TW406076B - Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals - Google Patents

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Karl-Heinz Baringhaus
Georg Tschank
Martin Bickel
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Description

406076 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有鼷經取代之雜環糸醢胺類，其製法及其作 為脯胺釀基-4-翔化酶抑制劑及作為治療纖維變性病症的 翳藥品之用途。 抑制脯胺酸羥化酶和離胺酸羥化酶酵素之化合物由於 其對膠蛋白-特異性羥化反應之影響，而對膠蛋白生合成 產生極具理揮性之抑制作用。在埴些反應過程中，結合蛋 白質的腕胺酸或離胺酸分別被脯胺酸羥化酶和雛胺酸羥化 酶酵素所羥化。若此反應被抑制劑阻止，就會產生非官能 性、羥化不足之膠蛋白分子，僅可由细胞以少量分泌到胞 外間隙中。此外，羥化不足之滕蛋白不能併入膝蛋白基質 中，極易經由蛋白水解而分解。埴些效果造成沉積在细胞 外的臃蛋白鏞量減少。 脯胺釀基羥化酶抑制劑因此為用於治療膠蛋白沉積為 臨床擻候實際促成因素的病症之適當物質。逭些病症包括 ，例如，肺、肝和皮虜之纖維變性（燃燒、受傷和外科手 術後之硬皮病和瘢痕）以及動脈硬化。 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁} 一般悉知脯胺酸羥化酶酵素有效地被啦啶-2,4-二甲 酸和D比陡-2,5-二甲酸所抑制（K.MaJamaaetal.,Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245) 〇 然而，這些化合物 於細胞培着中僅在瀨度很高時才具活性（Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633)〇 眼喷-2,4(5)-二甲酸鹽之前鼴體（prodrugs)也為已知之化合物，彼等敘 述於相當早期的德國専利案P 42 33 124.2, P 42 38 506 .7和P 42 09 424.0中〇 3 本紙張尺度適用中國鬮家揉準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準爲貝工消费合作社印製 406076 at __________B7_ 五、發明説明（2 ) 也為脯胺釀基-4-經化酶抑制劑之乙二趣基甘胺酸 類敎述於 J. Med. Chem. 1992, 35,2652-2658 (Cun 1 iffe et al.)及EP-A-0 457 163 (Baader et al.)〇 3-翔基眼啶-2-甲酸N-(搂甲基）醣胺敎述於Bu 11. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252-2259(G. Yolles et al.)〇 羥基異喹啉甲酸甘胺醢基醣胺類和羥基哞啉甲酸甘胺 随基随胺類赦述於Biochem. Soc.Trans. 1991, 19, 812-815 (Franklin et al.)〇 令人驚奇地，頃發現於釀胺官能基的相鄰位置具有〇H 或SH官能基之雜瑁糸釀胺類為高度有效之脯胺醢基-4-徑 化酶抑制劑。 根撺本發明之化合物與下式I相符 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
(〇)m 式中 Q 為0或S, X 為0或S, Y 為N或CR3, m 為0或1, A 為（Ci-CU)-亞焼基，視需要被遵自下面基團之一或兩 個取代基取代：齒素、氰基、硝基、三鎮甲基、（Cl_ 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406076 β77 五、發明説明（3 )
Ce)_燒基、（Ci-Ce)-翔焼基、（Ci-Ce)-焼氧基、-〇-[ CHa] Hal β，較佳為（Ci -Ca) *~鎮焼氧基 、（Ci-Ce)-氟嫌基氧基、（Ci-CO-氣块基氧基、-〇C-F*C1 或-0-CFa-CHFCl、（Ci-Ce)-焼基疏基、（CU-Ce)-焼基亞磺釀基、（Ci-CB)-燒基确醜基、（Ci-Ce)-烷基 羰基、（Ci-Ce)-烷氣羰基、胺甲醢基、N-O^-C*)-烷 基胺甲醣基、Ν,Ν-二-(Ci-CU)-烷基胺甲豳基、（Ci-CB)_烷基嫌氧基、（C3-CB)-環烷基、笨基、笨甲基、 苯氧基、苯甲基氧基、苯胺基，N-甲基苯胺基、笨基 Μ基、笨基磺釀基、苯基亞磺釀基、胺确趣基、N-( (：1-〇4)-焼基胺磺醢基或1卜二-((：1-(：4)-焼基胺磺醮 基，或 被經取代之（Ce-Ci 2)-芳基氧基、（C7-Ci 1)-芳烧基氧 基、（Ce-Cts)-芳基或（Cr-Cn)-芳焼基取代，後者於 芳基部份错有遵自下面基團之1、2、3、4或5個相同 或不同之取代基：鹵素、氛基、硝基、三氟甲基、 (Ci-Ce)-焼基、（Ci-Ce)-焼氧基，-0-[CH2；U-Cf·-H< 8fi-e>Hale. -OCFeCK -0-CF8-CHFCK (Ci-Ce)-烷華疏基、（Ci-Ce)-烷基亞磺醢基、（Ci-Ce)-烷基磺 醢基、（Ci-Ce)-烷基羰基、（Ci-Ce)-烷氧羰基、胺甲 醯基、Ν-(Κ4)-烷基胺甲醢基、N, 烷基胺甲醜基、（Cx-Cb)-烷基羰氧基、（Ca-Ce)-環烷 基、胺磺臃基、^-(Ci-CU)-焼基胺碓醢基或Ν,Ν-二-( Ci-CU)-焼基胺磺酿基，或 5 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS > A4规格（21〇Χ297公釐） • —裝------ΤΓ-----•、線 - ' * * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 406076 a? __B7 五、發明说明（A ) 被α-胺基酸α-碳原子之1^取代基取代，可使用天然 L-胺基酸及其D-異構物； Β 為得自-C0aH、-C0NHC0R”，、-C0NHS0R·”、-C0NHS08-R”’、-NHS〇2CF3、四_基、畔睡基或3-經基異啤哩 基之酸性基團，其中為芳基、雜芳基、（C3-C/)-環烷基或（Ci-C4)-烷基，視需要被（Ce-C12)-芳基、 雑芳基、OH、SH、（C；i-C4)-焼基、（C^-C*)-焼氧基、 (Ci -C*)-硫燒基、（Ci -C*)-亞确_基、（Ci -CU)-磺豳 基、CFa、Cl、Br、F、I、H〇8、-C00H、（Cs-Cs)-烷 氧辦基、ΝΗϋ、單-(Ci-C*-焼基）-胺基、二-(Ct-C*-烷基）-胺基或（Ci -C4)-全氟烷基單基取代， R1、Rs和R3相同或不同，為氫、經基、鹵素、概基、三藥 甲基、硝基、後基、（Ci-Csso)-焼基、（Ca-Ce)-環焼 基、（C3-Ce)-SR焼基_ (Ci-Ci 2) _焼基、（C3-Ce)-琢焼 氧基、（c3-ce)-環焼基-(Ci-Ci!!)-焼氣基、（c3-c8)-壤焼基氧基-(Cl -Cl a)-焼基、（C3-Ce)-環焼基氧基-( Cl -Cl s)-焼氧基、（C3-Ce)-環焼基-(Cl -Cb)-焼基-(
Ci -Cb)-焼氧基、（Ca-Ce)環焼基-(Cl -Ce)-焼氣基-(Ci -C6)-焼基、（C3-Ca)-環焼基氧基-(Cl -Ce)-焼氧基-( Ci-Cb)-焼基、（C3-Ce)-環燒氧基-(Cl -Ce)-焼氧基-( Ci-Cb)-焼氧基、（Ce-Ci2)-芳基、（O-CiB)-芳焼基 、（Cr-Cie)芳嫌基、（C7-Cie)芳快基、（C2-C2D)-稀 基、（C2-C2D)-快基、（Ci-Cisn)-焼氧基、（Cs-C2〇)-嫌基氧基、（C2-CSH)-快基氧基、視黄基氣基、（C1_ 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------1裝------訂-----線 - - - , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（5 ) C2 0)-焼氧基" (Ci -Cu)-烷基、（Ci -Ct a)-焼氧基-(Ci -CU 2)-焼氧基、（Ci -Ci 2)-焼氧基-(Ct -CB)-焼氧基-( Ci-Ce)-烷基、（Ce-C12)-芳基氧基、（C7-C1B)-芳焼 基氣基、（Ce-Ci2)-芳氧基-(Ci-Ce)-焼氧基、（c?-Ci β)-芳焼氧基-(Ct -C6)-焼氧基、（CU -Ci β)-翔焼菡 、（Ce-Ci β)-芳基氧基-(Ci-Ce)-焼基、（O-Ci β)-芳 焼氧基-(Ci -Ce)-焼基、（Ce-Ci Ε)-芳基氧基-(Ci -Ce) -焼氧基-(Ci -Cb)-焼基、（C7-Ci 2)-芳焼基氧基-(Cl -Ce)-烧氧基-(Ci -Ce)-焼基、（ce-ca D)-嫌基氧基-(Cl -Ce)-燒基、（C3-C2。）-炔基氧基-(Ci-Ce)-焼基、視 黄基氧基-（Ci -Ce) _焼基、_0_ [CHs] x_C*H< 、-OCFaCl、 “0-CF8-CHFC1· (Ci-Can)-焼基嫌基、（C3-Ce)-瑁焼基欺基、（CB-Ci* )-芳基鑛基、（〇-Cie)-芳焼基羰基、桂皮醢基、（Ce -C2H)-烯基毅基、（Ca-C2D)-炔基羰基， (G -Cm)-燒氧嫌基、（C: -Ci 2)-焼氧基-(Ct -Ci 2)-嫁 氧鑛基、（CB-Cie)-芳基氧羰基、（C7-C1B)-芳焼氧黎 基、（c3-ce)-瑁焼氧嫌基、（C2-Caij)-嫌基氧羰基、 視黄基氧羰基、（C8-C2。）-炔基氧襯基、（Ce-Cu)-芳 基氧基-(Ct -Ce)-烷氧羰基、（Cz-Ci B)-芳烷氧基-(Cil -c6)-燒氧欺基、（C3-Ce)-壤焼基-(Ci -Ce)-烷氧羰基 、（C3-Ce)-環焼氧基-(C^Cb)-焼氧鑛基， (Ci-Cu)-焼基欺氧基、（C3-Ce)H«|焼基羰氧基、（CB -C18)-芳基羰氧基、（C7-C1B)-芳烷基激氧基、桂皮 7 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） - '—裝------打-----^ ·線 . . . i · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 406076 A7 B7 五、發明説明（6 ) 醢基氧基、（CB-C12)-烯基羰氧基、（Ca-C12)-炔基羰 氧基， (Cl -Cl 2)-焼氧辦氧基、（Cl -Cl 2)-焼氧基-(Cl -Cl 2)-焼氧激氧基、（Ce-c12)-芳基氧羰氧基、（C7-CiB)-芳 焼基氧_氧基、（C3-Ce)-環烧氧羰氧基、（CB-C12)-烯基氧羰氧基、（c2-c12)-炔基氧羰氧基， 胺甲酸I基、N-a^-Cu)-烧基胺甲醮基、Ν,Ν-二-(CU-CiS)-烷基胺甲醣基、N-(C3-Ca)-環焼基胺甲_基、H ,R-二環-(Ca-Ce)-焼基胺甲釀基、N- (Ci -Ci u)-焼基-N- (C3-CB)-環烷基胺甲_基、N- ( (C3-Ce)-環烷基-( (：1-(：6)-焼基）胺甲醢基、》<-〇：1~^6)-烧基4-(((：3-(：8 )-環烷基-(Ct -Ce)-焼基）胺甲醢基、N- (+)-去氣松香 基胺甲酿基、N-(Ci-Ce)-焼基-N-(+)-去氮松香基胺 甲醢基、N-(Ce-C12)-芳基胺甲豳基、N-(C7-C1B)_芳 焼基胺甲_ 基、1^-((：1-(：111)-燒基-1^-((：6-(：18)-芳基 胺甲醯基、N- (CU -Ci D)-焼基-N- (Cr-Ci e)-芳焼基胺 甲釀基、^((^-(:^卜焼氧基-纟匕-匚^卜焼基彡胺甲 醢基、N- ( (Ce-CU b)-芳基氧基-(Ci -Ci 〇)-烷基）胺甲 醢基、N-( (O-Ct B)-芳焼基氧基-(C!-Ci-焼基）胺 甲醢基、1'1-((：1-(：111)-焼基-^-((€：1-(：11|)-焼氧基-((：1 -匚1〇)-烷基）胺甲_基、^((：1-(：111)-燒基-^-(0^-(：1 2)-芳基氧基-(Ci -C* 〇)-燒基）胺甲醢基、Ν- (Ct -Ci 〇) -焼基-N- ( (C7-Ci e)-芳燒基氧基-(C! -C! «>)-燒基）胺 甲醜基、或C0N(CHa)h,其中一CH2基可被0、S、N-( 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1裝------訂-----^ 、線 * . * . · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 406076 a? B7 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印装 五、發明説明（7 ) Ct-Ce)-焼基亞胺基、N-(C3-Ce)-環烷基亞胺基、N-（ C3-C8)-環烧基-(CU -C*)-焼基亞胺基、N- (Ce-Ci s)-芳基亞胺基、(C^-Ci e)-芳焼基亞胺基或N- (Ci -C〇 -烷氧基-(Ci-Ce)-烷基亞胺基取代，及h係從3至7, 式II之胺甲醢基 Rx Η -CO —0 式中 Rx為《-胺基酸取代基，包括L和D胺基酸， s 為1、2、3、4或5,及 Τ 為OH、OR或NR*R**,其中 R1*、R**和R***相同或不同，為氫、（Ce-Cls)-芳基， (Cr-Cu)-芳燒基、（d-Ce)-焼基、（Ca-Ce)-環焼 基、（+)-去氫松香基、（Ct-Ce)-烷氧基-(Ci-Ce)-烷基、（C7-C1S)-芳烷氣基-(Cx-Ce)-烷基、（Cb-Cl S)-芳氧基-(Cl -Ce)-焼基、（Cl -Cl D)-焼酿基、 視需要經取代之（Cr-Ci B)-芳焼醢基或視需要經取 代之（Ce-Cis)-芳醣基，或 R*和R*·—起為-[CHs]h,其中一CHa基可被0、S、SO 、S〇a、N-釀基胺基、烷氧羰基亞胺 基、N-CCi-Ce)-烷基亞胺基、N-(C3_Ce)-環烷基 9
