DE4344958A1 - Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
- Publication number
- DE4344958A1 DE4344958A1 DE19934344958 DE4344958A DE4344958A1 DE 4344958 A1 DE4344958 A1 DE 4344958A1 DE 19934344958 DE19934344958 DE 19934344958 DE 4344958 A DE4344958 A DE 4344958A DE 4344958 A1 DE4344958 A1 DE 4344958A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- cycloalkyl
- carbamoyl
- aryloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre
Herstellung und ihre Verwendung als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase und
ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von fibrotischen
Erkrankungen.
Verbindungen, die die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken
eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der
kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird
proteingebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw.
Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren
unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfähiges, unterhydroxyliertes
Kollagenmolekül, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulären
Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem
nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch
abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des
extrazellulär abgelagerten Kollagens.
Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Substanzen in der
Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maßgeblich
zum Krankheitsbild beiträgt. Hierzu gehören u. a. Fibrosen der Lunge, Leber und
Haut (Skleroderma) sowie die Atherosklerose.
Es ist bekannt, daß das Enzym Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2,5-
dicarbonsäure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138
(1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in
sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al.,
Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
Auch Prodrugs der Pyridin-2,4(5)-dicarboxylate sind bekannt. Diese sind in den
älteren deutschen Anmeldungen P 42 33 124.2, P 42 38 506.7 und
P 42 09 424.0 beschrieben.
N-Oxalylglycine als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase sind aus J. Med. Chem.
1992, 35, 2652-2658 (Cunliffe et al.) und EP-A-0 457 163 bekannt.
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid ist aus G. Yolles et al. in: Bull. Soc.
Chim. Fr. 1965, 8, 2252-2259 bekannt. Hydroxyisochinoline- und
Hydroxycinnolincarbonsäureglycylamide sind aus Biochem. Soc. Trans. 1991,
19, 812-815 (Franklin et al.) bekannt.
Es bestand die Aufgabe, neue Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase zu finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
in welcher
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3-Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁- C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃- C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇- C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo- (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁- C₈)Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)- alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁-C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)- Hydroxyalkoyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C1-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)- Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N- (C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)- Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino- (C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di- (C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino- (C₁-C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ können eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind,
o = 3, 4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
vorzugsweise zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin-Ring bilden, oder insbesondere
R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin- Ring bilden,
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f + 1),
x = 0 bis 3,
h = 3 bis 6 bedeuten
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3-Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁- C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃- C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇- C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo- (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁- C₈)Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)- alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁-C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)- Hydroxyalkoyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C1-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)- Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N- (C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)- Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino- (C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di- (C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino- (C₁-C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ können eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind,
o = 3, 4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
vorzugsweise zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin-Ring bilden, oder insbesondere
R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin- Ring bilden,
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f + 1),
x = 0 bis 3,
h = 3 bis 6 bedeuten
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
Unter Aryl wird insbesondere Phenyl und Napthyl, unter Heteroaryl insbesondere
Pyridyl, Picolyl oder Thienylmethyl, unter Cycloalkyl vorzugsweise Cyclohexyl
und unter Halogen insbesondere Fluor und Brom verstanden.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Die Salzbildung mit basischen Reagenzien kann ein- oder zweifach an der
Carboxylat-Funktion und/oder an der aciden phenolischen OH-Gruppe erfolgen.
Zur Anwendung kommende Reagenzien sind beispielsweise Alkoholate,
Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydrogenphosphate, Metallorganyle
der Alkali- und Erdalkalielemente, der Elemente der 3. und 4. Hauptgruppe des
Periodensystems und der Elemente der Übergangsmetalle,
Amine, ggf. 1- bis 3-fach substituiert mit (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C₁-C₈)-Alkyl, welches 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy,
beispielsweise Tromethan, (Tris-Puffer), 2-Aminoethanol, 3-Aminopropanol, Hydroxylamin, Dimethylhydroxylamin, 2′-Methoxy-ethylamin, 3-Ethoxypropylamin, und
basische Aminosäuren und -derivate, wie Aminosäureester, Histidin, Arginin und Lysin und deren Derivate, sowie
Arzneimittel, die eine basische Gruppe enthalten, wie beispielsweise ®Amiloxid, ®Verapanil und Betablocker.
