JP4306812B2 - 置換ヘテロ環カルボキサミド、その調製方法および薬剤としてのその使用 - Google Patents

置換ヘテロ環カルボキサミド、その調製方法および薬剤としてのその使用 Download PDF

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Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は置換ヘテロ環カルボキサミド、その調製方法、および、プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤としてのその使用、および、線維性疾患を治療するための薬剤としてのその使用に関する。
【０００２】
酵素プロリンヒドロキシラーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害する化合物はコラーゲン特異的ヒドロキシル化反応に対するその影響により、コラーゲン生合成の極めて選択的な抑制をもたらす。これらの反応の過程において、蛋白結合プロリンまたはリジンは、それぞれ、酵素プロリンヒドロキシラーゼまたはリジンヒドロキシラーゼによりヒドロキシル化される。この反応が阻害剤により抑制される場合、非官能性のサブヒドロキシル化されたコラーゲン分子が生じ、これは少量のみ細胞から細胞外空間に分泌されるのみである。更に、サブヒドロキシル化されたコラーゲンはコラーゲンマトリックスに取り込まれることができず、極めて容易に蛋白分解される。これらの作用により、細胞外に付着するコラーゲンの全体的な量が減少する。
従って、プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤は、コラーゲンの付着が臨床像に実質的に寄与するような疾患の治療において使用するために適当な物質である。これらの疾患には、特に、肺、肝臓および皮膚の線維症（硬皮症および熱傷、傷害および外科的処置の後の癒跡)およびアテローム性動脈硬化症が包含される。
【０００３】
酵素プロリンヒドロキシラーゼはピリジン−２,４−ジカルボン酸およびピリジン−２,５−ジカルボン酸により効率的に阻害されることが知られている（K. Majamaa 等、Eur. J. Biochem. 138(1984)239〜245)。しかしながら、これらの化合物は極めて高濃度の細胞培養物中においてのみ阻害剤として活性を示す(Tschank, G. 等、Biochem. J. 238(1987)625〜633)。ピリジン−２,４(５)−ジカルボキシレートのプロドラッグもまた知られている。これらの比較的昔のドイツ国特許出願Ｐ４２ ３３ １２４.２、Ｐ４２ ３８ ５０６.７およびＰ４２ ０９ ４２４.０号に記載されている。
【０００４】
プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤であるＮ−オキサリルグリシンはJ. Med. Chem. 1992, 35, 2652〜2658(Cunliffe等）およびＥＰ−Ａ−０ ４５７ １６３号(Baader等）に開示されている。
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミドはG．Yolles等によりBull. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252〜2259号に開示されている。
ヒドロキシイソキノリンカルボン酸グリシルアミドおよびヒドロキシキノリンカルボン酸グリシルアミドは、Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812〜815(Franklin等）に開示されている。
今回意外にも、アミド官能基に対してオルト位にあるＯＨまたはＳＨ官能基を有するヘテロ環カルボキサミドがプロリル−４−ヒドロキシラーゼの高度に有効な阻害剤であることが発見された。
【０００５】
本発明の化合物は、下記式(Ｉ)：
【化９】
Figure 0004306812
〔式中、ＱはＯまたはＳであり、ＸはＯまたはＳであり、ＹはＮまたはＣＲ3であり、ｍは０または１であり、
Ａは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレン、ただし、場合により、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、好ましくは(Ｃ1〜Ｃ8)−フルオロアルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−フルオロアルケニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌまたは−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルよりなる群から選択される基１個または２個により置換されているか、または、
置換(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキル基、ただし、これはアリール部分において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルよりなる群から選択される同じかまたは異った置換基１、２、３、４または５個を有しているもので置換されているか、または、
天然のＬ−アミノ酸およびそのＤ−異性体を用いてもよいようなα−アミノ酸のα炭素原子の置換基Ｒ5により置換されており；
Ｂは−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨＣＯＲ′′′、−ＣＯＮＨＳＯＲ′′′−、ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ′′′−、−ＮＨＳＯ2ＣＦ3、テトラゾリル、イミダゾリルまたは３−ヒドロキシイソキサゾリルよりなる群から選択される酸基であり、ここでＲ′′′はアリール、ヘテロアリール、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり、場合により、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＳＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)−チオアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−スルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−スルホニル、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルコキシカルボニル、ＮＨ2、モノ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)−アミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ4−アルキル)アミノまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−パーフルオロアルキルで１置換されており、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同じかまたは異っていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルケニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ16)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、レチニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、
(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニル、シンナモイル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルカルボニル、
(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルカルボニルオキシ、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルオキシカルボニルオキシ、
カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジシクロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ18)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルまたはＣＯＮ（ＣＨ2)h、式中ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールイミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルイミノ基で置換することができ、ｈは３から７である式(II)のカルバモイル基は
【化１０】
Figure 0004306812
（式中ＲxはＬおよびＤアミノ酸を含むα−アミノ酸の置換基、
ｓは１、２、３、４または５、そして
ＴはＯＨ、ＯＲまたはＮＲ＊Ｒ**、
（式中Ｒ＊、Ｒ**およびＲ***は同一または異って、水素、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(＋)−デヒドロアビエチル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルカノイル、場合によっては(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルまたは場合によっては(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルであり、また、
Ｒ＊およびＲ**は共に−〔ＣＨ2〕h、式中ＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ−アシルアミノ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシカルボニルイミノ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールイミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルイミノで置き換えられることができ、そしてｈは３〜７である。
カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、
アミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルケニルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルキニルアミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールアミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、アミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルフィニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルメルカプト−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリールスルホニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルメルカプト−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルフィニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルファモイル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルファモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルファモイル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルホンアミド、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルスルホンアミド、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホンアミドまたはＮ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホンアミド、式中アリール基を含む基はその一部に対し、アリール上において、下記：
ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ1 6)−アラルキル、(Ｃ2〜Ｃ16)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルケニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、-Ｏ−〔ＣＨ2-〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌよりなる群から選択される同じかまたは異なる基１〜５個で置換されることができ、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニル、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルカルボニルオキシ、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルオキシカルボニルオキシ、
カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジシクロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ16)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルまたはＣＯＮ（ＣＨ2)hここでＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールイミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルイミノで置き換えられることができ、そしてｈは３〜７であり、
カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、
アミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルケニルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルキニルアミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールアミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、アミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルフィニルまたは(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホニル、
