DE4439935A1 - Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre
Herstellung und ihre Verwendung als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase und
ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von fibrotischen
Erkrankungen.
Verbindungen, die die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken
eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der
kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird
proteingebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw.
Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren
unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfähiges, unterhydroxyliertes
Kollagenmolekül, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulären
Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem
nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch
abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des
extrazellulär abgelagerten Kollagens.
Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Substanzen in der
Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maßgeblich
zum Krankheitsbild beiträgt. Hierzu gehören u. a. Fibrosen der Lunge, Leber und
Haut (Skleroderma und Vernarbungen nach Verbrennungen, Verletzungen und
chirurgischen Eingriffen) und sowie die Atherosklerose.
Es ist bekannt, daß das Enzym Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2,5-
dicarbonsäure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138
(1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in
sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al.,
Biochem. J. 238 (1987) 625 bis 633).
Auch Prodrugs der Pyridin-2,4(5)-dicarboxylate sind bekannt. Diese sind in den
älteren deutschen Anmeldungen P 42 33 124.2, P 42 38 506.7 und
P 42 09 424.0 beschrieben.
N-Oxalylglycine als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase sind aus J. Med. Chem.
1992, 35, 2652 bis 2658 (Cunliffe et al.), und EP-A-0 457 163 (Baader et al.)
bekannt.
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid ist aus G. Yolles et al.
in: Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252 bis 2259 bekannt.
Hydroxyisochinoline- und Hydroxycinnolincarbonsäureglycylamide sind aus
Biochem. Soc. Trans. 1991,19, 812 bis 815 (Franklin et al.) bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß heterocyclische
Carbonsäureamide mit einer OH- oder SH-Funktion in ortho-Position zur
Amidfunktion stark wirksame Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
in welcher
Q O oder S,
X O und S,
Y N oder CR³ bedeutet,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g) Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g)Halg, -OCF₂Cl,-O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3-Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)-amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkenyl, (C₇-C₁₆)-Aralkinyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)-Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₁₆)- Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)- Alkinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Retinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, O-[CH2-]xCfH(2f + 1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₂₀)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆) Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₂₀) Alkenylcarbonyl, (C₂ C₂₀) Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
einen Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II
Q O oder S,
X O und S,
Y N oder CR³ bedeutet,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g) Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g)Halg, -OCF₂Cl,-O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3-Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)-amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkenyl, (C₇-C₁₆)-Aralkinyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)-Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₁₆)- Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)- Alkinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Retinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, O-[CH2-]xCfH(2f + 1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₂₀)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆) Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₂₀) Alkenylcarbonyl, (C₂ C₂₀) Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
einen Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II
worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁ 6)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₁-C₂₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₂₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₂₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto-(C₁₆-C₆)- alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto- (C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₁-C₁₀)-alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfonamido,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)- Aralkyl, (C₂-C₁₆)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)- Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁ ₆)-Aralkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁ -C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-all(oxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCf(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁ ₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁ 2)- Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N, N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆) alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₆)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C10)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)-carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁ 2) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁ ₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀) alkyl, N (C₁-C₁₀)- Alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind, o = 3, 4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, wobei
vorzugsweise die Reste R¹ und R² oder R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin- Ring bilden,
oder
R² und R³ einen carbocylischen oder einen hetero-cyclischen, 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Ring bilden, wobei
vorzugsweise die Reste R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin folgende ggf. substituierte heterocyclischen Ringsysteme bilden:
Thienopyridine,
Furanopyridine,
Pyridopyridine,
Pyrimidinopyridine,
Imidazopyridine,
Thiazolopyridine,
Oxazolopyridine und
Chinoline,
wobei Chinoline vorzugsweise der Formel 1a genügen
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁ 6)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₁-C₂₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₂₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₂₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto-(C₁₆-C₆)- alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto- (C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₁-C₁₀)-alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfonamido,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)- Aralkyl, (C₂-C₁₆)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)- Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁ ₆)-Aralkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁ -C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-all(oxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCf(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁ ₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁ 2)- Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N, N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆) alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₆)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C10)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)-carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁ 2) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁ ₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀) alkyl, N (C₁-C₁₀)- Alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind, o = 3, 4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, wobei
vorzugsweise die Reste R¹ und R² oder R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin- Ring bilden,
oder
R² und R³ einen carbocylischen oder einen hetero-cyclischen, 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Ring bilden, wobei
vorzugsweise die Reste R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin folgende ggf. substituierte heterocyclischen Ringsysteme bilden:
Thienopyridine,
Furanopyridine,
Pyridopyridine,
Pyrimidinopyridine,
Imidazopyridine,
Thiazolopyridine,
Oxazolopyridine und
Chinoline,
wobei Chinoline vorzugsweise der Formel 1a genügen
und die Substituenten R¹³ bis R¹⁶ jeweils unabhängig voneinander in der
Bedeutung von R¹, R² und R³ stehen,
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f + 1),
x = 0 bis 3 und
h = 3 bis 6 bedeuten,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze,
wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid ausgenommen ist.
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f + 1),
x = 0 bis 3 und
h = 3 bis 6 bedeuten,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze,
wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid ausgenommen ist.
Unter Aryl wird insbesondere Phenyl und Napthyl, unter Heteroaryl insbesondere
Pyridyl, Picolyl oder Thienylmethyl, unter Cycloalkyl vorzugsweise Cyclohexyl
und unter Halogen insbesondere Fluor, Chlor und Brom verstanden.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Salze der Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Die Salzbildung mit basischen Reagenzien kann ein- oder zweifach an den aciden
Gruppen der Verbindungen der Formel I, d. h. an den Resten B, R¹, R², R³
und/oder an der aciden phenolischen OH(SH)-Gruppe, insbesondere an den
Resten B, R² und der phenolischen OH(SH)-Gruppe erfolgen.
Zur Anwendung kommende Reagenzien sind beispielsweise Alkoholate,
Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydrogenphosphate, Metallorganyle
der Alkali- und Erdalkalielemente, der Elemente der 3. und 4. Hauptgruppe des
Periodensystems und der Elemente der Übergangsmetalle.
Amine, gegebenenfalls 1- bis 3fach substituiert mit (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl,
(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C₁-C₈)-Alkyl, welches 1- bis
3fach substituiert sein kann mit Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy,
beispielsweise Tromethan, (Tris-Puffer), 2-Aminoethanol, 3-Aminopropanol, Hydroxylamin, Dimethylhydroxylamin, 2-Methoxy-ethylamin, 3-Ethoxypropylamin, und
basische Aminosäuren und -derivate, wie Aminosäureester, Histidin, Arginin und Lysin und deren Derivate, sowie
Arzneimittel, die eine basische Gruppe enthalten, wie beispielsweise ®Amilorid, ®Verapamil und Betablocker.