--------.丨裝------訂-----，、線 - * - » (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囤家棣準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 406076 A7 .___B7___ 五、發明説明（8 ) 亞胺基、N-(c3-ce)-as烷基-(Ci-c4)-烷基亞胺基 、N-Ole-Cu)-芳基亞胺基、N-(C7-C1B)-芳焼基 亞胺基或N- (Ci -C*)-焼氧基-(Ci -CB)-烷基亞胺基 置換，和h係從3到7, 胺甲醢氧基、N-O^-Cia)-焼基胺甲醢氧基、Ν,Ν-二-((^-(：12)-焼基胺甲_氧基、1〇：3-(：0)-環焼基胺甲 醢氧基、N-(C8-C12)-芳基胺甲醢氧基、H-(C7-Cie)-芳烷基胺甲醢氧基、N- (Ci -Ci «0 -烷基-N- (CB-Ci 2)-芳基胺甲_氧基、N- (Ci -Ct-焼基-N- (Cz-Ct β) -芳 烷基胺甲釀氧基、N-UCt-Cm)-焼基）-胺甲趣氧基、 N- ( (CB-Ci 2)-芳基氣基-(Ci-Ci 〇)-烧基）胺甲醢氧基 t 、N- ( (O-Ct β)-芳焼基氧基-(Ct -Ci 〇)-焼基）胺甲醣 氧基、N- (Ct -Cil d)-焼基-H- ( (Ci -Ci 〇)-焼氧基-(Ct -Ci 〇)-烷碁）-胺甲醣氧基、N- (Ci -Ci 〇)-烷基-N- ( (Ce-Cla)-芳基氧基-(C1-C1c1)-焼基）胺甲醢氧基、N-(C1-Cl 〇)-焼基-N - ( (C?-Cl B) _芳^^ 基氧基 ~ (Cl -Cl D) _ 焼基 )胺甲醢氧基， 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 胺基、（Ci-Cu)-烷基胺基、二-(Ci-Cie)-烷基胺基 、（C3~Ce)-環焼基胺基、（C3-C1S)-婦基胺基、（C3_ Cia)-快基胺基、N-(Ce-Ci2)-芳基胺基、N-O^-Cu) -芳烧基胺基、N-烷基-芳焼基胺基、N-烷基-芳基胺 基、（Ci-Cw)-焼氧胺基、（Ci-Cu)-焼氧基-N-O^-烷基胺基， (Ct-Cu)-焼醣胺基、（C3-C0)-環焼趣胺基、（CB-C12 10 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210x297公羞） 406076 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )-芳醢胺基、（o-c1B)-芳烷醢胺基、（CU-Cw)-烷醸 基-N- (Ci -C: D)-焼基胺基、（C3-CB)-環焼釀基-N- (Ci -Ci α)-焼基胺基、（Cb_Ci b)-劳醜基-N- (Ci -Cl II)-燒 基胺基、（Cr-Ci i )-芳焼醢基-N- (Ci -Ci D)-焼基胺基， (Cl -Cl 2 )-燒酿胺基-(Cl -Cb )-燒基、（C3 -Ce )-環焼醜 胺基-(Ci -Cb)-焼基、（Ce-Ci a)-芳酿胺基-(Ci -Cb) -燒基、（C7-CiB)-芳焼酿胺基-(Ci-Ca)-燒基、胺基-( Cl -Cl D)-焼基、N- (Cl -Ci D) -•焼基胺基-(Cl -Cl D)-焼 基、N，N-二-(Cl-ClD)-焼基胺基-(Cl-ClD)-焼基、（ C3-Ce)-環焼基胺基-(Cl -Cl D)-焼基、（Cl -C2 D)-焼基 疏基、（Ci-C2D)-焼基亞磺醢基、（Ci-Czti)-焼基确醣 基、（Ce-C12)-芳基琉基、（Cb-C12)-芳基亞磺豳基、 (Ce-Cia)-芳基磺醢基、（O-Cie)-芳焼基疏基、（C7-C1B)-芳焼基亞磺豳基、（C7-Cie)-芳焼基磺釀基、（ Ci -Ci a)-燒基疏基-(Ci -CB)-燒基、（Ci -Ci 2)-烷基亞 磺随基-(Ci -CB)-焼基、（Cl -Ci 2)-焼基磺_基-(Ci -ce)-焼基、（Ce-c12)-芳基疏基-(Ci-CB)-焼基、（Cb-Cl 2)-芳基亞确酿基-(Cl -Ce)-焼基、（Ce-Ci 2)-芳基 确醚基-(Ci-Ce)-焼基、（C7-Cie)-芳燒基疏基-(Ci-Cb)-烷基、（Cd B)-芳烷基亞磺醯基-(Ci -Cb)-烷基 、（Cr-C16)_芳烷基磺醢基-(CU-Cb)-燒基， 胺磺豳基、》<-((：1-(：1|1)-焼基胺磺醜基、^,»|-二-((：1-C1〇)-烷基胺磺醢基、（C3-CB)-瓖烷基胺磺_基、N-( Ce-Ci 2)-芳基胺确醢基、N- (O-Ci B)-芳烧基胺碌醯 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） A7 B7 406076 五、發明説明（1〇 基、N-(Ci-Ciu)-焼基芳基胺確醢基、N -(Cl -Cl D )•焼基-N- (C7 -Cl 8 )-芳焼基胺确酿基、（Cl -Ci 〇)-烧基磺醢胺基、N- ( (Ci-Ci D)-焼基）-(Cd 〇)-焼基磺醜胺基、（C7-Cie)-芳焼基确醢胺基或N-GC^-C1〇)-烷基）-(C7-Cie)-芳烷基磺酿胺基，其中含有芳 基之基圏可於其芳基部份被以下之1至5個相同或不同 之基團取代：羥基、鹵素、氣基、三氣甲基、硝基、 羧基、（Ci-Cie)-焼基、（C3-Ce)-環焼基、（C3-Ce)-環焼基-(Ci-Cu)-焼基、（C3-Ce)-珊焼氧基、（C3-Ce )_環焼基_ (Ci -Ci s)-焼氧基、（Ca-Ce)-環焼基氧基_ ( Ci -Ci 2)-焼基、（Ca-Ce)-琢燒基氧基-(Ci -Ci 2)-焼氧 基、（Ca -Cb )-琢燒基-(Ci -Ce )-焼基-(Ci -Cb )-燒氧基 、（C3 -Cb )-環焼基-(Ci -Ce )-焼氧基-(Ci -Cb )-焼基、 (C3-C8)-環烷氧基-(Ci -CB)-焼氧基-(Ci -ce)-焼氧基 、（C3-Ce)-環燒氧基-(Ci -ce)-焼氧基-(C: -Ce)-烷基 、（Cb_Ci8)_ 芳基、（C7-ClB)_ 芳!^基、（C8_ClB)_ 稀 基、（C2-C12>-快基、（Ci-Ce)-焼氧基、（Ci-Cw)-稀 基氧基、（Ci-Ci 2)-焼氧基-(Ci-Ci a)-焼基、（Ci-Ci 2 )-焼氧基-(Ci -Ci 2)-焼氧基、（Ci -Ct 2)-焼氧基-(Ci -Ce)-焼氧基-(Ct-Ce)-焼基、（C6-Cia)-芳基氧基、（ C7 ~C1 b ) _芳!基氧基、（Ce-Cl 2) -¾基氧基_ (Ci _Cb) _ 烷氧基、（C7-C1B)-芳烷氧基-(Ci-CB)-焼氧基、（Ci-ce)-經烧基、（Ce-Cie)-芳基氧基-(Ci-Ce)-烧基、（ C7-Ci β)-芳焼氧基-(Cl-Ca)-焼基、（Ce-Ci 2)-芳基氧 12 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） —裝------訂-----，、線 - - - > (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 經濟部中央梯率局員工消費合作社印製 406076 五、發明説明（11 ) 基-(Ci-CB)-烷氧基-(Ci-CB)-烷基、（C7-Ci2)-芳烷 基氧基-(Ci -ce)-烷氧基-(Ct -CB)-焼基、-0-[(^3]><-CfH< a#+ i-e>Fe> -OCFaCK -O-CFa-CHFCl , (Ct-Cu)-焼基羰基、（C3-Ce)-環烷基镞基、（Ce-C13 )-芳碁_基、0>-(：18)-芳焼基羰基， (CU -Ci a)-燒氧锁基、（CU -Ci 2)-焼氧基-(CU -Ci 2)-烷 氧羰基、（CB-Cie)-芳基氧幾基、（c7-cie)-芳焼氧羰 基、（C3-CB)-環焼氧激基、（Ce-Cls)-嫌基氧欺基、（ Cd 2)-炔基氧羰基、（Ce-Ci 2)-芳基氧基-(Ci -ce) -烷氧羰基、（O-Ci B)-芳烷氧基-(Ci-ce)-焼氧羰基、 (c3-ce)-瑁焼基-(Ci -Ce)-烷氧幾基、（C3-Cb)-環烷 氧基-(Ci -Cb)-烷氧嫌基， (Ci-Cw)-烷基羰氧基、（c3-ce)-環焼基羰氧基、（ce -C1S)-芳基羰氧基、（c7-cie)-芳焼基羰氧基、桂皮 醢氣基、（CS-C1S!)-烯基羰氧基、（C2-C1S)-炔基羰氧 基， (Ci -Ci s)-焼氧嫌氧基、（Ci -C! 2)-焼氧基-(Ci -Ci *)-焼氧談氧基、（Ce-C1S!)-芳基氧敢氧基、（Cr-Cie)-芳 焼基氧黐氧基、（C3-Ce)-環焼氧機氧基、（Ci!-C1B)-烯基氧羰氧基、（Ca-Ct a)-炔基氧羰氧基， 胺甲醜基、N-(Ci-Cib)-燒基胺甲醢基、H,N-二-(Ci-Cls)-焼基胺甲醢基、N-(C3-Ce)-環烷基胺甲醢基、 Ν,Ν-二環-(c3-C8)-烷基胺甲醢基、N- (Ci -Ci 0)-烷基 _只-〇：3-€：8)-環焼基胺甲豳基、^-(«：3-0：8)-環焼基-( 13 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210χ297公釐） --. ! - I I -- - -- < .1— I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 線 經濟部中央標率局W?工消費合作社印製 406076 at B7 五、發明説明（12) 〇1-(^)-焼基）胺甲醢基、^-〇：1-(：8)-焼基-»1-(((：3-(：8 )-環焼基-(Ci -ce)-焼基）胺甲醢基、N- (+)-去氫松香 基胺甲醮基、N-O^-Cb)-烷基-N-(+)-去氫松香基胺 甲釀基、N-(Ce-C1B)-芳基胺甲醯基、N-(C7-C16)-芳 烧基胺甲醢基、N- (Ci -Ci 〇)-焼基(Ce-CU β)-芳基 胺甲醣基、Ν- (Ci -Ct 〇)-焼基-Ν- (O-Ci β)-芳焼基胺 甲酿基、N-( (Ci-Ci B)-焼氧基-(Ci-Ci 〇)-焼基）-胺甲 醢基、N- ( (Cb-CU β )-芳基氧基-(Ci -Ci 〇)-焼基）胺甲 醣基、N- ( (O-Ci B)-芳烷基氧基-(Ci -Ci q)-燒基）胺 甲豳基、H- (C! -Ct 〇)-焼基-N- ( (Ct -Ci 〇)-烧氧基-(Ci -Ci 〇)-焼基）胺甲酿基、N- (Ci -Ci q) -焼基-N- ( (Ce-Ci 2 )-芳基氧基-(Ct-Ci Q)-烷基）胺甲醢基、N-(Ci-Ct 〇)-焼基-Ν- ( (O-Ct β)-芳焼基氧基-(Ct -Ci 〇)-烧基）胺甲 醢基或C0H(CHs〇k,其中一CHa基可被0、S、N-O^-Ce )-燒基亞胺基、N-(C3-Ce)-環焼基亞胺基、N-(C3-Ce )-環焼基-(Ci-C4)-焼基亞胺基、N- (Ce-Ci 8)-芳基亞 胺基、N- (Cr-Ct β)-芳焼基亞胺基或N- (CU-C*)-燒氧 基-（Ci-Ce)-烷基亞胺基置換，和h係從3到7, 胺甲醢氧基、Ν-(Κ18)-焼基胺甲豳氧基、Ν,Ν-二-(Ci -Ci 2)-燒基胺甲醢氧基、H- (Ca-Ce)-環燒基胺甲 酿氧基、N-(C6-Cib)-芳基胺甲醜氧基、N-(C7-Cie)-芳焼基胺甲醢氧基、N- (Ci-Ct 〇)-焼基-N- (CB-Ci a) -芳基胺甲醣氧基、N-(Ci-Ct 〇)-焼基-Η-β)-芳 烷基胺甲醢氧基、N-UCi-Cu)-烷基）胺甲醣氧基、 14 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ^^1 i^i ^l_i 1^1 HI . i .1 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁)
、1T 線- 406076 406076 Α7 Β7 五、發明説明（13 ) N- ( (Ce-Ci 2)-芳基氧基-(Ci -Ci 〇)-焼基）胺甲豳I氧基、 N- ( (O-Ct s)-芳烷基氧基-(Ct -Ci 〇)-燒基）胺甲醣氧 基、N- (Ci _Ci α )-焼基-N - ( (Ci -Ci Q )-焼氧基-(Ci _Ci 〇 )-烷基）-胺甲豳氧基、N- (Ci -Ct d)-院基-N- ( (Ce-Ci a 卜劳基氧基-丨匕乂^卜焼基彡胺甲醢氧基、！^-^^^^ )-焼基-N- ( (O-Ci e)-芳焼基氧基-(Ci -Ci D)-焼基）胺 甲_氧基， 胺基、（Cl-Cl2)-焼基胺基、二-(Ci-Ciz)-烧基胺基 、（Ca-Ce)-環燒基胺基、（C3-CiB)-稀基胺基、（C3-C12)-炔基胺基、N-(Ce-C12)-芳基胺基、N-iCr-Cu) -芳烷基胺基、N-烷基-芳烷基胺基、N-烷基-芳基胺 基、（Ci-Cia)-烷氧胺基、（Κ12)-焼氧基-^-^^-C 1 0 )-燒基胺基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (Ci-U-焼酿胺基、（c3-ce)-壤燒趣胺基、（CB-C1S )-芳醣胺基、（C7-C1B)-芳焼醢胺基、（Ci-Ciz)-焼醢 基-N- (Ci-Ct η)-院基胺基、（C3-Ce)-環焼醢基-N- (Ct -Ci 〇)-焼基胺基、（Cb-CU b)-芳豳基-N- (Ci -Ct u)-烷 基胺基、（Cr-Ci i )-芳焼醢基-N- (Ci -Ci D)-焼基胺基， (C! -C! 2)-焼_胺基-(Ci -Ce)-烷基、（C3-Ce) 烷豳 胺基-(CU -CB )-烧基、（Ce-Ci ϋ)-芳醢胺基-(Ci -Ce) -焼基、（C7-Cie)-芳焼醣胺基-(Ci-Ce)-焼基、胺基-( Ci-CiL 0)-焼基、N-(Ci-Ct D)-焼基胺基-(Ci-Ci D)-焼 基、N, N-二-（Ci-Ci d)基胺基_ (Ci-Ci d)基、（ C3-C8)-壤焼基胺基-(Ci -Ci α)-焼基， 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406076 五、發明説明（u) (Ci-Cu)-焼基疏基、（Ci-CUss)-焼基亞确醸基、（Cl-〇：18)-焼基確酿基、（(：6-(：16)-芳基疏基、（〇8-€：16)-芳基亞確醜基、（Ce-Cie)-芳基磺醢基、（C7-Cie)-芳 焼基疏基、（〇-Cie)-芳焼基亞磺醢基或（C7-Cie)-芳1 焼基磺醢基， R1與!^或1^與R3形成[CH2]。，其中胞和鍵成具有C=C雙鍵 的不飽和鏈之一或兩個CfU基，通當時，被0、S、SO 、S〇B、或NR’置換，〇係3、4或5,及 R’為籮、（Cb-C1s)-芳基、（C^-Cb)-燒基、（Ci-Ce)-焼氧基-(Ci -Ce)-烷基、（C^-Ci a)-芳烷氧基-(G -Ce)-焼基、（C6-Cie)-芳基氧基-(Ci-Ce)-焼基、（ Ci-Cm)-燒醜基、視需要經取代之（Cr-C1B)-芳焼 釀基或視需要經取代之（(^-0：12)-芳_基，其中 R1和R8或R8和R3與帶有埴些基團的吡啶或嗒畊一起，較佳 為形成5、6、7、8-四氫異睡咐環、5、6、7、8-四氬 喹啉瑁或5、6、7、8-四氬哮啉環， 或
Rs和R3形成碳環或雜瓖5-或6-貝芳族瑁，其中 R8和R3,與帶有埴些基團的吡啶或嗒阱一起，較佳為形成 下面視需要經取代之雜瓖糸： 嗛吩並耻魄類， 呋喃並Bfcb陡類， 吡啶並吡啶類， 瞭唆並阳：嗤類， 16 本紙張尺度逍用中國鬮家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） —,— lllll-r I装 —— II 订 - ---—^、線 • - , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406076 A7406076 B7 五、發明説明（15 ) 咏唯並啦陡類， 噻唑並帐陡類， 啤唾並Btk嗤類，及 喹咐頬， 其中暸啉類較佳為滿足式la