Amine, ggf. 1- bis 3-fach substituiert mit (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C₁-C₈)-Alkyl, welches 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy,
beispielsweise Tromethan, (Tris-Puffer), 2-Aminoethanol, 3-Aminopropanol, Hydroxylamin, Dimethylhydroxylamin, 2′-Methoxy-ethylamin, 3-Ethoxypropylamin, und
basische Aminosäuren und -derivate, wie Aminosäureester, Histidin, Arginin und Lysin und deren Derivate, sowie
Arzneimittel, die eine basische Gruppe enthalten, wie beispielsweise ®Amiloxid, ®Verapanil und Betablocker.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, gemäß Formel I, zuzüglich
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid zur Anwendung als Arzneimittel.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
X = O,
Y = CR³,
m = 0,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[-CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵ bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, CN, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)- Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, (C₁-C₄)- alkylcarbamoxyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈) -Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NR′R′′, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁- C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH- CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R¹ und R² oder R² und R³ können eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁ )-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel D
X = O,
Y = CR³,
m = 0,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[-CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵ bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, CN, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)- Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, (C₁-C₄)- alkylcarbamoxyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈) -Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NR′R′′, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁- C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH- CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R¹ und R² oder R² und R³ können eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁ )-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel D
OZ (D),
wobei Z für [CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E steht,
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen substituierten Heteroaryl-Rest oder einen substituierten
(C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet,
wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH=CH- CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel Z, wobei Z in der obigen Bedeutung steht, aber v ≠ 0 ist, und
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R′ und R′′ gemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6,
x = 0 bis 3, und
n = 3 oder 4 ist.
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH=CH- CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel Z, wobei Z in der obigen Bedeutung steht, aber v ≠ 0 ist, und
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R′ und R′′ gemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6,
x = 0 bis 3, und
n = 3 oder 4 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
X = O,
Y = CR³,
m = 0,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D- Isomeres,
B = CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-(C₇-C₁₂)-Phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, bedeutet und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅- C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x- CfH(2f+1-g)Fg, -NR′R′′, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)- Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenyl(alkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, bedeutet oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅- C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)- alkoxy steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel D bedeutet
X = O,
Y = CR³,
m = 0,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D- Isomeres,
B = CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-(C₇-C₁₂)-Phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, bedeutet und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅- C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x- CfH(2f+1-g)Fg, -NR′R′′, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)- Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenyl(alkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, bedeutet oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅- C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)- alkoxy steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel D bedeutet
OZ (D),
in der Z -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E, bedeutet,
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0,1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁- C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel Z bedeutet, worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1
sind.
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0,1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁- C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel Z bedeutet, worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1
sind.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Prodrugs zu den Verbindungen der Formel (I),
die eine Hemmung der Kollagenbiosynthese in vivo durch Freisetzung von
Verbindungen der Formel I oder deren Salzen bewirken.
Schließlich umfaßt die Erfindung auch Prodrugs, die in vivo durch Freisetzung
von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen eine inhibitorische Wirkung
auf die Prolyl-4-hydroxylase bewirken.
Prodrug-Gruppierungen sind chemische Gruppen, die in vivo
- - zur Carboxylatgruppe der Verbindungen der Formel I umgewandelt werden und/oder
- - vom Amid-N-Atom abgespalten werden können und/oder
- - zu einem Pyridinring umgewandelt werden können.
Die in Betracht kommenden Prodrug-Gruppen sind dem Fachmann bekannt.
Insbesondere sind folgende Prodrug-Gruppierungen genannt:
für die Carboxylatgruppe Ester-, Amid-, Hydroxymethyl- und Aldehydgruppen und deren Abkömmlinge für das Pyridin-N-Atom N-Oxide und N-Alkylderivate und für den Pyridinring 1,4-Dihydropyridin-Derivate.
für die Carboxylatgruppe Ester-, Amid-, Hydroxymethyl- und Aldehydgruppen und deren Abkömmlinge für das Pyridin-N-Atom N-Oxide und N-Alkylderivate und für den Pyridinring 1,4-Dihydropyridin-Derivate.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Inhibierung der
Kollagenbiosynthese.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur
Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur
Anwendung als Fibrosuppressiva.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen
A - B = -(CH₂)1-4-CO₂H bedeutet, erfolgt, in dem
- i1) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel IV umgesetzt werden, oder
- i2) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R¹¹ = niedrig Alkyl) unter den
Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel IV
umgesetzt werden; und
- ii) die Verbindungen der Formeln I und V aus ihren Estern der Formel IV freigesetzt werden.