beispielsweise Tromethan, (Tris-Puffer), 2-Aminoethanol, 3-Aminopropanol, Hydroxylamin, Dimethylhydroxylamin, 2-Methoxy-ethylamin, 3-Ethoxypropylamin, und
basische Aminosäuren und -derivate, wie Aminosäureester, Histidin, Arginin und Lysin und deren Derivate, sowie
Arzneimittel, die eine basische Gruppe enthalten, wie beispielsweise ®Amilorid, ®Verapamil und Betablocker.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, gemäß Formel I, zuzüglich
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid zur Anwendung als
Arzneimittel.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der Formel I, in der
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0 und 1,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)- Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₂₀)- Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Retinyloxy- (C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₂₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁ 6)- Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)-Aroyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N, N-Dicyclo(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁ 6)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₀) alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- ((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁ ₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃ C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cyccloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NRYRZ, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁ ₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁ ₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₁-C₁₆)-Alkenyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)-Alkenyloxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH = CH-CH = CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring bilden, wobei
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x- CfH(2f+1-g), Fg oder einen Rest der Formel D bedeutet
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0 und 1,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)- Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₂₀)- Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Retinyloxy- (C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₂₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁ 6)- Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)-Aroyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N, N-Dicyclo(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁ 6)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₀) alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- ((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁ ₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃ C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cyccloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NRYRZ, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁ ₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁ ₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₁-C₁₆)-Alkenyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)-Alkenyloxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH = CH-CH = CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring bilden, wobei
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x- CfH(2f+1-g), Fg oder einen Rest der Formel D bedeutet
OZ (D),
wobei Z für [CH₂]v- [O]w-[CH₂]t-E steht,
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen substituierten Heteroaryl-Rest oder einen substituierten
(C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet,
wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f-1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel D
wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f-1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH=CH-CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel D
OZ (D),
wobei Z für [CH₂]v- [O]w-[CH₂]t-E steht,
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel Z, wobei Z in der obigen Bedeutung steht, aber v ≠ 0 ist, und
R⁴ Wasserstoff,
RY und RZ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
RY und RZgemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f 1 bis 8,
g 0, 1 bis (2f+1),
h 3 bis 6,
x 0 bis 3, und
n 3 oder 4 ist,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel Z, wobei Z in der obigen Bedeutung steht, aber v ≠ 0 ist, und
R⁴ Wasserstoff,
RY und RZ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
RY und RZgemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f 1 bis 8,
g 0, 1 bis (2f+1),
h 3 bis 6,
x 0 bis 3, und
n 3 oder 4 ist,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine (C₁-C₂)-Alkylengruppe,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, Brom, Chlor, Cyano, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxymethyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyloxymethyl, (C₂-C₁₈)- Alkinyloxymethyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl)carbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₂)-phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, Phenoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Benzyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert und einer der Reste
R 1 oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄) alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, substituiert ist und
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel D bedeutet
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine (C₁-C₂)-Alkylengruppe,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, Brom, Chlor, Cyano, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxymethyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyloxymethyl, (C₂-C₁₈)- Alkinyloxymethyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl)carbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₂)-phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, Phenoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Benzyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert und einer der Reste
R 1 oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄) alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, substituiert ist und
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel D bedeutet
OZ (D),
in der Z -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E, bedeutet,
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0, 1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁ ₁)-Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel Z bedeutet,
worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1
sind.
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0, 1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁ ₁)-Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel Z bedeutet,
worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1
sind.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
Q O, S, bevorzugt O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff,
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolinring bilden,
wobei
R¹³, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff,
R¹⁴ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls einfach mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g), Fg, Benzyloxy, im Phenylring gegebenenfalls einfach substituiert mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy und
R⁴ Wasserstoff bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Q O, S, bevorzugt O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff,
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolinring bilden,
wobei
R¹³, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff,
R¹⁴ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls einfach mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g), Fg, Benzyloxy, im Phenylring gegebenenfalls einfach substituiert mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy und
R⁴ Wasserstoff bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
In höchstem Maß bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B CO₂H,
R¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₂)-alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy, substituiertes Phenoxy, substituiertes Benzyloxy bedeutet, wobei der Phenylrest mit einem Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert ist und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B CO₂H,
R¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₂)-alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy, substituiertes Phenoxy, substituiertes Benzyloxy bedeutet, wobei der Phenylrest mit einem Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert ist und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
In höchstem Maße bevorzugt ist weiterhin die Verbindung der Formel I, in der
Q S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten.
Q S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten.
In höchstem Maße bevorzugt ist weiterhin die Verbindung der Formel I, in der
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring bilden und
R⁴ Wasserstoff bedeutet.
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring bilden und
R⁴ Wasserstoff bedeutet.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Prodrugs zu den Verbindungen der Formel (I),
die eine Hemmung der Kollagenbiosynthese in vivo durch Freisetzung von
Verbindungen der Formel I oder deren Salzen bewirken.
Schließlich umfaßt die Erfindung auch Prodrugs, die in vivo durch Freisetzung
von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen eine inhibitorische Wirkung
auf die Prolyl-4-hydroxylase bewirken.
Prodrug-Gruppierungen sind chemische Gruppen, die in vivo
- - zur Carboxylatgruppe der Verbindungen der Formel I umgewandelt werden und/oder
- - vom Amid-N-Atom abgespalten werden können und/oder
- - zu einem Pyridinring umgewandelt werden können.
Die in Betracht kommenden Prodrug-Gruppen sind dem Fachmann bekannt.
Insbesondere sind folgende Prodrug-Gruppierungen genannt:
für die Carboxylatgruppe Ester-, Amid-, Hydroxymethyl- und Aldehydgruppen und deren Abkömmlinge, für das Pyridin-N-Atom N-Oxide und N-Alkylderivate und für den Pyridinring 1,4-Dihydro- und Tetrahydropyridin-Derivate.
für die Carboxylatgruppe Ester-, Amid-, Hydroxymethyl- und Aldehydgruppen und deren Abkömmlinge, für das Pyridin-N-Atom N-Oxide und N-Alkylderivate und für den Pyridinring 1,4-Dihydro- und Tetrahydropyridin-Derivate.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Inhibierung der
Kollagenbiosynthese.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Hemmung der Prolyl-4-
hydroxylase.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung
eines Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen der Leber, der Lunge und der
Haut.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur
Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur
Anwendung als Fibrosuppressiva.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln I und I′, in denen
X = O
A - B = -(CH₂)1-4-CO₂H und
m = 0 und 1 bedeuten, erfolgt, indem
X = O
A - B = -(CH₂)1-4-CO₂H und
m = 0 und 1 bedeuten, erfolgt, indem
- i1.) Pyridin-2-carbonsäurender Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel IV umgesetzt werden, oder
- i2.) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R¹¹ = niedrig Alkyl) unter den Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden;
- ii) die Verbindungen der Formeln I und V aus ihren Estern der Formel IV freigesetzt werden; und
- iii) die Verbindungen der Formeln IV, V oder l mit einem Oxidationsmittel zu den Pyridin-N-oxiden der Formeln I′ und VI oxidiert werden und die Verbindungen IV gegebenenfalls anschließend zu den Pyridin-N-oxiden der Formel I′ verseift werden.
Die Umsetzungen i1); i2) und ii) können mit Verbindungen, in denen R¹¹ = H
bedeutet oder mit Verbindungen, in denen R¹¹ eine O-Schutzgruppe bedeutet,
durchgeführt werden.
Geeignete Schutzgruppen, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind
beispielsweise Methyl, Ethyl, MEM, MOM, Benzyl, 4-MeO-benzyl oder
3,4-Dimethoxybenzyl.
Weitere Schutzgruppen und die Bedingungen ihrer Abspaltung (Überführung von
Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel I sind von Theodoro W.
Greene, Peter G.M. Wuts, in Protective Groups in Organic Synthesis, Second
Edition 1991, John Wiley, Kapitel 2 und 3 beschrieben.
R¹⁰ = R⁴ oder PG (Protecting Group)
R¹¹ = H, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl
R¹² = H, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl
R¹¹ = H, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl
R¹² = H, (C₁-C₈)-Alkyl, Benzyl
Geeignete Verfahren zur Amidbildung (Umsetzung ii) sind die Methoden der
Carboxylaktivierung und die aus der Peptidchemie bekannten
Kondensationsreaktionen.
An Reagenzien zur Carbonsäureaktivierung können die dem Fachmann
bekannten Substanzen, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid,
Chlorameisensäureester-Derivate oder N,N′-Carbonyldimidazol Verwendung
finden. Die aktivierten Derivate der Verbindungen der Formel II werden nach
Herstellung in situ mit den Amidderivaten der Formel III umgesetzt.
Ein geeignetes Kondensationsmittel ist beispielsweise die Kombination von
N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und N-Ethylmorpholin.
Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrachlormethan, Butylacetat,
Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Acetonitril,
N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan
und/oder Pyridin.
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure kann käuflich erworben werden.
3-Mercaptopyridin-2-carbonsäure ist aus Roczniki Chemji 1932, 493 bekannt.
Zur Herstellung von in 4-Position (R¹) substituierten Derivaten (Q = 0) können
die aus EP-A-0 304 732, EP-A-0 321 385 und EP-A-0 208 452 bekannten
2-Hydroxymethylpyridine der Formel VIIa als Zwischenprodukte Verwendung
finden.
