. Po odsátí hydrogenačního katalyzátoru se filtrát zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci diethyletherem. Získá se 380 mg bezbarvého krystalického produktu.
Teplota tání: 158 až 160 °C.
Příklad 82
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 83
Glycylamid kyseliny 5-cyklohexylkarbonyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 84
Glycylamid kyseliny 5-(n-butylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 85
Glycylamid kyseliny 5-(2-methyl-2-butylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 86
Glycylamid kyseliny 5-(cyklohexylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 5-(cyklohexylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová
Tento produkt se získá analogicky jako v příkladu 90b z kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin2-karboxylové a cyklohexylaminu.
Teplota tání: 155 °C (při 80 °C slinování, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
b) (Glycylethylester)amid kyseliny 5-(cyklohexylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2karboxylové
Tento produkt byl získán analogicky jako v příkladu 90c z předcházející sloučeniny.
Teplota tání: 187 až 188 °C (z diethyletheru).
-32CZ 289356 B6
c) Bezbarvá krystalická požadovaná sloučenina byla získána tak, že se výše uvedená sloučenina zmýdelní analogicky jako v příkladu 90c.
Teplota tání: 110 °C za (pěnění, při 240 °C výrazně černé zbarvení).
Příklad 87
Glycylamid kyseliny 5-(cyklohexylaminokarbonyl)-3-ethyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 88
Glycylamid kyseliny 5-((2-fenylethyl)aminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 89
Glycylamid kyseliny 5-((+)-dehydroabietylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 5-((+)-dehydroabiethylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová
Analogicky jako v příkladu 90a se z kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové a (+)-dehydroabietylaminu získá pryskyřičný produkt.
b) (Glycylethylester)amidy kyseliny 5-((+)~dehydroabietylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Tento produkt se získá analogicky jako v příkladu 90c z předcházející sloučeniny.
Teplota tání: od 150 °C (za pěnění, slinování při 120 °C, z diethyletheru).
c) Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 90d zmýdelněním předcházející sloučeniny.
Teplota tání: 215 °C (slinování při teplotě 150 °C, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Příklad 90
Glycylamid kyseliny 5-((2-(4-fluorfenyl)ethyl)aminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové g (5,7 mmol) kyseliny 3-methoxypyridin-2,5-dikarboxylové (příklad 81c) se suspenduje ve 150 ml bezvodého methanolu, k získané suspenzi se přidají 2 ml koncentrované kyseliny sírové a směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Potom se polovina objemu methanolu oddestiluje za vakua, zbytek se zavede do 400 ml ledové vody, krystalický podíl se odsaje, promyje vodou a rozpustí ve 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se dvakrát extrahuje vždy 80 ml dichlormethanu a hydrogenuhličitanová fáze se za chlazení okyselí polovičně koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1. Vyloučený produkt se odsaje a vysuší. Získá se 5 g bezbarvé krystalické látky.
-33CZ 289356 B6
Teplota tání: 196 až 197 °C.
Z dichlormethanové fáze se získá 1,7 g dimethylesteru.
Teplota tání: 53 až 55 °C (z petroletheru).
b) Kyselina 5-(((2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová
3,2 g methylesteru kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové se suspenduje ve 300 ml bezvodého dichlormethanu, načež se k získané suspenzi za míchání a při teplotě 20 °C postupně přidá 2,0 ml (15 mmol) 2-(4-fluorfenyl)ethylaminu, 1,95 ml (15 mmol) N-ethylmorfolinu, 2,2 g (16,5 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazolu a 6,35 g (15 mmol) N-cyklohexylN'-(2-morfolinoethyl)karbodiimidmethyl-p-toluensulfonátu (CMC) a směs se míchá po dobu 24 hodin. Nerozpuštěný podíl se odfiltruje, organická fáze se vždy 3x promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou, načež se organická fáze vysuší a zahustí. Získá se 3,7 g methylesteru (teplota tání: 168 až 169 °C), který se vnese do 150 ml 1,5N methanolického roztoku hydroxidu sodného. Po 30 minutách se směs zahustí, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a získaný roztok se okyselí koncentrovaným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1, načež se krystalická sraženina odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 3,4 g produktu.
Teplota tání: 110 °C (za pěnění, slinování při 75 °C).
c) (Glycylethylester)amid kyseliny 5-(((2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
3,2 g (10 mmol) předcházející sloučeniny se analogicky jako v příkladu 90a uvede v reakci sl,4g (10 mmol) glycinethylester-hydrochloridu, N-ethylmorfolinu, 1 -hydroxy-lH-benztriazolu a CMC. Po analogickém zpracování se přidáním diisopropyletheru vyloučí bezbarvý krystalický produkt.
Teplota tání: 170 až 171 °C.
d) Nadepsaná sloučenina se získá tak, že se 1,0 g předcházejícího glycmethylesteru zmýdelní při teplotě 20 °C v 1,5N methanolickém roztoku hydroxidu sodného. Z vodného prostředí vykrystalizuje při pH 3 0,95 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 206 °C (za pěnění).
Příklad 91
Glycylamid kyseliny 5-((2-(4-methoxyfenyl)ethyl)aminokarbonyl}-3-ethyloxypyridin-2karboxylové
Sloučeniny z příkladů 92 až 105 se získají zodpovídajícím způsobem substituovaných derivátů kyselin pyridin-2-karboxylových vzorce II a glycinethylester-hydrochloridu a následným zmýdelněním glycinethylesterových sloučenin.
Příklad 92
Glycylamid kyseliny 5-chlor-3-ethyloxypyridin-2-karboxylové
-34CZ 289356 B6
Příklad 93
Glycylamid kyseliny 5-chlor-3-methyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 94
Glycylamid kyseliny 5-cyklohexyloxymethyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 95
Glycylamid kyseliny 5-(3-methylbutyl)oxymethyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 96
Glycylamid kyseliny 5-benzyloxymethyl-3-ethyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 97
Glycylamid kyseliny 3-((cyklohexyl)methyIoxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 98
Glycylamid kyseliny 3-((2-cyklohexyl)ethyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 99
Glycylamid kyseliny 3-((3-cyklohexyl)propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 100
Glycylamid kyseliny 3-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 101
Glycylamid kyseliny 3-hexyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 102
Glycylamid kyseliny 3-(4-ethylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 103
Glycylamid kyseliny 3-(4-propylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
-35CZ 289356 B6
Příklad 104
Glycylamid kyseliny 3-(4-butylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 105
Glycylamid kyseliny 3-(4-terc.butylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Sloučeniny z příkladů 106 až 108 byly připraveny analogicky jako sloučeniny z příkladů 80 až 91.