Die Umsetzungen i1), i2) und ii) können mit Verbindungen, in denen R¹¹ = H
bedeutet oder mit Verbindungen, in denen R¹¹ eine O-Schutzgruppe bedeutet,
durchgeführt werden.
Geeignete Schutzgruppen, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind
beispielsweise Methyl, Ethyl, MEM, MOM, Benzyl, 4-MeO-benzyl oder 3,4-
Dimethoxybenzyl.
Weitere Schutzgruppen und die Bedingungen ihrer Abspaltung (Überführung von
Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel I sind von Theodoro W.
Greene, Peter G.M. Wuts, in Protective Groups in Organic Synthesis, Second
Edition 1991, John Wiley, Kapitel 2 und 3 beschrieben.
R¹⁰ = R⁴ oder PG,
R¹¹ = H, (C₁-C₃)-Alkyl, PG
R¹² = H, (C₁-C₃)-Alkyl
R¹¹ = H, (C₁-C₃)-Alkyl, PG
R¹² = H, (C₁-C₃)-Alkyl
Geeignete Verfahren zur Amidbildung (Umsetzung ii) sind die Methoden der
Carbonylaktivierung und die aus der Peptidchemie bekannten
Kondensationsreaktionen.
An Reagenzien zur Carbonsäureaktivierung können die dem Fachmann
bekannten Substanzen, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid,
Chlorameisensäureester-Derivate oder N,N′-Carbonyldimidazol Verwendung
finden. Die aktivierten Derivate der Verbindungen der Formel II werden nach
Herstellung in situ mit den Amidderivaten der Formel III umgesetzt.
Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise N,N′-
Dicyclohexylcarbodiimid, N-Hydroxy-1H-benzotriazol oder N-Ethylmorpholin.
Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrachlormethan, Butylacetat,
Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Acetonitril,
N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan
und/oder Pyridin.
Zur Herstellung von in 4-Position substituierten Derivaten (R¹) können die aus
EP-A-0 304 732, EP-A-0 321 385 und EP-A-0 208 452 bekannten
2-Hydroxymethylpryridine der Formel VIa als Zwischenprodukte Verwendung
finden.
Wie dort beschrieben, werden in analoger Weise auch die 3-O-Benzylderivate
der Formel VIb erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VIa und VIb wurden mit einem Oxidationsmittel,
vorzugsweise mit KMnO₄ in wäßrigem alkalischen Milieu, zu den Pyridin-2-
carbonsäurederivaten der Formel II (R¹⁰ = PG) umgesetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften und zeigen insbesondere antifibrotische
Wirksamkeit.
Die antifibrotische Wirkung kann im Modell der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten
Leberfibrose bestimmt werden. Dazu werden Ratten mit CCl₄ (1 ml/kg) - gelöst
in Olivenöl - zweimal wöchentlich behandelt. Die Prüfsubstanz wird täglich,
gegebenenfalls sogar zweimal täglich per os oder intraperitoneal - gelöst in
einem geeigneten verträglichen Lösungsmittel - verabreicht. Das Ausmaß der
Leberfibrose wird histologisch bestimmt und der Anteil Kollagen in der Leber per
Hydroxyprolinbestimmung - wie bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f.
(1967)) beschrieben - analysiert. Die Aktivität der Fibrogenese kann durch
radioimmunologische Bestimmung von Kollagenfragmenten und
Prokollagenpeptiden im Serum bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind in diesem Modell in Konzentration 1 bis 100 mg/kg wirksam.
Die Aktivität der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung des
N-terminalen Propeptids des Kollagen Typ-III oder der N- bzw. C-terminalen
Quervernetzungsdomäne des Kollagen-Typ-IV (7s-Kollagen bzw. Typ-IV-Kollagen
NC₁) im Serum bestimmt werden.