Wie dort beschrieben, werden in analoger Weise auch die 3-O-Benzylderivate
der Formel VIIb erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VIIa und VIIb wurden mit einem Oxidationsmittel,
vorzugsweise mit KMnO₄ in wäßrigem alkalischen Milieu, zu den Pyridin-2-
carbonsäurederivaten der Formel II (R¹⁰ = PG) umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase. Die
Hemmung dieses Enzyms wurde, wie von Kaule und Günzler in Annal. Biochem.
184, 291 bis 297 (1990) beschrieben, bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen weiterhin wertvolle
pharmakologische Eigenschaften und zeigen insbesondere antifibrotische
Wirksamkeit.
Die antifibrotische Wirkung kann im Modell der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten
Leberfibrose bestimmt werden. Dazu werden Ratten mit CCl₄ (1 ml/kg) - gelöst
in Olivenöl - zweimal wöchentlich behandelt. Die Prüfsubstanz wird täglich,
gegebenenfalls sogar zweimal täglich per os oder intraperitoneal - gelöst in
einem geeigneten verträglichen Lösungsmittel - verabreicht. Das Ausmaß der
Leberfibrose wird histologisch bestimmt und der Anteil Kollagen in der Leber per
Hydroxyprolinbestimmung - wie bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f.
(1967)) beschrieben - analysiert. Die Aktivität der Fibrogenese kann durch
radioimmunologische Bestimmung von Kollagenfragmenten und
Prokollagenpeptiden im Serum bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind in diesem Modell in Konzentration 1 bis 100 mg/kg wirksam.
Die Aktivität der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung des
N-terminalen Propeptids des Kollagen Typ-III oder der N- bzw. C-terminalen
Quervernetzungsdomäne des Kollagen-Typ-IV (7s-Kollagen bzw. Typ-IV-Kollagen
NC₁) im Serum bestimmt werden.
Zu diesem Zweck wurden die Hydroxyprolin-, Prokollagen-III-Peptid-, 7s-
Kollagen- und Typ-IV-Kollagen-NC-Konzentrationen in der Leber von
- a) unbehandelten Ratten (Kontrolle)
- b) Ratten, denen Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurden (CCl₄-Kontrolle)
- c) Ratten, denen zunächst CCl₄ und anschließend eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde
gemessen (diese Testmethode wird beschrieben von Rouiller, C., experimental
toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, 5. 335 bis 476, New
York, Academic Press, 1964).
Weiterhin kann eine Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in
folgenden Systemen nachgewiesen werden.
Hemmung der hepatischen Prolyl-4-hydroxylase in vivo:
Dieses Modell dient zum Nachweis der akuten Hemmung der Prolyl-4- hydroxylase in vivo. Dazu werden Ratten beiderlei Geschlechts (gesund bzw. mit induzierter Leberfibrose) die Prüfsubstanz bzw. das entsprechende Vehikel appliziert (intraperitoneal, intravenös, per os) und nach Substanzgabe ¹⁴C-L-Prolin (250 µCi/kg Körpergewicht) intraperitoneal verabreicht. Danach erfolgt erneut eine intraperitoneale Applikation von ¹⁴C-L-Prolin (250 µCi/kg Körpergewicht). Schließlich werden die Tiere unter Pentobarbitalnarkose entblutet und die Leber entnommen. Die Aufreinigung des hepatischen Kollagens durch Pepsinverdau und fraktionierte Ammoniumsulfatfällung erfolgte entsprechend publizierten Protokollen (Ref. 1, 2). Das gereinigte Leberkollagen wurde hydrolysiert und der Gehalt an ¹⁴C-Hydroxyprolin und ¹⁴C-Prolin durch Aminosäureanalyse mittels Ionenaustauschchromatografie bestimmt. Eine Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase ergibt sich aus einer Absenkung des Quotienten ¹⁴C-Hydroxyprolin/[¹⁴C-Hydroxyprolin + ¹⁴C-Prolin]. Als Referenzsubstanz wird 2,2′-Dipyridyl verwendet. (Ref. 1: Chojkier, M. 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats. J. Clin. Invest. 78: 333-339 und Ref. 2: Ogata I., et al. 1991. Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fibrotic livers. Hepatology 14: 361-367).
Dieses Modell dient zum Nachweis der akuten Hemmung der Prolyl-4- hydroxylase in vivo. Dazu werden Ratten beiderlei Geschlechts (gesund bzw. mit induzierter Leberfibrose) die Prüfsubstanz bzw. das entsprechende Vehikel appliziert (intraperitoneal, intravenös, per os) und nach Substanzgabe ¹⁴C-L-Prolin (250 µCi/kg Körpergewicht) intraperitoneal verabreicht. Danach erfolgt erneut eine intraperitoneale Applikation von ¹⁴C-L-Prolin (250 µCi/kg Körpergewicht). Schließlich werden die Tiere unter Pentobarbitalnarkose entblutet und die Leber entnommen. Die Aufreinigung des hepatischen Kollagens durch Pepsinverdau und fraktionierte Ammoniumsulfatfällung erfolgte entsprechend publizierten Protokollen (Ref. 1, 2). Das gereinigte Leberkollagen wurde hydrolysiert und der Gehalt an ¹⁴C-Hydroxyprolin und ¹⁴C-Prolin durch Aminosäureanalyse mittels Ionenaustauschchromatografie bestimmt. Eine Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase ergibt sich aus einer Absenkung des Quotienten ¹⁴C-Hydroxyprolin/[¹⁴C-Hydroxyprolin + ¹⁴C-Prolin]. Als Referenzsubstanz wird 2,2′-Dipyridyl verwendet. (Ref. 1: Chojkier, M. 1986. Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats. J. Clin. Invest. 78: 333-339 und Ref. 2: Ogata I., et al. 1991. Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fibrotic livers. Hepatology 14: 361-367).
Hemmung der Prolyl-4-hydroxylase in Zellkulturen:
Für die Testung von Prolyl-4-hydroxylasehemmstoffen in Zellkulturen werden folgende Zelltypen verwendet:
Normale humane Hautfibrolasten (Normal human fibrolasts, NHDF), Rattenleber- Epithelzellen (rat liver epithelial cells, Ref. 1) und primäre Fettspeicherzellen aus der Rattenleber (fat storing cells, Ref. 2). Dazu werden die Zellen in Gegenwart von Hemmstoffen kultiviert. Gleichzeitig wird das in dieser Zeit neu synthetisierte Kollagen durch 4-³H-L-Prolin und ¹⁴C-Prolin metabolisch markiert. Der Einfluß der Testsubstanzen auf den Hydroxylierungsgrad des Kollagens wird anschließend entsprechend der Methode von Chojkier et al (Ref. 3) bestimmt. Als Referenzsubstanz wird 2,2′-Dipyridyl eingesetzt. (1.: Schrode, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1990. Induction of glutamine synthetase in periportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line. Eur. J. Cell. Biol. 53: 35-41, 2. Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71 und 3.: Chojkier, M. Peterkofsky, B. Bateman,, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-³H] : [¹⁴C] proline in collagenase digests. Anal. Biochem. 108: 385-393).
Für die Testung von Prolyl-4-hydroxylasehemmstoffen in Zellkulturen werden folgende Zelltypen verwendet:
Normale humane Hautfibrolasten (Normal human fibrolasts, NHDF), Rattenleber- Epithelzellen (rat liver epithelial cells, Ref. 1) und primäre Fettspeicherzellen aus der Rattenleber (fat storing cells, Ref. 2). Dazu werden die Zellen in Gegenwart von Hemmstoffen kultiviert. Gleichzeitig wird das in dieser Zeit neu synthetisierte Kollagen durch 4-³H-L-Prolin und ¹⁴C-Prolin metabolisch markiert. Der Einfluß der Testsubstanzen auf den Hydroxylierungsgrad des Kollagens wird anschließend entsprechend der Methode von Chojkier et al (Ref. 3) bestimmt. Als Referenzsubstanz wird 2,2′-Dipyridyl eingesetzt. (1.: Schrode, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1990. Induction of glutamine synthetase in periportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line. Eur. J. Cell. Biol. 53: 35-41, 2. Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71 und 3.: Chojkier, M. Peterkofsky, B. Bateman,, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-³H] : [¹⁴C] proline in collagenase digests. Anal. Biochem. 108: 385-393).