經濟部中央梂準局貝工消费合作社印策 R1 3至R1B取代基，於各情形下彼此不相翡，具有R1、 Re和R3之意義， R4 為氳，及 f為1至8, s為0或 1 至（2f + 1), X為0至3和 h為3至6, 包括生理上具活性之鹽，惟3-羥吡啶-2-甲酸N-(羧甲基） 醢胺除外。 芳基欲被了解為意指，特別是，苯基和萘基，雜芳基 欲被了解為意指，特別是，帐嗤基、甲基阳:陡基或哩吩基 甲基，瑁烷基欲被了解為意指，較佳為，環己基，和鹵素 欲被了解為意指，特別是，氟、氣和澳。 17 丨.— —II ,_ 裝 訂.„_111 _、線 . * - . ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 ^06076 五、發明説明（16) 本發明也涵蓋式I化合物之鹽。 與鐮性製劑之鹽形成作用可於式I化合物之酸性基團 上發生一或兩次，亦即，於B、Ri、R«和R3,及/或於酸性 酚式OH(SH)基，特別是於B和R8及酚式OH(SH)基上。 所用製劑實例為酵化物、經化物、碳酸鹽、碳酸氳鹽 、磷酸憊:鹽，醮金屬和鹼土金属元素、週期表第3和第4主 族元素、及過渡金靥元素之有櫬金靥化合物， 胺類，視需要被（CU-Cb)-羥烷基、（Κ4)-烷氧基-(Ci-C β)-烷基、苯基、苯甲基或（Ci-Ce)-烷基（其可被羥基或（C t -C*)-烷氧基取代1至3次）取代1至3次， 例如磋甲胺（tris級衡液）、2-胺基乙酵、3-胺基丙酵、羥 胺、二甲基羥胺、2-甲氧乙胺、3-乙氧丙胺，及 鹸性胺基酸和胺基酸衍生物，例如胺基酸酯類、組胺酸、 精胺酸和雛胺酸，和其衍生物，及 含有餘性基圃之》藥品，舉例而言，例如®Amil〇ride、 _®Verapami 1 和 /3 封阻劑。 本發明也有關根據式I之化合物，Μ及使用3-羥吡啶-2-甲酸Ν-(羧甲基）醢胺作為»藥品之用途。 特別重要的式I化合物為 式中 Q 為0或S X 為0, Υ 為CR3， m 為0或1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1裝------訂-----^ -線 - * - (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A7 406078 B7 五、發明説明（17 ) A 為（Ci-Ca)-亞燒基，視需要被齒素、氣基、三氟甲基 、（Ci-Cb)-焼基、（Ci-Ce)-經焼基、（Ci-Ce)-焼氧基 或-O-tCHisiU-CfHmi-wFe 取代一次，或 A 為-CHRS-，其中R5為《-胺基酸《-碳原子之—取代基 ，特別是天然L-胺基酸及其D-異構物； B 為COaH, RB 為氮、（Ci-Csd)-焼基、（C2-C2 d)-嫌基、（C2-C20)-块基、（Ci-Csio)-焼氧基、（Ca-C2D)-嫌基氧基、（cs-Cao)-快基氧基、視黄基氧基、（C1-C2D)-焼氧基-(Cl -c3)-燒基、（C2-C8。）-烯基氧基-(Ci-Ca)-燒基、視 黄基氧基-(Ci -Ca )-燒基、（C2 -Ca d )-缺基氧基-(Cl -Ca)-燒基、鹵素、氰基、三麒甲基、（C^-Ce)-經焼基 、（Ci-Csn)-焼醜基、（Cr-Cie)-芳烧醜基、（Cb-Cis) -芳豳基、（C8-C12)_芳基、（C7-Cie)-芳焼基、-〇-[ CHi!]x-Cf-H<2f + 1-e>Fe、NR’R”、（Ci-Ci。）-焼基疏基 、（Ct-Cm)-焼基亞磺鼸基、（Cx-Cm)-烷基磺醜基、 (CB-Cls〇-芳基疏基、（Ce-Cu)-芳基亞磺醢基、（CB-C12)-芳基磺醯基、（C7-U-芳烷基蠊基、（o-clt!) -芳燒基亞磺酿基、（C7-Cia)-芳焼基确_基、（Ce-C12 )-劳基氧基、（C7-Cie)-芳燒基氧基、後基、（Ci-Ciio )-焼氧嫌基、（Ci -Cl 2)-焼筑基-(Cl-Ci 2)-焼氧欺基 、（ce-c12)-芳基氧羰基、（c7-c1B)-芳烷氧羰基、（ Ca-Ce)-環焼氧嫌基、（Cz-Csu)-嫌基氧欲基、視黃基 氧羰基、（C2-C8D)-炔基氧糠基、（C3_Ce)-環烷基-( 19 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 裝--；------tr------線 (請先閩讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 406076 g 五、發明説明（18 )
Ci -Ce)-烷氧羰基、（C3-Ce)-環烷氧基-(Ci -Ce)-烷氧 嫌基，（Ce-C12)-芳基氧基-(Ci-Ce)-焼氧嫌基、（C7-Ci β)-芳焼氧基-(Ci -ce)-燒氧讓基， 胺甲醢基、N^Ci-Cu)-烷基胺甲醢基、 C12)-燒基胺甲酸I基、N-(C3-Ce)-環烧基胺甲醢基、 »|,^-二環-((：3-(^)-焼基胺甲醢基、^-((：1-(：1〇)-焼基 -N- (C3-CB)-環烷基胺甲醢基、N- ( (C3-Ce)-瓌烷基-（ Ci -CB)-焼基）胺甲醢基、N- (C! -CB)-焼基-N- ( (C3-Ce) -環烷基-(Ct-Cs)-烷基）胺甲酿基、N-(+)-去Μ松香 基胺甲醢基、N-O^-Cb)-烷基-Ν-(+)-去氣松番基胺 甲酿基、N-(Ce-Cls〇-芳基胺甲醢基、N-(C7-Cie)_芳 焼基胺甲醜塞、N_ (Ci -Ci 〇)-焼基_N - (Cb_Ci β) _芳基 胺甲醢基、Ν- (Ci -Ci t»)-焼基-Ν- (C^-Cjl β)-芳焼基胺 甲醢基、Ν- ( (Ci -Ci 2)-焼氧基-(Ci -Ci 〇)-焼基）-胺甲 醢基、^(((^-(:^卜芳基氧基-^^-^-焼基彡胺甲 醢基、N- ( (CT^-Ci β)-芳燒基氧基-(Ci -Ci d)-焼基）胺 甲酿基、N-(Ci-C! 〇)-焼基-N-( (CU-Ci 〇)-焼氣基-(Ci -Ci。）-焼基）胺甲釀基、N- (Ci -Ct 〇)-焼基-N- ( (Ce-Ct 2 )-芳基氧基-(Ci -Ct 〇)-焼基）胺甲酿基、N- (Ci -CU 〇)-烷基-N- ( (Cr-Ci β)-芳烷基氧基-（CU -CU 〇)-烷基）胺甲 酿基或C0N(CHs)h,其中一CHs基可被0、S、N-(Ci-Ce )-烷基亞胺基、N-(C3-Ce)-環烷基亞胺基、N-(C3-Ce )-環焼基-(Ci-C*)-烷基亞胺基、N-O^-Cu)-芳基亞 胺基、N- (C7-C! β)-芳焼基亞胺基或H- (Ci-C*)-烷氧 20 本紙張纽適用中國國家標準（CNS )八4祕（210x297公釐） ----------裝------訂------線 - , * , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（19) 基-(Ci-Ce)-烷基亞胺基置換，和h係從3到7, 其中芳基以Ri和R3中定義之方式被取代， R1和R3相同或不同，為氫、鹵素、（Ci_Ci2)_烧基、（Ci_
Cla)'燒氧基、-〇-[CH2；U-Ci-H<2f*i-e>Hale、（Ci-CiB) 一檢氧基_ (Cl _Cl a) _焼基、（Cl _Ce) _焼氧基_ (d -CU S!) 教基、（CU -Ct s)-焼氧基-(Ct -Ce)-焼氧基-(Cs-Ce 赛、（O-Cu)-芳焼基氧基、（C3-C8)-環焼基、（ -環焼基-(Ci-Ce)-焼基、（c3-ce)-播焼基氧基 "(c3~ce)-SR 焼基-(Ci-Ce)-烷氧基、（C3-C8)-環烷 基_寒~ (Cl-c8)-燒基、（C3-Ce)-環焼基氧基-(Ci -c8 )_ 氧基、（Ca-Ce)-壤焼基-（Ci-Cb)-焼基 _(Ci-Cb)-赛、（C3 -Ce)-瑣焼基-(Ci -Ce)-焼氧基-((^1-〇8)-（C3-Ca)-環烧氧基-(Cl -Ce)-燒氣基_(〇1-〇6)-mRz、（Ci-Ce)-燒基琉基、（Ci-CB)-燒基亞 寒、（Ci-Ce)-燒基确随基、（Cb-Cib)-芳基疏基 ' 芳基亞磺釀基、（CB-C1S)-芳基磺醢基、 ehCU s) _芳焼基疏基、（C7_Cl i卜芳焼基亞磺醢基、 /p 71ΐι)-芳烷基磺醜基、經取代之（Ce-C12)-芳基氧 flf* 〜 ^ (C1 ~Ce )-焼基、（Cr -Cl 1)-芳焼氧基-(Ci -Ce)-焼 基 、（Ce-Cls)-芳基氧基-(Ci-Ce)-焼氧基-CCi-Ce)-（Cr-Cii)-芳焼基氧基-(Ci-Ce)-燒氧基-(Ci- C ) 6、场基、（Ce-Ci2)-芳基氧基、（O-Cn)-芳焼基氧 基 、（Ce-Cl 2)-芳基氧基-(Cl-Ce)-燒氧基或（C7-C1 1) _芳埝氧基 -(Ci-Ce)-烷氧基，其中芳基帶有遘自於下 21 本紙張纽適用中^^準（CNS) Α4“Τ210謂公羡） ---------—裝------、訂-----^、線 - * - , (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印裝 A7 -----__ 五、發明説明（2〇 ) 之1、2、3、4或5個相同或不同之取代基：鹵素、氰基 、硝基、三氣甲基、（Ci-U-焼基、（Ci-C1B)-烯基 、（Ci-Ce)-經烧基、（CdB)-焼氧基、（Ci-Cu)-烯 基氧基、-0-[CHa：U-C*H<8f + 1-e>Fe、-OCF2CI、-0-C Fb-CHFC1、（Ci-Ce)-烷基酺基、（Κβ)-烷基亞磺醢 基、（Ci-Ce)-烷基确醢基、（Ci-Ce)-焼基羰基、（Ci-Cb)-燒氧辦基、胺甲随基，N-d-C*)-焼基胺甲酿基 、Ν,Ν-二-(CU-CU)-焼基胺甲醢基、（Κβ)-烷基羰 氧基、（C3-C8)-環烷基胺甲釀基、笨基、苯甲基、苯 氧基、笨甲氧基、NRyRz、苯基疏基、苯基磺醣基、 苯基亞磺酿基、胺磺酿基、N-O^-C^)-焼基胺磺醢基 或Ν,Ν-二-(Ci-C*)-焼基胺磺醢基，或視需要帶有至 多3個上述相同或不同之取代基，及與芳烷基氧基的 兩個相鄰碳原子一起帶有-[CH2_]及/或-CH=CH-CH=CH -鍵，其中該鍵之一CH2基視需要被0、S、SO、SO*!或N-R’置換， R1 與R8或Rs與R3形成[CH2]。鍵，其中〇為3、4或5，或 與帶有逭些基團的吡啶一起，形成睹咐環，其中 R13、R14、Rls和RiB為氯、（Ci-Cu)-燒基、（Ci-Cw)-烯 基、氣、集、澳、三氟甲基、（CU-Cu)-焼基磺醢基 、（Κ12)-焼基亞磺醢基、苯基确醢基、苯基亞磺 醢基；其中笨基視補要被顛、氯或（Ct-Cs)-焼氧基、 (Cd。）-焼氧基、-0-[CH2]x-CfH< + 1-e>Fe或下式 D之基取代 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1裝------訂----- - . . ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406076 A7 B7 五、發明説明（21 )
0Z (D), 式中Z為[CH2；U-[0]«-[CH2；U-E, 其中E為下式F之經取代之苯基
或經取代之雜芳基基團或經取代之（C3-Ce)-環烷基基 經濟部中央梯率局貝工消费合作社印製 其中 v為0、 1、 2、 3、 4、 5或6, w為0或1,及t為0、 1、 2 或3,惟限制當w為1時，v不為0,及Re、R' r8、R3 和Rin相同或不同，為氫、鹵素、氣基、硝基、三氣 甲基、（CU-Ce)-烷基、（C3-Ce)-環焼基、（Ci-Ce)-烷 氧基、+ -OCFaCl、-O-CFs -CHFC1、（Ct-Ce)-焼基疏基、（Ci-Ce)-經燒基、（Ci-Cb)-烷氧基-(Ct -C8)-烷氧基、（Ci -CB)-焼氧基-(Ci -CB)-焼基、（Ci-Ce)-燒基亞磺酿基、（Ci-Ce)-焼基确 醢基、（CU-Ce)-烷基羰基、（Ci-Ce)-燒氧羰基、胺甲 醢基、NjCi-Ce)-焼基胺甲豳基、Ν,Ν-二-(Ci-Ce)-焼基胺甲酿基、（Cr-Cu)-芳烷基胺甲豳[基，視餺要 被氟、氯、溴、三氟甲基或（Ci-Ce)-焼氧基取代、N-((：3-0：8)-環焼基胺甲醢基、》<-〇：3-(^)-環焼基-((：1- 23 本紙張.尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------1 I裝------訂------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
0Z 406076 五、發明説明（22 ) C*)-燒基胺甲醜基、（Ct-CB)-焼基欺氧基、苯基、苯 甲基、苯氧基、笨甲氧基、nr’r”例如胺基、苯胺基 、N-甲基苯胺基、苯基巯基、苯基磺醢基、苯基亞磺 釀基、胺磺豳基、N-CCi-Ce)-焼基胺確醢基或Ν,Ν-二 -〇：1-(^)-焼基胺确_基，或兩個相鄰取代基一起為-[CH2] »或-CH=CH-CH=CH-維，該継之CHa基視補要被0 、S、SO、SOis或NR’置換， 如果R1及/或R3具有（Cb-C1s〇-芳基氧基、（Cz-Cu)-芳焼 基氧基、（Cb-Cis)-芳基氧基-(Ci-Cs)-烧氧基、（C7-C11) -劳焼氧基-(Ci -Ce)-焼氧基或含有末端環燒基對等基團之 意義，則此基團較佳為具式D之基團 (D) 式中Z為[ch2：u-[o]„-[ch2;u-e, 如果R1及/或R3具有（O-Cn)-芳燒基、（C6-CU2)-芳基氧 基-(Ct -Cb)-焼基、（Cz-Ci i )-芳烧氧基-(CU -Ce)-焼基或 含有末端環烷基對等基圃之意義，則此基圏較佳為式Z之 基團，其中Z具有上面之意義，惟v不為〇,及 R4 為鏟，
Ry和Ra相同或不同，為氫、（Ce-CiiO-芳基、（Ci-CUd)-焼 基、（Ca-Cio)-環焼基、（Ci_Ce)-焼氧基-(Ci-Ce)-焼 基、（C/-C12)-芳焼氧基-(Ci-Ce)-烷基、（CG-C1S)-芳基氧基-(Ci-Ce)-烧基、（Ci-C1D)-焼醢基、視需要 24 私紙張尺度適用中國囤家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---------1^—j·--.---tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（23) 經取代之（Cr-Ci B)-芳焼醢基或視需要經取代之（Ce-Cl2)-芳趣I基，或
Ry和R*A起為-[CH2]h-,其中CH2基可被0、S、^-(Ci-CU)-焼釀基亞胺基或N-O^-C*)-燒氧辦基亞胺基置換，及 f 為1至8, s 為0或 1 至（2f + 1), h 為3至6, X 為0至3,和 η 為3或4， 包括生理上具活性之鹽。 特佳之式I化合物為 式中 Q 為0或S, X 為0， Υ 為 CR3, m 為0， A 為（Ci-Ci!)-亞燒基， B 為C〇8H,
Re 為氯、澳、氯、氰基、（Cx-Cu)-焼基、（Ci-Ce)-烷 氧基、（Ci-CiB)-烷氧甲基、（ca-c1B)-烯基氧甲基、 (Ca-Cle)-快基氧甲基、胺甲酿基、N-O^-Cm)-烷基 胺甲豳基、^(((^-(:^卜焼氧基-^^-^-焼基彡胺甲 醚基、Ν,Ν-二-(Ci-Ca)-烷基胺甲醢基、N-(C3-Ce)-瓖烷基胺甲醜基、N-(CB-C12)_苯基胺甲酿基、N-(C7 25 本紙張尺度適用中國囷家揉率（CNS )八4规格（2丨0X297公釐） ---------—装------、1T----->線 - - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406076 五、發明説明（2〇 -Ci a )-苯基焼基胺甲醜基、N- (Ci -Ce )-焼基-N- (Ce-Ci a)-苯基胺甲釀基、N- (Ci~Ce)-焼基-H- (C7-C1 s)-苯基烷基胺甲醢基、Ν- ( (CU -Ce)-烷氧基-(Cl -Ce)-烷 基）胺甲釀基、後基、（Ci-C2n)-焼氧激基、（c2-C20) -烯基氧羰基、視黄基氧羰基、（C3-Ce)-環烷氧羰基 、（C3-Ce)-SR 焼基-(Ci-Cb)-燒氧嫌基、（c3-Cb)-環 焼氧基-(Ci -Ce )-焼氣糠基、苯基-(Ci -c8)-烧氧嫌基 、苯氧基-(Ci -CB)-烷氧羰基或苯甲氧基-(Ci -Ce)-烷 氧羰基，其中苯基以R1和R3中定義之方式被取代，及 其中一基團 R1或R3為鏟及另一者為遵自於下之基團：氩、氟、氣、（ Ci-Cb)-焼基、（Ci-Ci d )氧基、（Cs-Ce )-環焼基、 (C5 ~Cβ ) _環焼基-(C1 —C6) ·> (Cs _Cb ) _環焼基氧 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 n·· ^^1 n ^1· i^i an ^ n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、（Cs-Ce)-瓌焼基-(Ci-Ce)-焼氧基、（Cs-Cb)-環 焼基氧基-(Ci-Cb)-焼基、（Cs-Cb)-壤焼基氧基-(Cl-Ce)-焼氣基、（Cs-Ce)-環焼基-(Cl_C4)-焼基-(Ci_C4 )-烧氧基、（Cs-Ce) -as烧基-(Ci_C4)_烧氧基_ (Ci_Cs! )-燒基、（Cs-Ce)-環烧氧基-(Cl _C4) _焼氧基_ (Cl -C2 )-焼基、-0-[CH2]x-CfH<8fi-e>Fe、（Ci-Ce)-燒氧 基-(Ci-CB)-焼基、（Ci-Ce)-病氧基-(Ci-Ce)-燒氧基 、（Ci-Ce)-焼氧基-(Ci-C*)-燒氧基-(Ci_*CB)-焼基、 經取代之（Cb-Cib)-苯氧基、（C7-Cll)_苯基焼基氧基 、（Ce-Ci 2)-苯氧基-(Ci-Cb)-焼氧基或（C7-C11)-笨 基燒氧基-(Ci -CB)-焼氧基、笨氧基_ (Cl -CU)-焼基、 26 本紙張.尺度適用t國围家橾準（CNS) A4規格（2丨0><297公釐） 406076 at B7 五、發明説明（25) (Cr-c^ i)-苯基烷基氧基-(Ct -C4)-焼基、苯氧基-(Ci -C4)-焼氧基-(Ci -Ci!)-焼基或（C^-Ci i )-苯基焼基氧 基-(Ci -c4)-焼氧基-(Ci -ca)-焼基，其中芳族基圈被 邇自於下之1、2或3個相同或不同之取代基取代：氟、 氯、氣基、三氣甲基、（Ci-Cu)-燒基、（C2-Cu)-嫌 基、（c2-cia)-嫌基氧基或（Ci-CiiO-焼氧基，及 R4 為氫和 如果R1或R3具有（Ce-C1S!)-苯氧基、（Cz-Ci 笨基焼基氧 基、（Ce-C18)-苯氧基-(Ci-Ce)-焼氧基、（O-Cu)-苯基 焼氧基-(Ci-CB)-焼氧基、（Cs-Ce)-環焼基氧基、（C5-CB) -環焼基-(Ci -Ce)-烷氧基、（Cs-Ce)-環烷氧基-(Ci -Ce) -燒氣基或（Cs-Ce)-環焼基-(Ci -C*)-焼基-(Ct-C4)-焼氧基 之意義，則此基團，特別為，具式D之基團 OZ (D), 式中Z為[CH2]w-[0]»-[CHs：U-E· 其中E為下式F之經取代之笨基 ϋ ϋ " I 裝™· ·~ 1 —-tr----- i 線 (錆先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 R1