Ｒ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3は鎖〔ＣＨ2〕oを形成し、ここで飽和鎖またはＣ＝Ｃ二重結合を有する不飽和の鎖のＣＨ2基の１個または２個は、適切にはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ′で置き換えられており、ｏは３、４または５であり、そして、
Ｒ′は水素、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルカノイル、場合により置換された(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルまたは場合により置換された(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルであり、ここで、
基Ｒ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3は、それらが担持するピリジンまたはピリダジンと一緒になって、好ましくは、５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン環、５,６,７,８−テトラヒドロキノリン環または５,６,７,８−テトラヒドロキノリン環を形成するか、または、
Ｒ2およびＲ3は炭素環、ヘテロ環、５員または６員の芳香族環を形成し、ここで、
基Ｒ2およびＲ3はそれらが担持しているピリジンまたはピリダジンと一緒になって、好ましくは下記：
チエノピリジン、フラノピリジン、ピリドピリジン、ピリミジノピリジン、イミダゾピリジン、チアゾロピリジン、オキサゾロピリジンおよびキノリン
の場合により置換されたヘテロ環系を形成し、
ここでキノリンは好ましくは下記式１ａ：
【化１１】
Figure 0004306812
そして置換基Ｒ13〜Ｒ16は、各々の場合において、相互に独立してＲ1、Ｒ2およびＲ3の意味を有し、
Ｒ4は水素であり、そして、
ｆは１〜８、ｇは０または１〜（２ｆ＋１）、ｘは０〜３、そして、ｈは３〜６である〕の化合物、および薬理学的に活性なその塩ただし３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミドを除くものである。
【０００６】
アリールは特に、フェニルおよびナフチルを指すものとし、ヘテロアリールは特にピリジル、ピコリルまたはチエニルメチルを指すものとし、シクロアルキルは好ましくはシクロヘキシルを指すものとし、そしてハロゲンは特にフッ素、塩素および臭素を指すものとする。
本発明はまた式Ｉの化合物の塩も包含する。
塩基性試薬との塩の形成は、１回または２回、式Ｉの化合物の酸基上、即ち、基Ｂ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3上、および／または、酸性フェノール性ＯＨ(ＳＨ)基上、特に、基ＢおよびＲ2およびフェノール性ＯＨ(ＳＨ)基上で起こることができる。
【０００７】
使用する試薬の例は、アルコレート、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸水素塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属元素、周期率表第３および第４族の元素および遷移金属元素の有機金属化合物、ヒドロキシルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシで１〜３回置換されていることのできる(Ｃ1〜Ｃ8)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、フェニル、ベンジルまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルで場合により置換されているアミン類、例えばトロメタン、（トリス緩衝液）、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、ヒドロキシルアミン、ジメチルヒドロキシルアミン、２−メトキシエチルアミン、３−エトキシプロピルアミンおよび塩基性アミノ酸およびアミノ酸誘導体、例えばアミノ酸エステル、ヒスチジン、アルギニンおよびリジン、およびそれらの誘導体、並びに塩基性の基を有する薬剤、例えば、アミロリド、ベラパルミルおよびβブロッカー等である。
【０００８】
本発明はまた式Ｉの化合物および３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミドを薬剤として使用することに関する。
【０００９】
特に重要な式Ｉの化合物は、ＱはＯまたはＳであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０および１であり、
Ａは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレン、ただし場合により、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆgで１回置換されているものであるか、または、
Ａは−ＣＨＲ5−、ただし、Ｒ5は特に天然のＬ−アミノ酸およびそのＤ型異性体であるようなαアミノ酸のα炭素原子の置換基の１つであり、
ＢはＣＯ2Ｈであり、
Ｒ2は水素、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、レチニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルカノイル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、ＮＲ′Ｒ″、（Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、（Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジシクロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルまたはＣＯＮ（ＣＨ2）hここでＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールイミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルイミノで置き換えられることができ、そしてｈは３〜７であり、
ただしここでアリールはＲ1およびＲ3で定義したとおり置換されており、
Ｒ1およびＲ3は同じかまたは異っていて、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＲYＲZ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルフィニルまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルスルフィニル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルスルホニル、置換（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、
ここで芳香族基は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ16)−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルケニルオキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲYＲZ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルよりなる群から選択される同じかまたは異る置換基１、２、３、４または５個を担持するか、または場合により、上記した同じかまたは異る置換基３個までを担持し、そして、アラルキルオキシ基の隣接する炭素原子２個は一緒になって、鎖−〔ＣＨ2−〕−および／または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を担持し、ここで鎖のＣＨ2基は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ′で置き換えられるか、
Ｒ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3は鎖〔ＣＨ2〕o（式中ｏは３、４または５である）を形成するか、または、
それらが担持しているピリジンと一緒になって式１ａのキノリン環を形成し、ここで、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルケニル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル；ここでフェニルは場合によりフッ素、塩素または(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシで置換されたもの、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆgまたは下記式Ｄ
ＯＺ (Ｄ)
の基であり、ここでＺは−〔ＣＨ2〕v−〔Ｏ〕w−〔ＣＨ2〕t−Ｅであり、式中Ｅは下記式Ｆ：
【化１２】
Figure 0004306812
の置換フェニル基、または、置換ヘテロアリール基または置換(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル基であり、そしてｖは０、１、２、３、４、５または６であり、ｗは０または１であり、そしてｔは０、１、２または３であるが、ただし、ｗが１である場合はｖは０ではなく、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じかまたは異っていて、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルカルバモイルただしこれは場合によりフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシで置換されているもの、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ′Ｒ″例えばアミノ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルファモイルであるか、または、隣接する置換基２個は一緒になって、鎖−〔ＣＨ2〕nまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ここで鎖のＣＨ2基は場合によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ′で置き換えられるものであるか、または、
Ｒ1および／またはＲ3が(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは末端シクロアルキル基を有する相当する基を意味する場合、この基は好ましくは下記式Ｄ：
ＯＺ (Ｄ)
の基であり、ここでＺは〔ＣＨ2〕v−〔Ｏ〕w−〔ＣＨ2〕t−Ｅであるか、または、
Ｒ1および／またはＲ3が(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルまたは末端シクロアラルキル基を有する相当する基を意味する場合、この基は好ましくはＺは上記した意味を有するがｖは０ではないような式Ｚの基であり、そして、
Ｒ4は水素であり、
ＲYおよびＲZは同じかまたは異っていて、水素、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルカノイル、場合により置換された(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルまたは場合により置換された(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルであるか、または、
ＲYおよびＲZは一緒になって−〔ＣＨ2〕h−を形成するが、ここでＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルイミノで置き換えられることができ、そして、
ｆは１〜８であり、ｇは０または１〜（２ｆ＋１）であり、ｈは３〜６であり、ｘは０〜３でありそして、ｎは３または４であるような化合物および生理学的に活性な塩。
【００１０】
特に好ましい式Ｉの化合物においては、ＱはＯまたはＳであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレン基であり、ＢはＣＯ2Ｈであり、
Ｒ3は水素、臭素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルコキシメチル、(Ｃ2〜Ｃ18)−アルケニルオキシメチル、(Ｃ2〜Ｃ18)−アルキニルオキシメチル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−フェニルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ12)−フェニルアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−フェニルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ12)−フェニルアルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルであり、ここでフェニル基はＲ1およびＲ3について定義したように置換されており、それらの基の１個であり、
Ｒ1またはＲ3は水素そして他は水素、フッ素、塩素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、置換(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルただしここで芳香族基は塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシよりなる群から選択される同じかまたは異る置換基１、２または３個により置換されているもの、から選択される基であり、そして、
Ｒ4は水素であり、そして、
Ｒ1またはＲ3は(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシである場合は、この基は特に、下記式Ｄ：
ＯＺ (Ｄ)
の基であり、ここでＺは〔ＣＨ2〕v−〔Ｏ〕w−〔ＣＨ2〕t−Ｅであり、
ここでＥは下記式Ｆ：
【化１３】
Figure 0004306812
の置換フェニル基、または、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル基であり、ここで、
ｖは０、１、２または３であり、ｗは０または１であり、そしてｔは０、または１であるが、ただしここで、ｗは１である場合はｖは０ではなく、そして、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じかまたは異っていて、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイルまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルカルバモイルであり、これは場合により、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシで置換されており、または、