Die Verbindungen der Formel I können als Medikamente in Form von
pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls mit
verträglichen pharmazeutischen Trägern enthalten. Die Verbindungen können als
Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche
diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder
parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder
anorganischen Träger, wie z. B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,
Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1 bis 25 mg/kg/Tag,
vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,01 bis
5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 2,5 mg/kg/Tag, insbesondere 0,5 bis
1,0 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch
erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese
Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
Unter den im folgenden beschriebenen Beispielen werden die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als substituierte heterocyclische
Carbonsäure-glycylamide, vorzugsweise als Pyridin-2-carbonsäure-glycylamide,
bezeichnet.
Unter dieser Bezeichnungsweise werden substituierte Pyridin-2-carbonsäure-N-
(carboxymethyl)amide verstanden.
Die Klassifizierung als substituierte N-(Pyridyl-2-carbonyl)glycine ist eine weitere
Möglichkeit.
a) 3-Benzyloxy-pyridin-1-carbonsäure
Zu 1,76 g (44 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 35 ml wasserfreiem N-N-Dimethylformamid gab man bei 25°C 2,78 g (20 mmol) 3-Hydroxypyridin- 2-carbonsäure. Man rührte 1 Stunde bei 25°C, gab 5,06 ml (44 mmol) Benzylchlorid hinzu, erhitzte 2 Stunden zum Sieden, kühlte auf 25°C, engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, extrahierte zweimal mit Wasser, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum der organischen Phase wurde das braune Rohprodukt mit n-Heptan/Ethylacetat (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Die so erhaltenen 2,46 g (17 mmol) des Benzylesters wurden in Tetrahydrofuran/Methanol (2 : 1) mit 17 ml (17 mmol) 1N Natronlauge verseift. Nach 48 Stunden bei 25°C gab man Zitronensäure zu, engte im Vakuum ein und chromatographierte mit Ethylacetat/Methanol (1 : 1) an Kieselgel. Man erhielt 1,38 g Produkt in Form blaßgelber Kristalle, Fp. 64-66°C.
Zu 1,76 g (44 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 35 ml wasserfreiem N-N-Dimethylformamid gab man bei 25°C 2,78 g (20 mmol) 3-Hydroxypyridin- 2-carbonsäure. Man rührte 1 Stunde bei 25°C, gab 5,06 ml (44 mmol) Benzylchlorid hinzu, erhitzte 2 Stunden zum Sieden, kühlte auf 25°C, engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Diethylether auf, extrahierte zweimal mit Wasser, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknen und Einengen im Vakuum der organischen Phase wurde das braune Rohprodukt mit n-Heptan/Ethylacetat (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Die so erhaltenen 2,46 g (17 mmol) des Benzylesters wurden in Tetrahydrofuran/Methanol (2 : 1) mit 17 ml (17 mmol) 1N Natronlauge verseift. Nach 48 Stunden bei 25°C gab man Zitronensäure zu, engte im Vakuum ein und chromatographierte mit Ethylacetat/Methanol (1 : 1) an Kieselgel. Man erhielt 1,38 g Produkt in Form blaßgelber Kristalle, Fp. 64-66°C.
b) 2-Benzyloxy-pyridin-2-carbonsäure-(glycylmethylester)amid
1,38 g (6 mmol) der vorstehenden Carbonsäure wurden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C 30 Minuten mit 1,7 ml (12,1 mmol) Triethylamin gerührt. Dann gab man 0,81 ml (66 mmol) Pivaloylchlorid zu, rührte 3 Stunden bei 0°C, gab 0,92 g (6,6 mmol) Glycinmethylester-Hydrochlorid und 0,85 ml (6 mmol) Triethylamin zu, rührte 1 Stunde bei 0°C, erwärmte auf 20°C, engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in 100 ml Ethylacetat auf, extrahierte mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung, engte nach dem Trocknen im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Ethylacetat/Methanol (10 : 1) an Kieselgel. Man erhielt 1,02 g blaß rosa gefärbtes Öl.
1,38 g (6 mmol) der vorstehenden Carbonsäure wurden in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0°C 30 Minuten mit 1,7 ml (12,1 mmol) Triethylamin gerührt. Dann gab man 0,81 ml (66 mmol) Pivaloylchlorid zu, rührte 3 Stunden bei 0°C, gab 0,92 g (6,6 mmol) Glycinmethylester-Hydrochlorid und 0,85 ml (6 mmol) Triethylamin zu, rührte 1 Stunde bei 0°C, erwärmte auf 20°C, engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in 100 ml Ethylacetat auf, extrahierte mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung, engte nach dem Trocknen im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Ethylacetat/Methanol (10 : 1) an Kieselgel. Man erhielt 1,02 g blaß rosa gefärbtes Öl.
c) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-(glycylmethylester)amid
1,02 g (3,4 mmol) des vorstehenden Benzylesters wurden in 50 ml Methanol gelöst, mit 50 mg Pd/C (10% Pd) versetzt und in einer Schüttelente hydriert bis keine Wasseraufnahme mehr erfolgte (Ausnahme ca. 60 ml Wasserstoff). Man filtrierte über Celite, engte im Vakuum ein, reinigte den Rückstand durch Flash- Chromatographie mit Ethylacetat/n-Heptan (3 : 1) an Kieselgel und erhielt 580 mg f 24607 00070 552 001000280000000200012000285912449600040 0002004439935 00004 24488arblos kristallines Produkt, Fp. 59-61°C.
1,02 g (3,4 mmol) des vorstehenden Benzylesters wurden in 50 ml Methanol gelöst, mit 50 mg Pd/C (10% Pd) versetzt und in einer Schüttelente hydriert bis keine Wasseraufnahme mehr erfolgte (Ausnahme ca. 60 ml Wasserstoff). Man filtrierte über Celite, engte im Vakuum ein, reinigte den Rückstand durch Flash- Chromatographie mit Ethylacetat/n-Heptan (3 : 1) an Kieselgel und erhielt 580 mg f 24607 00070 552 001000280000000200012000285912449600040 0002004439935 00004 24488arblos kristallines Produkt, Fp. 59-61°C.
d) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,45 g (2,1 mmol) des
vorstehenden Methylesters in 15 ml Tetrahydrofuran/Methanol (21 : 1) gelöst und
mit 5 ml 1N wäßriger Natronlauge versetzt wurden. Man rührte 24 Stunden bei
20°C, engte im Vakuum ein, nahm den Rückstand in Wasser auf und säuerte
mit 2N Salzsäure auf pH 3-4 an. Hierbei kristallisierte das Produkt in Form
farbloser Kristalle, die nach Absaugen in der IR-Trocknungsapparatur von
Wasserresten befreit wurden. Man erhielt 185 mg der Titelverbindung,
Fp. 182-174°C.
a) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-(β-alanylmethylester)amid
2,78 g (20 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure wurden in 80 ml wasserfreiem Tetryhydrofuran suspendiert, mit 2,72 g (20 mmol) β-Alaninmethylester-Hydrochlorid, 2,55 ml (20 mmol) N-Ethylmorpholin und 5,41 g (40 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol versetzt, auf 0°C abgekühlt und mit 4,33 g (21 mmol) N,N′-Dicyclohexylcarbondiimid in 20 ml Tetrafuran versetzt. Dann wurden 70 Minuten bei 0°C und 60 Minuten bei 20°C gerührt, der ausfallende Feststoff abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat/Methanol (5 : 1) an Kieselgel gereinigt, 1,24 farbloses Öl.