Příklad 106
Glycylamid kyseliny 5-methoxykarbonyl-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
a) Kyselina 3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2,5-dikarboxylová
3.5 g (146 mmol) sodíku se analogicky jako v příkladu 81c rozpustí ve 350 ml 2-methyl-lpropanolu (iso-butylalkohol) a k získanému roztoku se za mícháni a při teplotě 20 °C přidá 13,7 g (55 mmol) 2-ethylester-5-methylesteru kyseliny 3-chlorpyridin-2,5-dikarboxylové (analogicky jako v příkladu 81b). Směs se potom míchá po dobu 90 minut při teplotě 80 °C, načež se po ochlazení zahustí za vakua a zbytek se vyjme 200 ml 1N methanolického roztoku hydroxidu sodného a míchá při teplotě 20 °C. Po 15 minutách se roztok zakalí. Přidá se voda až do okamžiku, kdy se získá čirý roztok, který se míchá po dobu jedné hodiny. Roztok se potom zahustí za vakua, okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a krystalický produkt se odsaje, promyje, vysuší. Získá se 10,6 g kyseliny dikarboxylové.
Teplota tání: 192 °C (za rozkladu).
b) Dimethylester kyseliny 3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin~2,5-dikarboxylové
Olejovitý produkt se získá s předcházející kyseliny dikarboxylové za zmýdelňovacích podmínek (methanol/kyselina sírová) a po zpracování (promytí vodou, extrakce ethylacetátem).
c) (Glycylbenzylester)amid kyseliny 5-methoxykarbonyl-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin2-karboxylové
K 3,2 g (12 mmol) předcházejícího diesteru ve 25 ml methanolu se přidá roztok 0,48 g (12 mmol) hydroxidu sodného v 50 ml methanolu a směs se míchá po dobu 90 minut při teplotě 65 °C. Směs se potom za chlazení okyselí zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se za vakua odežene methanol. 2,5 g (10 mmol) takto získané monoesterové směsi se analogicky jako v příkladu 90b míchá po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C ve 250 ml dichlormethanu společně s3,4g (10 mmol) glycinbenzylester-tosylátu, 1,4 g (10 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazolu,
2.6 ml (20 mmol) N-ethylmorfolinu a 4,4 g (10 mmol) CMC. Nerozpuštěný podíl se odsaje, filtrát se extrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, načež se organická fáze vysuší, zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsi n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:1 Z odpovídajících frakcí eluátu se získá 0,8 g bezbarvého produktu.
Teplota tání: 103 až 105 °C.
Dále se získá 1,1 g isomemího pryskyřičného produktu.
-36CZ 289356 B6
d) Požadovaná sloučenina se připraví tak, že se 0,7 g předcházející sloučeniny rozpustí ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 1:1 a získaný roztok se hydrogenuje po dobu 2 hodin v třepačce v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Hydrogenační katalyzátor se odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci diisopropyletherem, přičemž se získá 0,45 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: asi 70 °C (za pěnění).
Analogickým způsobem se získá isomemí sloučenina.
Teplota tání: asi 60 °C (za pěnění, z diisopropyletheru).
Příklad 107
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 108
Glycylamid kyseliny 5-methoxykarbonyl-3-(3-methyl-l-butyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 109
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-ethoxypyridin-2-karboxyIové
Příklad 110
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-( l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 111
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 112
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-5-ethoxykarbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 113
Glycylamid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-ethoxykarbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 114
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
-37CZ 289356 B6
Příklad 115
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(4-trifluormethyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 116
Glycylamid kyseliny 5-ethoxy-3-(4-trifluormethoxy)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 117
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 118
Glycylamid kyseliny 3-(4-ethoxybenzyloxy)-5-ethoxykarbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 119
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(3,4-dimethoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 120
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(2-(4-fluorfenyl)ethyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 121
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(2,2,2-trifliiorethoxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 122
Glycylamid kyseliny 3-cyklohexyloxy-5-ethoxykarbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 123
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(naftyl-2-methyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 124
Glycylamid kyseliny 5-ethoxykarbonyl-3-(naftyl-l-methyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 125
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
-38CZ 289356 B6
Požadovaná sloučenina se získá tak, že se sloučenina z příkladu 106 zmýdelní v 50 ml IN methanolického louhu sodného při 20 °C. Reakční směs se po jedné hodině zahustí za vakua a zbytek se extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se za chlazení okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, načež se zahustí a zbaví vody azeotropní destilací s ethylacetátem. Zbytek se zpracuje acetonem, roztok se zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci petroletherem. Získá se 0,27 požadovaného produktu.
Teplota tání: 80 °C (za pěnění).