Ｒ1またはＲ3がフェニル、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルまたは(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルである場合は、この基は特に、式Ｚの基であり、ここで、
ｖは１、２、３および４であり、ｗは０であり、そしてｔは０であるか、または、
ｖは１、２、３および４であり、ｗは１であり、そしてｔは０であるか、または、
ｖは１、２、３および４であり、ｗは１であり、そしてｔは１であるような化合物である。
【００１１】
極めて好ましい式Ｉの化合物は、ＱがＯまたはＳ、好ましくはＯであり、ＸがＯであり、ＹがＣＲ3であり、ｍが０であり、Ａが−ＣＨ2−基であり、Ｂが−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2およびＲ3はそれらが担持しているピリジンと一緒になってキノリン環を形成し、ここでＲ13、Ｒ15およびＲ16は水素であり、Ｒ14は水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルケニル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルであり、ここで、フェニルは場合により、フッ素、塩素または(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆgまたはベンジルオキシで１回置換されており、場合によりフェニル環において、フッ素、塩素または(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシで１回置換されており、そして、Ｒ4は水素であるような式Ｉの化合物および生理学的に活性なその塩である。
【００１２】
最も好ましい式Ｉの化合物は、ＱはＯであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、ＢはＣＯ2Ｈであり、Ｒ1は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、置換フェノキシまたは置換ベンジルオキシであり、ここでフェニル基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシよりなる群から選択される基により置換されており、そしてＲ2、Ｒ3およびＲ4は水素であるような化合物、および生理学的に活性なその塩である。
【００１３】
最も好ましい別の式Ｉの化合物においては、ＱはＳであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1は水素であり、そしてＲ2、Ｒ3およびＲ4は水素である。
最も好ましい更に別の式Ｉの化合物においては、ＱはＯであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1は水素であり、そしてＲ2、Ｒ3およびＲ4はそれらが担持するピリジンとともにキノリン環を形成し、そしてＲ4は水素である。
【００１４】
本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグも包含し、このプロドラッグは式Ｉの化合物またはその塩を遊離させることにより、in vivoでのコラーゲン生合成の抑制をもたらす。
最後に、本発明は更に、式Ｉの化合物またはその塩を遊離させることによりプロリル−４−ヒドロキシラーゼに対するin vivoの阻害作用をもたらすようなプロドラッグも包含する。
プロドラッグ群は、in vivoにおいて、
−式Ｉの化合物のカルボキシレート群に変換され、そして／または、
−アミドＮ原子から切断されることができ、そして／または、
−ピリジン環に変換されることができる、
ような、物質群である。
【００１５】
適当なこれらのプロドラッグ群は当業者が知るものである。
以下のプロドラッグ群を特に挙げることができる。カルボキシレート群、エステル群、アミド群、ヒドロキシメチル群およびアルデヒド群およびこれらの誘導体；ピリジンＮ原子、Ｎ−オキシド、およびＮ−アルキル誘導体；およびピリジン環、１,４−ジヒドロ−およびテトラヒドロピリジン誘導体。
本発明はコラーゲン生合成抑制のための式Ｉの化合物および生理学的に寛容性を有するその塩の使用に関する。本発明はプロリル−４−ヒドロキシラーゼ阻害のための式Ｉの化合物および生理学的に寛容性を有するその塩の使用に関する。
本発明はまた、線維性疾患に対抗する薬剤を製造するための、式Ｉの化合物および生理学的に寛容性を有するその塩の使用に関する。
【００１６】
本発明はまた、肝臓、肺および皮膚の線維性疾患に対抗する薬剤を製造するための式Ｉの化合物および生理学的に寛容性を有するその塩の使用に関する。
最後に、本発明は薬剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。
本発明は特に線維化抑制剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００１７】
ＸがＯであり、Ａ−Ｂが−(ＣＨ2)1-4−ＣＯ2Ｈであり、そしてｍが０および１であるような式ＩおよびＩ′の化合物は、
ｉ１） 式II（Ｒ11はＨ）のピリジン−２−カルボン酸を式IIIのアミノエステルと反応させて、式IVのアミドエステルを形成するか、
ｉ２） 式II（Ｒ11は低級アルキル）のピリジン−２−カルボン酸エステルをアミノリシス条件下に反応させて式IVの化合物を形成すること；
ii） 式ＩおよびＶの化合物を式IVのそれらのエステルから遊離させること；および、
iii) 酸化剤により式IV、ＶまたはＩの化合物を酸化させて式Ｉ′およびVIのピリジンＮ−オキシドを形成し、そして、適切には、その後、化合物IVを加水分解して式Ｉ′のピリジンＮ−オキシドを形成すること、
により調製する。
【００１８】
反応ｉ１）、ｉ２）およびii)はＲ11がＨであるような化合物を用いるか、またはＲ11がＯ−保護基であるような化合物を用いることにより行なうことができる。
適当な保護基の例は当業者が知るものであり、メチル、エチル、ＭＥＭ、ＭＤＭ、ベンジル、４−ＭｅＯ−ベンジルまたは３,４−ジメトキシベンジルである。
その他の保護基、およびその除去（式Ｖの化合物から式Ｉの化合物への変換）のための条件はOrganic Synthesis, 第２版、1991, John Wiley, 第２章および３章に、Theodoro W. GreeneおよびPeter G. M. Wutsにより記載されている。
【００１９】
【化１４】
Figure 0004306812
Ｒ10はＲ4またはＰＧ（保護基）、Ｒ11はＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたはベンジル、Ｒ12はＨ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルまたはベンジルである。
【００２０】
カルボキシル活性化の方法およびペプチド化学から知ることのできる縮合反応は、アミド形成（反応ｉ１））のための適当な方法である。
当業者の知る物質、例えばチオニルクロリド、オキサリルクロリド、ピバロイルクロリド、クロロホルメート誘導体およびＮ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾールをカルボン酸活性化のための試薬として使用できる。式IIの化合物の活性化誘導体は、容器内で製造し、その後式IIIのアミド誘導体と反応させる。
【００２１】
適当な縮合剤の例は、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールおよびＮ−エチルモルホリンの組合せである。
適当な溶媒はジシロロメタン、テトラクロロメタン、酢酸ブチル、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタンおよび／またはピリジンである。
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸は市販のものを使用できる。３−メルカプトピリジン−２−カルボン酸はRoczniki Chemji 1932, 493に開示されている。
【００２２】
式VIIａの２−ヒドロキシルメチルピリジンはＥＰ−Ａ ０３０４７３２号、ＥＰ−Ａ ０３２１３８５号およびＥＰ−Ａ ０２０８４５２号に開示されており、４位（Ｒ1）で置換されている誘導体（Ｑ＝Ｏ）を製造するための中間体として使用できる。
【化１５】
Figure 0004306812
【００２３】
式VIIｂの３−Ｏ−ベンジル誘導体はまた、上記した文献に記載の方法と類似の方法で得ることができる。
式VIIａおよびVIIｂの化合物を水性アルカリ媒体中、好ましくはＫＭｎＯ4のような酸化剤と反応させることにより式II（Ｒ10はＰＧ）のピリジン−２−カルボン酸誘導体を形成できる。
式Ｉの化合物はプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害剤である。この酵素の阻害はKauleおよびGuenzlerがAnal. Biochem. 184, 291〜297(1990)に記載の通り測定した。
式Ｉの新しい化合物は更に、価値ある薬理学的性質を有し、そして、特に抗線維活性を示す。
【００２４】
抗線維作用は四塩化炭素誘発肝線維症モデルを用いて測定できる。このためには、ラットにオリーブ油中に溶解した四塩化炭素（１mg／kg）を１週間に２回投与する。被験物質を適当な寛容性を有する溶媒中に溶解して、毎日、適切な場合は一日２回、経口または腹腔内投与する。肝線維症の程度は組織学的に測定し、肝臓内のコラーゲンの比率はKivirikko等(Anal. Biochem. 19, 249 f(1967))の記載の通り、ヒドロキシプロリンを測定することにより分析する。線維誘発活性は、血清中のコラーゲンフラグメントおよびプロコラーゲンペプチドの放射免疫学的測定により測定できる。このモデルにおいては、新しい化合物は１〜１００mg／kgの濃度で活性を示した。
【００２５】
線維誘発活性は血清中のIII型コラーゲンのＮ末端プロペプチドまたはIV型コラーゲンのＮ末端またはＣ末端の交叉結合ドメイン（７ｓコラーゲンまたはIV型コラーゲンＮＣ1）の放射免疫学的測定により測定できる。
この目的のためには下記動物の肝臓中のヒドロキシプロリン、プロコラーゲンIIIペプチド、７ｓコラーゲンおよびIV型コラーゲンＮＣの濃度を測定する。
ａ） 未投与ラット（対照群）
ｂ） 四塩化炭素投与ラット（ＣＣｌ4対照）
ｃ） 先ずＣＣｌ4を投与し、次に新しい化合物を投与したラット
（本試験方法はRouiller, C. により「肝臓の実験的毒性傷害」；The Liver, C. Rouiller, 第２巻、５．335〜476, New York, Academic Press, 1964に記載されている。)
【００２６】
本発明の化合物の活性は更に、下記の系において示すことができる。
in vivoの肝プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害
本モデルはin vivoのプロリル−４−ヒドロキシラーゼの急性阻害を検出するために用いる。このためには、雌雄のラット（健康または誘発肝線維症を有するもの）に被験物質または相当する担体を投与（腹腔内、静脈内または経口）し、次に、14Ｃ−Ｌ−プロリンを腹腔内投与する（２５０μCi／kg体重）。その後、14Ｃ−Ｌ−プロリン（２５０μCi／kg体重）の二回目の腹腔内投与を行う。最後に、動物をペントバルビタール麻酔下に放血死させ、肝臓を摘出する。肝コラーゲンを、ペプシン消化および分別硫酸アンモニウム沈殿により、公表されたプロトコール（参考文献１および２）に従って精製した。精製した肝コラーゲンを加水分解し、14Ｃ−ヒドロキシプロリンおよび14Ｃ−プロリンの含有量をイオン交換クロマトグラフィーを用いたアミノ酸分析により測定した。プロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害は14Ｃ−ヒドロキシプロリン／〔14Ｃ−ヒドロキシプロリン＋14Ｃ−プロリン〕の商の減少により示される。２,２′−ジピリジルを参照物質として用いる（参考文献１：Chojkioer, M. 1986、正常ラットにおけるin vivo肝細胞コラーゲン生産、J. Clin. Invest., 78：333〜339および参考文献２：Ogata I．等、1991、正常および早期線維化肝臓におけるコラーゲン生産に対する肝細胞の微小寄与、Hepatology 14：361〜367)。
【００２７】
細胞培養中のプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害
下記の細胞系統を用いて細胞培養中のプロリル−４−ヒドロキシラーゼの阻害を試験した。正常ヒト線維芽細胞（ＮＨＤＦ）、ラット肝上皮細胞（参考文献１）およびラット肝より得た一次脂肪貯留蓄細胞（参考文献２）。このためには、細胞を阻害剤の存在下で培養する。同時に、この期間中に新たに合成されたコラーゲンを４−3Ｈ−Ｌ−プロリンおよび14Ｃ−プロリンで代謝的に標議する。次にコラーゲンのヒドロキシル化の程度に対する被験物質の作用をChojkier等（参考文献３）の方法により測定する。２,２′−ジピリジルを参照物質として用いる（１：Schrode, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1990．肝上皮細胞系統とともに同時培養することによる門脈周辺肝細胞におけるグルタミン合成酵素の誘導Eur. J. Cell. Biol. 53：35〜41, 2. Blomhoff, R., Berg T. 1990．ラット肝臓星状細胞の単離と培養、Methods Enzymol. 190：59〜71および3：Chojkioer, M. Peterkofsky, B. Bateman, J. 1980. コラーゲン消化物中の〔４−3Ｈ〕：〔14Ｃ〕プロリンの比の変化を測定することによるプロリンヒドロキシル化の程度を測定するための新しい方法、Anal. Biochem. 108：385〜393)。
【００２８】
式Ｉの化合物は薬学的製剤の形態で薬剤として使用してよく、これは、適切には寛容性を有する薬学的賦形剤とともに化合物を含有する。化合物は例えば、腸内、経皮または非経腸投与に適する薬学的な、有機または無機の賦形剤、例えば水、アラビアゴム、ゼラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアレキレングリコール、ワセリン等との混合物中にこれらの化合物を含有する薬学的製剤の形態の医薬として使用できる。
この目的のためには、これは経口投与で０.１〜２５mg／kg／日、好ましくは１〜５mg／kg／日の用量で、または非経腸投与で０.０１〜５mg／kg／日、好ましくは０.０１〜２.５mg／kg／日、特に０.５〜１.０mg／kg／日の用量で投与できる。用量は重度の症例では増加できる。しかしながら多くの場合においては、より少ない用量で充分である。これらのデータは体重約７５kgの成人を対象としたものである。
【００２９】
以下の実施例においては、本発明の式Ｉの化合物は置換ヘテロ環カルボン酸グリシルアミド、好ましくはピリジン−２−カルボン酸グリシルアミドとして表示した。この表示は置換ピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミドを指すものと理解されたい。その他の例としては化合物を置換Ｎ−（ピリジル−２−カルボニル）グリシンとして分類する。
【００３０】
実施例１
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
ａ） ３−ベンジルオキシピリジン−１−カルボン酸