2,78 g (20 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure wurden in 80 ml wasserfreiem Tetryhydrofuran suspendiert, mit 2,72 g (20 mmol) β-Alaninmethylester-Hydrochlorid, 2,55 ml (20 mmol) N-Ethylmorpholin und 5,41 g (40 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol versetzt, auf 0°C abgekühlt und mit 4,33 g (21 mmol) N,N′-Dicyclohexylcarbondiimid in 20 ml Tetrafuran versetzt. Dann wurden 70 Minuten bei 0°C und 60 Minuten bei 20°C gerührt, der ausfallende Feststoff abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, in 100 ml Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat/Methanol (5 : 1) an Kieselgel gereinigt, 1,24 farbloses Öl.
b) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 1,2 g (5,4 mmol) des
vorstehenden Methylesters in 100 ml Ethanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) mit 10 ml
1N wäßriger Natronlauge 5 Stunden bei 20°C verseift wurden. Man engte im
Vakuum ein, nahm in Wasser auf, extrahierte dreimal mit je 25 ml
Dichlormethan. Die wäßrige Phase wurde auf pH 2 angesäuert, der entstandene
Niederschlag abgesaugt und mit kaltem Wasser und mit kaltem Diethylether
gewaschen. Man erhielt 0,6 g der Titelverbindung, Fp. 206°C (Zers.).
a) 3-Benzyloxy-4-hydroxy-2-methylpyridin
200 g (1,6 mol) 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyranon (Maltol) wurden 1 Stunde in 800 ml 2N Natronlauge (1,6 mol) gelöst und mit einer Lösung von 343 g (237 ml, 2,0 mol) Benzylbromid in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die DC-Kontrolle zeigte nach 15 Minuten ca. 25% Umsatz. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60°C gerührt, 12 Stunden bei 20°C stehengelassen, die obere Phase abgetrennt, die untere mit Diethylether extrahiert und die organischen Phasen gemeinsam im Vakuum eingeengt. Zu dem erhaltenen Eindampf-Rückstand gab man 1 l konzentrierten wäßrigen Ammoniak und 500 ml 1,4-Dioxan und erwärmte auf dem Dampfbad. Nach jeweils 60 Minuten gab man sechsmal je 250 ml Ammoniaklösung nach. Nach 8 Stunden zeigte die DC-Kontrolle vollständigen Umsatz. Nach dem Abkühlen wurde die untere braune Phase abgetrennt, das Produkt durch Zugabe von Ethylacetat zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 230 g Produkt, Fp. 165-167°C. Aus der wäßrigen Mutterlauge konnten weitere 45 g Produkt erhalten werden.
200 g (1,6 mol) 3-Hydroxy-2-methyl-4-pyranon (Maltol) wurden 1 Stunde in 800 ml 2N Natronlauge (1,6 mol) gelöst und mit einer Lösung von 343 g (237 ml, 2,0 mol) Benzylbromid in 250 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die DC-Kontrolle zeigte nach 15 Minuten ca. 25% Umsatz. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60°C gerührt, 12 Stunden bei 20°C stehengelassen, die obere Phase abgetrennt, die untere mit Diethylether extrahiert und die organischen Phasen gemeinsam im Vakuum eingeengt. Zu dem erhaltenen Eindampf-Rückstand gab man 1 l konzentrierten wäßrigen Ammoniak und 500 ml 1,4-Dioxan und erwärmte auf dem Dampfbad. Nach jeweils 60 Minuten gab man sechsmal je 250 ml Ammoniaklösung nach. Nach 8 Stunden zeigte die DC-Kontrolle vollständigen Umsatz. Nach dem Abkühlen wurde die untere braune Phase abgetrennt, das Produkt durch Zugabe von Ethylacetat zur Kristallisation gebracht, abgesaugt, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhielt 230 g Produkt, Fp. 165-167°C. Aus der wäßrigen Mutterlauge konnten weitere 45 g Produkt erhalten werden.
b) 3-Benzyloxy-4-chlor-2-methylpyridin-1-oxid
21 g (0,098 mol) 3-Benzyloxy-4-hydroxy-2-methylpyridin wurden unter Rühren bei 25°C in 200 ml Phosphoroxychlorid eingetragen und 7 Stunden rückfließend erhitzt. Anschließend wurde Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand portionsweise in 1 l Wasser eingetragen, von wenig Ungelöstem abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Diethylether behandelt, 1 g kristallines Produkt (als Hydrochlorid) abgesaugt, Fp. 148-150°C und 10 g (43 mmol) öliges Produkt isoliert. Dieses wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, bei 25°C unter Rühren portionsweise 12,5 3-Chlorperbenzoesäure (50 mmol) hinzugegeben und 1 Stunde gerührt. Dann leitete man Ammoniak-Gas ein, saugte die ausgefallenen Ammoniumsalze ab, wusch diese mit Dichlormethan, leitete ein zweites Mal Ammoniak-Gas ein, filtrierte von wenig Kristallinem ab, engte im Vakuum ein und behandelte den Rückstand mit Diisopropylether. Man erhielt 8,0 g Produkt.
21 g (0,098 mol) 3-Benzyloxy-4-hydroxy-2-methylpyridin wurden unter Rühren bei 25°C in 200 ml Phosphoroxychlorid eingetragen und 7 Stunden rückfließend erhitzt. Anschließend wurde Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand portionsweise in 1 l Wasser eingetragen, von wenig Ungelöstem abgetrennt, die wäßrige Phase dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt, mit Diethylether behandelt, 1 g kristallines Produkt (als Hydrochlorid) abgesaugt, Fp. 148-150°C und 10 g (43 mmol) öliges Produkt isoliert. Dieses wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst, bei 25°C unter Rühren portionsweise 12,5 3-Chlorperbenzoesäure (50 mmol) hinzugegeben und 1 Stunde gerührt. Dann leitete man Ammoniak-Gas ein, saugte die ausgefallenen Ammoniumsalze ab, wusch diese mit Dichlormethan, leitete ein zweites Mal Ammoniak-Gas ein, filtrierte von wenig Kristallinem ab, engte im Vakuum ein und behandelte den Rückstand mit Diisopropylether. Man erhielt 8,0 g Produkt.
c) 3-Benzyloxy-4-methoxy-2-methylpyridin-1-oxid
8 g (32 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden unter Rühren bei 25°C portionsweise in 200 ml methanolische Natriummethylat-Lösung (aus 0,83 g (36 mmol) Na). Nachdem 2 Stunden rückfließend erhitzt wurde, zeigte die DC-Kontrolle (Ethylacetat/Methanol = 5 : 1) 20% Umsatz. Man gab 5,7 ml (32 mmol) 30%ige NaOMe-Lösung in Methanol hinzu, erhitzte 4 Stunden zum Sieden, fügte die gleiche Menge NaOMe-Lösung noch einmal hinzu und erhitzte weitere 4 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 6,0 g Produkt, Fp. 84-86°C.
8 g (32 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden unter Rühren bei 25°C portionsweise in 200 ml methanolische Natriummethylat-Lösung (aus 0,83 g (36 mmol) Na). Nachdem 2 Stunden rückfließend erhitzt wurde, zeigte die DC-Kontrolle (Ethylacetat/Methanol = 5 : 1) 20% Umsatz. Man gab 5,7 ml (32 mmol) 30%ige NaOMe-Lösung in Methanol hinzu, erhitzte 4 Stunden zum Sieden, fügte die gleiche Menge NaOMe-Lösung noch einmal hinzu und erhitzte weitere 4 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen auf 25°C wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt, dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 6,0 g Produkt, Fp. 84-86°C.
d) 3-Benzloxy-2-hydroxymethyl-4-methoxypyridin
6,0 g (25,5 mmol) des vorstehenden N-Oxids wurden in 20 ml Eisessig gelöst und bei 80°C unter Rühren tropfenweise mit 30 ml Acetanhydrid versetzt, sodann 1 Stunde bei 90°C erhitzt. DC-Kontrolle (Ethylacetat/Methanol = 5 : 1) zeigte 20% Umsatz. Nach weiteren 30 Minuten bei 120°C war die Reaktion vollständig. Man kühlte auf 80°C, versetzte mit 15 ml Methanol, erhitzte 15 Minuten zum Sieden, klärte über Aktivkohle, engte im Vakuum ein, fügte den Rückstand, in wenig Methanol gelöst, zu 200 ml 1,5N methanolischer NaOH. Nach 1 Stunde wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4,4 g öliges Rohprodukt, das weiter umgesetzt wurde.