Příklad 126
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(3-methyl-l-butyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 127
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-ethoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 128
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-propyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 129
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 130
Glycylamid kyseliny 3-benzyioxy-5-karboxypyridin-2-karboxylové
Příklad 131
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(4-chlorbenzyloxy)-2-karboxylové
Příklad 132
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(4-f1uorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 133
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-((4-trifluormethyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 134
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-((4-trifluormethoxy)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
-39CZ 289356 B6
Příklad 135
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 136
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(4-ethoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 137
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(3,4-dÍmethoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 138
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(2-(4-fluorfenyl)ethyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 139
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-karboxyIové
Příklad 140
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-cyklohexyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 141
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(naftyl-2-methyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 142
Glycylamid kyseliny 5-karboxy-3-(naftyl-l-methyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 143
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 144
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-(3-methyl-l-butyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 145
Glycylamid kyseliny 3-ethoxypyridin-5-(3-pentyloxy)karbonyl-2-karboxylové
-40CZ 289356 B6
Příklad 146
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-propyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 147
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 148
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 149
Glycylamid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 150
Glycylamid kyseliny 3-(4-fluorbenzyloxy)-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 151
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-((4-trifluormethyl)benzyloxy)pyridin-2karboxylové
Příklad 152
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyIoxy)karbonyl-3-((4-trifluormethoxy)benzyloxy)pyridin-2karboxylové
Příklad 153
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 154
Glycylamid kyseliny 3-(4-ethoxybenzyloxy)-5-{3-pentyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 155
Glycylamid kyseliny 3-(3,4-dimethoxybenzyloxy)-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2karboxylové
-41 CZ 289356 B6
Příklad 156
Glycylamid kyseliny 3-(2-(4-fluorfenyl)ethyloxy)-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2karboxylové
Příklad 157
Glycylamid kyseliny 5-(3-pentyloxy)karbonyl-3-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-karboxylove
Příklad 158
Glycylamid kyseliny 3-cyklohexyloxy-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 159
Glycylamid kyseliny 3-(naftyl-2-methyloxy)-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 160
Glycylamid kyseliny 3-(naftyl-l-methyloxy)-5-(3-pentyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 161
Glycylamid kyseliny 5-(4-heptyloxy)karbonyl-3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 162
Glycylamid kyseliny 5-(4-heptyloxy)karbonyl-3-ethoxypyridin-3-karboxylové
Příklad 163
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-5-(4-heptyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 164
Glycylamid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-(4-heptyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 165
Glycylamid kyseliny 3-(4-fluorbenzyloxy)-5-(4-heptyloxy)pyridin-2-karbonylové
-42CZ 289356 B6
Příklad 166
Glycylamid kyseliny 5-(4-heptyloxy)karbonyl-3-(4-{2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 167
Glycylamid kyseliny 3-(2-methyl-l-propyloxy)-5-(5-nonyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 168
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-5-(5-nonyloxy)karbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 169
Glycylamid kyseliny 3-(4-fluorbenzyloxy)-5-(5-nonyloxy)karbonylpyridin-2-karboxylové
Příklad 170
Glycylamid kyseliny 5-(5-nonyloxy)karbonyl-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 171
Glycylamid kyseliny 5-geranyloxykarbonyl-3-ethoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 172
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-5-(geranyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 173
Glycylamid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)-5-(geranyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 174
Glycylamid kyseliny 3-(4-fluorbenzyloxy)-5-(geranyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 175
Glycylamid kyseliny 5-geranyloxykarbonyl-3-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
-43CZ 289356 B6
Příklad 176
Glycylamid kyseliny 5-famesyloxykarbonyl-3-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 177
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-5-(famesyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 178
Glycylamid kyseliny 5-famesyloxykarbonyl-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 179
Glycylamid kyseliny 5-famesyloxykarbonyl-3-ethoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 180
Glycylamid kyseliny 3-methoxy-5-(retinyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 181
Glycylamid kyseliny 3-ethoxy-5-(retinyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 182
Glycylamid kyseliny 3-(2-propyloxy)-5-(retinyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 183
Glycylamid kyseliny 3-benzyloxy-5-(retinyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 184
Glycylamid kyseliny 3-(4-fluorbenzyloxy)-5-(retinyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 185
Glycylamid kyseliny 3-(3-methoxybenzyloxy)-5-(retinyloxykarbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 186
Glycylamid kysel iny 5-benzyloxykarbonyl-3-(4-(2-propyloxy)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
-44CZ 289356 B6
Příklad 187
Glycylamid kyseliny 5-benzyloxykarbonyl-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 188
Glycylamid kyseliny 5-butyloxykarbonyl-3-benzyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 189
Glycylamid kyseliny 5-(((4-ethoxyfenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové (analogicky jako v příkladu 191)
Příklad 190
Glycylamid kyseliny 5-(((4-ethoxyfenyl)amino)karbonyl)-3-benzyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 191
Glycylamid kyseliny 5-(((4-( l-butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 5-(((4-( l-butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2karboxylové
3,2 g (15 mmol) methylesteru kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové (viz příklad 90a) se uvede v reakci analogicky jako v příkladu 90b s 2,5 g (15 mmol) 4-nbutoxyanilinu a tamtéž popsanými reakčními činidly. Diethyletherem se přivede ke krystalizaci 3,9 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 138 až 141 °C.
b) Kyselina 5-(((4-( l-butyloxy)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová
3,2 g předcházejícího esteru se zmýdelní ve 100 ml 1,5N methanolického louhu sodného při teplotě 20 °C. Získá se 2,7 g produktu z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové.
Teplota tání: 128 až 130 °C (slinování od 120 °C).
c) N-((Ethoxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-(((4-( l-butyloxy)pentyl)amino)karbonyl)-3methoxypyridin-2-karboxylové
2,7 g (7,8 mmol) předcházející kyseliny pyridin-2-karboxylové se v 500 ml bezvodého dichlormethanu míchá po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C s 1,1 g (7,8 mmol) glycinethylesterhydrochloridu, 3,0 ml (23,4 mmol) N-ethylmorfolinu, 1,2 g (8,6 mmol) 1-hydroxy-lH-benztriazolu a 3,3 g (7,8 mmol) CMC. Nerozpuštěný podíl se potom odfiltruje, organická fáze se postupně extrahuje vždy 200 ml vody, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vody, načež se vysuší nad síranem hořečnatým,
-45CZ 289356 B6 zahustí za vakua a zbytek se přivede ke krystalizaci diethyletherem. Získá se 2,4 g požadovaného produktu.
Teplota tání: 193 až 195 °C.
d) Nadepsaná sloučenina se získá tak, že se 1,0 g předcházejícího glycylesteru zmýdelní při teplotě 20 °C ve 100 ml 1,5N methanolického louhu sodného. Po 30 minutách se směs zahustí za vakua, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se extrahuje diethyletherem a vodný roztok se okyselí na hodnotu pH 3 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po zchlazení ledem vykrystalizuje 390 mg nadepsané sloučeniny.
Teplota tání: 230 °C (slinování při 193 °C).
Příklad 192
Glycylamid kyseliny 5-(((4-( l-butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin2-karboxylové
Příklad 193
Glycylamid kyseliny 5-(((4-( l-butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-benzyloxypyridin-3karboxylové
Příklad 194
Diglycylamid kyseliny 3-(2-methyl-l-propyloxy)pyridin-2,5-dikarboxylové
Teplota tání: 103 až 105 °C (z ethylacetátu).
Příklad 195
Glycylamid kyseliny 5-(di-N,N-ethylaminokarbonyl)-3-ethoxypyridin-2-karboxylové, amorfní látka připravená za použití Ν,Ν-diethylaminu analogicky jako v příkladu 223.