２５℃で３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸２.７８ｇ（２０ミリモル）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ml中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）１.７６ｇ（４４ミリモル）に添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌し、次に塩化ベンジル５.０６ml（４４ミリモル）を添加し、混合物を２時間煮沸し、次にこれを２５℃に冷却し、真空下に濃縮し、残存物ジエチルエーテルに取り、この後者の混合物を２回水で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で、そして塩化ナトリウム飽和溶液で抽出した。有機相を乾燥させて、真空下に濃縮してから、茶色の粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。このようにして得られたベンジルエステル２.４６ｇ（１７ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１７ml（１７ミリモル）を用いてテトラヒドロフラン／メタノール（２：１）中で加水分解した。２５℃で４８時間後、クエン酸を添加し、混合物を真空下に濃縮し、残存物を酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。生成物１.３８ｇは淡黄色の結晶の形態で得られた。融点６４〜６６℃。
ｂ） ２−ベンジルオキシピリジン−２−カルボン酸（グルシルメチルエステル）アミド
上記カルボン酸１.３８ｇ（６ミリモル）をトリエチルアミン１.７ml（１２.１ミリモル）とともに３０分間０℃で無水テトラヒドロフラン３０ml中で撹拌した。次にピバロイルクロリド０.８１ml（６６ミリモル）を添加し、混合物を３時間０℃で撹拌し、グルシルメチルエステル塩酸塩０.９２ｇ（６.６ミリモル）およびトリエチルアミン０.８５ml（６ミリモル）を添加し、次に混合物を１時間０℃で撹拌し、２０℃に加温し、真空下に濃縮し、残存物を酢酸エチル１００ml中に取り、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で抽出し、乾燥後、真空下に濃縮し、残存物を酢酸エチル／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。淡桃色の油状物として１.０２ｇを得た。
ｃ） ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（グルシルメチルエステル）アミド
上記ベンジルエステル１.０２ｇ（３.４ミリモル）をメタノール５０ml中に溶解し、その後Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｐｄ）５０mgを添加し、水素の取り込みが起こらなくなるまで水素化容器内で混合物を水素化した（取り込み、水素約６０ml）。混合物をセライトで濾過し、真空下に濃縮し、残存物を酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：１）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の結晶生成物５８０mgを得た。融点５９〜６１℃。
ｄ） テトラヒドロフラン／メタノール（２１：１）１５ml中に上記メチルエステル０.４５ｇ（２.１ミリモル）を溶解し、次に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlを添加することにより標題化合物を得た。混合物を２４時間２０℃で撹拌し、真空下に濃縮し、残存物を水に取り、この混合物を２Ｎ塩酸でpH３〜４にまで酸性化した。これに伴い、無色の結晶の形態で晶出した生成物を、吸引濾過後、ＩＲ乾燥装置中で残存する水から遊離させた。標題化合物１８５mgを得た。融点１８２〜１７４℃。
【００３１】
実施例２
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（β−アラニル）アミド
ａ） ３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（β−アラニルメチルエステル）アミド
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸２.７８ｇ(２０ミリモル）を無水テトラヒドロフラン８０ml中に懸濁し、その後、β−アラニンメチルエステル塩酸塩２.７２ｇ(２０ミリモル)、Ｎ−エチルモルホリン２.５５ml(２０ミリモル)および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール５.４１ｇ(４０ミリモル）を添加し、次に混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン２０ml中のＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド４.３３ｇ(２１ミリモル）を添加した。次に混合物を７０分間０℃で、次に６０分間２０℃で撹拌し、その間析出する固体を濾去し、溶液を真空下に濃縮し、残存物をジクロロメタン１００ml中に取り、この混合物を水で洗浄し、次に有機相を乾燥して濃縮し、残存物を酢酸エチル／メタノール(５：１)を用いてシリカゲル上で精製し、無色の油状物１.２４ｇを得た。
【００３２】
ｂ） 標題化合物は、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０mlを用いてエタノール／テトラヒドロフラン（１：１）１００ml中５時間２０℃で上記メチルエステル１.２ｇ（５.４ミリモル）を加水分解することにより得た。混合物を真空下に濃縮し、残存物を水に取り、この溶液を３回それぞれジクロロメタン２５mlで抽出した。水相をpH２まで酸性化し、得られた沈殿を吸引濾過し、冷水および冷ジエチルエーテルで洗浄した。標題化合物０.６ｇを得た。融点２０６℃（分解）。
【００３３】
実施例３
３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
ａ） ３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−メチルピリジン
３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピラノン（マルトール）２００ｇ（１.６モル）を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液８００ml（１.６モル）中に１時間溶解し、その後、テトラヒドロフラン２５０ml中のベンジルブロミド３４３ｇ（２３７ml、２.０モル）の溶液を添加した。ＴＬＣによるモニタリングによれば、約２５％の変換が１５分後に起こったことが示された。次に反応混合物を２時間６０℃で撹拌し、１２時間２０℃で放置し、上相を分離し、下相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて真空下に濃縮した。濃アンモニア水１リットルおよび１,４−ジオキサン５００mlを得られた蒸発残存物に添加し、混合物をスチームバス上で加温した。アンモニア溶液２５０ml容量を６回に分けて６０分置きに添加した。８時間後ＴＬＣによるモニタリングによれば変換は完了した。混合物を冷却した後、下相の茶色の相を分離し、酢酸エチルを添加し、吸引濾過することにより生成物を結晶化させ、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。生成物２３０ｇを得た。融点１６５〜１６７℃。水性の母液から更に生成物４５ｇを得ることができた。
ｂ） ３−ベンジルオキシ−４−クロロ−２−メチルピリジン１−オキシド
オキシ塩化リン２００ml中に撹拌しながら２５℃で３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−２−メチルピリジン２１ｇ（０.０９８モル）を導入し、混合物を７時間還流下に加熱した。次にオキシ塩化リンを真空下に留去し、残存物を少しづつ水１リットルに導入し、少量の未溶解の物質を分離し、水相をジクロロメタン各２００mlで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、残存物をジエチルエーテルで処理し、結晶生成物（塩酸塩として）１ｇを吸引濾過した。融点１４８〜１５０℃。油状の生成物１０ｇ（４３ミリモル）を単離した。後者をジクロロメタン１００ml中に溶解し、その後、３−クロロパー安息香酸１２.５ｇ（５０ミリモル）を撹拌しながら２５℃で少しづつ添加し、次いで混合物を１時間撹拌した。次にアンモニアガスを通し、沈殿したアンモニウム塩を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、アンモニアガスを再度通し、少量の結晶物質を濾去し、濾液を真空下に濃縮して残存物をジプロピルエーテルで処理した。生成物８.０ｇを得た。
【００３４】
ｃ） ３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−メチルピリジン１−オキシド
上記化合物８ｇ（３２ミリモル）をナトリウムメトキシドのメタノール溶液２００ml（Ｎａ ０.８３ｇ（３６ミリモル）使用）に撹拌しながら２５℃で少しづつ導入した。混合物を２時間還流下に加熱した後、ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝５：１）によるモニタリングによれば、２０％の変換が起こったことが解った。メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％溶液５.７ml（３２ミリモル）を添加し、混合物を加熱して４時間沸騰させ、同じ量のナトリウムメトキシド溶液を更に添加し、混合物を加熱して更に４時間沸騰させた。混合物を２５℃に冷却した後、これを真空下に濃縮し、水１００mlを残存物に添加し、後者の混合物を３回ジクロロメタン各１００mlで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化した。生成物６.０ｇを得た。融点８４〜８６℃。
ｄ） ３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−メトキシピリジン
上記したＮ−オキシド６.０ｇ（２５.５ミリモル）を氷酢酸２０mlに溶解し、その後、無水酢酸３０mlを撹拌しながら８０℃で滴加し、混合物を１時間９０℃で加熱した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝５：１）でモニタリングしたところ、２０％の変換が起こったことが示された。１２０℃で更に３０分の後、反応は終了した。混合物を８０℃に冷却し、メタノール１５mlを添加し、混合物を加熱して１５分間沸騰させ、次に、活性炭上で浄化し、真空下に濃縮し、残存物を少量のメタノールに溶解して１.５Ｎのメタノール性水酸化ナトリウム２００mlに添加した。１時間後、混合物を真空下に濃縮し、残存物を水２００mlに取り、この溶液を、酢酸エチル各１５０mlとともに振盪することにより３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した、油状の粗生成物４.４ｇが得られ、これはその後の反応に付した。
【００３５】
ｅ） ３−ベンジルオキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸
上記した２−ヒドロキシメチル化合物４.４ｇ（１８ミリモル）および水酸化カリウム１.６ｇを水１００mlに溶解し、その後、過マンガン酸カリウム２.６ｇ（１６.３ミリモル）を撹拌しながら２回に分けて添加した。１５分後、過マンガン酸カリウム１.９５ｇを添加し、次に混合物をこの温度で３０分間撹拌した。沈殿した二酸化マンガンを熱溶液から吸引濾過し、次に熱水で２回洗浄し、濾液を真空下に濃縮して５０mlとし、濃塩酸を用いて、氷冷しながらpH１に調節した。結晶沈殿物を吸引濾過し、乾燥した。生成物４.６mgが得られた。融点２２４〜２２５℃。
ｆ） ３−ベンジルオキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸（グリシルエチルエステル）アミド
上記したピリジン−２−カルボン酸２.６ｇ（１０ミリモル）を無水ジクロロメタン２５０mlおよび無水テトラヒドロフラン８０mlに溶解し、その後、グリシンエチルエステル塩酸塩１.４ｇ（１０ミリモル）、Ｎ−エチルモルホリン２.８ml（２２ミリモル）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１.５ｇ（１１ミリモル）およびＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド２.３ｇ（１１ミリモル）を撹拌しながら添加し、次に混合物を２０分間２０℃で撹拌した。その後未溶解の物質を濾去し、混合物を真空下に濃縮した。残存物をジクロロメタン２００mlに溶解し、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液２００mlとともに撹拌し、有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、残存物を酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。得られた油状の生成物２.０ｇをすぐにその後の反応ｇ）に付した。
【００３６】
ｇ） ３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸（グリシルエチルエステル）アミド
上記ベンジルエーテル２.０ｇ（５.８ミリモル）をテトラヒドロフラン／メタノール（１：１）１００mlに溶解し、水素化容器中でＰｄ／Ｃ（１０％）を用いて水素化した。水素１３０mlが取り込まれた後、触媒を吸引濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残存物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させた。生成物１.２ｇを得た。融点９７〜９９℃。
ｈ） 上記エチルエステル０.５ｇ（１.９７ミリモル）を撹拌しながら１.５Ｎメタノール性水酸化ナトリウム１００mlに導入し、３０分間２０℃で混合物を撹拌することにより標題化合物を得た。次に混合物を真空下に濃縮し、残存物を水に溶解し、その際、この溶液を濃塩酸でpH１に調節した。結晶化が起こらなかったため、溶液を再度濃縮し、残存物を２回無水エタノールで、そして１回ジエチルエーテルで処理した。各々の場合、残存物を吸引濾過し、有機溶媒を真空下に留去し、残存物をジエチルエーテルを用いて結晶化させた。標題化合物１６０mgを得た。融点２７０〜２７１℃。
【００３７】
実施例４
３−ヒドロキシ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例５
４−ヘキシルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド
実施例６
４−（３−エチルオキシプロピルオキシ）−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例７
３−ヒドロキシ−４−（２,２,２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例８
４−エチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例９
４−ブチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００３８】