6,0 g (25,5 mmol) des vorstehenden N-Oxids wurden in 20 ml Eisessig gelöst und bei 80°C unter Rühren tropfenweise mit 30 ml Acetanhydrid versetzt, sodann 1 Stunde bei 90°C erhitzt. DC-Kontrolle (Ethylacetat/Methanol = 5 : 1) zeigte 20% Umsatz. Nach weiteren 30 Minuten bei 120°C war die Reaktion vollständig. Man kühlte auf 80°C, versetzte mit 15 ml Methanol, erhitzte 15 Minuten zum Sieden, klärte über Aktivkohle, engte im Vakuum ein, fügte den Rückstand, in wenig Methanol gelöst, zu 200 ml 1,5N methanolischer NaOH. Nach 1 Stunde wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4,4 g öliges Rohprodukt, das weiter umgesetzt wurde.
e) 3-Benzyloxy-4-methoxypyridin-2-carbonsäure
4,4 g (18 mmol) der vorstehenden 2-Hydroxymethylverbindung und 1,6 g Kaliumhydroxid wurde in 100 ml Wasser gelöst und unter Rühren in 2 Portionen mit 2,6 g (16,3 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Nach 15 Minuten wurden 1,95 g Kaliumpermanganat hinzugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Ausgefallenes MnO₂ wurde von der heißen Lösung abgesaugt, zweimal mit heißem Wasser nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum auf 50 ml eingeengt und unter Eiskühlung mit konzentriertem HCl auf pH 1 gebracht. Die kristalline Fällung wurde abgesaugt und getrocknet; 4,6 g Produkt, Fp. 224-225°C.
4,4 g (18 mmol) der vorstehenden 2-Hydroxymethylverbindung und 1,6 g Kaliumhydroxid wurde in 100 ml Wasser gelöst und unter Rühren in 2 Portionen mit 2,6 g (16,3 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Nach 15 Minuten wurden 1,95 g Kaliumpermanganat hinzugegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Ausgefallenes MnO₂ wurde von der heißen Lösung abgesaugt, zweimal mit heißem Wasser nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum auf 50 ml eingeengt und unter Eiskühlung mit konzentriertem HCl auf pH 1 gebracht. Die kristalline Fällung wurde abgesaugt und getrocknet; 4,6 g Produkt, Fp. 224-225°C.
f) 3-Benzyloxy-4-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glyclylethylester)amid
2,6 g (10 mmol) der vorstehenden Pyridin-2-carbonsäure wurden in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan und 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 1,4 g (10 mmol) Glycinethylester-hydrochlorid, 2,8 ml (22 mmol) N-Ethyl-morpholin, 1,5 g (11 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 2,3 g (11 mmol) N-N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wurde von Ungelösten abfiltriert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan gelöst mit 200 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gerührt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 2,0 g öliges Produkt, das unter g) sofort weiter umgesetzt wurde.
2,6 g (10 mmol) der vorstehenden Pyridin-2-carbonsäure wurden in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan und 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren mit 1,4 g (10 mmol) Glycinethylester-hydrochlorid, 2,8 ml (22 mmol) N-Ethyl-morpholin, 1,5 g (11 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 2,3 g (11 mmol) N-N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 20 Minuten bei 20°C gerührt. Anschließend wurde von Ungelösten abfiltriert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan gelöst mit 200 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung gerührt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 2,0 g öliges Produkt, das unter g) sofort weiter umgesetzt wurde.
g) 3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-carbonsäure(glycylethylester)amid
2,0 g (5,8 mmol) des vorstehenden Benzylethers wurden in 100 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) gelöst und mit Pd/C (10%) in der Schüttelente hydriert. Nachdem 130 ml Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde der Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 1,2 g Produkt, Fp. 97-99°C.
2,0 g (5,8 mmol) des vorstehenden Benzylethers wurden in 100 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) gelöst und mit Pd/C (10%) in der Schüttelente hydriert. Nachdem 130 ml Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde der Katalysator abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 1,2 g Produkt, Fp. 97-99°C.
h) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,5 g (1,97 mmol) des
vorstehenden Ethylesters unter Rühren in 100 ml 1,5 N methanolische NaOH
eingetragen wurden und 30 Minuten bei 20°C gerührt wurde. Dann wurde im
Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentriertem HCl
auf pH 1 gebracht. Da keine Kristallisation erfolgte, engte man erneut ein,
behandelte den Rückstand zweimal mit wasserfreiem Ethanol einmal mit
Diethylether, saugte jeweils vom Rückstand ab, destillierte die organischen
Lösungsmittel im Vakuum ab und brachte den Rückstand mit Diethylether zur
Kristallisation. Man erhielt 1 60 mg der Titelverbindung, Fp. 270-271°C.
3-Hydroxy-4-methoxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Hexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(3-Ethyloxypropyloxy)-3-hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2, 2, 2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-dihydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pydridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(4-Chlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyla-mid
3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyla-mid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyl-amid
4-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--glycylamid
4-(3,5-Dichlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--glycylamid
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
4-Ethoxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-L-alanylami-d
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-Benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(4-Chlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
4-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alany-lamid
3-Hydroxy-4-(3-trifluormethylbenzyloxy)pydridin-2-carbonsäure-L-alan-ylamid
3-Hydroxy-4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alan-ylamid
4-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--L-
alanylamid
4-(3,5-Dichlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid-
3-Hydroxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-alanylam-id
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-a-lanylamid
4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--L-
alanylamid
3-Hydroxy-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-ala-nylamid
4-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanyla-mid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-L-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid-
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
4-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
4-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-propyloxypyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-phenylalanyla-mid
3-Hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-D-phenylalanylamid
3-Hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-valylamid
4-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-valylamid
4-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-valylamid
4-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-serylamid
4-Cyclohexylmethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-norlencylamid-
3-Hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
3-Hydroxy-4-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
6-Ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-Butyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-propyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-pentyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(2-Ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(2-Cyclohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid-
6-(Cyclohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-Cyclohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2-phenoxyethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-Benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(4-Chlorobenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
6-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
6-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure--glycylamid
3-Hydroxy-4-morpholinylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-piperidylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-4-pyrollidinylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
4-Dimethylamino-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
5-Chlor-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
5-Cyano-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-piperidylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
3-Hydroxy-6-morpholinylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
5-Carboxy-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid
5-((1-Hexyloxy)carbonyl)-3-hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-
(carboxymethyl)amid
N-(3-Hydroxy-1-oxypyridin-2-carbonyl)glycin
a) N-(3-Hydroxypyridin-2-carbonyl)glycinmethylester
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure (6,96 g, 50 mmol), 6,28 g Glycinmethylester Hydrochlorid, 6,4 ml N-Ethylmorpholin und 13,53 g 1-Hyroxy-1H-benzotriazol wurden in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 10,83 g DCC (= N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid) in 50 ml Dichlormethan versetzt. Nach 12 Stunden wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser und gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab 7,33 g (70%) N-(3-Hydroxypyridin-2-carbonyl)glycinmethyl ester, Fp. 59-61°C (Ethylacetat/Heptan), vgl. auch Beispiel 1c).
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure (6,96 g, 50 mmol), 6,28 g Glycinmethylester Hydrochlorid, 6,4 ml N-Ethylmorpholin und 13,53 g 1-Hyroxy-1H-benzotriazol wurden in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 10,83 g DCC (= N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid) in 50 ml Dichlormethan versetzt. Nach 12 Stunden wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser und gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen ergab 7,33 g (70%) N-(3-Hydroxypyridin-2-carbonyl)glycinmethyl ester, Fp. 59-61°C (Ethylacetat/Heptan), vgl. auch Beispiel 1c).
b) N-(3-Hydroxy-1-oxypyridin-2-carbonyl)glycinmethylester
N-(3-Hydroxy-2-carbonyl)glycinmethylester (7,33 g, 34,9 mmol), wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und mit 12,42 g (72 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 24 Stunden filtrierte man ab. Das Filtrat wurde mit Wasser und NaHCO₃-Lösung gewaschen und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes mit Ethylacetat/Heptan (3 : 1) lieferte 0,8 g (10%) N-(3-Hydroxy-1-oxypyridin- 2-carbonyl)glycinmethylester in Form von farblosen Kristallen; Fp. 126-128°C.