Příklad 196
Glycylamid kyseliny 5-(N-benzyl-N-methylaminokarbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 197
Glycylamid kyseliny 5-famesyloxykarbonyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 198
Glycylamid kyseliny 5-geranyloxykarbonyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
-46CZ 289356 B6
Příklad 199
Glycylamid kyseliny 5-(famesylmethyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 200
Glycylamid kyseliny 5-(geranyloxymethyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 201
Glycylamid kyseliny 5-retinyloxymethyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 202
Glycylam id kysel iny 5-retiny loxymethy 1—3—ethy loxypyridin-2-karboxy love
Příklad 203
Amid kyseliny N-(karboxymethyl)-4-methoxycinnolin-3-karboxylové
Sloučeniny z příkladů 204 až 209 byly připraveny analogicky jako sloučenina z příkladu 191.
Příklad 204 (N-Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((4-(l-hexyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 5-(((4-(l-hexyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxy-2-karboxylové se získá z methylesteru kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové a 4-hexyloxyanilinu.
Teplota tání: 118 až 119 °C (z diethyletheru).
b) Kyselina 5-(((4-( l-hexyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová
Teplota tání: 160 až 162 °C (slinování při 148 °C, ze směsi vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu).
c) ((N-ethoxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-(((4-( 1-hexyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3methoxypyridin-2-karboxylové se získá analogicky jako v příkladu 191c ze 4,2 g předcházející sloučeniny. Ethylacetátem se přivede ke krystalizaci 4,0 g produktu.
Teplota tání: 157 až 159 °C.
d) Požadovaná sloučenina se získá tak, že se 1,2 g předcházejícího esteru zmýdelní ve 100 ml 1,5N methanolického louhu sodného při teplotě 20 °C. Po zahuštění za vakua se zbytek ve směsi vody a tetrahydrofuranu okyselí na pH 1 vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, směs se zahustí za vakua a zbytek se přivede ke kiystalizaci acetonem. Získá se 840 mg produktu.
-47CZ 289356 B6
Teplota tání: 193 až 195 °C.
Příklad 205
N-(karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((4-( l-decyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 206
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((4-( l-decyl)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin2-karboxylové
a) N-((Ethoxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-(((4-( l-decyl)fenyl)amino)karbonyl}-3methoxypyridin-2-karboxylové se připraví z kyseliny 5-(((4-n-decylfenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové (teplota tání: 160 °C, za rozkladu, ze směsi vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu) a glycinethylesterhydrochloridu
Teplota tání: 155 až 157 °C (z diizopropyletheru).
b) Požadovaná sloučenina se připraví tak, že se 1,5 g předcházejícího esteru zmýdelní ve 200 ml 1N methanolického louhu sodného. Ze směsi vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a tetrahydrofuranu se izoluje 1,4 g produktu.
Teplota tání: 195 °C (za rozkladu).
Příklad 207 (N-Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((4-geranyloxypentyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 208 (N-Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((4-( l-oktyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 209 (N-Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((3-( 1-oktyl)propyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin2-karboxylové
Příklad 210
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-((l-butoxy)methyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 211
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-((1-hexyloxy)methyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
-48CZ 289356 B6
Příklad 212
N-(karboxymethyl)amid kyseliny 5-(( l-oktyloxy)methyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 213
N-(karboxymethyl)amid kyseliny 5-(( l-Hex-3-enyloxy)methyl)-3-methoxypyridin-2karboxylové
Příklad 214
N-(karboxymethyl)amid kyseliny 5-(( l-decyloxy)methyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 215
N-(karboxymethyl)amid kyseliny 5-(( l-dodecyloxy)methyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 216
N-(karboxymethyl)amid kyseliny 5-((l-hexadecyloxy)methyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 217
N-Karboxymethyl)amid kyseliny 3-(4-(((+)-dehydroabietylamino)karbonyl)benzyloxy)pyridin2-karboxylové a) 4-(((+)-Dehydroabietylamino)karbonyl)chlormethylbenzen se připraví z kyseliny 4-chlormethylbenzoové a (+)-dehydroabietylaminu.
Teplota tání: 170 až 172 °C (ze směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1).
b) N-((Ethyloxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 3-(4-(((+)-dehydroabietylamino)karbonyl)benzyloxy)pyridin-2-karboxylové
Teplota tání: asi 80 °C (amorfní látka, z ethylacetátu).
c) Požadovaná sloučenina se získá zmýdelněním předcházejícího esteru.
Teplota tání: 125 °C (za pěnění, z diizopropyletheru).
Příklad 218
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 3-methoxychinolin-2-karboxylové
a) 2-Acetyl-3-hydroxychinolin, známý z D. W. Bayne a kol.. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782.
-49CZ 289356 B6
Teplota tání: 106 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
b) 2-Acetyl-3-methoxychinolin se získá za) za použití systému uhličitan draselný/methyljodid v acetonu ve formě olejovitého surového produktu.
c) Kyselina 3-methoxychinolin-2-karboxylové se získá zb) za použití hydrogenchloritanu draselného ve směsi dioxanu a vody.
Teplota tání: 123 °C (z methyl-terc.butyletheru).
d) N-((methoxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 3-methoxychinolin-2-karboxylové kyseliny se získá z c) za použití DCC, HOBT, THF, NEM a glycinmethylester-hydrochloridu.
e) Požadovaná sloučenina se získá zmýdelněním předcházejícího esteru.
Teplota tání: 106 °C (z ethylacetátu).
Příklad 219
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((4-( l-butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-chlorpyridin2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 5-karboxy-3-chlorpyridin-2-karboxylové se získá analogicky jako v příkladu 90a.
Teplota tání: 182-184 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
b) Methylester kyseliny 5-((( l-butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)-3-chlorpyridin-2-karboxylové se připraví z předcházející sloučeniny, oxalylchloridu a 4-(l-butyloxy)anilinu.
Teplota tání: 121 až 123 °C (z diethyletheru).
c) Kyselina 5-(((4-( 1 -butyloxy)fenyl)amino)karbonyl-3-chlorpyridin-2-karboxylová se získá zmýdelněním produktu z b).
Teplota tání: 163 až 164 °C (z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
d) N-((ethyloxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-(((4-( l-butyloxykarbonyl)methyl)amid se připraví analogicky jako v příkladu 90b kondenzací předcházející látky (N-ethylmorfolin, 1-hydroxy-lH-benzotriazol, CMC) s glycinethylester-hydrochloridem.
Teplota tání: 177 až 179 °C (z ethanolu).
e) Požadovaná sloučenina se získá zmýdelněním předcházejícího esteru.