或（C3-Ce)-環焼基基團，其中 27 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4060V6 A7 B7_ 五、發明説明（26 ) v為0、1、2或3，w為0或1，及t可為0或1，惟限制當w為1 時，v不為〇,及其中Re、R7、Re、R3和R111相同或不同， 為氮、氟、氯、氰基、三氟甲基、（Κβ)-烷基、（Ci-Ce )燒氧基、N_(Ci_Ce)_焼基 胺甲醜基、Ν·Ν-二-(Ct-Ce)-焼基胺甲酿基、N-(C3-Cb)-環烷基胺甲釀基或（Cr-Cu)-苯基烷基胺甲醢基，視需要 被氟、氣、三氟甲基或（Ci-CB)-烷氧基取代，或如果Μ或 R3具有苯基、笨氧基-(G-Cb)-烷基、（Cz-Cu)-苯基烷基 、（O-Cu)-笨基焼基氧基-(Ci-C*)-焼基、（C5-C6)-環焼 基、（Cs-Cb)-環焼基-(Ct-Ce)-焼基、（C5-Ce)-SR 焼氧基-(Ci -C*)-燒基、（C5-Ce)-環焼基-(Ci -C*)-焼氧基-(Cl -c2 )-焼基或（C5-Ce)-環焼氧基-(Ci -c4)-焼氣基-(Ct -CB)-焼 基之意義，則此基團，特別為，具式Z之基團 其中 V為1、2、3或4, W為0,及t為0,或 v為1、2、3或4, w為1,及t為0，或 v為1、2、3或4, w為1,及t為1。 非常特佳之式I化合物為式中 Q 為〇或S,較佳為0, X 為0, Y 為 CR3， m 為0， A 為-CHa-基， B 為_C〇8H, 28 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------—I------、1T------ - - . -’ · (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 406076 at _______B7 _ 五、發明説明（27 ) R1 為葡^ R8和R3,與帶有逭些基團的吡啶一起，形成喹啉環，其中 R13、Rls和R1B為氫，
Ri*為氫、（Κ18)-焼基、（CdsO-嫌基、氯、氣、溴 、三氣甲基、（Ci-Cu)-烧基确醢基、（Ci-C1B)-烧基 亞磺醢基、苯基磺醜基、苯基亞磺醢基；其中苯基視 需要被戴、氯或（Ct-Cs)-燒氧基、（CU-Cm)-焼氧基 、-0-[CH2；U-C，Hm i - e> Fe或苯甲氧基（於苯基環視 需要被氟、氣或（Ci-Cs)-烷氧基取代一次）取代一次 ，及 R* 為氮，包括生理上具活性之醒。 最高度較佳之式I化合物為式中 Q 為0, X 為〇， Y 為 CR3· m 為0， A $_C.H2_基， B 為-COaH, R1 為氫，（Ci-Cm)-烷氧基、（Cs-Ce)-環焼基氧基、（C5 -Ce)-環焼基-(CU -C2)-焼氧基、-〇- [CHa] X-Cf-H<2f+1-e>Fe、（Ci-C*)-焼氧基-(Κ*)-焼氧基、經 取代之苯氧基或經取代之笨甲氧基，其中苯基被選自 於下之取代基取代：氟、氣、氣基、三氣甲基、（Ci_ CU)-燒基或（Ci-CU)-焼氧基，及 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） --------、—裝—^---_---1T------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) R8、R3和R4為氫，包括生理上具活性之蘧。 進一步最高度較佳之式I化合物為式中 Q 為S» X 為〇， Y 為 CR3, m 為〇» A 為-CHa-基， B 為-C〇2H， R1 為個t»及 R8、R3和R*為氫。 進一步最高度較佳之式I化合物為式中 Q 為0， X 為〇， Y 為 CR3, m 為〇， A 為-CHs-基， B 為-C〇BH,
Ri 為Μ,及 R2和R3,與帶有這些基圏的眼唯一起，形成喹咐環，及 R 4 為。 本發明也涵蓋式（I)化合物之前驅艚，該前驩體經由 釋放式I化合物或其鹽而對膝蛋白的生合成產生抑制作用 最後，本發明也涵Μ前駆體，其經由釋放式I化合物 或其鹽而於活體内對脯胺豳基-4-羥化酶產生抑制效果。 30 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） i-ϋ- ^^1 ^^1 ·ϋι ^^1 i^i HI ·ϋ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr. 丨線 4 0 〇 〇 7 0 A7 B7 五、發明説明（29) 前鼷體基團為一些化學基臞，於活體內， - 轉化成為式I化合物之羧酸鹽基團，及/或 - 可從醢胺N原子處斷裂，及/或 - 可轉化成為吡啶瓖。 通當之前驅體基團為熟悉此項技藝者已知之化合物。 下列前騮體基團需特別提及： 對後酸鹽基團而言，酿基、醜胺基、經甲基與賤基，和其 衍生物；對帐魄N原子而言，H-氧化物和N-焼基衍生物； 及對阳:喷琢而言，1,4-二氫-和四鲤帐嗤衍生物。 本發明係有關使用式I化合物及其生理上可容忍的鹽 類，抑制膠蛋白生合成之用途。 本發明係有關使用式I化合物及其生理上可容忍的盥 類，抑制脯胺_基-4-羥化酶之用途。 本發明也有闢使用式I化合物及其生理上可容忍的鹽 類，製造對抗纖維變性病症的醫藥品之用途。 本發明也有關使用式I化合物及其生理上可容忍的獼 類，製造對抗肝、肺和皮膚纖維變性病症的轚躲品之用途。 最後，本發明係有闞使用式I化合物作為醫藥品之用 經濟部中央梂準局貞工消費合作社印製 I I ------ H I ' II II I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 途。 本發明係有顒，特別是，使用式I化合物作為纖維抑 制劑之用途。 本發明也有關式I化合物之製法。 式I和I’化合物，其中 X 為0 31 本紙張尺度適用中國國家棟率（CNS) A4規格（210><297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) A - B為-(CHsh-i-COsiH及 m 為〇和1,其製備係將 11) 式n(Ru為1〇啦嗤-2-甲酸類與式III胺基酯類反應K 形成式IV醢胺酿類；或 12) 於胺基分解條件下，將式11眼啶-2-甲酸類（Ru為低 級烷基）反應以形成式IV化合物； ii)從式IV酿類輝出式I和V化合物；及 i i i) Μ氧化劑氧化式IV、V或I諸化合物Μ形成式I ’和VI化 合物之nth陡Ν-氣化物，癩當時， 接著將式IV化合物水解以形成式I ’之吡啶N-氧化物。 反應il) ; i2)和ii)可使用R11為Η或使用Rn為0-保護 基之化合物進行之。 適當保護基實例，如熟悉此項技藝者所悉知，為甲基 、乙基、MEM、Μ0Μ、苯甲基、4-MeO-苯甲基或3,4-二 甲氧苯甲基。 附加之保護基，及其脫去作用（式V化合物轉化為式I 化合物）的條件，敎述於Theodoro W. Greene和Peter G. M. Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis(有 櫬合成之保護基），Second Edition 1991, John Wiley, Chapters 2 and 3〇 示圓1
A - B 為（CHa)…-COaH Q 為 OSS 32 尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公漦） ---------------.ΤΓ----- • * * * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 406076 五、發明説明（31 ) RIO 為R*或PG (保護基） R11 為Η, (Ci-Ce)-燒基或笨甲基 R18 為Η, (Ci-Ce)-烷基或苯甲基
I (R10 = R4) VI {R11 » 烷基 1 V (R10 = PG =保謹基 ） MR11 = H} 肽化學中巳知之羧基活化作用和縮合反應諸法為釀胺 形成反應（反應i 1))之通當方法。 熟悉此項技藝者悉知之物質，例如亞疏醢氣、草醢氣 、三甲基乙醢氛、氣甲酸鹽衍生物、及Ν,Ν’-羰基二咪唑 ,可作為羧酸活化作用之製劑。如此製備式II化合物之經 活化衍生物，然後與式111_胺衍生物反應。 適當縮合劑實例為Ν,Ν’-二環己基镞二亞胺、1-徑基_ 1Η-苯並三_與Ν-乙基嗎啉之組合物。 適當溶劑為二氯甲焼、四氯甲焼、醋酸丁酿、醋酸乙 酿、甲笨、四氫呋喃、二甲氧乙焼、1·4-二晔烷、乙臃、 Ν,Η-二甲基甲釀胺、Ν,Ν,-二甲基乙釀胺、二甲亞楓、硝 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------—裝----.---1Τ----->0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 406076 a? B7 五、發明説明（32) 甲焼及/或帐嗤。 3-翔眼喷-2-甲酸為市售可得；3-疏啦啶-2-甲酸揭示 於Roczniki ChemJ i 1932, 493〇 揭示於ΕΡ-Α-0 304 732. EP-A-0321 385和ΕΡ-Α-0 208 452之2-經甲基帐唯類，可作為製備於第4位置（R1) (Q為0) 經取代的衍生物之中間體用。
.VII b : PG Bn (苯甲基）
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 式VIIb3-0-苯甲基衍生物也如彼等文獻所述，Μ相同 方法製得。 將式Vila和Vllb諸化合物與氧化劑，較佳為KMnCU, 於水性驗介質中反應，而形成式II吡啶-2-甲酸衍生物（ 尺1〇為？0)。 式I化合物為脯胺醣基-4-羥化酶抑制劑。此酵素抑制 作用之測定如 Kau le 和 Giinz ler 於 Ana 1. B iochem. 184, 291-297 (1990)中所述。 式I新穎化合物進一步地具有有價之藥理性質及具有 ,特別是，抗纖維變性活性。 抗纖維變性效果可利用由四氣化碳誘發之肝纖維變性 34 裝------訂-----、線 --V I (請先聞讀背面之注$項再填寫本筲) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公嫠） 406076 A7 B7 五、發明説明（33 ) 棋式测定之。為此，將老鼠以溶於橄攬油中之CCU(1奄升 /公斤）一通處理兩次，每天Μ溶於適當可容忍溶劑中之測 試物質經口或經腹膜内給藥，適當時甚至一天兩次。利用 組孅學测定肝纖維變性程度，經由羥脯胺酸之測定-如 Kivirikko 等所述（Anal. Biochem. 19, 249f. (1967))分 析肝中膠蛋白之比例。纖維形成活性可利用血淸中膠蛋白 碎片和溶膠蛋白肽之放射免疫學測定予Μ測量。於此撗式 中，新潁化合物於濃度從1至100奄克/公斤具活性。 纖維形成活性可利用血淸中III型膠蛋白Ν端原肽或IV 型滕蛋白Ν端或C端交聯功能部位（7s膠蛋白或IV型膠蛋白Ν Cd之放射免疫學測定予以測量。 欲逹此目的，針對 a) 未處理老鼠（對照組） b) 予以四氯化碳給獬之老鼠（CC1 4對照組） c) 先予以CC14然後作新穎化合物給藥之老鼠 測定肝中羥脯胺酸、溶膠蛋白III肽、7s膠蛋白和IV型膠 蛋白NC的湄度。（此測試方法敍述於Rouiller, C., Expe-r-imental toxic injury of the liver (肝之實驗毒性傷 害）；TheLiver, C. Rouiller, vo1. 2, 5. 335-476,
Hew York, Academic Press, 1964中）〇 根據本發明化合物之活性可進一步地M下面方式予以 說明。 活艟內肝中脯胺醢基-4-羥化酶之抑制作用： 此横式係用於檢测活髗內脯胺釀基-4-經化酶之急性 35 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—裝--^-----、·ΤΓ-----、線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 經濟部中央梯率局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（3〇 抑制作用。為此，將性別不拘之老鼠（健康或具誘發性肝 纖維變性者）作測試物質或對應載Μ之給藥（經腹膜內、靜 脈內或經口），然後以14C-L-脯胺酸作經腹膜內之給藥（ 250微居里/公斤體重）。其後，作脯胺酸之第二次 腹膜內給藥（250撇居里/公斤體重）。最後，在Μ戊巴比妥 麻醉下，將老醺放血，切除肝。根據已發表之實驗流程（ 參考文獻1和2), Μ甭蛋白酶浸提法和硫酸銨分澱法純化 肝膠蛋白。將經純化之肝膠蛋白水解，賴使用離子交換曆 析法之胺基酸分析，測定14C-羥脯胺酸和14C-脯胺酸之含 董。由14C-羥脯胺酸/[14C-羥脯胺酸+ 14C-脯胺酸]商數 之減少示出脯胺醢基-4-羥化酶之抑制作用。M2,2 二吡 陡基作為對照物質。（參考文獻1: Chojkier, M. 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats(正常老鼠活體内肝細胞膠蛋白之製造）.J. Clin. Invest. 78: 333-339及參考文獻2 : Ogata I., et a 1. 1991. Minor contribution of hepatocytes to co1 la-gen production iryiormal and early fibrotic 1ivers ( 於正常和早期纖維變性肝臓中肝細胞對膠蛋白之小貢獻）. Hepatology 14: 361-367). 细胞培養中脯胺醣基-4-經化酶之抑制作用： 使用以下细胞種類來測試细胞培養中脯胺釀基-4-羥 化酶之抑制劑： 正常人腰嫌維母细胞（NHDF)、老鼠肝臓上皮细胞（參考文 獻1)和老鼠肝_脂粒貯贜原细胞（參考文獻2)。為此，於 36 本紙張尺度適用中國躅家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 裝—；----—、'tr-----、線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（35 ) 抑制劑存在下培着諸細胞。同時，於此期間新合成的膠蛋 白代謝式地以4-3H-L-脯胺酸和14C-脯胺酸檷記之。然後 以ChoJkier等（參考文獻3)之方法測定測試物質對膠蛋白 羥化程度之影響。以2,2’-二帐啶基作為參考物質。（1: Schrode, W., Mecke,D., Gebhard, R. 1990. Induction of glutamine snythetase in periportal hepatocytes by co-cuIt ivat ion with a liver epithelial cell line (門靜脈周匾肝細胞中利用與肝臓上皮细胞糸一起培養之 毅胺醜胺合成酶之誘發）.Eur. J. Cell. Biol. 53:35-41， 2.sBlomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellatece 11s (老親肝臓星 狀細胞之分離和培養）.Methods Enzymol. 190: 59-71和 3. ： Chojkier, M. Peterkofsky. B. Bateman, J. 1980. A new method for determining the extent^of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-3H] ： [14C]proline in col lagenase digests (於膠 蛋白酶浸液中利用測量[4-3H] : I：1 4C]脯胺酸比率測定脯胺 酸經化程度之新方法）.Anal. Biochem. 108: 385-393). 式I化合物可圼製藥製劑型作為轚藥品用，所述製劑 中含有化合物，適當時並含有可容忍之製藥賦形劑。化合 物作為藥物使用時，舉例而言可呈製藥製劑型，其混合物 中含有彼等化合物Μ及適於經腸、經皮或非經腸給解之藥 劑、有櫬或無櫬賦形劑，舉例而言，例如水、阿拉伯膠、 明膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、淸石、植物油、聚二酵、 37 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） — 裝I-7--；--ΤΓI-^---卜線 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 406076 A7 B7 五、發明説明（36 ) ~ 凡士林等。 為達此目的，化合物可圼從0.1至25奪克/公斤/天， 較佳為從1至5奄克/公斤/天之劑量供口腋給藥，或圼從 0.01至5毫克/公斤/天，較佳為從0.01至2.5毫克/公斤/天 ，特別是從0.5至1.0奄克/公斤/天之劑量供非經腸給藥。 於嚴簠情形下，也可墦加_量。然而，許多情形下，較少 的劑量即足夠。以上數據係針對»簠約75公斤的成人。 於雜述於下之實例中，根據本發明之式I化合物係命 名為經取代之雜堳糸甲酸甘胺醢胺類，較佳為吡啶-2-甲 酸甘胺豳胺類。此命名欲被瞭解為意指經取代之啦唾-2-甲酸N-(羧甲基）釀胺類。另一選擇為將化合物分類為經取 代之N-(吡啶基-2-羰基）甘胺酸類。 實例1 3-徑吡啶-2-甲酸甘胺釀胺 a) 3-苯甲氧阳：唯-1-後酸 於251〇,將2.78克（20奄莫耳）3-經帐陡-2-甲酸加到 含有1.76克（44奄莫耳）鲺化納（60% ,於碥油中）之35毫升 無水Ν,Ν-二甲基甲醢胺中。混合液於25C播拌1小時，然 後加入5.06毫升（44毫萁耳）氯甲苯，將此混合液加熱至沸 騰2小時；然後冷卻至25Ό,真空濺縮，將殘留物混於乙 継中；此混合液Κ水、飽和碳酸氫納水溶液和飽和氣化納 溶液萃取兩次。將有櫬相乾煉並真空濃縮後，褐色粗產物 於砂凝膠上使用正庚焼/醋酸乙酷（1:1)進行層析法。如此 製得之2.46克（17奄莫耳）苯甲基酯以17奄升（17奄莫耳）1Ν 38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） "—^--^---.--、訂----- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁} 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 406076 A7 B7 五、發明説明（37) 氫氧化納溶液於四氫咲喃/甲酵（2:1)中水解之。於25148 小時後，加入撺懞酸，將混合液真空濃縮，殘留物於矽凝 膠上使用醋酸乙酷/甲酵（1:1)進行曆析法。製得1.38克產 物，為淺黃色結晶型，熔點64-66TC。 b) 2-苯甲氧眼啶-2-甲酸（甘胺醮基甲酷）醮胺 於ΟΌ,將1.38克（6毫奠耳）上面搂酸於30奄升無水四 簋呋喃中，與1.7奄升（12.1奄奠耳）三乙胺一起攪拌30分 鑪。然後加入0.81亳升（66毫莫耳）三甲基乙醢氯，混合液 於Ot：搅拌3小時；加入0.92克（6.6毫莫耳）甘胺酸甲酯鹽 酸鼸和0.85奄升（6奄萁耳）三乙胺，然後於OC搅伴混合液 1小時，加溫至20¾，真空濃縮；將殘留物混於100毫升醋 酸乙酷中，此混合液以碳酸氫納飽和水溶液和NaCl飽和溶 液萃取，乾燥後，真空濃縮；使用醋酸乙酯/甲酵（10:1) ，於矽凝膠上利用快速曆析法將殘留物純化。製得1.02克 油狀物，為淺粉紅色。 c) 3-羥吡啶-2-甲酸（甘胺醢基甲酯）醢胺 將1.02克（3.4奄莫耳）上面苯甲酯溶於50奄升甲酵中 ，然後，加入50奄克Pd/C(10%Pd),混合液於氣化反應容 器中逍行氫化至未發生進一步的氫逸出為止（逸出置，約 60奄升氬）。通過砂滿土過濾混合液並真空濃縮之；使用 醋酸乙酿/正庚烷（3:1),於矽凝膠上利用快速層析法將殘 留物純化。製得580毫克無色結晶產物，熔點59-61TC。 d) 標題化合物之製得係將0.45克（2.1¾莫耳）上面甲酯 溶於15奄升四氫呋喃/甲酵（21:1)中，然後加入5奄升1N氫 39 本紙張尺度通用中國鬮家梯率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1-1111—·—·· n I I (請先闖讀背面之注意事項再填寫本頁) ΤΓ 線- 4Q6Q76_37 五、發明説明（38) 氧化納水溶液。於20^0攪拌混合液24小時，真空濺縮之； 將殘留物混於水中，以2N鹽酸將此混合液酸化至pH 3-4。 接著，將圼無色结晶型之產物，於以吸濾法過濾分濉後， 在IR乾煉裝置中除去殘留的水。得到185毫克檷題化合物 ，培點 182-174·^。 實例2 3-羥吡啶-2-甲酸（/S -丙胺醢）_胺 a) 3-羥吡啶-2-甲酸（/3 -丙胺醸甲酿）_胺 將2.78克（20奄莫耳）3-徑帐啶-2-甲酸懸浮於80«升 無水四氫呋喃中，然後，加入2.72克（20毫莫耳）>9-丙胺 酿甲酿痛酸麴、2.55奄升（20奄奠耳）N-乙基嗎啉和5.41克 (40毫莫耳）1-羥基-1H-苯並三唑，然後將混合液冷卻至0 •C並加入含有4.33克（21毫奠耳）Ν,Ν’-二環己基敢二亞胺 之20奄升四氫呋喃。於01C攪伴混合液70分鐮，然後於20 *0攪拌60分鐘，過瀘分離沉澱下來的固體，真空濃縮濾液 ;將殘留物混於100毫升二氯甲烷中，水洗此混合液，乾 燥有機相，濃縮之，使用醋酸乙醅/甲酵（5:1)於矽凝膠上 將殘留物純化。得到1.24克無色油。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) b) 禰題化合物之製得係於20¾，使用10奄升IN氬氧化納 水溶液，於100毫升乙酵/四氫呋喃（1:1)中將1.2克（5.4毫 莫耳）上面甲酿水解5小時。將混合液真空_縮，殘留物混 於水中，將此溶液萃取三次，每次使用25奄升二氯甲烷。 將水相酸化至pH 2, Μ吸濾法過濾分離此沉溅，Μ冷水和 冷乙醚洗之。得到0.6克欏題化合物，熔點2061^ (分解）。 40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 406076 五、發明説明（39 ) 實例3 3-羥基-4-甲氧吡啶-2-甲酸甘胺醯胺 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) a) 3-苯甲氧基-4-經基-2-甲基眼陡 將200克（1.6其耳）3-羥基-2-甲基-4-脈喃酮（ma 1 to 1) 溶於800奪升2N氫氧化納溶液（1.6其耳）中1小時，然後加 入含有343克（237奄升，2.0莫耳）溴甲苯之250奄升四氫呋 喃。KTLC檢測顯示，15分鐘後大約25%轉換已發生。然 後於60TC將反應混合液搜拌2小時，於20*C令其靜置12小 時；分離上曆相，其下層相以乙醚萃取，然後於真空中一 起濃縮有櫬相。於所得蒸發殘留物中加入1升濃氨水和500 奄升1,4-二鸣燒，於蒸汽浴中將混合液加溫。每隔60分鐘 加入250奄升氨水溶液，加6次。8小時後，以TLC檢測顯示 轉換已完全。俟混合液冷卻後，分離下暦裼色相，加入醋 酸乙酯使產物結晶化，然後以吸濾法過濾分離，以醋酸乙 酶洗之並予以乾燥。得到230克產物，熔點165-1671C。從 母液相绷得到另外45克產物。 b) 3-苯甲氧基-4-氣-2-甲基B比陡1-氧化物 於25亡，携拌下，將21克（0.098奠耳）3-苯甲氧基-4- 經濟部中央梯準局男工消费合作社印裝 羥基-2-甲基吡啶引入200奄升磷_氯中，並將混合液回流 加熱7小時。接著於真空中將磷醢氣蒸餾去除，殘留物分 數次引入1升水中；分離去除少Μ未溶物質，將水相萃取 三次，每次使用200奄升二氯甲烷；有櫬相以硫酸鎂乾燥 ，濺縮，殘留物以乙魅處理：以吸濾法過減分離1克結晶 產物（為邇酸鹽），熔點148-150*10,並分離出10克（43毫莫 41 本紙張歧適用中國國家標準（CNS ) Α视( 210><297公羞） 修正#, η A7 B7 經濟部中央襟準局β：工消費合作，社印製 …郭伸請^83112023號 ROC Patent A卯In. No.83112023 中文說明書修£1：-附件五 Amended Pages of the Chinese Specification - EncLV (民國85年9月丨1日修:0¾¾¾) (Amended k Submitted on September // , 1996) 耳）油狀產物。將後者溶於100奄升二氯甲焼中，然後，於 25*0,携伴下，分數次加入12.5克3-氯-過氧苯甲酸（50奄 莫耳），然後携伴混合液1小時。通入截氣，以吸滅法過滤 分離沉濺下來的妓鹽，以二氯甲烷洗之；第二次通入氨氣 ，過漶分離少量结晶物質，將瀘液真空濃縮；殘留物Μ異 丙链處理。得到8.0克產物。 c) 3-苯甲氧基-4-甲氧基-2-甲基Bfct陡1-氣化物 於25¾.搜拌下，將8克（32毫莫耳）上面化合物分數 次引入含有甲酵納（0.83克（36毫莫耳）Na)之200奄升甲酵 溶液中。將混合液回流加熱2小時後，MTLC (醋酸乙酿/甲 醇=5:1)檢測顯示20%轉換已發生。加入5.7毫升（32奄 莫耳）30%Na0Me之甲酵溶液，將混合液加熱至沸騰4小時； 再次加入同量的NaOMe溶液並將混合液再加熱至沸騰;4小時 - . ' . . 。俟混合液冷卻至25T後，％其真空漉縮，加100奄升水 於殘留物中；Μ夸此一混合液萃取三次，每次使用1〇〇奄升 二氯甲烷，乾燥有槭相，濃縮，殘窗物以異丙酸结晶化。 • · . · · · · 得到6.0克產物，溶點84-86C。 d) 3-苯甲氧基-2-理甲基-4-甲氧帐喷 將6.0克（25.5奄莫耳）上面N-氧化物溶於20奄升冰醋 酸中，然後，於80C,搅拌下，逐滴加入30奄升醋鈕酐， 混合液於90*0加熱1小時。以TLC(醋酸乙酿/甲酵=5:1) 檢測顯示20%轉換已發生。再於120eC加熱30分鐘後，反應完 全。將混合液冷卻至801,加入15毫升甲醇；接蓍將混合 液加熱至沸騰15分鐘然後以活性碳澄清之並將其真空濃縮 42 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 表紙張尺度it用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0'〆297公釐） 406076 A7 B7 五、發明説明（VI ) ;將殘留物溶於少量甲酵中，加到200奄升1.5N NaOH甲酵 溶液内。1小時後，將混合液真空濃縮，殘留物混於200奄 升水中；將此溶液萃取三次，每次以150奄升醋酸乙酯振 通，將有櫬相以MgS〇4乾燥並濃縮之。製得4.4克油狀粗產 物，於進一步反應中使用之。 e) 3-笨甲氧基-4-甲氧眼唾-2-甲酸 將4.4克（18奄莫耳））上面2-經基甲基化合物和1.6克 氫氧化鉀溶於100毫升水中，然後，搅伴下，分2次加入 2.6克（16.3«莫耳）高猛酸鉀。15分鐘後，加入1.95克高 錳酸鉀，然後於此溫度攪拌混合液30分鐘。以吸濾法將 MnOa沉澱與熱溶液過濾分離，然後以熱水洗兩次；真空濃 縮瀘液成50奄升，然後於以冰冷卻下，Μ涵HC1調成pH 1。 K吸濾法過濾分離結晶沉殺，乾燥；得到4.6克產物，熔 點224-2251^ f) 3-苯甲氧基-4-甲氧帐陡-2-甲酸（甘胺醢乙酿）釀胺 將2.6克（10毫其耳）上面吡啶-2-甲酸溶於250毫升無 水二氣甲焼和80奄升無水四氫呋喃中，然後，於攪拌下， 加入1.4克（10毫奠耳）甘胺酸乙酷鹽酸播、2.8毫升（22亳 莫耳）N-乙基嗎咐、1.5克（11奄莫耳）1_經基-1H-苯並三挫 和2.3克（11奄萁耳）Ν, Ν’-二環己基鑛二亞胺，然後於201 搅拌混合液20分鐘。過濾分雛不溶物質並真空禳縮混合液 。將殘留物溶於200奄升二氯甲焼中並將此溶液與200毫升 碳酸氣納飽和水溶液一起搅拌；分離有櫬相，乾燥，澹縮 ，殘留物於矽凝膠上Μ醋酸乙酿進行曆析法。製得2.0克 ______ 43 本紙張歧逍用中國躅家樑準（CNS )八4祕（2丨0Χ297公羡) ~ ' 、—裝 ； . 訂--1----^ 線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央揉準局貝工消费合作社印製 406076 A7 ____B7_ 五、發明説明（W ) 油狀產物，立即進行進一步之反應g)。 s) 3-羥基-4-甲氧吡啶-2-甲酸（甘胺釀乙酯）醢胺 將2.0克（5.8奄莫耳）上面苯甲継溶於100奄升四氩呋 喃/甲酵（1:1)中並於氫化反應容器中以Pd/C (10%)進行氪 化反應。俟吸收130奄升氫後，以吸漉法過減分離催化劑 ，將濾液真空濃縮，殘留物以異丙醚結晶化。製得1.2克 產物，培點97-99TC。 h) 禰趙化合物之製得係將0.5克（1.97奄莫耳）上面乙酿 ，於攪伴下，引入100_升1.5i^iaOH甲酵溶液内，於20TC 將混合液攬拌30分鐘。然後將混合液真空潢縮並將殘留物 溶於水中，Μ濃HC1將此溶液調成pH 1。由於未產生结晶 ，再將溶液·!縮--次，殘留物以無水乙酵處理兩次和以乙 醚處理一次，以吸濾法過濾分離殘留物並於真空中將有機 溶劑蒸餾去除，使用乙醚使殘留物结晶化。得到160奄克 禰題化合物，溶點270-271TC。 實例4 3- 經基-4-甲氧帐嗤-2-甲酸L-丙胺釀胺 實例5 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4- 己基氧基-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例6 4- (3-乙基氧基丙基氧基）-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例7 3-徑》-4-(2,2,2-三氟乙基氧基）吡啶-2-甲酸甘胺_胺 實例8 44 本紙張纽適用中因困家標準（CNS )从胁（21〇><297公簇> 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 406076 at B7 五、發明説明（43 ) 4-乙基氧基-3-羥眼陡-2-甲酸甘胺醢胺 實例9 4-丁基氧基-3-徑啦唾-2-甲酸甘胺醸胺 實例10 3-羥基-4-丙基氧基阳:喷-2-甲酸甘胺醢胺 實例11 3-經基-4-(2-丙基氧基）Bit陡-2-甲酸甘胺醜胺 實例12 3-翔基-4- (2-甲基丙基氧基）啦嗤-2-甲酸甘胺醢胺 實例13 3-經基-4-戊基氧基吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例14 3- 經基-4-(3-甲基丁基氧基）Bbh唯-2-甲酸甘胺醜胺 實例15 4- (2-乙基丁基氧基）-3-二翔帐陡-2-甲酸甘胺釀胺 實例16 4- (2-環己基乙基氧基）-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例17 4-(環己基甲基氧基）-3-羥帐啶-2-甲酸甘胺豳胺 實例18 4-環己基氣基-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醣胺 實例19 3-理基-4-(3-甲氧丙基氧基）B«:唾-2-甲酸甘胺趣胺 實例20 45 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1.1 ^^1 ^^1 H aa^i < I Bn ^ (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ir 線 ^j〇ov6 A7 B7 五、發明説明（U ) 3- 羥基-4-(2-苯氧乙基氧基）吡啶-2-甲酸甘胺豳胺 實例21 4- 笨甲基氧基-3-經啦唾-2-甲酸甘胺酸S胺 實例22 4-(4-氯苯甲基氧基）-3-羥啦啶-2-甲酸甘胺_胺 實例23 4-(4-氣苯甲基氧基）-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醯胺 實例24 3-羥基-4-(4-三氟甲基苯甲基氧基）Bit啶-2-甲酸甘胺醯胺 實例25 3-羥基-4-(3-三氟甲基苯甲基氧基啶-2-甲酸甘胺醯胺 實例26 3- 羥基-4-(4-三氟甲氧苯甲基氧基）啦啶-2-甲酸甘胺趣胺 實例27 4- (3,5-雙（三氟甲基）苯甲基氧基）-3-經眼喷-2-甲酸甘胺 醯胺 實例28 4-(3,5-二氯笨甲基氧基）-3-羥啦啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例29 3- 經基-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氧基）啦喷-2-甲酸甘胺_ 胺 實例30 4- (2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基氧基）-3-經眼喷-2-甲酸甘胺 醯胺 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------'—裝-----.--訂------.、線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 經濟部中央梯準局貝工消费合作社印簟 A7 __ B7__ _ 五、發明説明（C ) 實例31 3- 羥基-4-(2,2,3,3-四氟丙基氧基）吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例32 4- 乙氧基-3-經D|£陡-2-甲酸L-丙胺酿胺 實例33 4-丁基氧基-3-徑帐唾-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例34 3-經基-4-丙基氧基帐陡-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例35 3-經基-4- (2-丙基氧基）啦喷-2-甲酸L-丙胺釀胺 資例36 3-羥基-4-(2-甲基丙基氧基）α比喷-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例37 3-經基-4-戊基氧基啦喷-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例38 3- 經基-4-(3-甲基丁基氧基）帐嗤-2-甲酸L-丙胺釀胺 實例39 4- (2-乙基丁基氧基）-3-經眼嗤-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例40 4- (2-環己基乙基氧基）-3-經啦陡-2-甲酸L-丙胺趣胺 實例41 4-(環己基甲基氧基）-3-羥吡啶-2-甲酸L-两胺醯胺 實例42 4-環己基氧基-3-羥帐啶-2-甲酸L-丙胺醢胺 47 本紙張尺度適用中困國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1^.-------ΤΓ------^ - (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局工消費合作社印製 406076 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 實例43 3-經基-4- (3-甲氧丙基氧基）B比嗤-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例44 3- 經基-4-(2-苯氧乙基氧基）帐陡-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例45 4- 笨甲基氧基-3-經Utt唯-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例46 4- (4-氯笨甲基氧基）-3-羥帐陡-2-甲酸L-丙胺醢胺 實例47 4-(4-氟苯甲基氧基）-3-經DU：唾-2-甲酸L-丙胺_胺 實例48 3-類基-4-(4-三_甲基苯甲基氧基）B比陡-2-甲酸L-丙胺醢 胺 實例49 3-理基-4-(3-三氟甲基苯甲基氧基）阳:喷-2-甲酸L-丙胺釀 胺 實例50 3- 羥基-4-(4-三氣甲氧苯甲基氧基）吡啶-2-甲酸L-丙胺醯 胺 實例51 4- (3,5-雙（三氟甲基）苯甲基氧基）-3-羥B比啶-2-甲酸L-丙 胺酿胺 實例52 4-(3,5-二氣苯甲基氧基）-3-羥吡啶-2-甲酸L-丙胺醢胺 48 本紙張纽賴 CNS) A4^ (21GX297/^7 --------:'1 裝 I-Γ--,--ir--q----線 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^06076 A7 B7 五、發明説明（π ) 實例53 3-羥基-4-(2,2,2-三氟乙基氧基）吡啶-2-甲酸L-丙胺醯胺 實例54 3- 經基-4-(2,2,3,3,3-五氟丙基氧基）吡啶-2-甲酸L-丙胺 醯胺 實例55 4- (2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基氧基）-3-經啦陡-2-甲酸L-丙 胺醯胺 實例56 3- 經基-4-(2,2,3,3-四氟丙基氧基）B比唯-2-甲酸L-丙胺醯 胺 實例57 4- 乙基氧基-3-羥吡啶-2-甲酸L-笨基丙胺醯胺 實例58 4-丁基氧基-3-經眼唯-2-甲酸L-苯基丙胺醯胺 實例59 3-經基-4-丙基氧基甲酸L-苯基丙胺醯胺 實例60 3-控基-4-(2-丙基氧基）啦陡-2-甲酸L-苯基丙胺醯胺 實例61 3-羥基-4-(2-甲基丙基氧基）D|：b陡-2-甲酸L-苯基丙胺醯胺 實例62 3-羥基-4-戊基氧基Btfc陡-2-甲酸L-苯基丙胺醯胺 實例63 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ------------------：----'^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 406076 __B7_ 五、發明説明（β ) 3- 羥基-4-(3-甲基丁基氧基）啦唾-2-甲酸L-白胺醯胺 實例64 4- (2-乙基丁基氧基）-3-羥吡唾-2-甲酸L-白胺酸I胺 實例65 4- (2-環己基乙基氧基）-3-經帐喷-2-甲酸L-白胺隨胺 實例66 4-(環己基甲基氧基）-3-經眼陡-2-甲酸L-白胺醯胺 實例67 4-環己基氧基-3-羥吡啶-2-甲酸L-白胺醢胺 實例68 3-經基-4-(3-甲氧丙基氧基）B比唯-2-甲酸L-白胺醯胺 實例69 3- 經基-4-(2-笨氧乙基氧基）啦陡-2-甲酸L-白胺醯胺 實例70 4- 乙基氧基-3-經B比唾-2-甲酸D-丙胺醯胺 實例71 4-丁基氧基-3-經眼陡-2-甲酸D-丙胺醯胺 實例72 3-羥基-4-丙基氧基吡啶-2-甲酸D-丙胺醯胺 實例73 3-經基-4-(2-丙基氧基）啦陡-2-甲酸D-丙胺薩胺 實例74 3-羥基-4-(2-甲基丙基氧基）11比陡-2-甲酸D-苯基丙胺醯胺 實例75 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------------ir--：---10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 406076 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 五、發明说明U9 ) 3-經基-4-戊基氧基眼唾-2-甲酸D-苯基丙胺醢胺 實例76 3- 經基-4-(3-甲基丁基氧基）眼唾-2-甲酸L-纈胺醯胺 實例77 4- (2-乙基丁基氧基）-3-翔帐嗤-2-甲酸L-網胺釀胺 實例78 4- (2-環己基乙基氧基）-3-經阳;嗤-2-甲酸L-纈胺醢胺 實例79 4-(環己基甲基氧基）-3-經B比陡-2-甲酸L-絲胺豳胺 實例80 4-環己基甲基氧基-3-經眼唯-2-甲酸L-去甲白胺醯胺 實例81 3-徑基-4-(3-甲氧两基氧基）11比魄-2-甲酸D-丙胺酿胺 實例82 3-經基-4-(2-苯氧乙基氧基）吡啶-2-甲酸D-丙胺釀胺 實例83 6-乙基氧基-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺釀胺 實例84 6-丁基氧基-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醯胺 實例85 3-羥基-6-丙基氧基吡啶-2-甲酸甘胺豳胺 實例86 3-羥基-6-(2-丙基氧基）吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例87 51 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 丨線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局属工消费合作社印裝 406076 A7 _B7 五、發明説明（5D ) 3-經基-6- (2-甲基丙基氧基）帐陡-2-甲酸甘胺_胺 實例88 3-經基-6-戊基氧基帐嗤-2-甲酸甘胺醢胺 實例89 3-經基-6-(3-甲基丁基氧基）帐唯-2-甲酸甘胺醢胺 實例90 6- (2-乙基丁基氧基）-3-經眼唾-2-甲酸甘胺豳胺 實例91 6- (2-環己基乙基氧基）-3-徑帐陡-2-甲酸L-丙胺釀胺 實例92 6-(瑷己基甲基氧基）-3-經帐陡-2-甲酸甘胺醯胺 賁例Θ3 6-瓌己基氧基-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺釀胺 實例94 3-經基-6-(3-甲氧丙基氧基）啦陡-2-甲酸甘胺醢胺 實例95 3-羥基-6-(2-苯氧乙基氧基）帐啤-2-甲酸甘胺醸胺 實例96 6-苯甲基氧基-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例97 6-(4-氣苯甲基氧基）_3_羥吡啶-2-甲酸甘胺醯胺 實例98 6-(4-氧苯甲基氧基）_3_羥吡啶_2-甲酸甘胺醢胺 實例的 52 本紙張尺度適用中與网家標率（CNS ) M規格（21〇><297公釐） ---------1^—--.--tr—---- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 406076 37 五、發明説明（51 ) 3-經基-6-(2,2,2-三氟乙基氧基）nth陡-2-甲酸甘胺醢胺 實例100 6-（2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基氧基）-3-經D|£陡-2-甲酸甘胺 醯胺 實例101 3-經基-4-嗎咐基Dbb唯-2-甲酸甘胺酿胺 實例102 3-徑基-4-六氫Dtl：唯基Dtfc唯-2-甲酸甘胺醣胺 實例103 3- 經基-4-IF比略喷基DH；嗤-2-甲酸甘胺醢胺 實例104 4- 二甲基胺基-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例105 5- 氣-3-羥吡啶-2-甲酸甘胺醢胺 實例106 5-氣基-3-羥啦唾-2-甲酸甘胺酿胺 實例107 3-徑基-6-六氫Ufcb陡基Dtfc陡-2-甲酸甘胺醯胺 實例108 3-經基-6-嗎啉基唯-2-甲酸甘胺醯胺 實例109 5-羧基-3-羥吡啶-2-甲酸N-(羧甲基）醯胺 實例110 5- ( (1-己基氧基）羰基）-3-羥Btt啶-2-甲酸N-(羧甲基）_胺 ----------^------1T-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 53 406076 A7 B7 五、發明説明（52 ) 實例111 N- (3-控基-1-氧基nth陡-2-鑛基）甘胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) a) N-(3-經眼陡-2-羰基）甘胺酸甲酷 將3-經眼陡-2-甲酸（6.96克，50毫莫耳）、6.28克甘 胺酸甲酷鹽酸鹽、6.4奄升N-乙基嗎咐和13.53克1-經基-1 H-苯並三唑懸浮於300奄升無水二氯甲烷中，於or：,將含 有10.83克DCC (=N, N ’ -二環己基羰二亞胺）之50毫升二氮甲 烷加入此懸浮液中。12小時後，將混合液過濾，濾液Μ水 和NaHC〇3飽和水溶液洗之。乾燥，濃縮，得到7.33克（70 %)N-(3-羥吡啶-2-羰基）甘胺酸甲酯，熔點59-61TC (醋酸 乙酯/庚烷），參考實例lc)。 b) N-(3-羥基-1-氧基吡啶-2-羰基）甘胺酸甲酯 將N- (3-羥基-2-羰基）甘胺酸甲酯（7.33克，34. 9奄萁 耳）溶於200奄升二氯甲烧中，於此溶液中加入12.42克（72 毫莫耳）間氣過氧苯甲酸。24小時後，過滤混合液。滤液 以水和NaHCOa溶液洗並濃縮之。殘留物以醋酸乙酿/庚烷（ 3:1)進行層析法，得到0.8克（10%) N- (3-經基-1-氧基η比 啶-2-羰基）甘胺酸甲酯，圼無色結晶型；溶點126-128°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 c) 欏題化合物之製得係將N- (3-羥基-1-氧基吡唯-2-羰 基）甘胺酸甲酯（0.2克，0.9毫莫耳）溶於5毫升四氫呋喃和 10毫升乙酵中並加入1.5毫升1N氣氧化納水溶液。4小時後 ，將混合液真空濃縮，殘留物混於10奄升水中；有機相Μ 二氯甲烷萃取之。小心地Μ鹽酸將水相酸化至pH 3並冷卻 之。產生圼無色結晶型之標題化合物（0.078克，42%), 54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） __i〇QQ76 b7 五、發明説明（53 ) 熔點1861 (從強酸水溶液）。 實例112 3-疏眼陡-2-甲酸N-(後甲基）酿胺 a) 3-疏D|£唾-2-甲酸 根據 E. Sucharda，Cz· Troszkiewiczowna，Roczniki Chemiji 1932, 493製備之 〇 b) 3-醃B比陡-2-甲酸N-((甲氧辦基）甲基）醯胺 將1.69克3-疏阳;唾-2-甲酸溶於20毫升DMF中，於室溫 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 和攪拌下，相繼加入7.5毫升N-乙基嗎啉、1.7克1-羥基-1 H-苯並三唑、5克N-環己基-Ν’-(2-嗎咐乙基）-羰二亞胺甲 基對甲苯磺酸酯和4. 3克甘胺酸甲酯鹽酸鹽。於搜拌12小 時後，將混合液分配於氣化銨飽和水溶液和二氯甲烷中， 乾燥有機相，真空濃縮；殘留物於矽凝膠（溶離液：醋酸 乙酯/庚烷）上利用層析法予以純化；得到0.65克無色结晶 , '塔點178-179°C (醋酸乙酿/庚烷）。c) 將226毫克上面 化合物溶於20毫升1,4-二晖焼中並加入1.1奄升1M LiOH水 溶液。於室溫搅拌數小時後，以醋酸酸化混合液並Μ二氯 甲燒萃取數次；乾燥有機相，真空濃縮。殘留物於矽凝膠 (溶離液：醋酸乙酯/醋酸）上利用層析法予以純化。得到 25毫克無色結晶，熔點252-254=0 (自2-丙酵）。 實例113 3-經Β奎啉-2-甲酸Ν-(羧甲基）醯胺 a) Μ乙醢丙酮和2-硝基苯甲醯氯製得3-(2-硝基苯甲釀 基）乙醢丙_，溶點69Τ：;參考J. Pract. Chem. 1987， 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4〇6〇7β 五、發明説明（5〇 329, P.1063;收率29%0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) b) Ma)產物，於鹼性條件（KOH/水，Smiles重排作用）下 ，製得2-乙酺[基-3-經D奎啉，熔點105=0:參考J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782；收率53%〇 c) 以b)產物，使用溴甲苯（碳酸鉀/丙嗣）製得2-乙醯基-3-苯甲基氧咬咐，收率52%。 ^-NMR (CDCla) ： δ = 2.89 (s, 3 Η), 5.25 (s, 2 Η), 7.38 (m, 3 Η), 7.58 (m, 5 Η), 7·70 (m, 1 Η), 8.08 (m, 1 Η). d) Me)產物，使用次氯酸鉀（二枵焼/水）製得3-苯甲基 氧喹咐-2-甲酸，油狀粗產物，收率47%。 "H-NMR (CDCla)：δ = 5.40 (s， 2 Η)， 7.40 (m, 3 Η)， 7.63 (m, 4 Η), 7.75 (m, 2 Η), 8.07 (m, 1 Η). e) Md)產物，使用三乙胺/氯甲酸乙酯（混合酐法）和甘 胺酸苯甲酿甲苯磺酸鹽製得3-苯甲基氧B奎啉-2-甲酸N-(( 笨甲基氧羰基）甲基）酿胺，油狀粗產物，收率64%。 ^-NMR (CDCla) ： δ = 4.40 (d, 2 Η) , 5.25 (s, 2 Η)， 5.35 (s, 2 Η), 7·10至7.75 (m， 14 H)， 8.10 (m, 1 Η) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .7.28 (t, 1 H). f) 將產物e)在含有Pd/C (10%)的甲醇溶液之氫化反應容 器中進行氫化反應，製得檷題化合物，熔點191°C(自鹽酸 水溶液），收率40%。 Μ類似實例113之法製備下面實例： 實例114 56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) N-(3-羥基-6-甲氧Π奎啉-1-羰基）甘胺酸 實例115 N-(6-乙基氧基-3-羥D奎咐-2-羰基）甘胺酸 實例116 N- (6- (1-丁基氧基）-3-羥喳咐-2-羰基）甘胺酸 實例117 N- (6- (1-己基氧基）-3-羥喹咐-2-羰基）甘胺酸 實例118 N-(3-羥基-6-(1-辛基氧基）喹啉-2-羰基）甘胺酸 實例119 N- (6- (1-癸基氧基）-3-經1¾啉-2-_基）甘胺酸 實例120 N-(3-經基-6-((2,2,2-三氟乙基）氧基）II奎咐-2-鑛基）甘胺 酸 實例121 N-(3-經基-6-((2,2,3,3,3-五氟丙基）氧基奎啉-2-擴基） 甘胺酸 實例122 N-(6-((2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基）氧基）-3-羥喹咐-2-羰 基）甘胺酸 實例123 N-(6-氯-3-經哇啉-2-辦基）甘胺酸 實例124 N- (6-溴-3-羥喹咐-2-羰基）甘胺酸 57 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） II —裝 訂 I I -線 • * t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 406076 B7 五、發明説明（56 ) 實例125 N- (3-羥基-6- (4-苯基磺醯基））哇啉-2-羰基）甘胺酸 實例126 N- (6- ( (4-氟笨基）磺醯基）-3-羥喹咐-2-羰基）甘胺酸 實例127 N-(6-苯甲基氧基-3-羥B奎啉-2-羰基）甘胺酸 實例128 N-(6-(4-氟苯甲基氧基）-3-經Π奎咐-2-鑛基）甘胺酸 實例129 Ν-(7-丁基氧基-3-徑喹啉-2-羰基）甘胺酸 實例130 Ν-(7-苯甲基氧基-3-經D奎咐-2-鑛基）甘胺酸 實例131 Ν-(6-(順-3-己烯基-1-氧基）-3-羥Β奎啉-2-羰基）甘胺酸 實例132 N- (6-(反-3-己稀基-1-氧基）-3-羥B奎咐-2-糠基）甘胺酸 ---------—裝------訂-----·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. I公4繼〇麴 、申請專利範圍 下式Ϊ之化合物 Λ 8 Β8 CS D8 專利申請案第83112023號 ROC Patent Appln. No.83112023 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. (民國87年12月8日送呈） (Submitted on December S ,1998)
    (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 Q 為0或S, X 為Ο, Υ 為 CR3, m 為Q或1， A 為-CH2-基， B 為-C〇2H， R1爲氫或（C1-C4)-烷氧基， R2和R3係爲氫，或與帶有這些基團的吡啶一起形成喹 啉環，以及 R4 爲氫，包括生理上具活性之鹽。 5 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） ABCD
    406076 六、申請專利範圍 2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，式中 Q 為S, X 為0, Y 為 CR3, m 為0, A 為-CH2-基， B 為-C〇2H, R1為氫.及. R2、R3和R4為氫。 • · · 3. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，式中 Q 為0， X 為0 , Υ 為CR3 , m 為0 , A 為-CH a - B 為-CO2H, R1 為氫，及 R2和R3,與帶有這些基團的Hth咱一起，形成_啉環 ，及 « R4 為M。 6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） J -I - - - - - — .1^1 — - I II— > 士j/. II - - - In -- --- - - X» 、νβ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4060Ϊ6 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於抑制膠蛋白 生合成。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其作爲脯胺醯基羥 化酶之抑制劑。 6. 拫據申請專利範圍第1項之化合物，其作爲纖維抑制劑 角° 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於製造對抗纖 維變性病症之醫藥品〇 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於製造對抗肝 纖維變性病症之醫藥品。 9. 根據申請專利範圔第1項之化合物，其用於製造對抗肺 纖維變性病症之醫藥品。 m根據申請專利範圍第1項之化合物，其用於製造對抗皮 膚纖維變性病症之醫藥品。 江一種用於製造根據申請專利範圍第1項之化合物的方法 ，其式中Α爲經取g之亞烷基，Β爲C〇2H，Υ爲CR3及m爲0 和1，其係利用 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇><297公釐） n m ^^1 ^^1 n I I -I I 111 ^^1 ^^1 n . * . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) AS B8 C8 D8 406076 申請專利範圍 11) 式II (R11為H)啦陡-2-甲酸類與式IIJ胺觀類反 應以泡成式IV醯胺醋類；或 12) 於胺基分解條件下，將式I ID比唆-2-甲酸類（R1: 為低級燒基）反應以形成式IV化合物； 請 先 鬩 讀 背 © 之 注
    CO,R h2n-a-co2r12 2·)
    項 再 填 寫 ? 頁 及 ii) 從式IV醋類釋出式I和v化合物； '訂 OR i ) R IV 〇 ,nh-a-co2r
    經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適當時，iii)利用式V化合物之烷化作用製備式IV化合物
    NH-A-C0 XR 10
    6 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） OI 6 ο € '888 -BCD
    iv) 申請專利範圍 其中x為釋離基，特別是鹵素、os〇2m@或jds〇2苯 基，及，適當時， 將式I、V或IV化合物轉化為其啦咱N-氧化物（I’ 或VI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 3
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 修正#, η A7 B7 經濟部中央襟準局β：工消費合作，社印製 …郭伸請^83112023號 ROC Patent A卯In. No.83112023 中文說明書修£1：-附件五 Amended Pages of the Chinese Specification - EncLV (民國85年9月丨1日修:0¾¾¾) (Amended k Submitted on September // , 1996) 耳）油狀產物。將後者溶於100奄升二氯甲焼中，然後，於 25*0,携伴下，分數次加入12.5克3-氯-過氧苯甲酸（50奄 莫耳），然後携伴混合液1小時。通入截氣，以吸滅法過滤 分離沉濺下來的妓鹽，以二氯甲烷洗之；第二次通入氨氣 ，過漶分離少量结晶物質，將瀘液真空濃縮；殘留物Μ異 丙链處理。得到8.0克產物。 c) 3-苯甲氧基-4-甲氧基-2-甲基Bfct陡1-氣化物 於25¾.搜拌下，將8克（32毫莫耳）上面化合物分數 次引入含有甲酵納（0.83克（36毫莫耳）Na)之200奄升甲酵 溶液中。將混合液回流加熱2小時後，MTLC (醋酸乙酿/甲 醇=5:1)檢測顯示20%轉換已發生。加入5.7毫升（32奄 莫耳）30%Na0Me之甲酵溶液，將混合液加熱至沸騰4小時； 再次加入同量的NaOMe溶液並將混合液再加熱至沸騰;4小時 - . ' . . 。俟混合液冷卻至25T後，％其真空漉縮，加100奄升水 於殘留物中；Μ夸此一混合液萃取三次，每次使用1〇〇奄升 二氯甲烷，乾燥有槭相，濃縮，殘窗物以異丙酸结晶化。 • · . · · · · 得到6.0克產物，溶點84-86C。 d) 3-苯甲氧基-2-理甲基-4-甲氧帐喷 將6.0克（25.5奄莫耳）上面N-氧化物溶於20奄升冰醋 酸中，然後，於80C,搅拌下，逐滴加入30奄升醋鈕酐， 混合液於90*0加熱1小時。以TLC(醋酸乙酿/甲酵=5:1) 檢測顯示20%轉換已發生。再於120eC加熱30分鐘後，反應完 全。將混合液冷卻至801,加入15毫升甲醇；接蓍將混合 液加熱至沸騰15分鐘然後以活性碳澄清之並將其真空濃縮 42 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 表紙張尺度it用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0'〆297公釐）
    I公4繼〇麴 、申請專利範圍 下式Ϊ之化合物 Λ 8 Β8 CS D8 專利申請案第83112023號 ROC Patent Appln. No.83112023 修正之申請專利範圍中文本-附件一 Amended Claims in Chinese - Enel. (民國87年12月8日送呈） (Submitted on December S ,1998)
    (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中 Q 為0或S, X 為Ο, Υ 為 CR3, m 為Q或1， A 為-CH2-基， B 為-C〇2H， R1爲氫或（C1-C4)-烷氧基， R2和R3係爲氫，或與帶有這些基團的吡啶一起形成喹 啉環，以及 R4 爲氫，包括生理上具活性之鹽。 5 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐）
TW083112023A 1993-12-30 1994-12-22 Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals TW406076B (en)

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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19650215A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1998047524A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Curators Of The University Of Missouri Gastrin receptor-avid peptide conjugates
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU6049199A (en) 1998-09-16 2000-04-03 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl)phenyl acetamides with (derivatised) hydroxyalkyl derivatives on the pyridine ring
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
EP1516874B1 (en) 1999-07-20 2015-08-19 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US20030018052A1 (en) 1999-07-20 2003-01-23 Ricks Michael J. Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
AU780698B2 (en) 1999-07-20 2005-04-14 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
FR2803592A1 (fr) 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN100522946C (zh) 2001-12-06 2009-08-05 法布罗根股份有限公司 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化
CN101664409A (zh) * 2001-12-06 2010-03-10 法布罗根股份有限公司 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7226577B2 (en) * 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
US8420050B2 (en) * 2003-01-13 2013-04-16 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
CA2528232C (en) 2003-06-06 2010-05-25 Fibrogen, Inc. Novel nitrogen-containing heteroaryl compounds and their use in increasing endogenous erythropoietin
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
NZ545747A (en) * 2003-08-06 2010-06-25 Senomyx Inc T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
US8703795B2 (en) 2005-03-02 2014-04-22 Fibrogen, Inc. Thienopyridine compounds, and methods of use thereof
MX2007016160A (es) 2005-06-15 2008-03-07 Fibrogen Inc Uso de moduladoers de hif-1 alfa para el tratamiento contra el cancer.
EP2044028B1 (en) 2006-01-27 2012-05-16 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds that stabilize hypoxia inducible factor (hif)
WO2007101204A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
US7745461B1 (en) 2006-02-27 2010-06-29 Alcon Research, Ltd. Method of treating dry eye disorders
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
WO2007114612A1 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Lg Electronics Inc. A method and apparatus for decoding/encoding a video signal
WO2007115315A2 (en) * 2006-04-04 2007-10-11 Fibrogen, Inc. Pyrrolo- and thiazolo-pyridine compounds as hif modulators
DK3357911T3 (da) 2006-06-26 2022-07-04 Akebia Therapeutics Inc Prolylhydroxylaseinhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse
ES2393326T3 (es) * 2006-12-18 2012-12-20 Amgen, Inc Compuestos basados en azaquinolona que presentan actividad inhibidora de prolil hidroxilasas, composiciones y usos de los mismos
TW200845991A (en) 2007-01-12 2008-12-01 Smithkline Beecham Corp N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
ES2442847T3 (es) * 2007-04-18 2014-02-13 Amgen, Inc Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa
ES2446418T3 (es) * 2007-04-18 2014-03-07 Amgen, Inc Derivados de indanona que inhiben la prolil hidroxilasa
AU2008248165B2 (en) * 2007-05-04 2011-12-08 Amgen Inc. Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
WO2008137060A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Amgen Inc. Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
US8962530B2 (en) * 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
WO2010056767A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors
WO2011048611A1 (en) 2009-10-07 2011-04-28 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel fused pyridazine derivatives
TWI500623B (zh) 2009-10-13 2015-09-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮
IN2012DN04950A (zh) * 2009-11-06 2015-09-25 Aerpio Therapeutics Inc
US8541430B2 (en) 2009-11-27 2013-09-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Fused thiazolo and oxazolo pyrimidinones
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US8669370B2 (en) * 2011-01-26 2014-03-11 Sanofi Substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives and their use as pharmaceuticals
WO2012106472A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) hydroxylase
US20120329836A1 (en) 2011-06-06 2012-12-27 The Ohio State University Methods for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (zh) 2011-06-06 2018-03-17
AU2013229922B2 (en) 2012-03-09 2017-09-28 Fibrogen, Inc. 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as HIF hydroxylase inhibitors
HUE034409T2 (en) 2012-07-16 2018-02-28 Fibrogen Inc Process for the preparation of isoquinoline compounds
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
EP2872488B1 (en) 2012-07-16 2018-08-22 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
NZ708605A (en) 2012-12-24 2016-07-29 Cadila Healthcare Ltd Novel quinolone derivatives
AU2014209319B2 (en) 2013-01-24 2018-04-19 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
US11857543B2 (en) 2013-06-13 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
CR20200220A (es) 2013-11-15 2020-11-18 Akebia Therapeutics Inc FORMAS SÓLIDAS DE ÁCIDO {[5-(3-CLOROFENIL)-3-HIDROXIPIRIDIN-2-CARBONIL]AMINO}ACÉTICO, COMPOSICIONES, Y USOS DE LAS MISMAS (Divisional 2016-0222)
JP2018502882A (ja) 2015-01-23 2018-02-01 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッドＡｋｅｂｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． ２−（５−（３−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシピコリンアミド）酢酸の固体形態、その組成物及び使用
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
MX2017012460A (es) 2015-04-01 2018-01-30 Akebia Therapeutics Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de la anemia.
JP7142406B2 (ja) 2017-05-09 2022-09-27 カインド ファーマシューティカル インドリジン誘導体及びその医学的応用
CN107417605A (zh) * 2017-08-02 2017-12-01 江苏艾立康药业股份有限公司 作用于脯氨酰羟化酶的吡啶衍生化合物
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
EP3805204A4 (en) * 2018-05-24 2021-12-15 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. METHOD OF MANUFACTURING AN ALKINYLPYRIDINEPROLYLHYDROXYLASE INHIBITOR
US20220264877A1 (en) * 2019-07-05 2022-08-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN112979541B (zh) * 2019-12-17 2022-11-11 浙江大学 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用
JP2023537611A (ja) * 2020-08-14 2023-09-04 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及び使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
NO945084D0 (no) 1994-12-29
ATE150749T1 (de) 1997-04-15
MY131657A (en) 2007-08-30
CN1126203A (zh) 1996-07-10
GR3023635T3 (en) 1997-08-29
AU8179094A (en) 1995-07-06
CA2138929A1 (en) 1995-07-01
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CZ332494A3 (en) 1996-07-17
NO945084L (no) 1995-07-03
PL306590A1 (en) 1995-07-10
DK0661269T3 (da) 1997-10-13
US5620995A (en) 1997-04-15
JP4306812B2 (ja) 2009-08-05
ES2102132T3 (es) 1997-07-16
AU697015B2 (en) 1998-09-24
DE59402222D1 (de) 1997-04-30
SG48088A1 (en) 1998-04-17
NO302470B1 (no) 1998-03-09
EP0661269A1 (de) 1995-07-05
JPH07242635A (ja) 1995-09-19
KR950017970A (ko) 1995-07-22
RU94045141A (ru) 1996-10-10
IL112173A0 (en) 1995-03-15
HK1006841A1 (en) 1999-03-19
EP0661269B1 (de) 1997-03-26

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