N-(3-Hydroxy-2-carbonyl)glycinmethylester (7,33 g, 34,9 mmol), wurden in 200 ml Dichlormethan gelöst und mit 12,42 g (72 mmol) m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Nach 24 Stunden filtrierte man ab. Das Filtrat wurde mit Wasser und NaHCO₃-Lösung gewaschen und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes mit Ethylacetat/Heptan (3 : 1) lieferte 0,8 g (10%) N-(3-Hydroxy-1-oxypyridin- 2-carbonyl)glycinmethylester in Form von farblosen Kristallen; Fp. 126-128°C.
c) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem N-(3-Hydroxy-1-oxypyridin-2-
carbonyl)glycinmethylester (0,2 g, 0,9 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran und 10 ml
Ethanol gelöst und mit 1,5 ml 1N wäßriger Natronlauge versetzt wurden. Nach
4 Stunden engte man im Vakuum ein, nahm den Rückstand in 10 Wasser auf
und extrahierte die organische Phase mit Dichlormethan. Die wäßrige Phase
wurde mit Salzsäure vorsichtig auf pH 3 angesäuert und gekühlt. Hierbei fiel die
Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen an (0,078 g, 42%). Fp. 186°C
(aus wäßriger Salzsäure).
a) 3-Mercaptopyridin-2-carbonsäure
wurde hergestellt nach E. Sucharda, Cz. Troszkiewiczówna, Roczniki Chemÿi 1932, 493.
wurde hergestellt nach E. Sucharda, Cz. Troszkiewiczówna, Roczniki Chemÿi 1932, 493.
b) 3-Mercaptopyridin-2-carbonsäure-N-((methoxycarbonyl)methyl)amid
1,69 g 3-Mercaptopyridin-2-carbonsäure wurden in 20 ml DMF gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur nacheinander 7,5 ml N-Ethylmorpholin, 1,7 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 5 g N-Cyclohexyl-N′-(2-morpholinoethyl)- carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat und 4,3 g Glycinmethylester-Hydrochlorid zugegeben. Nach 12stündigem Rühren wurde das Gemisch zwischen gesätt. wäßriger Ammoniumchloridlösung und Dichlormethan verteilt, die organische Phase getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Ethylacetat/Heptan) gereinigt; Ausbeute 0,65 g farblose Kristalle vom Fp. 178-179°C (Ethylacetat/Heptan).
1,69 g 3-Mercaptopyridin-2-carbonsäure wurden in 20 ml DMF gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur nacheinander 7,5 ml N-Ethylmorpholin, 1,7 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 5 g N-Cyclohexyl-N′-(2-morpholinoethyl)- carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat und 4,3 g Glycinmethylester-Hydrochlorid zugegeben. Nach 12stündigem Rühren wurde das Gemisch zwischen gesätt. wäßriger Ammoniumchloridlösung und Dichlormethan verteilt, die organische Phase getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Ethylacetat/Heptan) gereinigt; Ausbeute 0,65 g farblose Kristalle vom Fp. 178-179°C (Ethylacetat/Heptan).
c) 226 mg der vorstehenden Verbindung wurden in 20 ml 1,4-Dioxan gelöst
und 1,1 ml 1M wäßrige LiOH-Lösung zugegeben. Nach mehrstündigem Rühren
bei Raumtemperatur wurde mit Essigsäure angesäuert, mit Dichlormethan
mehrfach extrahiert, die organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluens: Ethylacetat/-
Essigsäure) gereinigt. Ausbeute 25 mg farblose Kristalle, Fp. 252-254°C (aus
2-Propanol).
- a) 3-(2-Nitrobenzoyl)acetylaceton wurde aus Acetylaceton und 2-Nitrobenzoylchorid erhalten, Fp. 69°C; vgl. J. Prakt. Chem. 1987, 329, S. 1063, 29% Ausbeute.
- b) 2-Acetyl-3-hydroxychinolin wurde aus dem Produkt a) unter basischen Bedingungen (KOH/Wasser, Smiles-Umlagerung) erhalten, Fp. 105°C; vgl. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782; 53% Ausbeute.
- c) 2-Acetyl-3-benzyloxychinolin wurde aus dem Produkt b) mit Benzylbromid
(Pottasche/Aceton) erhalten, 52% Ausbeute,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,89 (s, 3 H), 5,25 (s, 2 H), 7,38 (m, 3 H), 7,58 (m, 5 H), 7,70 (m, 1 H), 8,08 (m, 1 H). - d) 3-Benzyloxychinolin-2-carbonsäure wurde aus dem Produkt c) mit
Kaliumhypochlorit (Dioxan/Wasser) erhalten, öliges Rohprodukt, 47%
Ausbeute,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 5,40 (s, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 7,63 (m, 4 H), 7,75 (m, 2 H), 8,07 (m, 1 H). - e) 3-Benzyloxychinolin-2-carbonsäure-N-((benzyloxycarbonyl)methyl)amid
wurde aus dem Produkt d) mit Triethylamin/Chlorameisensäureethylester
(gemischte Anhydrid-Methode) und Glycinbenzylester-Tosylat erhalten, öliges
Rohprodukt, 64% Ausbeute,
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 4,40 (d, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 7,10 bis 7,75 (m, 14 H), 8,10 (m, 1 H), 7,28 (t, 1 H). - f) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das Produkt e) in Methanol mit Pd/C (10%) in der Schüttelente hydriert wurde, Fp. 191 °C (aus wäßriger Salzsäure), 40% Ausbeute.
Die folgenden Beispiele wurden analog Beispiel 113 hergestellt:
N-(3-Hydroxy-6-methoxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-Ethyloxy-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-(1-Butyloxy)-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-(1-Hexyloxy)-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(3-Hydroxy-6-(1-octyloxy)chinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-(1-Decyloxy)-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(3-Hydroxy-6-((2,2,2-trifluorethyl)oxy)chinolin-2-carbonyl)glycin
N-(3-Hydroxy-6-((2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)oxy)chinolin-2-carbonyl)-glycin
N-(6-((2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl)oxy)-3-hydroxychinolin-2-carbon-yl)glycin
N-(6-Chlor-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-Brom-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(3-Hydroxy-6-(4-phenylsulfonyl)chinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-((4-Fluorphenyl)sulfonyl)-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-Benzyloxy-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-(4-Fluorbenzyloxy)-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(7-Butyloxy-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(7-Benzyloxy-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-(cis-3-Hexenyl-1-oxy)-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
N-(6-(trans-3-Hexenyl-1-oxy)-3-hydroxychinolin-2-carbonyl)glycin
Claims (17)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welcher
Q O oder S,
X O und S,
Y N oder CR³ bedeutet,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁ -C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁ 2)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3-Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)-amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁ ₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkenyl, (C₇-C₁₆)-Aralkinyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁ -C₂₀)-Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₁₆)- Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁ ₂)-Aralkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₆).alkyl, (C₂-C₂₀)- Alkinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Retinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₂₀)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₂₀)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C3-C₈)-cycloalkyl-(C1-C₆)- alkyl)carbamoyl,N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-( (C₆-C₁₂)-aryloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
einen Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀) alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₁-C₂₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₂₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₂₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto-(C₁-C₆)- alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto- (C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₁-C₁₀)-alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfonamido,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈) -alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)- Aralkyl, (C₂-C₁₆)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)- Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C1-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₆)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)-carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁ ₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind, o = 3, 4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, wobei
vorzugsweise die Reste R 1 und R² oder R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin- Ring bilden,
oder
R² und R³ einen carbocylischen oder einen hetero-cyclischen, 5- oder 6glied rigen aromatischen Ring bilden,
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f + 1),
x = 0 bis 3 und
h = 3 bis 6 bedeuten,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze,
wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid ausgenommen ist.