Teplota tání: 190 °C (za rozkladu, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 220
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 3-(N-benzyl-N-methylamino)-5-(((4-( 1 -butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)pyridin-2-karboxylové
-50CZ 289356 B6
0,5 g (1,23 mmol) sloučeniny z příkladu 219 se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 100 až 110 °C v 10 ml N-benzyl-N-methylaminu a potom ještě po dobu dvou hodin při teplotě 130 °C. Po ochlazení se reakční směs zavede do 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a žlutá krystalická sraženina se vyjme dichlormethanem, nerozpuštěný podíl se odfiltruje a zbytek se přivede ke krystalizaci, přičemž se získá 0,2 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 155 až 157 °C.
Příklad 221
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 3-(N-benzylamino)-5-(((4-(l-butyloxy)fenyl)amino)karbonyl)pyridin-2-karboxylové
0,5 g (1,23 mmol) sloučeniny z příkladu 219 se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 120 °C a potom ještě po dobu 1,5 hodiny při teplotě 135 °C v 10 ml benzylaminu. Reakční směs se po ochlazení okyselí, vyloučená pryskyřice se rozpustí v dichlormethanu, vysuší a zahustí, načež se získaný zbytek chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla (přísada až 20% methanolu). Zodpovídajících frakcí se diisopropyletherem přivede ke krystalizaci 0,1 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 185 až 190 °C.
Příklad 222
N-(Karboxymethyl)amid-l-oxid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové a) N-(((Ethyloxy)methyl)amid-l-oxid kyseliny 3-(4-chlorbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové
0,7 g (2 mmol) sloučeniny z příkladu 31c) se rozpustí v dichlormethanu a takto uvede v reakci s 1,41 g kyseliny 3-chlorperbenzoové. Po jedné hodině míchání při teplotě 20 °C se do reakční směsi zavádí amoniak až do okamžiku, kdy již nedochází ke srážení, směs se zfíltruje, filtrát se zahustí a olejovitý zbytek se přivede ke krystalizaci diethyletherem.
Teplota tání: 70 až 72 °C.
b) Zmýdelněním 0,3 g předcházející sloučeniny se získá 0,18 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 206-208 °C (slinování při 200 °C, z vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové).
Příklad 223
N-(karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((3-( 1-butyloxy )propyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 5-(((3-(l-butyloxy)propyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2karboxylové
K 2,1 g (10 mmol) methylesteru kyseliny 5-karboxy-3-methoxypyridin-2-karboxylové ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání a při teplotě 10 °C přikape 1,7 ml (20 mmol) oxalylchloridu a 2 kapky Ν,Ν-dimethylformamidu rozpuštěné v tetrahydrofuranu. Získaná reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 10 °C a po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C, načež se zahustí. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu při teplotě 0 °C
-51CZ 289356 B6 a k získanému roztoku se přidá 6,8 ml (50 mmol) triethylaminu a potom roztok 1,3 g (1,5 ml, 10 mmol) 3-butoxypropylaminu v dichlormethanu. Po 30 minutách se směs ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se extrahuje vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, organická fáze se vysuší, zahustí a zbytek se přivede ke krystalizaci směsí diethyletheru a petroletheru v poměru 3:1. Získá se 2,3 g produktu.
Teplota tání: 51 až 53 °C.
b) N-((Benzyloxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-(((3-( l-butyloxy)propyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Předcházející sloučenina se zmýdelní standardním způsobem, načež se 1,5 g (5 mmol) amorfní kyseliny 5-(((3-( l-butyloxy)propyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylové, vysušené za podtlaku olejového čerpadla uvede v reakci s glycinbenzylester-tosylátem, N-ethylmorfolinem, 1-hydroxy-lH-benzotriazolem a CMC. Acetonem se potom přivede ke krystalizaci 1,42 g produktu.
Teplota tání: 97 až 99 °C.
c) 1,3 g předcházejícího benzylesteru se hydrogenuje v třepačce ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Diethyletherem se potom přivede ke krystalizaci 0,8 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 155 až 157 °C.
Příklad 224
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((3-( l-lauryloxy)propyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyrid in-2-karboxy lové
a) N-((Benzyloxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-(((3-lauryloxypropyl)amino)karbonyl)-3methoxypyridin-2-karboxylové se připraví analogicky jako v příkladu 223 za použití 3-lauryloxypropylaminu.
Teplota tání: 109 až 110 °C (z diizopropyletheru).
b) 1,3 g předcházejícího benzylesteru se hydrogenuje způsobem popsaným v příkladu 223c. Získá se 0,9 g požadované sloučeniny (z petroletheru).
Teplota tání: 120 °C.
Příklad 225
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(((2-methoxyethyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2karboxylové
Požadovaná sloučenina se získá analogicky jako v příkladu 223 za použití 2-methoxyethylaminu.
a) Kyselina 5-(((2-methoxyethyl)amino)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová
Teplota tání: 160 až 161 °C (za vývoje plynu, z ethylacetátu).
-52CZ 289356 B6
b) N-((benzyloxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-(((2-methoxyethyl)amino)karbonyl)-3methoxypyridin-2-karboxylové se přivede ke krystalizaci diizopropyletherem.
Teplota tání: 129 až 131 °C.
c) Požadovaná sloučenina se získá výše uvedeným způsobem z benzylesteru.
Teplota tání: 186 až 188 °C (z diethyletheru).
Příklad 226
N-(3-Benzyloxypyridyl-2-karbonyl)alanin ve formě racemátu
Teplota tání: 186 až 187 °C (ze směsi pentanu a ethylacetátu).
Příklad 227
N-(3-Benzyloxypyridyí-2-karbonyl)-L-fenylalanÍn
Teplota tání: 100 až 101 °C (ze směsi pentanu a ethylacetátu).
Příklad 228
Trifluoracetát N-(karboxymethyl)amidu kyseliny 5-((l-butyIoxy)karbonyl)-3-methoxypyridin2-karboxylové
a) Di-( l-butyl)ester kyseliny 3-methoxypyridin-2,5-dikarboxylové
5,0 g dimethylesteru kyseliny 3-methoxypyridin-2,5-<likarboxylové (viz příklad 90a) se rozpustí ve 100 ml 1-butanolu, načež se k získanému roztoku přidá 1,5 ml koncentrovaného roztoku kyseliny sírové a směs se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, přičemž část rozpouštědla se oddestiluje. Po ochlazení se směs zahustí za vakua, zbytek se vyjme dichlormethanem a získaná směs se extrahuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší a zahustí, přičemž se získá 6 g olejovitého produktu.
b) Komplex bis/5—((l-butyloxy)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová kyselina/-Cu(II)
6g (20 mmol) výše uvedeného produktu rozpuštěného v 10 ml methanolu se přidá k roztoku 4,8 g (20 mmol) trihydrátu dusičnanu mědnatého ve 100 ml methanolu a směs se zahřívá k varu po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 0 až 5 °C a krystalická sraženina se odsaje a promyje diethyletherem. Získá se 4,2 g modrozeleného krystalického produktu.