Zu diesem Zweck wurden die Hydroxyprolin-, Prokollagen-III-Peptid-, 7s-
Kollagen- und Typ-IV-Kollagen-NC-Konzentrationen in der Leber von
- a) unbehandelten Ratten (Kontrolle)
- b) Ratten, denen Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurden (CCl₄-Kontrolle)
- c) Ratten, denen zunächst CCl₄ und anschließend eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde
gemessen (diese Testmethode wird beschrieben von Rouiller, C., experimental
toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, 5. 335 bis 476, New
York, Academic Press, 1964).
Die Verbindungen der Formel I können als Medikamente in Form von
pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls mit
verträglichen pharmazeutischen Trägern enthalten. Die Verbindungen können als
Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche
diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder
parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder
anorganischen Träger, wie z. B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,
Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1 bis 25 mg/kg/Tag,
vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,01 bis 5
mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 2,5 mg/kg/Tag, insbesondere 0,5 bis 1,0
mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch
erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese
Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
Zu 1,76 g (44 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 35 ml wasserfreiem
N-N-Dimethylformamid gab man bei 25°C 2,78 g (20 mmol) 3-Hydroxypyridin-
2-carbonsäure. Man rührte 1 Stunde bei 25°C, gab 5,06 ml (44 mmol)
Benzylchlorid hinzu, erhitzte 2 Stunden zum Sieden, kühlte auf 25°C, engte im
Vakuum ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, extrahierte zweimal mit
Wasser, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum der
organischen Phase wurde das braune Rohprodukt mit n-Heptan/Ethylacetat (1 : 1)
an Kieselgel chromatographiert. Die so erhaltenen 2,46 g (17 mmol) des
Benzylesters wurden in Tetrahydrofuran/Methanol (2 : 1) mit 17 ml (17 mmol) 1N
Natronlauge verseift. Nach 48 Stunden bei 25°C gab man Zitronensäure zu,
engte im Vakuum ein und chromatographierte mit Ethylacetat/Methanol (1 : 1) an
Kieselgel. Man erhielt 1,38 g Produkt in Form blaßgelber Kristalle, Fp. 64-66°C.
1,38 g (6 mmol) der vorstehenden Carbonsäure wurden in 30 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran bei 0°C 30 Minuten mit 1,7 ml (12,1 mmol) Triethylamin
gerührt. Dann gab man 0,81 ml (66 mmol) Pivaloylchlorid zu, rührte 3 Stunden
bei 0°C, gab 0,92 g (6,6 mmol) Glycinmethylester-Hydrochlorid und 0,85 ml
(6 mmol) Triethylamin zu, rührte 1 Stunde bei 0°C, erwärmte auf 20°C, engte
im Vakuum ein, nahm den Rückstand in 100 ml Ethylacetat auf, extrahierte mit
gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung,
engte nach dem Trocknen im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch
Flash-Chromatographie mit Ethylacetat/Methanol (10 : 1) an Kieselgel. Man erhielt
1,02 g blaß rosa gefärbtes Öl.
1,02 g (3,4 mmol) des vorstehenden Benzylesters wurden in 50 ml Methanol
gelöst, mit 50 mg Pd/C (10% Pd) versetzt und in einer Schüttelente hydriert bis
keine Wasseraufnahme mehr erfolgte (Ausnahme ca. 60 ml Wasserstoff). Man
filtrierte über Celite, engte im Vakuum ein, reinigte den Rückstand durch Flash-
Chromatographie mit Ethylacetat/n-Heptan (3 : 1) an Kieselgel und erhielt 580 mg
farblos kristallines Produkt, Fp. 59-61°C.
d) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,45 g (2,1 mmol) des
vorstehenden Methylesters in 15 ml Tetrahydrofuran/Methanol (21 : 1) gelöst und
mit 5 ml 1 N wäßriger Natronlauge versetzt wurden. Man rührte 24 Stunden bei
20°C, engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Wasser auf und säuerte
mit 2N Salzsäure auf pH 3-4 an. Hierbei kristallisierte das Produkt in Form
farbloser Kristalle, die nach Absaugen in der IR-Trocknungsapparatur von
Wasserresten befreit wurden. Man erhielt 185 mg der Titelverbindung,
Fp. 182-174°C.