Q O oder S,
X O und S,
Y N oder CR³ bedeutet,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁ -C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁ 2)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3-Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)-amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁ ₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkenyl, (C₇-C₁₆)-Aralkinyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁ -C₂₀)-Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₁₆)- Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁ ₂)-Aralkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₆).alkyl, (C₂-C₂₀)- Alkinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Retinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₂₀)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₂₀)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C3-C₈)-cycloalkyl-(C1-C₆)- alkyl)carbamoyl,N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-( (C₆-C₁₂)-aryloxy- (C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
einen Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀) alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₁-C₂₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₂₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₂₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto-(C₁-C₆)- alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl-(C₁-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto- (C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl-(C₁-C₆)-alkyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₁-C₁₀)-alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfonamido,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₆)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈) -alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)- Aralkyl, (C₂-C₁₆)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)- Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C1-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₆)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)-carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁ ₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind, o = 3, 4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, wobei
vorzugsweise die Reste R 1 und R² oder R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin oder Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8-Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin- Ring bilden,
oder
R² und R³ einen carbocylischen oder einen hetero-cyclischen, 5- oder 6glied rigen aromatischen Ring bilden,
R⁴ Wasserstoff bedeutet, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f + 1),
x = 0 bis 3 und
h = 3 bis 6 bedeuten,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze,
wobei 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid ausgenommen ist.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0 und 1,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)- Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁ -C₂₀)- Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Retinyloxy- (C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₂₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)-Aroyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- ((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N (C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NRYRZ, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁ ₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C1-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₁₆)-Alkyl,(C₁-C₁₆)-Alkenyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)-Alkenyloxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH-CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5
bedeutet, oder
zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring die Formel 1a bilden, wobei
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g), Fg oder einen Rest der Formel D bedeutet OZ (D),wobei Z für [CH₂]v- [O]w-[CH₂]t-E steht,
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen substituierten Heteroaryl-Rest oder einen substituierten (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet,
wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH = CH-CH = CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel DOZ (D),wobei Z für [CH₂]v- [O]w-[CH₂]t-E steht,
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel Z, wobei Z in der obigen Bedeutung steht, aber v ≠ 0 ist, und
R⁴ Wasserstoff,
RY und RZ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
RY und RZ gemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f 1 bis 8,
g 0, 1 bis (2f+1),
h 3 bis 6,
x 0 bis 3, und
n 3 oder 4 ist,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0 und 1,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)- Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁ -C₂₀)- Alkoxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Retinyloxy- (C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₂₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)-Aroyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- ((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N (C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NRYRZ, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁ ₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C1-C₆)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)- alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₁₆)-Alkyl,(C₁-C₁₆)-Alkenyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₆)-Alkoxy, (C₁-C₁₆)-Alkenyloxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH-CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5
bedeutet, oder
zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring die Formel 1a bilden, wobei
R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g), Fg oder einen Rest der Formel D bedeutet OZ (D),wobei Z für [CH₂]v- [O]w-[CH₂]t-E steht,
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen substituierten Heteroaryl-Rest oder einen substituierten (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet,
wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH = CH-CH = CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel DOZ (D),wobei Z für [CH₂]v- [O]w-[CH₂]t-E steht,
falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel Z, wobei Z in der obigen Bedeutung steht, aber v ≠ 0 ist, und
R⁴ Wasserstoff,
RY und RZ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
RY und RZ gemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f 1 bis 8,
g 0, 1 bis (2f+1),
h 3 bis 6,
x 0 bis 3, und
n 3 oder 4 ist,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, in der
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine (C₁-C₂)-Alkylengruppe,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, Brom, Chlor, Cyano, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxymethyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyloxymethyl, (C₂-C₁₈)- Alkinyloxymethyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl)carbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₂)-phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, Phenoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Benzyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)- alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, substituiert ist oder
R⁴ Wasserstoff bedeutet und
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁ )-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel D bedeutet OZ (D),in der Z -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E, bedeutet,
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0, 1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)-Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel Z bedeutet,
worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1
sind.
Q O oder S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine (C₁-C₂)-Alkylengruppe,
B CO₂H,
R² Wasserstoff, Brom, Chlor, Cyano, (C₁-C₁₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy, (C₁-C₁₈)-Alkoxymethyl, (C₂-C₁₈)-Alkenyloxymethyl, (C₂-C₁₈)- Alkinyloxymethyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl)carbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₂)-phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, Phenoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Benzyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)- alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, substituiert ist oder
R⁴ Wasserstoff bedeutet und
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁ )-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel D bedeutet OZ (D),in der Z -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E, bedeutet,
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0, 1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]x-CfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)-Phenylalkylcarbamoyl bedeuten, oder
falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel Z bedeutet,
worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1
sind.
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
Q O, S, bevorzugt O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff,
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolinring bilden,
wobei R¹³, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff,
R¹⁴ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls einfach mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g), Fg, Benzyloxy, im Phenylring gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy und
R⁴ Wasserstoff bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Q O, S, bevorzugt O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff,
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolinring bilden,
wobei R¹³, R¹⁵ und R¹⁶ Wasserstoff,
R¹⁴ Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkenyl, Chlor, Fluor, Brom, Trifluormethyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl; wobei Phenyl gegebenenfalls einfach mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy substituiert ist, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g), Fg, Benzyloxy, im Phenylring gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Fluor, Chlor oder (C₁-C₅)-Alkoxy und
R⁴ Wasserstoff bedeutet, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
5. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B CO₂H,
R¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₂)-alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g), Fg, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy, substituiertes Phenoxy, substituiertes Benzyloxy bedeutet, wobei der Phenylrest mit einem Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert ist und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe,
B CO₂H,
R¹ Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₂)-alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f + 1-g), Fg, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy, substituiertes Phenoxy, substituiertes Benzyloxy bedeutet, wobei der Phenylrest mit einem Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert ist und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten, einschließlich der physiologisch wirksamen Salze.
6. Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
Q S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten.
Q S,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R², R³ und R⁴ Wasserstoff bedeuten.
7. Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1, 2 und 4, in der
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring bilden und
R⁴ Wasserstoff bedeutet.
Q O,
X O,
Y CR³,
m 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet,
B -CO₂H,
R¹ Wasserstoff und
R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin einen Chinolin-Ring bilden und
R⁴ Wasserstoff bedeutet.
8. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zuzüglich
3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure-N-(carboxymethyl)amid zur Anwendung als
Arzneimittel.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 für die Anwendung zur
Hemmung der Kollagenbiosynthese.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 als Inhibitoren der
Prolylhydroxylase.
11. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Anwendung als
Fibrosupressiva.
12. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines
Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen.
13. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines
Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen der Leber.
14. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines
Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen der Lunge.
15. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines
Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen der Haut.
16. Prodrugs der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel I gemäß den
Ansprüchen 1 bis 8, in der A einen substituierten Alkylen-Teil, B = CO₂H,
Y = CR³ und m = 0 und 1 bedeuten, indem
- i1.) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel IV umgesetzt werden, oder
- i2.) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R¹¹ - niedrig Alkyl) unter den Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden; und
- ii) die Verbindungen der Formeln l und V aus ihren Estern der Formel IV freigesetzt werden; und wobei ggf.
- iii) die Verbindungen der Formeln IV durch Alkylierung von Verbindungen der Formel V hergestellt sind, wobei X für eine Abgangsgruppe, insbesondere für Halogen, OSO₂Me, OSO₂ Phenyl, steht und ggf.
- iv) die Verbindungen der Formeln I, V oder IV, in ihre Pyridin-N-oxide (I′ oder VI) übergeführt werden.
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NZ270267A NZ270267A (en) | 1993-12-30 | 1994-12-22 | 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions |
TW083112023A TW406076B (en) | 1993-12-30 | 1994-12-22 | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
ES94120766T ES2102132T3 (es) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos. |
DK94120766.4T DK0661269T3 (da) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler. |
AT94120766T ATE150749T1 (de) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE59402222T DE59402222D1 (de) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
SG1996006937A SG48088A1 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituted heterocyclic carboxamides their preparation and their use as pharmaceuticals |
EP94120766A EP0661269B1 (de) | 1993-12-30 | 1994-12-27 | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
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PL94306590A PL306590A1 (en) | 1993-12-30 | 1994-12-29 | Substituted heterocyclic carboxylamides, method obtaining them and their application as therapeutic agents |
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KR1019940040786A KR950017970A (ko) | 1993-12-30 | 1994-12-30 | 치환된 헤테로사이클릭 카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 |
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