Teplota tání: 267 °C (za rozkladu).
c) Kyselina 5-(( l-butyloxy)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxylová g předcházejícího Cu-komplexu se suspenduje v 75 ml 1,4-dioxanu, načež se do této suspenze za míchání zavádí po dobu 30 minut plynný sirovodík a vyloučená sraženina se odsaje (CuS) přes křemelinu a promyje 1,4-dioxanem potom, co při dalším zavádění sirovodíku již nedocházelo ke srážení. Filtrát se zahustí za vakua a zbytek se přivede ke krystalizaci petroletherem.
Teplota tání: 96 až 98 °C.
-53CZ 289356 B6
N-((terc.Butyloxykarbonyl)methyl)amid kyseliny 5-((l-butyloxy)karbonyl)-3-methoxypyridin2-karboxylové
0,76 g (3 mmol) předcházející kyseliny pyridinkarboxylové se kondenzuje s 0,52 g (3 mmol) glycin-terc.butylester-hydrochloridu, 1,2 ml (9 mmol) N-ethylmorfolinu, 0,45 g (3,3 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu a 1,3 g (3 mmol) CMC. Získá se 0,8 g produktu.
Teplota tání: 50 až 52 °C (z petroletheru).
e) Požadovaná sloučenina se získá tak, že se 0,4 g předcházejícího butylesteru vdichlormethanu uvede v reakci při teplotě 20 °C s 2,7 ml kyseliny trifluoroctové. Po 20 hodinách se reakční směs zahustí za vakua, přičemž se získá 0,2 g bezbarvého krystalického, silně hygroskopického produktu, který se při odsávání na nuči rozplývá.
Příklad 229
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-ethyloxykarbonyl-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 230
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-(( l-propyloxy)karbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 231
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(( l-hexyloxy)karbonyI)-3-methoxypyridin-2-karboxylové
Příklad 232
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-((l-pentyloxy)karbonyl)pyridin-2-karboxylové
Příklad 233
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5—((l-heptyloxy)karbonyl)-3-methoxypyridin-2-karboxy· lové
Příklad 234
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 3-methoxy-5-(( l-oktyloxy)karbonyl)pyridin-2-karboxylové
Sloučeniny z následujících příkladů 235 až 237 se získají z 3-(2-propyloxy)pyridin-2,5-dikarboxylových kyselin, popřípadě z odpovídajících dialkylesterů analogicky jako v příkladu 228.
Příklad 235
N-(Karboxymethyl)am id kysel iny 5-ethyloxykarbonyl-3-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
-54CZ 289356 B6
Příklad 236
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(( l-butyloxy)karbonyl)-3-(2-propyloxy)pyridin-2karboxylové
Příklad 237
N-(Karboxymethyl)amid kyseliny 5-(( l-hexyloxy)karbonyl)-3-(2-propyloxy)pyridin-2karboxylové
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I
ΧΗ-λ-COOH (i) ve kterém
Q znamená O, S nebo NH, m znamená 0 nebo 1,
Rl H, (Ci-Cíj-alkoxy-skupinu, která může být substituována halogenem, nebo (C|-Ce)-alkoxy(C i-Cej-alkoxy-skupinu,
R2 znamená H, karboxy-skupinu, (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, N-(C3-Cg)-cykloalkylkarbamoylovou skupinu, N-dehydroabiethylkarbamoylovou skupinu, N-fenylkarbamoylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován (Ci-C6)-alkoxy-skupinou, (C3-Cg)-cykloalkyloxy-skupinou, (Cj-C4)-alkylovou skupinou, karboxylovou skupinou, (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinou nebo halogenem, N-fenyl-(Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován halogenem, karboxylovou skupinou nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinou, N-karboxymethylkarbamoylovou skupinu, N-íCj-Cí)alkoxy-(Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-lauiyloxy-(Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-Cio)-alkylkarbamoylovou skupinu nebo N-fCi-Cijj-alkoxy-CQ-Qj-alkylkarbamoylovou skupinu, nebo
Rl a R2 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří isochinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek,
-55CZ 289356 B6
R3 znamená H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu nebo (C3-C8)-cykIoalkyl-(Ci-C4)-alkoxy-skupinu, nebo
R2 a R3 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří chinolinový kruh mající 5 nesubstituovaný benzo-zbytek,
R4 znamená (Ct-C4)-alkylovou skupinu nebo fenyl-(Ci-C4)-alkylovou skupinu, jejíž fenylová skupina může být substituována halogenem, (Ci-Cej-alkoxy-skupinou, (Ci-Cej-alkýlovou skupinou, N-(Ci-C4)-alkoxyfenyl-(Ci-C4)alkylkarbamoylovou skupinou, N-dehydroabiethyl10 karbamoylovou skupinou, (Ci-C4)-alkylthio-skupinou, benzylamino-skupinou nebo N-(CiC4)-alkylbenzylamino-skupinu, a
A znamená methylenovou skupinu, která může být substituována (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky účinné soli pro použití jako léčiva.
2. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 1 pro použití jako léčiva proti fibrosním onemocněním, zejména jater, plic nebo pokožky, nebo pro inhibici
20 biosyntézy kolagenu nebo jako inhibitory prolylhydroxylázy nebo jako fibrosupresiva.
3. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I ve kterém
Q znamená O, S nebo NH, m znamená 0 nebo 1,
R1 H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu, která může být substituována halogenem, nebo (Ci-C6)-alkoxy(Ci-C6)-alkoxy-skupínu, • 35
R2 znamená H, karboxy-skupinu, (Cj-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, N-fCj-Cgj-cykloalkylkarbamoylovou skupinu, N-dehydroabiethylkarbamoylovou skupinu, N-fenylaminokarbonylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován (Cj-Cej-alkoxy-skupinou, (C3-C8)-cykloalkyloxy-skupinou, (Ci-C4)-alky lovou skupinou, karboxylovou skupinou, 40 (C]-C4)-alkoxykarbonylovou skupinou nebo halogenem, N-fenyl-(Ci-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, jejíž fenylový zbytek může být substituován halogenem, karboxylovou skupinou nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinou, N-karboxymethylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-C6)alkoxy-(C i—C4)—alky lkarbamoylovou skupinu, N-lauryloxy-(C i-C4)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-Cio)-alkylkarbamoylovou skupinu nebo N-(Ci-Ci2)-alkoxy-(Ci-C3)-alkyl45 karbamoylovou skupinu, nebo
-56CZ 289356 B6
R1 a R2 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří isochinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek,
R3 znamená H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu nebo (C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkoxy-skupinu, nebo
R2 a R3 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří chinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek,
R4 znamená (Ci-C4)-alkylovou skupinu nebo fenyl-(Ci-C4)-alkylovou skupinu, jejíž fenylová skupina může být substituována halogenem, (C]-C6)-aIkoxy-skupinou, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, N-(C|-C4)-alkoxyfenyl-(Ci-C4)alkylkarbamoylovou skupinou, N-dehydroabiethylkarbamoylovou skupinou, (Ci-C4)-alkylthio-skupinou, benzylamino-skupinou nebo N-(Ci-C4)-alkylbenzyIamino-skupinou, a
A znamená methylenovou skupinu, která může být substituována (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo benzylovou skupinou, jakož i jejich fyziologicky účinné soli, přičemž do rozsahu sloučenin obecného vzorce I nespadají L-threonylamid kyseliny 3 benzyloxypyridin-2-karboxylové a hydrochlorid ((Fmoc-Phg)L-threonyl)amidu kyseliny 3-benzyloxypyridin-2-karboxylové.
4. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O nebo NH.
5. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená S.
6. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená Sam znamená 0.
7. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 znamená H, R2 znamená N-(Ci-Ci0)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-(Ci-Ci2)-alkoxy-(Ci-C3)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu, N-fenylkarbamoylovou skupinu nebo N-fenyl-(Ci-C2)-alkylkarbamoylovou skupinu, přičemž v posledně uvedených dvou skupinách může fenylový zbytek nést fluor, karboxylovou skupinu nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, R3 znamená H, (Ci-Cej-alkoxy-skupinu nebo 2-(cyklohexyl)ethyloxyskupinu, přičemž jeden z R2 a R3 znamená H, a R4 znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou (Ci-C4)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, která je jednou substituována fluorem, chlorem, (Ci-C3)-alkylovou skupinou nebo (C]-C3)-alkoxy-skupinou.
8. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O, R3 znamená H, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 a R2 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří isochinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek a R4 znamená methylovou skupinu.
9. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená O, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 znamená H a R2 a R3 společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří chinolinový kruh mající nesubstituovaný benzo-zbytek a R4 znamená methylovou skupinu.
-57CZ 289356 B6
10. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená S, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 znamená atom vodíku, R2 znamená H, N-(Ci-Cio)-alkylkarbamoylovou skupinu, N-((Ci-Ci2)-alkoxy(Ci-Cj)-alkyl)karbamoylovou skupinu, N-cyklohexylkarbamoylovou skupinu, N-fenylkarbamoylovou skupinu, N-((fenyl-(Ci-C2)-alkyl)karbamoylovou skupinu, přičemž v posledně uvedených dvou skupinách může fenylový zbytek nést fluor, karboxylovou skupinu nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, R3 znamená H, (Ci-C6)-alkoxy-skupinu nebo 2-(cyklohexyl)ethyloxy-skupinu, přičemž jeden z R2 a R3 znamená vodík a R4 znamená rozvětvenou nebo nerozvětvenou (Ci-C4)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, která je jednou substituována fluorem, chlorem, (Ci-C4)-alkylovou skupinou nebo (Ci-C3)-alkoxy-skupinou.
11. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená S, m znamená 0, A znamená methylenovou skupinu, R1 znamená H, R2 znamená karboxylovou skupinu nebo (Ci-C4)-alkoxykarbonylovou skupinu, R3 znamená HaR4 znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou (Ci-C4)-alkylovou skupinu.
12. Způsob přípravy substituovaných amidů heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I ve kterém A, Q, R1, R2, R3, R4 a m mají významy uvedené v nároku 3, vyznačený tím, že se kyselina pyridin-2-karboxylová obecného vzorce II (Xi), ve kterém Q, R1, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 3, uvede v reakci s aminoesterem obecného vzorce III
H2N-A-COOR24 (ΙΠ),
-58CZ 289356 B6 ve kterém A má význam uvedený v nároku 3 a R24 znamená (Ci-Ci6)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, za vzniku amidu obecného vzorce IV (IV), ve kterém A má význam uvedený v nároku 3 a R24 znamená (Ci-Ci6)-alkyIovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo se ester kyseliny pyridin-2-karboxylové obecného vzorce Ila ve kterém, Q, R1, R2, R3 a R4 mají významy uvedené v nároku 5 a R23 znamená (Ci-C4)alkylovou skupinu, uvede v reakci za podmínek aminolýzy, například po aktivaci thionylchloridem, se sloučeninou obecného vzorce H2N-A-CO2-R24, ve kterém A má význam uvedený v nároku 3 a R24 znamená (Ci-Ciej-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém A má význam uvedený v nároku 3 a R24 znamená (Ci-C^j-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, načež se z esteru obecného vzorce IV uvolní zmýdelněním sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m = 0, a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m = 0 převede, například působením H2O2, na její N-oxid obecného vzorce I, ve kterém m= 1, a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na fyziologicky účinnou sůl.
-59CZ 289356 B6
13. Způsob přípravy substituovaných amidů heterocyklických karboxylových kyselin podle nároku 3 obecného vzorce I ve kterém A, Q, R1, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 3 a R4 znamená (Ci-C4)-alkylovou skupinu, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce V ve kterém A, R1, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 3 a R24 znamená (Ci-C]6)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, uvede v reakci s alkylačním činidlem obecného vzorce R4X, ve kterém R4 znamená (Ci-C4)-alkylovou skupinu a X znamená odštěpitelnou skupinu, zejména halogen, OSO2Me nebo OSO2-fenylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV), ve kterém A, R1, R2 a R3 mají významy uvedené v nároku 3, Q znamená O, S nebo NH a R24 znamená (Ci-C[6)-alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
-60CZ 289356 B6 načež se z esteru obecného vzorce IV uvolní zmýdelněním sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m= 0, a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém m = 0 převede, například působením H2O2, na její N-oxid obecného vzorce I, ve kterém m= 1, 5 a získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na fyziologicky účinnou sůl.