2,78 g (20 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure wurden in 80 ml
wasserfreiem Tetryhydrofuran suspendiert, mit 2,72 g (20 mmol)
β-Alaninmethylester-Hydrochlorid, 2,55 ml (20 mmol) N-Ethylmorpholin und
5,41 g (40 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol versetzt, auf 0°C abgekühlt und
mit 4,33 g (21 mmol) N,N′-Dicyclohexylcarbondiimid in 20 ml Tetrafuran
versetzt. Dann wurden 70 Minuten bei 0°C und 60 Minuten bei 20°C gerührt,
der ausfallende Feststoff abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, in 100 ml
Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische Phase
getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat/Methanol (5 : 1) an
Kieselgel gereinigt, 1,24 farbloses Öl.
b) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 1,2 g (5,4 mmol) des
vorstehenden Methylesters in 100 ml Ethanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) mit 10 ml
1N wäßriger Natronlauge 5 Stunden bei 20°C verseift wurden. Man engte im
Vakuum ein, nahm in Wasser auf, extrahierte dreimal mit je 25 ml
Dichlormethan. Die wäßrige Phase wurde auf pH 2 angesäuert, der entstandene
Niederschlag abgesaugt und mit kaltem Wasser und mit kaltem Diethylether
gewaschen. Man erhielt 0,6 g der Titelverbindung, Fp. 206°C (Zers.).
200 g (1,6 mol) 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyranon (Maltol) wurden 1 Stunde in
800 ml 2N Natronlauge (1,6 mol) gelöst und mit einer Lösung von 343 g
(237 ml, 2,0 mol) Benzylbromid in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die
DC-Kontrolle zeigte nach 15 Minuten ca. 25% Umsatz. Dann wurde das
Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60°C gerührt, 12 Stunden bei 20°C stehen
lassen, die obere Phase abgetrennt, die untere mit Diethylether extrahiert und
die organischen Phasen gemeinsam im Vakuum eingeengt. Zu dem erhaltenen
Eindampf-Rückstand gab man 1 l konzentrierten wäßrigen Ammoniak und
500 ml 1,4-Dioxan und erwärmte auf dem Dampfbad. Nach jeweils 60 Minuten
gab man sechsmal je 250 ml Ammoniaklösung nach. Nach 8 Stunden zeigte die
DC-Kontrolle vollständigen Umsatz. Nach dem Abkühlen wurde die untere
braune Phase abgetrennt, das Produkt durch Zugabe von Ethylacetat zur
Kristallisation gebracht, abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 230 g Produkt, Fp. 165-167°C. Aus der wäßrigen Mutterlauge
konnten weitere 45 g Produkt erhalten werden.
21 g (0,098 mol) 3-Benzyloxy-4-hydroxy-2-methylpyridin wurden unter Rühren
bei 25°C in 200 ml Phosphoroxychlorid eingetragen und 7 Stunden rückfließend
erhitzt. Anschließend wurde Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand portionsweise in 1 l Wasser eingetragen, von wenig Ungelöstem
abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert,
die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, mit
Diethylether behandelt, 1 g kristallines Produkt (als Hydrochlorid) abgesaugt,
Fp. 148-150°C und 10 g (43 mmol) öliges Produkt isoliert. Dieses wurde in
100 ml Dichlormethan gelöst, bei 25°C unter Rühren portionsweise 12,5
3-Chlorperbenzoesäure (50 mmol) hinzugegeben und 1 Stunde gerührt. Dann
leitete man Ammoniak-Gas ein, saugte die ausgefallenen Ammoniumsalze ab,
wusch diese mit Dichlormethan, leitete ein zweites Mal Ammoniak-Gas ein,
filtrierte von wenig Kristallinem ab, engte im Vakuum ein und behandelte den
Rückstand mit Diisopropylether. Man erhielt 8,0 g Produkt.
8 g (32 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden unter Rühren bei 25°C
portionsweise in 200 ml methanolische Natriummethylat-Lösung (aus 0,83 g
(36 mmol) Na). Nachdem 2 Stunden rückfließend erhitzt wurde, zeigte die
DC-Kontrolle (Ethylacetat/Methanol = 5 : 1) 20% Umsatz. Man gab 5,7 ml
(32 mmol) 30%ige NaOMe-Lösung in Methanol hinzu, erhitzte 4 Stunden zum
Sieden, fügte die gleiche Menge NaOMe-Lösung noch einmal hinzu und erhitzte
weitere 4 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde im
Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, dreimal mit je
100 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt
und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt
6,0 g Produkt, Fp. 84-86°C.