実施例１０
３−ヒドロキシ−４−プロピルオキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド
実施例１１
３−ヒドロキシ−４−（２−プロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１２
３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１３
３−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド
【００３９】
実施例１４
３−ヒドロキシ−４−（３−メチルブチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１５
４−（２−エチルブチルオキシ）−３−ジヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１６
４−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１７
４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１８
４−シクロヘキシルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１９
３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００４０】
実施例２０
３−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例２１
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド
実施例２２
４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例２３
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例２４
３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００４１】
実施例２５
３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例２６
３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例２７
４−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例２８
４−（３,５−ジクロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例２９
３−ヒドロキシ−４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００４２】
実施例３０
４−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例３１
３−ヒドロキシ−４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例３２
４−エトキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例３３
４−ブチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例３４
３−ヒドロキシ−４−プロピルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
【００４３】
実施例３５
３−ヒドロキシ−４−（２−プロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例３６
３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例３７
３−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例３８
３−ヒドロキシ−４−（３−メチルブチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例３９
４−（２−エチルブチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
【００４４】
実施例４０
４−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４１
４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４２
４−シクロヘキシルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４３
３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４４
３−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
【００４５】
実施例４５
４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４６
４−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４７
４−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４８
３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例４９
３−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
【００４６】
実施例５０
３−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメトキシベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例５１
４−（３,５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例５２
４−（３,５−ジクロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例５３
３−ヒドロキシ−４−（２,２,２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例５４
３−ヒドロキシ−４−（２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
【００４７】
実施例５５
４−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例５６
３−ヒドロキシ−４−（２,２,３,３−テトラフルオロプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
実施例５７
４−エチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−フェニルアラニルアミド
実施例５８
４−ブチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−フェニルアラニルアミド
実施例５９
３−ヒドロキシ−４−プロピルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−フェニルアラニルアミド
【００４８】
実施例６０
３−ヒドロキシ−４−（２−プロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−フェニルアラニルアミド
実施例６１
３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−フェニルアラニルアミド
実施例６２
３−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−フェニルアラニルアミド
実施例６３
３−ヒドロキシ−４−（３−メチルブチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ロイシルアミド
実施例６４
４−（２−エチルブチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ロイシルアミド
【００４９】
実施例６５
４−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ロイシルアミド
実施例６６
４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ロイシルアミド
実施例６７
４−シクロヘキシルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ロイシルアミド
実施例６８
３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ロイシルアミド
実施例６９
３−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ロイシルアミド
【００５０】
実施例７０
４−エチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｄ−アラニルアミド
実施例７１
４−ブチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｄ−アラニルアミド
実施例７２
３−ヒドロキシ−４−プロピルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｄ−アラニルアミド
実施例７３
３−ヒドロキシ−４−（２−プロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｄ−アラニルアミド
実施例７４
３−ヒドロキシ−４−（２−メチルプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｄ−フェニルアラニルアミド
【００５１】
実施例７５
３−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸Ｄ−フェニルアラニルアミド
実施例７６
３−ヒドロキシ−４−（３−メチルブチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｌ−バリルアミド
実施例７７
４−（２−エチルブチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−バリルアミド
実施例７８
４−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−バリルアミド
実施例７９
４−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−セリルアミド
【００５２】
実施例８０
４−シクロヘキシルメチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−ノルロイシルアミド
実施例８１
３−ヒドロキシ−４−（３−メトキシプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｄ−アラニルアミド
実施例８２
３−ヒドロキシ−４−（２−フェノキシエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸Ｄ−アラニルアミド
実施例８３
６−エチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例８４
６−ブチルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００５３】
実施例８５
３−ヒドロキシ−６−プロピルオキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド
実施例８６
３−ヒドロキシ−６−（２−プロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例８７
３−ヒドロキシ−６−（２−メチルプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例８８
３−ヒドロキシ−６−ペンチルオキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド実施例８９
３−ヒドロキシ−６−（３−メチルブチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００５４】
実施例９０
６−（２−エチルブチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例９１
６−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｌ−アラニルアミド
【００５５】
実施例９２
６−（シクロヘキシルメチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例９３
６−シクロヘキシルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例９４
３−ヒドロキシ−６−（３−メトキシプロピルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００５６】
実施例９５
３−ヒドロキシ−６−（２−フェノキシエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例９６
６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド実施例９７
６−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例９８
６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例９９
３−ヒドロキシ−６−（２,２,２−トリフルオロエチルオキシ）ピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
【００５７】
実施例１００
６−（２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチルオキシ）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０１
３−ヒドロキシ−４−モルホリニルピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０２
３−ヒドロキシ−４−ピペリジルピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０３
３−ヒドロキシ−４−ピロリジニルピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０４
４−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシピリジン−2−カルボン酸グリシルアミド
【００５８】
実施例１０５
５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０６
５−シアノ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０７
３−ヒドロキシ−６−ピペリジルピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０８