CZ19942683A 1993-11-02 1994-11-01 Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva CZ289356B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4337271A DE4337271A1 (de) 1993-11-02 1993-11-02 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19944410881 DE4410881A1 (de) 1994-03-29 1994-03-29 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19944433928 DE4433928A1 (de) 1994-09-23 1994-09-23 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ268394A3 CZ268394A3 (en) 1995-05-17
CZ289356B6 true CZ289356B6 (cs) 2002-01-16

Family

ID=27205714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19942683A CZ289356B6 (cs) 1993-11-02 1994-11-01 Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0650961B1 (cs)
JP (1) JPH07228571A (cs)
KR (1) KR950014072A (cs)
CN (1) CN1107145A (cs)
AT (1) ATE149486T1 (cs)
AU (1) AU676775B2 (cs)
CA (1) CA2134866A1 (cs)
CY (1) CY2120B1 (cs)
CZ (1) CZ289356B6 (cs)
DE (1) DE59401924D1 (cs)
DK (1) DK0650961T3 (cs)
ES (1) ES2101421T3 (cs)
GR (1) GR3023174T3 (cs)
HK (1) HK1006711A1 (cs)
IL (1) IL111454A (cs)
MY (1) MY112413A (cs)
NO (1) NO301880B1 (cs)
NZ (1) NZ264821A (cs)
PL (1) PL179794B1 (cs)
TW (1) TW399046B (cs)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
DE10123573B4 (de) * 2001-05-08 2005-06-02 Schering Ag N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
JP4343681B2 (ja) 2001-05-08 2009-10-14 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用
DE10123587B4 (de) * 2001-05-08 2005-04-07 Schering Ag Cyanoanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
ES2414706T3 (es) 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
CN101664552B (zh) * 2001-12-06 2013-04-10 法布罗根股份有限公司 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
SI1644336T1 (sl) 2003-06-06 2011-06-30 Fibrogen Inc Heteroarilne spojine, ki vsebujejo duĺ ik in njihova uporaba pri zviĺ anju endogenega eritropoetina
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
CN101166745A (zh) 2005-03-02 2008-04-23 菲布罗根有限公司 噻吩并吡啶化合物和其使用方法
WO2006133391A2 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent
WO2006138511A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer
US7928120B2 (en) 2006-01-27 2011-04-19 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof
CN101460497A (zh) * 2006-04-04 2009-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif调节剂的吡咯并吡啶和噻唑并吡啶化合物
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
WO2009002533A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
ATE505454T1 (de) * 2007-09-20 2011-04-15 Amgen Inc 1-(4-(4-benzylbenzamid)-benzyl)-azetidin-3- carboxylsäurederivate und entsprechende verbindungen als s1p-rezeptor-modulatoren zur behandlung von immunerkrankungen
EP2370422B1 (en) 2008-11-14 2019-06-05 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
KR101007675B1 (ko) * 2010-08-13 2011-01-13 김병두 보조 캡 이 부착된 플라즈마 용사 건 및 이를 활용하는 플라즈마 용사 시스템
KR101007674B1 (ko) * 2010-08-13 2011-01-13 김병두 보조 캡이 부착된 고속용사 건 및 코팅장치
NO2686520T3 (cs) 2011-06-06 2018-03-17
CN104470899B (zh) 2012-03-09 2017-12-26 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的4‑羟基‑异喹啉化合物
HUE037765T2 (hu) 2012-07-04 2018-09-28 Agro Kanesho Co Ltd 2-Aminonikotinsav-észter-származék és ezt hatóanyagként tartalmazó baktericid
IN2015KN00265A (cs) 2012-07-16 2015-06-12 Fibrogen Inc
CN107501177B (zh) 2012-07-16 2018-12-07 菲布罗根有限公司 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
CA2899024C (en) 2013-01-24 2022-01-04 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
KR102291860B1 (ko) 2013-06-06 2021-08-20 피브로겐, 인크. Hif 하이드록실라제 억제자의 약학적 제형
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
MX2021003027A (es) * 2018-09-13 2021-05-27 Kissei Pharmaceutical Compuesto de imidazopiridinona.
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
EP0541042A1 (de) * 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5679688A (en) * 1992-03-11 1997-10-21 Narhex Limited Quinaldoyl-amine derivatives of oxo-and hydroxy-substituted hydrocarbons
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
NO944162L (no) 1995-05-03
GR3023174T3 (en) 1997-07-30
NO944162D0 (no) 1994-11-01
CZ268394A3 (en) 1995-05-17
PL179794B1 (pl) 2000-10-31
DE59401924D1 (de) 1997-04-10
TW399046B (en) 2000-07-21
MY112413A (en) 2001-06-30
CY2120B1 (en) 2002-04-26
CN1107145A (zh) 1995-08-23
KR950014072A (ko) 1995-06-15
EP0650961B1 (de) 1997-03-05
IL111454A0 (en) 1994-12-29
EP0650961A1 (de) 1995-05-03
ES2101421T3 (es) 1997-07-01
NO301880B1 (no) 1997-12-22
IL111454A (en) 2001-08-08
NZ264821A (en) 1997-02-24
ATE149486T1 (de) 1997-03-15
PL305646A1 (en) 1995-05-15
AU7756494A (en) 1995-05-18
JPH07228571A (ja) 1995-08-29
DK0650961T3 (da) 1997-09-15
HK1006711A1 (en) 1999-03-12
AU676775B2 (en) 1997-03-20
CA2134866A1 (en) 1995-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289356B6 (cs) Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
US5658933A (en) Substituted heterocyclic carboxamide esters, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP4306812B2 (ja) 置換ヘテロ環カルボキサミド、その調製方法および薬剤としてのその使用
RU2129545C1 (ru) Амиды сульфамидо- и сульфамидокарбонилпиридин-2-карбоновых кислот, способы их получения и фармацевтическая композиция
JP3782591B2 (ja) 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用
US5719164A (en) Substituted quinoline-2-carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals, and intermediates
CZ289536B6 (cs) Esteramidy sulfonamidokarbonylpyridin-2-karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy
CZ287768B6 (en) Amides of sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxylic acids, process of their preparation and medicaments based thereon
US4968670A (en) Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxylic acid derivatives, a process for their preparation, the use thereof, and medicaments based on these compounds
FI103881B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4433928A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410881A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337271A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337270A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021101