6,0 g (25,5 mmol) des vorstehenden N-Oxids wurden in 20 ml Eisessig gelöst
und bei 80°C unter Rühren tropfenweise mit 30 ml Acetanhydrid versetzt,
sodann 1 Stunde bei 90°C erhitzt. DC-Kontrolle (Ethylacetat/Methanol = 5 : 1)
zeigte 20% Umsatz. Nach weiteren 30 Minuten bei 120°C war die Reaktion
vollständig. Man kühlte auf 80°C, versetzte mit 15 ml Methanol, erhitzte
15 Minuten zum Sieden, klärte über Aktivkohle, engte im Vakuum ein, fügte den
Rückstand, in wenig Methanol gelöst, zu 200 ml 1,5 N methanolischer NaOH.
Nach 1 Stunde wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser
aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische
Phase über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4,4 g öliges
Rohprodukt, das weiter umgesetzt wurde.
4,4 g (18 mmol) der vorstehenden 2-Hydroxymethylverbindung und 1,6 g
Kaliumhydroxid wurde in 100 ml Wasser gelöst und unter Rühren in 2 Portionen
mit 2,6 g (16,3 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Nach 15 Minuten wurden
1,95 g Kaliumpermanganat hinzugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur
gerührt. Ausgefallenes MnO₂ wurde von der heißen Lösung abgesaugt, zweimal
mit heißem Wasser nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum auf 50 ml eingeengt
und unter Eiskühlung mit konzentriertem HCl auf pH 1 gebracht. Die kristalline
Fällung wurde abgesaugt und getrocknet; 4,6 g Produkt, Fp. 224-225°C.
2,6 g (10 mmol) der vorstehenden Pyridin-2-carbonsäure wurden in 250 ml
wasserfreiem Dichlormethan und 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuan gelöst und
unter Rühren mit 1,4 g (10 mmol) Glycinethylester-hydrochlorid, 2,8 ml
(22 mmol) N-Ethyl-morpholin, 1,5 g (11 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol,
2,3 g (11 mmol) N-N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 20 Minuten bei
20°C gerührt. Anschließend wurde vom Ungelösten abfiltriert, im Vakuum
eingeengt, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan gelöst, mit 200 ml gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gerührt, die organische Phase abgetrennt,
getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat an Kieselgel
chromatographiert. Man erhielt 2,0 g öliges Produkt, das unter g) sofort weiter
umgesetzt wurde.
2,0 g (5,8 mmol) des vorstehenden Benzylethers wurden in 100 ml
Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) gelöst und mit Pd/C (10%) in der Schüttelente
hydriert. Nachdem 130 ml Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde der
Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit
Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 1,2 g Produkt,
Fp. 97-99°C.
h) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,5 g (1,97 mmol) des
vorstehenden Ethylesters unter Rühren in 100 ml 1,5 N methanolische NaOH
eingetragen wurden und 30 Minuten bei 20°C gerührt wurde. Dann wurde im
Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentriertem HCl
auf pH 1 gebracht. Da keine Kristallisation erfolgte, engte man erneut ein,
behandelte den Rückstand zweimal mit wasserfreiem Ethanol einmal mit
Diethylether, saugte jeweils vom Rückstand ab, destillierte die organischen
Lösungsmittel im Vakuum ab und brachte den Rückstand mit Diethylether zur
Kristallisation. Man erhielt 160 mg der Titelverbindung, Fp. 270-271°C.