３−ヒドロキシ−６−モルホリニルピリジン−２−カルボン酸グリシルアミド
実施例１０９
５−カルボキシ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミド
実施例１１０
５−((１−ヘキシルオキシ）カルボニル）−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミド
【００５９】
実施例１１１
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−オキシピリジン−２−カルボニル）グリシン
ａ） Ｎ−（３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル）グリシンメチルエステル
３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（６.９６ｇ、５０ミリモル）、グリシンメチルエステル塩酸塩６.２８ｇ、Ｎ−エチルモルホリン６.４mlおよび１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１３.５３ｇを無水ジクロロメタン３００ml中に懸濁し、ジクロロメタン５０ml中のＤＣＣ（＝Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド）１０.８３ｇの溶液を０℃でこの懸濁液に添加した。１２時間後、混合物を濾過し、濾液を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥し、濃縮してＮ−（３−ヒドロキシピリジン−２−カルボニル）グリシンメチルエステル７.３３ｇ（７０％）を得た。融点５９〜６１℃（酢酸エチル／ヘプタン）；実施例１ｃ）参照。
ｂ） Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−オキシピリジン−２−カルボニル）グリシンメチルエステル
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−カルボニル）グリシンメチルエステル（７.３３ｇ、３４.９ミリモル）をジクロロメタン２００ml中に溶解し、ｍ−クロロパー安息香酸１２.４２ｇ（７２ミリモル）をこの溶液に添加した。２４時間後、混合物を濾過した。濾液を水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残存物をエチル／ヘプタン（３：１）を用いたクロマトグラフィーに付し、無色結晶としてＮ−（３−ヒドロキシ−１−オキシピリジン−２−カルボニル）グリシンメチルエステル０.８ｇ（１０％）を得た。融点１２６〜１２８℃。
ｃ） テトラヒドロフラン５mlおよびエタノール１０ml中にＮ−（３−ヒドロキシ−１−オキシピリジン−２−カルボニル）グリシンメチルエステル（０.２ｇ、０.９ミリモル）を溶解し、水酸化ナトリウムの１Ｎ水溶液１.５mlを添加することにより標題化合物を得た。４時間後、混合物を真空下に濃縮し、残存物を水１０mlに取り、有機相をジクロロメタンで抽出した。塩酸を用いて水相をpH３まで慎重に酸性化し、冷却した。これにより標題化合物が無色の結晶（０.０７８ｇ、４２％）として得られた。融点１８６℃（水性塩酸より）。
【００６０】
実施例１１２
３−メルカプトピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミド
ａ） ３−メルカプトピリジン−２−カルボン酸
上記物質はE. Sucharda, Cz. Troszkiewiczowna, Roczniki Chemiji 1932, 493の方法に従って調製した。
ｂ） ３−メルカプトピリジン−２−カルボン酸Ｎ−((メトキシカルボニル）メチル）アミド
３−メルカプトピリジン−２−カルボン酸１.６９ｇをＤＭＦ ２０mlに溶解し、Ｎ−エチルモルホリン７.５ml、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール１.７ｇ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホネート５ｇおよびグリシンメチルエステル塩酸塩４.３ｇを室温で撹拌しながら順次添加した。１２時間撹拌した後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間に分配し、有機相を乾燥し、蒸発濃縮し、残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、無色の結晶０.６５ｇを得た。融点１７８〜１７９℃（酢酸エチル／ヘプタン）。
ｃ） 上記化合物２２６mgを１,４−ジオキサン２０mlに溶解し、水酸化リチウムの１Ｍ水溶液１.１mlを添加した。数時間室温で撹拌した後、混合物を酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出し、有機相を乾燥し、蒸発濃縮した。残存物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／酢酸）により精製した。無色結晶２５mgを得た。融点２５２〜２５４℃（２−プロパノール)。
【００６１】
実施例１１３
３−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミド
ａ） ３−（２−ニトロベンゾイル）アセチルアセトンをアセチルアセトンおよび２−ニトロベンゾイルクロリドから得た。融点６９℃；J. Pract. Chem. 1987, 329, p1063を参照；収率２９％。
ｂ） 生成物ａ）から塩基性条件下（ＫＯＨ／水、スマイル転移）２−アセチル−３−ヒドロキシキノリンを得た。融点１０５℃；J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782を参照；収率５３％。
ｃ） ベンジルブロミド（炭酸カリウム／アセトン）を用いて生成物ｂ）から２−アセチル−３−ベンジルオキシキノリンを得た。収率５２％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.89(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.38(m, 3H), 7.58(m, 5H), 7.70(m, 1H), 8.08(m, 1H)。
ｄ） 次亜塩素酸カリウム（ジオキサン／水）を用いて生成物ｃ）から３−ベンジルオキシキノリン−２−カルボン酸を、油状の粗生成物として得た。収率４７％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝5.40(s, 2H), 7.40(m, 3H), 7.63(m, 4H), 7.75(m, 2H), 8.07(m, 1H)。
ｅ） トリエチルアミン／エチルクロロホルメート（混合無水物法）およびグリシンベンジルエステルトシレートを用いて生成物ｄ）から３−ベンジルオキシキノリン−２−カルボン酸Ｎ−((ベンジルオキシカルボニル）メチル）アミドを油状の粗生成物として得た。収率６４％。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.40(d, 2H), 5.25(s, 2H), 5.35(s, 2H), 7.10〜7.75(m, 14H), 8.10(m, 1H), 7.28(t, 1H)。
ｆ） Ｐｄ／Ｃ（１０％）を含有するメタノール中で水素化容器中、生成物ｅ）を水素化することにより標題化合物を得た。融点１９１℃（水性塩酸より）；収率４０％。
【００６２】
下記の実施例化合物を実施例１１３と類似の方法で調製した。
実施例１１４
Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−１−カルボニル）グリシン
実施例１１５
Ｎ−（６−エチルオキシ−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル)グリシン実施例１１６
Ｎ−（６−（１−ブチルオキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１１７
Ｎ−（６−（１−ヘキシルオキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１１８
Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−（１−オクチルオキシ）キノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１１９
Ｎ−（６−（１−デシルオキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
【００６３】
実施例１２０
Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−((２,２,２−トリフルオロエチル）オキシ）キノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２１
Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−((２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピル）オキシ）キノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２２
Ｎ−（６−((２,２,３,３,４,４,４−ヘプタフルオロブチル）オキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２３
Ｎ−（６−クロロ−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２４
Ｎ−（６−ブロモ−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
【００６４】
実施例１２５
Ｎ−（３−ヒドロキシ−６−（４−フェニルスルホニル))キノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２６
Ｎ−（６−((４−フルオロフェニル）スルホニル）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２７
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２８
Ｎ−（６−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１２９
Ｎ−(７−ブチルオキシ−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
【００６５】
実施例１３０
Ｎ−（７−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１３１
Ｎ−（６−（シス−３−ヘキセニル−１−オキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン
実施例１３２
Ｎ−（６−（トランス−３−ヘキセニル−１−オキシ）−３−ヒドロキシキノリン−２−カルボニル）グリシン

Claims (11)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 0004306812
    〔式中、ＱはＯまたはＳであり、ＸはＯまたはＳであり、ＹはＮまたはＣＲ3であり、ｍは０または１であり、
    Ａは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキレンであり、ただし、これは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル（但しヒドロキシメチルおよび１−ヒドロキシエチルの場合を除く）、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、(Ｃ1〜Ｃ8)−フルオロアルケニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−フルオロアルキニルオキシ、−ＯＣＦ2Ｃｌまたは−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルよりなる群から選択される基１個または２個により置換されていてもよく、または、
    置換(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキル基（ただし、これはアリール部分において、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−Ｏ−ＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルよりなる群から選択される同じかまたは異った置換基１、２、３、４または５個を有する）で置換されていてもよく、
    Ｂは−ＣＯ2Ｈであり、または、
    Ａは−ＣＨＲ 5 −であり、Ｂは−ＣＯ 2 Ｈであって、ＮＨ−ＣＨＲ 5 −ＣＯ 2 Ｈは天然のα−アミノ酸（但しセリンおよびトレオニンを除く）の残基を表し；
    Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は同じかまたは異っていて、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルケニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ16)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、レチニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、
    (Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニル、シンナモイル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルカルボニル、
    (Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシカルボニル、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルカルボニルオキシ、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニルオキシ、(Ｃ7
    〜Ｃ16)−アラルキルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルオキシカルボニルオキシ、
    カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジシクロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ18)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−（(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）カルバモイルまたはＣＯＮ（ＣＨ2)h（ここで、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルイミノ、Ｎ−（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールイミノ、Ｎ−（Ｃ7〜Ｃ16）−アラルキルイミノまたはＮ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルイミノ基で置換することができ、またｈは３〜６である）、
    カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル−Ｎ−（(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル）カルバモイルオキシ、
    アミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルケニルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルキニルアミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールアミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、アミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルフィニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルメルカプト−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、Ｃ6〜Ｃ12−アリールスルホニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルメルカプト−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルフィニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、
    スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルファモイル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルスルファモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルファモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルファモイル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルホンアミド、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルスルホンアミド、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホンアミドまたはＮ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホンアミド、
    ここで、アリール基を含有する基はその一部に対し、アリール上において、下記：
    ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキル、(Ｃ2〜Ｃ16)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルケニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ8)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2-〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニル、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル、（Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシカルボニル、（Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、（Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルオキシカルボニル、（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルボニルオキシ、シンナモイルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルカルボニルオキシ、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニルオキシ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシカルボニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルキニルオキシカルボニルオキシ、
    カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジシクロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ16)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ（Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルまたはＣＯＮ（ＣＨ2)h（ここで、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールイミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルイミノで置き換えられることができ、そしてｈは３〜６である)、
    カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)アリールカルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイルオキシ、
    アミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルケニルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ12)−アルキニルアミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールアミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−アリールアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルアミノ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルカノイル−Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ、
    (Ｃ1〜Ｃ12)−アルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、アミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルアミノ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、
    （Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルメルカプト、（Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ16)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルフィニルまたは(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルスルホニル、
    よりなる群から選択される同じかまたは異なる基１〜５個で置換されることができ、
    またはＲ2およびＲ3は、それらが担持するピリジンと一緒になって、キノリン環を形成し、
    Ｒ4は水素であり、そして、
    ｆは１〜８、ｇは０または１〜（２ｆ＋１）、ｘは０〜３、そして、ｈは３〜６である〕の化合物、および薬理学的に活性なその塩、ただし３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸Ｎ−（カルボキシメチル）アミドを除くもの。
  2. ＱはＯまたはＳであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０および１であり、
    Ａは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキレン、ただし、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル（但しヒドロキメチルおよび１−ヒドロキシエチルの場合を除く）、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆgで１回置換されていてもよく、
    ＢはＣＯ2Ｈであり、または、
    Ａは−ＣＨＲ 5 −であり、Ｂは−ＣＯ 2 Ｈであって、ＮＨ−ＣＨＲ 5 −ＣＯ 2 Ｈは天然のα−アミノ酸（但しセリンおよびトレオニンを除く）の残基を表し、
    Ｒ2は水素、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ、レチニルオキシ、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、レチニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ8)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルカノイル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、ＮＲ′Ｒ″、（Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルスルフィニル、（Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルスルホニル、（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、（Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルキニルオキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、
    カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジシクロ−(Ｃ3〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−((Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(＋)−デヒドロアビエチルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ16)アリールカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ16)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル−Ｎ−((Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ10)アルキル）カルバモイルまたはＣＯＮ（ＣＨ2）h（ここで、ＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)シクロアルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルイミノ、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールイミノ、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルキルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルイミノで置き換えられることができ、そしてｈは３〜６である）であり、
    ただしここでアリールはＲ1およびＲ3で定義されたとおり置換されており、
    Ｒ1およびＲ3は同じかまたは異っていて、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｈａｌg、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ2〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、ＮＲYＲZ、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルフィニルまたは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルホニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールメルカプト、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルフィニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールスルホニル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルキルメルカプト、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルスルフィニル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルスルホニル、置換（Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、
    ここで芳香族基は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ16)−アルケニル、（Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ16)−アルケニルオキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲYＲZ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルスルファモイルよりなる群から選択される同じかまたは異る置換基１、２、３、４または５個を担持するか、または、上記した同じかまたは異る置換基３個までを担持することができ、そして、アラルキルオキシ基の隣接する炭素原子２個は一緒になって、鎖−〔ＣＨ2−〕−および／または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を担持し、ここで鎖のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ′で置き換えられることができ、
    Ｒ2およびＲ3はそれらが担持しているピリジンと一緒になって式１ａ
    Figure 0004306812
    のキノリン環を形成し、ここで、
    Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルケニル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル；ここでフェニルはフッ素、塩素または(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシで置換されていてもよく、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆgまたは下記式Ｄ：
    ＯＺ (Ｄ)
    の基であり、ここでＺは〔ＣＨ2〕v−〔Ｏ〕w−〔ＣＨ2〕t−Ｅであり、ここでＥは下記式Ｆ：
    Figure 0004306812
    の置換フェニル基であり、そしてｖは０、１、２、３、４、５または６であり、ｗは０または１であり、そしてｔは０、１、２または３であるが、ただし、ｗが１である場合はｖは０ではなく、そしてＲ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じかまたは異っていて、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、−ＯＣＦ2Ｃｌ、−ＯＣＦ2−ＣＨＦＣｌ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルメルカプト、(Ｃ1〜Ｃ6)−ヒドロキシアルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルフィニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルカルバモイル、ただしこれはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシで置換されていてもよく、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルカルバモイル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アニリノ、Ｎ−メチルアニリノ、フェニルメルカプト、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニル、スルファモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルファモイルまたはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルスルファモイルであるか、または、隣接する置換基２個は一緒になって、鎖−〔ＣＨ2〕nまたは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、ここで鎖のＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮＲ′で置き換えられていることができ、または、
    Ｒ1および／またはＲ3が(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシを意味する場合、この基は下記式Ｄ：
    ＯＺ (Ｄ)
    の基であり、ここでＺは〔ＣＨ2〕v−〔Ｏ〕w−〔ＣＨ2〕t−Ｅであるか、または、
    Ｒ1および／またはＲ3が(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルを意味する場合、この基はＺは上記した意味を有するがｖは０ではないような式Ｚの基であり、そして、
    Ｒ4は水素であり、
    ＲYおよびＲZは同じかまたは異っていて、水素、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ12)−アラルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールオキシ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルカノイル、(Ｃ7〜Ｃ16)−アラルカノイルまたは(Ｃ6〜Ｃ12)−アロイルであるか、または、
    ＲYおよびＲZは一緒になって−〔ＣＨ2〕h−を形成するが、ここでＣＨ2基はＯ、Ｓ、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルカノイルイミノまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシカルボニルイミノで置き換えられることができ、そして、
    ｆは１〜８であり、ｇは０または１〜（２ｆ＋１）であり、ｈは３〜６であり、ｘは０〜３でありそして、ｎは３または４である請求項１記載の式Ｉの化合物および生理学的に活性なその塩。
  3. ＱがＯまたはＳであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキレン基であり、ＢはＣＯ2Ｈであり、
    Ｒ2は水素、臭素、塩素、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ18)−アルコキシメチル、(Ｃ2〜Ｃ18)−アルケニルオキシメチル、(Ｃ2〜Ｃ18)−アルキニルオキシメチル、カルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ10)−アルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル）カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−フェニルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ12)−フェニルアルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(Ｃ6〜Ｃ12)−フェニルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル−Ｎ−(Ｃ7〜Ｃ12)−フェニルアルキルカルバモイル、Ｎ−((Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル）カルバモイル、カルボキシル、(Ｃ1〜Ｃ20)−アルコキシカルボニル、(Ｃ2〜Ｃ20)−アルケニルオキシカルボニル、レチニルオキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、フェニル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニル、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシカルボニルであり、ここでフェニル基はＲ1およびＲ3について定義したように置換されており、
    Ｒ1およびＲ3は水素および、水素、フッ素、塩素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキル、置換(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルただしここで芳香族基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニル、(Ｃ2〜Ｃ12)−アルケニルオキシまたは(Ｃ1〜Ｃ12)−アルコキシよりなる群から選択される同じかまたは異る置換基１、２または３個により置換されているもの、から選択される基であるか、または、
    Ｒ4は水素であり、そして、
    Ｒ1またはＲ3は(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ、(Ｃ6〜Ｃ12)−フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシまたは(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシである場合は、この基は、下記式Ｄ：
    ＯＺ (Ｄ)
    の基であり、ここでＺは−〔ＣＨ2〕v−〔Ｏ〕w−〔ＣＨ2〕t−Ｅであり、
    ここでＥは下記式Ｆ：
    Figure 0004306812
    の置換フェニル基であるか、または、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル基であり、ここで、
    ｖは０、１、２または３であり、ｗは０または１であり、そしてｔは０、または１であるが、ただしここで、ｗは１である場合はｖは０ではなく、そして、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は同じかまたは異っていて、水素、フッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、Ｎ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルカルバモイル、Ｎ−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルカルバモイルまたは(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルカルバモイルであり、これは、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルコキシで置換されていてもよく、または、
    Ｒ1またはＲ3がフェニル、フェノキシ−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキル、(Ｃ7〜Ｃ11)−フェニルアルキルオキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルまたは(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルキルである場合は、この基は、式Ｚの基であり、ここで、
    ｖは１、２、３および４であり、ｗは０であり、そしてｔは０であるか、または、
    ｖは１、２、３および４であり、ｗは１であり、そしてｔは０であるか、または、
    ｖは１、２、３および４であり、ｗは１であり、そしてｔは１である請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. ＱがＯまたはＳであり、ＸがＯであり、ＹがＣＲ3であり、ｍが０であり、Ａが−ＣＨ2−基であり、Ｂが−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2およびＲ3はそれらが担持しているピリジンと一緒になって式Ｉａのキノリン環を形成し、ここでＲ13、Ｒ15およびＲ16は水素であり、Ｒ14は水素、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルケニル、塩素、フッ素、臭素、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルホニル、(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルスルフィニルであり、ここで、フェニルは、フッ素、塩素または(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆgまたはベンジルオキシで１回置換されていてもよく、ここで、このベンジルオキシはフェニル環において、フッ素、塩素または(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシで１回置換されていてもよく、そして、Ｒ4は水素である請求項２に記載の式Ｉの化合物および生理学的に活性なその塩。
  5. ＱはＯであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1は水素、(Ｃ1〜Ｃ10)−アルコキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキルオキシ、(Ｃ5〜Ｃ6)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ2)−アルコキシ、−Ｏ−〔ＣＨ2〕x−ＣfＨ(2f+1-g)Ｆg、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、置換フェノキシまたは置換ベンジルオキシであり、ここでフェニル基はフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシよりなる群から選択される置換基により置換されており、そしてＲ2、Ｒ3およびＲ4は水素である請求項１記載の式Ｉの化合物、および生理学的に活性なその塩。
  6. ＱはＳであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1は水素であり、そしてＲ2、Ｒ3およびＲ4は水素である請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  7. ＱはＯであり、ＸはＯであり、ＹはＣＲ3であり、ｍは０であり、Ａは−ＣＨ2−基であり、Ｂは−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ1は水素であり、そしてＲ2およびＲ3はそれらが担持するピリジンとともにキノリン環を形成し、そしてＲ4は水素である請求項１、２および４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
  8. 式II'のピリジン−２−カルボン酸を式IIIの化合物と反応させ、式IV'の化合物を形成し、
    Figure 0004306812
    これを加水分解して式Ｉ''の化合物を遊離させる、化合物式Ｉ''
    Figure 0004306812
    （ここにおいて、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の基であり、Ｒ12はＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルである）の製造方法。
  9. アミノリシスの条件下で式II''の化合物を式IIIの化合物と反応させ、式IV'の化合物を形成し、
    Figure 0004306812
    これを加水分解して式Ｉ''の化合物を遊離させる、化合物式Ｉ''
    Figure 0004306812
    （ここにおいて、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の基であり、Ｒ11は低級アルキル、Ｒ12はＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルである）の製造方法。
  10. 式Ｉ''の化合物
    Figure 0004306812
    をそのピリジンＮ−オキシドに変換するによる、式Ｉ'''の化合物
    Figure 0004306812
    （ここにおいて、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の基である）の製造方法。
  11. 式IV'の化合物
    Figure 0004306812
    をそのピリジンＮ−オキシドに変換するによる、式Ｉ''''の化合物
    Figure 0004306812
    （ここにおいて、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載の基であり、Ｒ12はＨ、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたはベンジルである）の製造方法。
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