3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Hexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(3-Ethyloxypropyloxy)-3-hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
4-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-dihydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pydridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(4-Chlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyla-mid
3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyla-mid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyl-amid
4-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--glycylamid
4-(3,5-Dichlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--glycylamid
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
4-Ethoxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-L-alanylami-d
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(4-Chlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alany-lamid
3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylbenzyloxy)pydridin-2-carbonsäure-L-alan-ylamid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alan-ylamid
4-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--L-
alanylamid
4-(3,5-Dichlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid-
3-Hydroxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylam-id
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-a-lanylamid
4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--L-
alanylamid
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-ala-nylamid
4-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanyla-mid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid-
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-phenylalanyla-mid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-D-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-valylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-valylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-valylamid
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-serylamid
4-Cyclohexylmethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-norlencylamid-
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
6-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-propyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid-
6-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-Benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(4-Chlorobenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
6-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--glycylamid
3-Hydroxy-4-morpholinylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-piperidylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-pyrollidinylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Dimethylamino-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
5-Chlor-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
5-Cyano-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-piperidylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-morpholinylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁- C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3- Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆- C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁- C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃- C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇- C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)- alkylsulfamoyl, (C₃-C₈-cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)- Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁- C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁- C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)- Hydroxyalkoyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo- (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralykloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂ Gruppe durch O, S, N (C₁-C₈)Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N- (C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)- Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino- (C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di- (C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆- C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind,
o = 3,4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇- C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
vorzugsweise zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin-Ring bilden,
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f+1),
x = 0 bis 3,
h = 3 bis 6 bedeuten
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁- C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3- Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆- C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁- C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃- C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇- C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)- alkylsulfamoyl, (C₃-C₈-cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)- Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁- C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁- C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)- Hydroxyalkoyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo- (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralykloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂ Gruppe durch O, S, N (C₁-C₈)Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N- (C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)- Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino- (C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di- (C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆- C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind,
o = 3,4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇- C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
vorzugsweise zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin-Ring bilden,
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f+1),
x = 0 bis 3,
h = 3 bis 6 bedeuten
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
X O,
Y CR³
m 0,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, CN, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)- Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, (C₁-C₄)- alkylcarbamoxyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NR′R′′, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁ )-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁- C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH- CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
R¹ und/oder R³ einen Rest der Formel Z oder OZ bedeutet,
wobei Z für [CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E, steht,
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen substituierten Heteroaryl-Rest, oder einen substituierten (C₃-C₈)- Cycloalkylrest, wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH=CH- CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
gemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)- Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6 und
x = 0 bis 3, und
n = 3 oder 4 ist
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2- carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
X O,
Y CR³
m 0,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, CN, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)- Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, (C₁-C₄)- alkylcarbamoxyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NR′R′′, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁ )-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁- C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH- CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
R¹ und/oder R³ einen Rest der Formel Z oder OZ bedeutet,
wobei Z für [CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E, steht,
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen substituierten Heteroaryl-Rest, oder einen substituierten (C₃-C₈)- Cycloalkylrest, wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH=CH- CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
gemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)- Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6 und
x = 0 bis 3, und
n = 3 oder 4 ist
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2- carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, in der
X O,
Y CR³
m 0,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D- Isomeres,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-(C₇-C₁₂)-Phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, bedeutet und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅- C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x- CfH(2f+1-g)Fg, -NR′R′′, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)- Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenyl(alkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁ )-Phenylalkyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, bedeutet oder
R¹ oder R³ Z oder OZ, wobei Z -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E bedeutet, und worin
E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0,1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁- C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
X O,
Y CR³
m 0,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D- Isomeres,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-(C₇-C₁₂)-Phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, bedeutet und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅- C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x- CfH(2f+1-g)Fg, -NR′R′′, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)- Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenyl(alkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁ )-Phenylalkyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, bedeutet oder
R¹ oder R³ Z oder OZ, wobei Z -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E bedeutet, und worin
E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0,1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁- C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-glycylamid ausgenommen ist.
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zuzüglich
3-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-L-glycylamid zur Anwendung als Arzneimittel.
5. Verbindungen gemäß Anspruch 4 für die Anwendung zur
Kollogenbiosynthese.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 4 zur Anwendung als Fibrosupressiva.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 4 zur Herstellung eines Arzneimittels
gegen fibrotische Erkrankungen.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel I gemäß den
Ansprüchen 1 bis 4, in der A einen substituierten Alkylen-Teil, B = CO₂H,
Y = CR³ und m = 0 und 1 bedeuten, indem
- i1) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel IV umgesetzt werden, oder
- i2) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R¹¹ = niedrig Alkyl) unter den
Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel IV
umgesetzt werden;
und
- ii) die Verbindungen der Formel I aus ihren Estern der Formel IV freigesetzt werden; wobei ggf.
- iii) die Verbindungen der Formel IV durch Alkylierung von Verbindungen der Formel V mit R⁴X hergestellt sind, wobei X für eine Abgangsgruppe, insbesondere für Halogen OSO₂Me, OSO₂ Phenyl, steht und ggf.
- iv) die Verbindungen der Formel I, in ihre Pyridin-N-oxide (I′) übergeführt werden.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934344958 DE4344958A1 (de) | 1993-12-30 | 1993-12-30 | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| NZ270267A NZ270267A (en) | 1993-12-30 | 1994-12-22 | 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions |
| TW083112023A TW406076B (en) | 1993-12-30 | 1994-12-22 | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| CA002138929A CA2138929A1 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-22 | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| SG1996006937A SG48088A1 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituted heterocyclic carboxamides their preparation and their use as pharmaceuticals |
| ES94120766T ES2102132T3 (es) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos. |
| DK94120766.4T DK0661269T3 (da) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler. |
| DE59402222T DE59402222D1 (de) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AT94120766T ATE150749T1 (de) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| EP94120766A EP0661269B1 (de) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CZ943324A CZ332494A3 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | Substituted amides of heterocyclic carboxylic acids, process of their preparation and their use as medicaments |
| MYPI94003526A MY131657A (en) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US08/365,411 US5620995A (en) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | Substituted heterocyclic carboxyamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| IL11217394A IL112173A0 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| JP32690394A JP4306812B2 (ja) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | 置換ヘテロ環カルボキサミド、その調製方法および薬剤としてのその使用 |
| ZA9410340A ZA9410340B (en) | 1993-12-30 | 1994-12-28 | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| PL94306590A PL306590A1 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-29 | Substituted heterocyclic carboxylamides, method obtaining them and their application as therapeutic agents |
| AU81790/94A AU697015B2 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-29 | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| RU94045141/04A RU94045141A (ru) | 1993-12-30 | 1994-12-29 | Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их соли и фармацевтическая композиция с антифибротической или тормозящей пролилгидроксилазу или биосинтез коллагена активностью |
| NO945084A NO302470B1 (no) | 1993-12-30 | 1994-12-29 | Substituerte heterocykliske karboksylsyreamider, og deres anvendelse ved fremstilling av legemiddel |
| CN94113548A CN1126203A (zh) | 1993-12-30 | 1994-12-30 | 取代杂环羧酰胺及其制备和药用 |
| KR1019940040786A KR950017970A (ko) | 1993-12-30 | 1994-12-30 | 치환된 헤테로사이클릭 카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 |
| GR970401281T GR3023635T3 (en) | 1993-12-30 | 1997-05-30 | Substituted heterocyclic carboxylic acid amides, their preparation and their use as medicaments. |
| HK98105871A HK1006841A1 (en) | 1993-12-30 | 1998-06-22 | Substituted heterocyclic carboxylic acid amides their preparation and their use as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934344958 DE4344958A1 (de) | 1993-12-30 | 1993-12-30 | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4344958A1 true DE4344958A1 (de) | 1995-07-06 |
Family
ID=6506519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934344958 Withdrawn DE4344958A1 (de) | 1993-12-30 | 1993-12-30 | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4344958A1 (de) |
| ZA (1) | ZA9410340B (de) |
-
1993
- 1993-12-30 DE DE19934344958 patent/DE4344958A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-12-28 ZA ZA9410340A patent/ZA9410340B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA9410340B (en) | 1995-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0661269B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0650961B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0650960B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0765871A1 (de) | Substituierte Chinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Prolyl-4-hydroylase Inhibitoren | |
| EP0562512B1 (de) | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0673931B1 (de) | Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0861236B1 (de) | Cyclische und heterocyclische n-substituierte alpha-iminohydroxam- und carbonsäuren | |
| US5620996A (en) | Sulfonamidocarbonyl pyridine-2-carboxesteramides and their pyridine-N-oxide compounds and their use as pharmaceuticals | |
| EP0911340A2 (de) | Substituierte Isochinolin-3-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| WO1997041103A1 (de) | 3-alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE4410453A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0533130A1 (de) | 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung | |
| EP0541042A1 (de) | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel | |
| JPH05255261A (ja) | 置換ピリジンｎ−オキシド、その製造法およびその使用 | |
| DE4344958A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4439935A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4337271A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4410881A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4233124A1 (de) | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE19536263A1 (de) | Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE19504226A1 (de) | Substituierte Chinoxaline, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4337270A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4433928A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE4410454A1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US5153208A (en) | Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |