DE4410881A1 - Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number
DE4410881A1
DE4410881A1 DE19944410881 DE4410881A DE4410881A1 DE 4410881 A1 DE4410881 A1 DE 4410881A1 DE 19944410881 DE19944410881 DE 19944410881 DE 4410881 A DE4410881 A DE 4410881A DE 4410881 A1 DE4410881 A1 DE 4410881A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
cycloalkyl
carbamoyl
aryloxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19944410881
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Weidmann
Karl-Heinz Dr Baringhaus
Georg Dr Tschank
Martin Dr Bickel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE19944410881 priority Critical patent/DE4410881A1/de
Priority to ES94117018T priority patent/ES2101421T3/es
Priority to DK94117018.5T priority patent/DK0650961T3/da
Priority to DE59401924T priority patent/DE59401924D1/de
Priority to EP94117018A priority patent/EP0650961B1/de
Priority to AT94117018T priority patent/ATE149486T1/de
Priority to PL94305646A priority patent/PL179794B1/pl
Priority to IL11145494A priority patent/IL111454A/en
Priority to UA94105979A priority patent/UA41318C2/uk
Priority to MYPI94002894A priority patent/MY112413A/en
Priority to AU77564/94A priority patent/AU676775B2/en
Priority to NZ264821A priority patent/NZ264821A/en
Priority to CA002134866A priority patent/CA2134866A1/en
Priority to CZ19942683A priority patent/CZ289356B6/cs
Priority to NO944162A priority patent/NO301880B1/no
Priority to CN94117623A priority patent/CN1107145A/zh
Priority to JP6292032A priority patent/JPH07228571A/ja
Priority to KR1019940028871A priority patent/KR950014072A/ko
Priority to TW083111257A priority patent/TW399046B/zh
Publication of DE4410881A1 publication Critical patent/DE4410881A1/de
Priority to GR970400831T priority patent/GR3023174T3/el
Priority to HK98105872A priority patent/HK1006711A1/xx
Priority to CY9800039A priority patent/CY2120B1/xx
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
Verbindungen, die die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird proteingebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw. Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfähiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekül, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulären Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulär abgelagerten Kollagens.
Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Substanzen in der Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maßgeblich zum Krankheitsbild beiträgt. Hierzu gehören u. a. Fibrosen der Lunge, Leber und Haut (Skleroderma) sowie die Atherosklerose.
Es ist bekannt, daß das Enzym Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsäure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625 bis 633).
Auch Prodrugs der Pyridin-2,4(5)-dicarboxylate sind bekannt. Diese sind in den älteren deutschen Anmeldungen P 42 33 124.2, P 42 38 506.7 und P 42 09 424.0 beschrieben.
N-Oxalylglycine als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase sind aus J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 bis 2658 (Cunliffe et al.), und EP-A-0 457 163 (Baader et al.) bekannt.
Hydroxyisochinoline- und Hydroxycinnolincarbonsäureglycylamide sind aus Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812 bis 815 (Franklin et al.) bekannt. 3-Benzyloxy-pyridin-2-carbonsäure-L-threonylamid und 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-((Fmoc-Phg)-L-threonyl)amid-Hydrochlorid sind aus Liebigs Anm. Chem., 1986, 1 bis 20, Kessler et al. bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß heterocyclische Carbonsäureamide mit einem Ether-, einem Thioether- oder einem Amino- Substituenten in ortho-Position zur Amidfunktion stark wirksame Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
in welcher
Q O, S und NR′,
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe -CO₂H, -CONHCOR′′′, -CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3-Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R"′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, I, NO₂, -COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)-amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)-Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)- Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)- alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Retinyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g) Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇ C₁₆) Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂) Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂) alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N, N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
einem Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II
worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstoff (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,- Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂ )-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-AryImercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₁-C₁₀)-alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfonamido, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)- Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆ )-Aralkoxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂) Aryloxy (C₁-C₁₀)-alkyl)-carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂ )-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁ )-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden können, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind, o = 3, 4 oder 5 bedeutet und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten,
vorzugsweise die Reste R¹ und R² oder R² und R³ und das sie tragende Pyridin bzw. Pyridazin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8- Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin-Ring bilden, oder
einen carbocylischen oder einen heterocyclischen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl-Rest substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden,
R¹ und R² oder R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin folgende heterocyclischen Ringsysteme bilden:
Thienopyridine,
Furanopyridine,
Pyridopyridine,
Pyrimidinopyridine,
Imidazopyridine,
Thiazolopyridine,
Oxazolopyridine,
Chinolin, Isochinolin und
Cinnolin,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, einen (C₆-C₁₆)- Arylrest, einen (C₇-C₁₆)-Aralkylrest, einen Heteroarylrest oder einen Heteroaralkylrest bedeutet,
wobei diese Reste substituiert sind mit einem oder mehreren Resten aus der Reihe
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆ )-Aralkoxy-(C₁-C₈)- alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂ )-Aralkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁ ₂)-Aryloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂ )- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂ )- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyloxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl. N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl- N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
einem Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II
worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstof (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂ Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀) alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁ )-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl,
(C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl)-(C₁-C₁₀)-alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)-alkyl-(C₇-C₁₆)-aralkylsulfonamido, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy,-(C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)- Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁ -C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-gFg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)-carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆- C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl- Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl.
Steht Q in der Bedeutung von NR′, so steht R⁴ in der Bedeutung von R′′, wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂) Aroyl bedeuten, oder
R′ und R′′ gemeinsam für [CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-Acylimino oder N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
x = 0 bis 3,
h = 3 bis 6 bedeuten
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-L-threonylamid und 3-Benzyloxypyridin- 2-carbonsäure-((Fmoc-Phg)L-threonyl)amid-Hydrochlorid ausgenommen sind.
Unter Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl- bzw. Heteroaryloxyverbindungen versteht man insbesondere Phenyl-, Biphenyl- oder Naphthyl- bzw. unsubstituierte 5- und 6-gliedrige heteroaromatische Ringe mit 1, 2 oder 3 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie Pyridyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Pyrazyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Thienyl-, Oxazolyl-, und Thiazolyl-Derivate, und deren benzoannellierte Derivate.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Salzbildung mit basischen Reagenzien kann ein-, zwei- oder dreifach an den aciden Gruppen der Verbindungen der Formel I erfolgen, insbesondere an den Resten B, R² und R⁴.
Zur Anwendung kommende Reagenzien sind beispielsweise Alkoholate, Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydrogenphosphate, Metallorganyle der Alkali- und Erdalkalielemente, der Elemente der 3. und 4. Hauptgruppe des Periodensystems und der Elemente der Übergangsmetalle,
Amine, ggf. 1- bis 3-fach substituiert mit (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₈)-alkyl, Phenyl, Benzyl oder (C₁-C₈)-Alkyl, welches 1- bis 3-fach substituiert sein kann mit Hydroxy oder (C₁-C₄)-Alkoxy, beispielsweise Tromethan (Tris-Puffer), 2-Aminoethanol, 3-Aminopropanol, Hydroxylamin, Dimethylhydroxylamin, 2-Methoxyethylamin, 3-Ethoxypropylamin, und basische Aminosäuren und -derivate, wie Aminosäureester, Histidin, Arginin und Lysin und deren Derivate, sowie
Arzneimittel, die eine basische Gruppe enthalten, wie beispielsweise ®Amilorid, ®Verapamil und Betablocker.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, gemäß Formel I, zuzüglich 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-L-threonylamid und 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-((Fmoc-Phg)-L-threonyl)amid-Hydrochlorid zur Anwendung der Arzneimittel.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
Q = O,
X = O,
Y = CR³ oder, falls R¹ und R² einen Cyclus bilden, Y = N,
m = 0 und 1,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Retinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl,(C₇-C₁₂ )- Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)-Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-gFg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)- Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)- Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)- Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- ((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁ )-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NRYRZ, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁ )-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁ -C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH = CH- CH = CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden können, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
einen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl- Rest substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden, die Substituenten R¹ und R² oder R² und R³ vorzugsweise zusammen mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin einen Cinnolin-, einen Chinolin- oder einen Isochinolin-Ring bilden,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, der bis zu 3 C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, einen (C₆-C₁₆)-Arylrest oder einen (C₇-C₁₆)-Aralkylrest, der bis zu 2 C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, oder einen Heteroarylrest oder einen Heteroarylalkylrest bedeutet, wobei diese Reste substituiert sind mit einem oder mehreren Resten aus der Reihe Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)- Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- al 84196 00070 552 001000280000000200012000285918408500040 0002004410881 00004 84077koxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino oder N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 6 bedeutet, oder mit
einem Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II
worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstof (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁ )-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)- alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-( + )- Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁ -C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁ )-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁ )-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl bedeutet, wobei
R⁴ insbesondere einen Rest der Formel Z,
-[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z)
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen substituierten Heteroarylrest oder einen substituierten (C₃-C₈)- Cycloalkylrest bedeutet,
wobei
v = 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, w = 0, 1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und
R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH = CH- CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂2 oder NRY ersetzt ist und wobei ein Heteroarylrest 1, 2 oder 3 Substituenten und ein Cycloalkylrest einen Substituenten aus der vorstehenden Reihe tragen kann.
Bevorzugte Heteroaryl-Reste sind Picolyl und Thienylmethyl.
Falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel D
OZ (D)
wobei Z in der Bedeutung steht wie für R⁴ definiert.
Falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁ )-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest stehen, so bedeutet dieser Rest vorzugsweise einen Rest der Formel Z, wobei Z in der Bedeutung steht wie für R⁴ definiert.
RY und RZ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl, oder
RY und RZ stehen gemeinsam für -[CH₂]h-, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6,
x = 0 bis 3, und
n = 3 oder 4 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
Q = O,
X = O,
Y = CR³
m = 0,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D-Isomeres,
B = CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, Cyano, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₂)-phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Phenyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, Phenoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, Benzyloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, und einer der Reste
R¹ und R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)- alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)- Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, oder
R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin einen 5,6,7,8- Tetrahydroisochinolin-Ring bilden, oder
einen, gegebenenfalls substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden, wobei R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin für ein Isochinolin- bzw. einen Cinnolin-Ring stehen,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, der eine oder zwei C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, oder (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl oder einen Rest der Formel Z bedeutet,
-[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z)
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0, 1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(+)- Dehydroabietylaminocarbonyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl bedeuten.
Falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁ )-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₄)-alkyl- (C₁-C₄)-alkoxy steht, so bedeutet dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel D
OZ (D)
wobei Z in der Bedeutung steht wie unter R⁴ definiert.
Falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, so bedeutet dieser Rest im speziellen einen Rest der Formel Z worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1 und
Z in der Bedeutung steht wie unter R⁴ definiert und
f = 1 bis 4
g = 0, 1 bis (2f+1)
x = 0 und 1 bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der
Q = O,
X = O,
Y = CR³,
m = 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet, die mit einer Methylgruppe substituiert sein kann,
B = CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₅-C₆)- Cycloalkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Phenyl-(C₁-C₄)- alkylcarbamoyl, Carboxy, (C₁-C₁₆)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₁₆)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, Phenyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, und einer der Reste
R¹ und R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₂)- alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂ )- Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist und
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₁₂)-Alkylrest, der eine oder zwei C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, oder (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl oder einen Rest der Formel Z bedeutet,
-[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z)
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, und t = 0, 1 sein kann und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁ -C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₆)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₆)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(+)- Dehydroabietylaminocarbonyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl und f = 1 bis 4, g = 0,1 bis (2f+1) und x = 0 und 1 bedeuten.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Prodrugs zu den Verbindungen der Formel (I), die eine Hemmung der Kollagenbiosynthese in vivo durch Freisetzung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen bewirken.
Schließlich umfaßt die Erfindung auch Prodrugs, die in vivo durch Freisetzung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen eine inhibitorische Wirkung auf die Prolyl-4-hydroxylase bewirken.
Prodrug-Gruppierungen sind chemische Gruppen, die in vivo
  • - zur Carboxylatgruppe der Verbindungen der Formel I umgewandelt werden und/oder
  • - vom Amid-N-Atom abgespalten werden können und/oder
  • - zu einem Pyridinring umgewandelt werden können.
Die in Betracht kommenden Prodrug-Gruppen sind dem Fachmann bekannt.
Insbesondere sind folgende Prodrug-Gruppierungen genannt: für die Carboxylatgruppe Ester-, Amid-, Hydroxymethyl- und Aldehydgruppen und deren Abkömmlinge für das Pyridin-N-Atom N-Oxide und N-Alkylderivate und für den Pyridinring 1,4-Dihydropyridin-Derivate.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Inhibierung der Kollagenbiosynthese.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Hemmung der Prolyl-4- hydroxylase.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen der Leber, der Lunge und der Haut.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Anwendung als Fibrosuppressiva.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen A einen substituierten Alkylen-Teil, B = CO₂H, Y = CR³ und m = 0 und 1 bedeuten, erfolgt, indem
  • i1.) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel IV umgesetzt werden, oder
  • i2.) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R¹¹ = niedrig Alkyl) unter den Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden; und
  • ii) die Verbindungen der Formel I aus ihren Estern der Formel IV freigesetzt werden; wobei ggf.
  • iii) die Verbindungen der Formel IV durch Alkylierung von Verbindungen der Formel V mit R⁴X hergestellt sind und ggf.
  • iv) die Verbindungen der Formel I sofern Q = O und NR′ gilt, in ihre Pyridin- N-oxide übergeführt werden, vgl. Schema 1.
Schema 1
R¹¹ = H, (C₁-C₃)-Alkyl, PG
R¹² = H, (C₁-C₃)-Alkyl, Benzyl
X = Abgangsgruppe, insbesondere Halogen, OSO₂Me, OSO₂Phenyl
Geeignete Verfahren zur Amidbildung (Umsetzung i1) sind die Methoden der Carbonylaktivierung und die aus der Peptidchemie bekannten Kondensationsreaktionen.
An Reagenzien zur Carbonsäureaktivierung können die dem Fachmann bekannten Substanzen, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid, Chlorameisensäureester-Derivate oder N,N′-Carbonyldimidazol Verwendung finden. Die aktivierten Derivate der Verbindungen der Formel II werden nach Herstellung in situ mit den Amidderivaten der Formel III umgesetzt.
Ein geeignetes Kondensationsmittel ist beispielsweise die Kombination von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-1H-benzotriazol und N-Ethylmorpholin.
Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrachlormethan, Butylacetat, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan und/oder Pyridin.
Die Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R³ Wasserstoff und R² einen Carboxy-, einen Carbamoyl- oder einen Estersubstituenten bedeutet, wurden, wie in den Schemata 1, 2 und 3 skizziert, hergestellt.
Schema 2 veranschaulicht die Herstellung der Verbindungen der Formel II, in denen R² einen Carbonsäure-Substituenten oder dessen Derivat und R¹ und R³ Wasserstoff bedeuten.
Die 3-substituierten 5-Carboxypyridin-2-carbonsäureester der Formel XI und ihre Isomere der Formel XII werden aus den Pyridin-2,5-dicarbonsäurediestern der Formel VII hergestellt.
Die Oxidation der Pyridin-2,5-dicarboxylate der Formel VII ist in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 34-38 und in J. Org. Chem. 25 (1960) 565 bis 568 (M. L. Peterson) beschrieben.
Die Halogenierung (Chlorierung) der Pyridin-N-Oxide der Formel VIII mit Thionylchlorid und die Reaktion des 3-Chlorpyridin-2,5-dicarbonsäurediesters (Formel IX) mit Alkoholaten (Q = O) kann in Analogie zu dem in der Patentschrift CH 658 651 (LONZA) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Analog der bekannten Literatur (CA: Vol. 68, 1968, 68 840 h) werden aus den substituierten Pyridin-2,5-dicarbonsäurediestern der Formel Xb unter Verseifungsbedingungen die Monoester der Formel XII hergestellt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel XII werden mit den Aminoestern der Formel III zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt (Schema 2).
Aus substituierten Pyridin-2,5-dicarbonsäuren der Formel Xa (siehe CA: Vol. 68, 1968, 68840 h) können unter Veresterungsbedingungen die Pyridin-2- carbonsäureester-5-carboxylate der Formel XI hergestellt werden. Geeignete Bedingungen sind z. B. die Veresterung mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure, wobei die Reaktionszeit so zu wählen ist, daß die vollständige Veresterung zum Diesterprodukt nur untergeordnet stattfindet bzw. die Diesterprodukte als Nebenprodukte abgetrennt werden können.
Die Verbindungen der Formel XI werden mit Aminen oder Alkoholen in die 5-Carbonsäure-Derivate der Formel XIV überführt (Schema 3).
Diese werden sodann zu den Verbindungen der Formel II (R¹¹ = H) verseift, die anschließend analog Schema 1 umgesetzt werden.
Schema 2
Schema 3
Zur Herstellung von in 4-Position substituierten Derivaten (R¹) können die aus EP-A-0 304 732, EP-A-0 321 385 und EP-A-0 208 452 bekannten 2-Hydroxymethylpyridine der Formel VIa als Zwischenprodukte Verwendung finden.
Schema 4
Wie dort beschrieben, wurden in analoger Weise auch die 3-O-Benzylderivate der Formel VIb erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VIa und VIb wurden mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise mit KMnO₄ in wäßrigem alkalischen Milieu, zu den Pyridin-2- carbonsäurederivaten der Formel II umgesetzt (vgl. Schema 4).
Die Herstellung von substituierten Pyridin-2-carbonsäuren ist beispielsweise aus DE-A-3 53 046 und für 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure und 3-(3-Methylphenoxy)pyridin-2-carbonsäure aus J. Med. Chem. 1975, 18, S. 1 bis 8, Villani et al.; 3,5-Diethoxypyridin-2-carbonsäure aus J. Med. Chem. 1974, 17, S. 172 bis 181, French et al., sowie für 3-Methylthio- und 3-Benzylthiopyridin-2-carbonsäure aus J. Med. Chem. 1974, 17, S. 1065 bis 1071, Blank et al. und 3-Methoxypyridin-2,5-dicarbonsäure aus CH-PS 658 651 bekannt.
Die Verbindungen der Formel I sind Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase. Die Hemmung dieses Enzyms wurde, wie von Kaule und Günzler in Annal. Biochem. 184, 291 bis 297 (1990) beschrieben, bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeigen insbesondere antifibrotische Wirksamkeit.
Die antifibrotische Wirkung kann im Modell der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberfibrose bestimmt werden. Dazu werden Ratten mit CCl₄ (1 ml/kg) - gelöst in Olivenöl - zweimal wöchentlich behandelt. Die Prüfsubstanz wird täglich, gegebenenfalls sogar zweimal täglich per os oder intraperitoneal - gelöst in einem geeigneten verträglichen Lösungsmittel - verabreicht. Das Ausmaß der Leberfibrose wird histologisch bestimmt und der Anteil Kollagen in der Leber per Hydroxyprolinbestimmung - wie bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)) beschrieben - analysiert. Die Aktivität der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung von Kollagenfragmenten und Prokollagenpeptiden im Serum bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in diesem Modell in Konzentrationen von 1 bis 100 mg/kg wirksam.
Die Aktivität der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung des N-terminalen Propeptids des Kollagen Typ-III oder der N- bzw. C-terminalen Quervernetzungsdomäne des Kollagen-Typ-IV (7s-Kollagen bzw. Typ-IV-Kollagen NC₁) im Serum bestimmt werden.
Zu diesem Zweck wurden die Hydroxyprolin-, Prokollagen-III-Peptid-, 7s-Kollagen- und Typ-IV-Kollagen-NC-Konzentrationen in der Leber von
  • a) unbehandelten Ratten (Kontrolle)
  • b) Ratten, denen Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurden (CCl₄-Kontrolle)
  • c) Ratten, denen zunächst CCl₄ und anschließend eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde
gemessen (diese Testmethode wird beschrieben von Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, 5. 335 bis 476, New York, Academic Press, 1964).
Die Verbindungen der Formel I können als Medikamente in Form von pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls mit verträglichen pharmazeutischen Trägern enthalten. Die Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Träger, wie z. B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1 bis 25 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,01 bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 2,5 mg/kg/Tag, insbesondere 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
Unter den im folgenden beschriebenen Beispielen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als substituierte heterocyclische Carbonsäure-glycylamide, vorzugsweise als Pyridin-2-carbonsäure-glycylamide, bezeichnet.
Unter dieser Bezeichnungsweise werden substituierte N-Carboxymethyl-pyridin- 2-carbonsäureamide verstanden.
Die Klassifizierung als substituierte N-(Pyridyl-2-carbonyl)glycine ist eine weitere Möglichkeit.
Beispiel 1
3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-:
  • a) 2-Methyl-3-methoxy-4-chlorpyridin-N-oxid:
    11,2 g (80,5 mmol) 3-Methoxy-2-methyl-4(1H)-pyridon wurden in 100 ml Phosphoroxychlorid 10 Stunden rückfließend erhitzt. Anschließend engte man ein, versetzte 2ml mit je 30 ml Toluol, engte wiederum ein, nahm den Rückstand in 150 ml Wasser auf, brachte mit K₂CO₃ auf pH 11, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete und befreite vom Lösungsmittel.
    Aus dem hellbraunen Öl (9 g) wurden mit m-Clorperbenzoesäure in Dichlormethan unter Standardbedingungen 8 g des Produktes erhalten, Fp. 88 bis 89°C (aus Petrolether).
  • b) 2-Methyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-N-oxid:
    Zu 20 ml Trifluorethanol gab man bei -20°C unter Rühren und Stickstoffatmosphäre portionsweise 6,7 g Kalium-tert. Butylat. Nach Erwärmung auf 0°C wurden portionsweise 5,2 g (30 mmol) 2-Methyl-3-methoxy-4- chlorpyridin-N-oxid hinzugegeben. Man erwärmte 3 Stunden unter Rückfluß, ließ auf Raumtemperatur abkühlen, gab weitere 3,45 g Kalium-tert.Butylat zu und erwärmte 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gab man 40 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über MgSO₄ und befreite im Vakuum vom Lösungsmittel. Das erhaltene ölige Produkt wurde weiter umgesetzt.
  • c) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-hydroxymethyl-pyridin:
    8 g (33,8 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden in 16 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei 80°C mit 24 ml Acetanhydrid versetzt. Man erhitzte 2 Stunden auf 110°C, kühlte sodann auf 80°C ab und tropfte 40 ml Methanol zur Reaktionsmischung. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand zu 75 ml 2 N methanolischer NaOH hinzugegeben und 30 Minuten gerührt. Nach Behandeln mit Aktivkohle und Filtration wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MgSO₄), eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether behandelt. Man erhielt 3,9 g des Produktes in Form farbloser Kristalle, Fp. 107 bis 108°C.
  • d) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure:
    0,8 g (3,3 mmol) des vorstehenden Alkohols wurden in einer Lösung aus 0,3 g Kaliumhydroxid und 25 ml Wasser gelöst und unter Rühren bei 100°C, portionsweise 1,6 g Kaliumpermanganat zugegeben. Nach der Entfärbung wurde heiß vom gebildeten Braunstein abgesaugt, zweimal mit heißem Wasser gewaschen, im Vakuum auf 1/3 des Volumens eingeengt, mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gestellt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit wasserfreiem Ethanol behandelt und von Ungelösten abfiltriert. Aus dem Filtrat erhielt man 0,73 g Produkt, Fp. 157°C.
  • e) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid:
    0,58 g (2,3 mmol) der vorstehenden Carbonsäure wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, bei 20°C unter Rühren mit 322 mg (2,3 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 0,64 ml (5 mmol) N-Ethylmorpholin, 350 mg (2,6 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol, 537 mg (2,6 mmol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 48 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde vom Ungelöstem abfiltriert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, vom Ungelöstem abfiltriert, das Filtrat mit 100 ml gesättigter wäßriger Na-bicarbonat-Lösung gerührt, die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 0,45 g des farblosen kristallinen Produkts, Fp. 80 bis 82°C.
  • f) 0,4 g (1,2 mmol) des vorstehenden Esters wurden in 50 ml 1,5 N methanolische Natronlauge gegeben und 30 Minuten bei 20°C gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, von wenig Ungelöstem abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml wasserfreiem Ethanol behandelt, abfiltriert, das Filtrat eingeengt und mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 0,32 g der Titelverbindung, Fp. 163 bis 165°C (unter Gasentwicklung).
Beispiel 2
4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
  • a) 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methoxy-pyridin:
    30 g (173 mmol) 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid (vgl. Beispiel 1a) wurden in 100 ml Eisessig gelöst, bei 80°C unter Rühren tropfenweise mit 150 ml Acetanhydrid versetzt und 2 Stunden bei 110°C gerührt. Dann wurde auf 80°C abgekühlt, 200 ml Methanol zugetropft, 15 Minuten zum Sieden erhitzt, nach Abkühlen im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und in 300 ml 1,5 N methanolische Natronlauge einfließen lassen, 30 Minuten bei 20°C gerührt, im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Petrolether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 23 g Produkt, Fp. 64 bis 66°C.
  • b) 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure:
    8,65 g (50 mmol) des vorstehenden Alkohols wurden in einer Mischung aus 0,8 g Kaliumhydroxid und 60 ml Wasser gelöst und bei 60°C unter Rühren portionsweise mit Kaliumpermanganat versetzt, bis keine Entfärbung mehr zu sehen ist (12 g, 75 mmol). Nach 1 Stunde bei 60°C wurde vom Braunstein abgesaugt, mit heißem Wasser nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum auf 200 ml eingeengt und unter Kühlung mit wäßriger konz. HCl auf pH 1 gestellt. Nach Anreiben kristallisiert unter Kühlung das Produkt aus. Aus der Mutterlauge kann durch Behandeln mit Petrolether weiteres Produkt gewonnen werden, Gesamtmenge 4,2 g, Fp. 116 bis 1 17°C (unter Gasentwicklung).
  • c) 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure (glycylethylester)amid:
    4,7 g (25 mmol) der vorstehenden Carbonsäure wurden in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und bei 20°C unter Rühren nacheinander mit 3,5 g (25 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 6,4 ml (50 mmol) N-Ethylmorpholin, 3,8 g (28 mmol) 1-Hydroxy-(1H)-benztriazol und 5,15 (25 mmol) N,N′- Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 20 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde vom Ungelösten abfiltriert, die organische Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonat-Lösung geschüttelt, getrocknet, im Vakuum eingeengt, der Rückstand (6 g Öl) mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert und 5,4 g öliges Produkt erhalten.
  • d) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem der vorstehende Ethylester verseift wurde. Dazu wurden 0,7 g (2,6 mmol) dieses Esters in 50 ml Methanol/Wasser (3 : 1) gelöst und bei 20°C unter Rühren mit 170 mg (7 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Nach 30 Minuten wurde im Vakuum eingeengt; mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, im Vakuum eingeengt, der Rückstand zweimal mit wasserfreiem Ethanol behandelt, die ethanolische Phase eingeengt, der Rückstand mit heißem Ethylacetat behandelt und der amorphe Rückstand an der Ölpumpe getrocknet. Man erhielt 0,31 g der Titelverbindung.
Beispiel 3
4-Butyloxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
Fp: 137 bis 139°C (unter Gasentwicklung, aus Tetrahydrofuran)
Die Beispiele 4 bis 16 wurden analog hergestellt:
Beispiel 4
3,4-Dimethoxypyrid in-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 5
3-Ethyloxy-4-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 6
4-Hexyloxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 7
3-Methoxy-4-(3-methyl-1-butyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 8
4-(4-Fluorbenzyloxy)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 9
3-Methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyla-mid
Beispiel 10
3-Methoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 11
4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3methoxypyridin-2-carbonsäure-g-lyclamid
Beispiel 12
4-(3-Methoxybenzyloxy)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 13
3-Ethyloxy-4-(2,22-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
Beispiel 14
4-Butyloxy-3-ethyIoxypyridin-2-carbonsäure-glycylyamid
Beispiel 15
3-Methoxy-4-((2-phenoxyethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 16
3-Ethyloxy-4-benzyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 17
3,6-Dimethoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
  • a) 3,6-Dimethoxy-2-methylpyridin-N-oxid:
    1,15 g (50 mmol) Natrium wurden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und unter Rühren bei 20°C 7,4 g (40 mmol) 3-Methoxy-2-methyl-6-nitropyridin- N-oxid hinzugegeben. Dann wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 7 g Produkt, Fp. 63 bis 65°C.
  • b) 3,6-Dimethoxy-2-hydroxymethylpyridin:
    7 g (41,4 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden analog Beispiel 1c) mit Eisessig/Acetanhydrid umgesetzt und das erhaltene Acetat mit 1,5 N methanolischer Natronlauge verseift. Man erhielt 5,6 g öliges Produkt, das unter c) weiter umgesetzt wurde.
  • c) 3,6-Dimethoxypyridin-2-carbonsäure:
    5,6 g (33 mmol) der vorstehenden Verbindung und 2,4 g Kaliumhydroxid wurden in 150 ml Wasser gelöst und bei 60°C unter Rühren portionsweise mit 15 g (100 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Dann wurde vom gebildeten Braunstein abgesaugt, dieser zweimal mit heißem Wasser gewaschen, die vereinigte Wasserphase auf 100 ml eingeengt, unter Eiskühlung mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat und Ethanol behandelt, vom Ungelöstem abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 4 g Produkt, Fp. 131-132°C (unter Gasentwicklung).
  • d) 3,6-Dimethoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid:
    2,2 g (12 mmol) der vorstehenden Carbonsäure wurden in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert, unter Rühren mit 1,68 g (12 mmol) Glycinethylester- Hydrochlorid, 3,25 ml (25 mmol) N-Ethylmorpholin, 1,62 g (12 mmol) 1-Hydroxy-(1H)-benztriazol und 5,2 g (12 mmol) N-Cyclohexyl-N′-(2- morpholinethyl)-carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat versetzt und 20 Stunden bei 20°C gerührt. Dann wurde von wenig Ungelöstem abfiltriert, einmal mit Wasser, dann mit gesättigter wäßriger Na-bicarbonat-Lösung geschüttelt, die organische Phase getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 2 g Produkt, Fp. 93 bis 95°C.
  • e) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,6 g (2,24 mmol) des vorstehenden Ethylesters mit 120 mg Lithiumhydroxid in 60 ml Methanol/Wasser (3 : 1) bei 20°C verseift wurden. Nachdem im Vakuum eingeengt wurde, säuerte man an, extrahierte den Rückstand bei 20°C mit Tetrahydrofuran, engte das Filtrat im Vakuum ein und brachte den gelben, harzigen Rückstand mit Diethylether zur Kristallisation. Man erhielt 0,14 g der Titelverbindung, Fp. 130°C (Zersetzung), die stark hygroskopisch ist. Der Rückstand des eingedampften Reaktionsgemisches wurde dann dreimal mit je 50 ml heißen Aceton extrahiert und der Eindampfrückstand mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt weitere 0,35 g der Titelverbindung, Fp. 155°C (Zersetzung).
Beispiel 18
3,5-Diethoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 19
3-Methoxy-6-(3-methyl-1-butyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
Fp.: 105 bis 107°C (aus wäßriger Salzsäure, pH 3 bis 4)
Beispiel 20
3-Benzyloxy-4-(3-ethyloxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid:-
Fp. 118-120°C (aus Aceton)
Laut ¹H-NMR enthält das Produkt ca. 15% des 3-Hydroxy-Derivates.
Beispiel 21
3-Benzyloxy-4-hexyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
Fp. 130 bis 132°C (aus wäßriger Salzsäure)
Beispiel 22
6-(2-Butoxyethyloxy)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 23
6-(2-Cyclohexyl)ethyl)oxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:-
Fp. ab 70°C (Sintern ab 50°C, aus wäßriger Salzsäure pH 3)
Beispiel 24
3-Ethyloxy-6-methylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 25
6-Benzyloxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 26
3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
Fp. 142-144°C
Beispiel 27.1
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
amorphe Substanz, hergestellt durch Verseifung des 3-Methoxypyridin-2- carbonsäure-(glycylethylester)amids, Fp. 141 bis 1 42°C (unter Gasentwicklung, aus Diethylether).
Dieser Ethylester wurde durch katalytische Hydrierung von 4-Chlor-3- methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid (siehe Beispiel 2c) erhalten, welches aus 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure (Fp. 119 bis 1 20°C, aus 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid durch Reaktion mit Acetanhydrid/Eisessig und nachfolgender Oxidation des 2- Hydroxymethylpyridin-Derivates) (siehe Beispiel 2a, b) und Glycinethylester- Hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 27.2
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid-hydrochlorid:
  • a) 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure(glycylbenzylester)amid:
    Analog Beispiel 90 a) wurde das Produkt aus 4-Chlor-3-methoxypyridin-2- carbonsäure (vgl. Beispiel 2b), Glycinbenzylester-Tosylat, N-Ethylmorpholin, 1-Hydroxy-1H-benztriazol und CMC erhalten, Fp. 57-58°C.
  • b) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem das obige Produkt in Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) mit Pd auf Kohle (10%) in der Schüttelente hydriert wurde. Nach dem Entfernen des Katalysators und Befreien vom Lösungsmittel brachte man das Produkt mit Aceton zur Kristallisation, Fp. 168°C (unter Schäumen).
Beispiel 28
3-Ethoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 29
3-Propyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 30
3-Butyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
  • a) 3-n-Butyloxypyridin-2-carbonsäure:
    9,8 g (70 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure wurden in 150 ml N,N-Dimethylacetamid bei 20°C unter Rühren portionsweise mit 6 g (150 mmol) NaH (60%, in Mineralöl) versetzt. Nach 30 Minuten tropfte man 15 ml (140 mmol) Butylbromid zu und erwärmte 2,5 Stunden zwischen 95°C und 125°C. Nach dem Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt, mit wäßriger Na-Bicarbonat-Lösung behandelt, mit Dichlormethan extrahiert, nach dem Trocknen der Rückstand chromatographisch mit Ethylacetat an Kieselgel gereinigt.
    Die so erhaltenen 13 g öliges Produkt wurden in 250 ml 1,5 N methanolische Natronlauge eingetragen, 30 Minuten bei 20°C gerührt, im Vakuum eingeengt, in 200 ml Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die wäßrige Phase mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat, sodann mit wasserfreiem Ethanol behandelt. Die erhaltenen Lösungen wurden eingeengt und der Rückstand mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 9,3 g Produkt (Fp. 93 bis 95°C), das laut ¹H-NMR noch ca. 20% 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure enthielt.
  • b) 4 g (20 mmol) des obigen Produkts wurden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 100 ml wasserfreiem Acetonitril bei 20°C unter Rühren mit 2,8 g (20 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 5,2 ml (40 mmol) N-Ethylmorpholin, 2,7 g (20 mmol) 1-Hydroxy-1H-benztriazol und 3,0 ml (20 mmol) N,N′-Diisopropylcarbodiimid versetzt und 20 Stunden bei 20°C gerührt.
    Nach Aufarbeitung (Behandlung mit Na-Bicarbonat-Lösung, Abtrennung von ausgefallenem Diisopropylharnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1; dann reines Ethylacetat) 3,5 g öliges Produkt erhalten, das noch N,N′-Diisopropylharnstoff enthielt.
    Dieses Gemisch wurde bei 20°C unter Rühren in 150 ml 1,5 N methanolische Natronlauge eingetragen und 30 Minuten gerührt.
    Dann wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen mit 200 ml Dichlormethan extrahiert, die wäßrige Phase mit konz. wäßriger HCl auf pH 1 gebracht, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit wasserfreiem Ethanol, sodann mit N,N-Dimethylformamid behandelt, jeweils vom Ungelösten abfiltriert, eingeengt und der jeweilige Rückstand mit Ethylacetat zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 1 ,65 g der Titelverbindung aus der Ethanol-Phase (laut ¹H-NMR leicht verunreinigt, Fp. 170°C unter Gasentwicklung) und weitere 0,63 g aus der Dimethylformamid-Phase (Fp. 182°C, unter Gasentwicklung).
Beispiel 31
3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
  • a) 3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(4-chlorbenzyl)ester:
    8,4 g (60 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure wurden analog Beispiel 30a) in N,N-Dimethylacetamid mit 5,2 g (ca. 130 mmol, 60%) Natriumhydrid und 19,3 g (120 mmol) 4-Chlorbenzylchlorid alkyliert (3 Stunden, 110°C). Nach Einengen im Vakuum, Extrahieren mit Na-bicarbonat-Lösung wurde der Rückstand mit Heptan/Ethylacetat (1 : 1) an Kieselgel gereinigt und aus entsprechenden Fraktionen 14,8 g des Produkts mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht, Fp. 92 bis 94°C.
  • b) 3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure:
    9,7 g (25 mmol) des vorstehenden Esters wurden mit 200 ml 1,5 N methanolischer Natronlauge verseift (24 h, 20°C). Nach Aufarbeitung (Einengen, Aufnahme des Rückstands in Wasser, Extrahieren mit Dichlormethan und Ansäuern) wurden 6,5 g Produkt erhalten, Fp. 144°C (aus Wasser, Zersetzung)
  • c) 3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid:
    3,2 g (12 mmol) der vorstehenden Pyridin-2-carbonsäure wurden analog Beispiel 17 d) mit 1,7 g (12 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 1,62 (12 mmol) 1-Hydroxy-(1H)-benztriazol, 3,3 ml (25 mmol) N-Ethylmorpholin und 5,2 g (12 mmol) N-Cyclohexyl-N′-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p- toluolsulfonat) umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurden 3,0 g des Produkts mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht, Fp. 106 bis 108°C.
  • d) Die Titelverbindung wurde durch Verseifen des vorstehenden Ethylesters erhalten. 0,9 g (2,5 mmol) des Ethylesters wurden in 60 ml Methanol/Wasser (3 : 1) mit 120 mg (5 mmol) Lithiumhydroxid versetzt und 1 Stunde bei 20°C gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt, die erhaltene wäßrige Phase auf pH 3 gebracht, die entstandene Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,52 g der Titelverbindung, Fp. 155 bis 157°C.
Beispiel 32
3-(3-Methoxybenzyloxy)pyrid in-2-carbonsäure-glycylamid:
  • a) 3-(3-Methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(3-methoxybenzyl)ester:
    Analog Beispiel 38a) wurden aus 8,4 g (60 mmol) 3-Hydroxypyridin-2- carbonsäure und 3-Methoxybenzylchlorid nach Chromatographie an Kieselgel 10 g des Produkts als farbloses Öl erhalten, die weiter umgesetzt wurden.
  • b) 3-(3-Methoxybenzyloxy) pyridin-2-carbonsäure:
    10 g des vorstehenden Esters wurden in 300 ml 1,5 N methanolischer Natronlauge verseift. Man erhielt 7,5 g Produkt, Fp. 147°C (Zersetzung, aus wäßriger Salzsäure)
  • c) 3-(3-Methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid:
    3,2 g (12 mmol) der vorstehenden Carbonsäure wurden analog Beispiel 31c) umgesetzt. Man isolierte 3,6 g öliges Rohprodukt, das laut ¹H-NMR-Spektrum noch N-Ethylmorpholin enthielt. Hieraus wurde die reine Substanz erhalten, Fp. 135 bis 137°C (aus Diisopropylether/Ethylacetat).
  • d) 2,1 g (6 mmol) des vorstehenden Produkts wurden mit 0,4 g NaOH in 60 ml Methanol verseift. Man erhielt nach Ansäuern auf pH 31,6 g der Titelverbindung als farblos kristalline Substanz, Fp. 89 bis 91 °C (aus wäßriger Salzsäure).
Beispiel 33
3-(2-Phenylethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-Natriumsalz:
  • a) 3-(2-Phenylethyloxy)pyridin-2-carbonsäure:
    Analog Beispiel 30 a) wurden 8,4 g (60 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure mit NaH/2-Phenylethylbromid in N,N-Dimethylacetatamid alkyliert. Die nach säulenchromatographischer Reinigung erhaltenen 10 g öliges Produkts wurden analog Beispiel 30a) mit methanolischer Natronlauge verseift. Man erhielt 3 g Produkt (Fp. 145°C (unter Schäumen, aus Aceton)), das laut ¹H-NMR-Spektrum ca. 25% 3-Hydroxypicolinsäure enthält.
  • b) 3-((2-Phenylethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid:
    Analog Beispiel 30b) wurden 2,9 g der vorstehenden Verbindung mit Glycinethylester-Hydrochlorid, N-Ethylmorpholin, 1-Hydroxy-1H-benztriazol und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Als Nebenprodukt wurden zunächst 3-Hydroxy-pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid eluiert und aus entsprechenden Fraktionen mit Petrolether zur Kristallisation gebracht, 1,1 g (Fp. 86 bis 88°C, starke Fluoreszenz im UV-Licht). Dann wurde aus entsprechenden Fraktionen das Produkt mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht und 1,7 g des Produkts Fp. 73 bis 75°C erhalten.
  • c) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,99 g (3 mmol) des vorstehenden Ethylesters mit 100 ml 1 N methanolischer Natronlauge verseift wurden. Nachdem 1 Stunde bei 20°C gerührt wurde, löste man nach dem Einengen den Rückstand in wenig Wasser, extrahierte mit Dichlormethan, säuerte die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 an, engte im Vakuum ein, extrahierte den Rückstand zweimal mit Tetrahydrofuran, engte ein, löste den Rückstand in wenig Wasser/Tetrahydrofuran (1 : 1), versetzte mit 252 mg (3 mmol) Natriumbicarbonat. Man engte zur Trockne ein und brachte den Rückstand mit wasserfreiem Ethanol zur Kristallisation. 0,38 g der Titelverbindung wurden als Natriumsalz erhalten, Fp. < 300°C.
Beispiel 34
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
Fp. 161 bis 163°C (aus wäßriger Salzsäure pH 3)
Beispiel 35
3-(4-(2-Propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-Natriumsal-z:
Fp. 108°C (unter Zers., aus Diisopropylether)
Beispiel 36
3-(3-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 37
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
Fp.: 135 bis 138°C (aus wäßriger Salzsäure pH 3 bis 4)
Beispiel 38
3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 39
3-(4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)benzyloxy) pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 40
3-(3-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 41
3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 42
3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 43
3-(4-Trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Die Beispiele 44 bis 79 wurden analog hergestellt:
Beispiel 44
3-(3-Ethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 45
3-(4-Cyanobenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 46
3-((2-Pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-Hydrochlori-d
Beispiel 47
3-((3-Pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-Hydrochlori-d
Beispiel 48
3-((4-Pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-Hydrochlori-d
Beispiel 49
3-(2-Thienylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 50
3-(3,5-Dimethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 51
3-Cyclohexyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 52
3-(3-Phenylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 53
3-(4-Phenylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 54
3-(((4-Methoxy-2-pyridyl)methyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
Beispiel 55
3-(((4-Ethoxy-2-pyridyl)methyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 56
3-Methylthiopyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 57
3-Benzylthiopyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 58
3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 59
3-(3-Methoxyphenoxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 60
3-Phenoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 61
3-Butyloxypyridin-2-carbonsäure-L-alanylamid
Beispiel 62
3-Butyloxypyridin-2-carbonsäure-D-alanylamid
Beispiel 63
3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-β-alanylamid
Beispiel 64
3-(3-Methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-leucylamid
Beispiel 65
4-Methoxyisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
  • a) 4-Methoxyisochinolin-3-carbonsäure(glycylethyl)esteramid:
    Ölige Substanz; Summenformel C₁₄H₁₄N₂O₄ (274,28)
  • b) Die Titelverbindung wurde durch Verseifen des obigen Ethylesters erhalten, Fp. Summenformel C₁₃H₁₂N₂O₄ (260,25)
Beispiel 66
4-Ethoxyisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 67
4-Propyloxychinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 68
4-(3-Methylbutyloxy)isochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 69
4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 70
4-(3-Methylbutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 71
4-Ethoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 72
4-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 73
4-Benzyloxyisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 74
4-(3-Methoxybenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-g-lycylamid
Beispiel 75
7-Brom-4-methoxyisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 76
7-Methoxy-4-methoxyisochinolin-3-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 77
3-Methoxy-6-((3-methylbutyloxy)methyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylam-id
Beispiel 78
3-Methoxy-6-((cyclohexyloxy)methyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 79
3-Methoxy-6-benzyloxymethylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Die Beispiele 80 bis 91 wurden nach den in den Schemata 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 80
5-Carboxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
270 mg der Titelverbindung von Beispiel 81 wurden bei 20°C mit 50 ml 1N methanolischer NaOH verseift. Nach 30 Minuten wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, im Vakuum eingeengt, mit Ethylacetatazeotrop vom Wasser befreit, der Rückstand mit Ethanol behandelt, eingeengt und der Rückstand mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 230 mg der Titelverbindung Fp. 173°C (unter Gasentwicklung, Sintern bei 170°C).
Das isomere 2-Carboxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid wurde analog erhalten, Fp. ab 65°C (sindern ab 45°C, unter Schäumen, aus Diethylether, hygroskopisch).
Beispiel 81
5-Methoxycarbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
  • a) 5-Methoxycarbonylpyridin-2-carbonsäure-1-oxid:
    12 g (60 mMol) Pyridin-2,5-dicarbonsäure-dimethylester wurden in 30 ml Eisessig suspendiert und bei 20°C unter Rühren mit 13 ml Wasserstoffperoxid (35%) versetzt. Unter Rühren wurde sodann auf 100°C (Innentemperatur) erwärmt, wobei sich bei 50°C eine klare Lösung bildete. Nachdem 90 Minuten bei 100°C gerührt worden war, ließ man auf 20°C abkühlen, saugte die kristalline Fällung ab, wusch mit Wasser und nach dem Trocknen erhielt man 7,5 g Produkt, Fp. 160°C (Zers.)
  • b) 3-Chlorpyridin-2,5-dicarbonsäure-dimethylester:
    Es wurden 17 ml Thionylchlorid, 35 ml wasserfreies Chloroform und 1,5 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren auf 60°C erwärmt und bei dieser Temperatur portionsweise mit 7,5 g des vorstehenden Produkts versetzt. Dann wurde weitere 60 Minuten bei 60°C gerührt, das Lösungsmittel und überschüssiges Reagenz nach dem Abkühlen im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Dichlormethan versetzt, der N,N-Dimethylformamid x HCl- Komplex abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Mutterlauge gab man unter Kühlung ca. 15 ml Triethylamin und 10 ml Methanol und rührte 30 Minuten. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, 3× mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit n-Heptan und n-Heptan : Ethylacetat (3 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Aus entsprechenden Fraktionen wurden 5,3 g Produkt mit Petrolether zur Kristallisation gebracht, Fp. 36 bis 38°C.
  • c) 3-Methoxypyridin-2,5-dicarbonsäure:
    53 g (0,231 mol) des vorstehenden Diesters wurden in 500 ml Methanol gelöst und unter Rühren bei 20°C mit 150 ml (0,81 mol) Natriummethylat-Lösung (30% in Methanol) versetzt, wobei die Temperatur auf 30°C anstieg. Man erhitzte 4,5 Stunden unter Rückfluß, versetzte bei 20°C mit 300 ml Wasser und rührte 30 Minuten bei 35°C. Das überschüssige Methanol wurde im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Phase unter Kühlung mit halbkonzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 2 gebracht, das farblose kristalline Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 49 g, Fp. 185°C (Gasentwicklung); 255°C (Zers.)
  • d) 3-Methoxypyrindin-2,5-dicarbonsäuredimethylester, vgl. Beispiel 90a)
  • e) 5-Methoxycarbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure:
    Die Verbindung wurde im Gemisch mit dem isomeren Monomethylester (vgl. Beispiel 90 a)) aus 3,4 g (15 mmol) des vorstehenden Diesters durch Verseifen mit verdünnter methanolischer Natronlauge (0,54 g NaOH (13,5 mmol) erhalten. Man erhielt neben 0,8 g unumgesetzten Diester 1,8 g Monoester-Gemisch, Fp. 152°C.
  • f) 5-Methoxycarbonyl-3-methoxypyridin-2- carbonsäure(glycylbenzylester)amid:
    1,8 g des vorstehenden Gemischs wurden analog Beispiel 90 b) mit 2,9 g (8,6 mmol) Glycinbenzylestertosylat in Gegenwart von N-Ethylmorpholin, 1-Hydroxy-1H-benztriazol und CMC kondensiert. Nach Aufarbeitung wurden 2,3 g öliges Gemisch mit Dichlormethan (bis zu 2% Methanol-Zusatz) an Kieselgel chromatographiert. Man erhielt 0,82 g Produkt, Fp. 108°C. Des weiteren wurden 0,6 g des öligen Isomeren isoliert.
  • g) Die Titelverbindung wurde erhalten, in dem 650 mg des vorstehenden Benzylesters in 100 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) gelöst und mit Pd/C in der Schüttelente hydriert wurden. Nach Absaugen vom Katalysator wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 380 mg farblos kristallines Produkt, Fp. 158 bis 160°C.
Beispiel 82
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 83
5-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 84
5-(n-Butylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 85
5-(2-Methyl-2-butylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 86
5-(Cyclohexylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylami-d:
  • a) 5-(Cyclohexylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure:
    Analog Beispiel 90 b) erhielt man das Produkt aus 5-Carboxy-3-methoxypyridin- 2-carbonsäure und Cyclohexylamin,
    Fp. 155°C (bei 80°C sintern, aus wäßriger Salzsäure).
  • b) 5-(Cyclohexylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid:
    Das Produkt wurde analog Beispiel 90 c) aus der vorstehenden Verbindung erhalten, Fp. 187 bis 188°C (aus Diethylether)
  • c) Die farblose kristalline Titelverbindung wurde erhalten, indem die obige Verbindung analog Beispiel 90 c) verseift wurde,
    Fp. 110°C (unter Schäumen, bei 240°C tiefschwarze Färbung).
Beispiel 87
5-(Cyclohexylaminocarbonyl)-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylam-id
Beispiel 88
5-(2-Phenylethyl)aminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
Beispiel 89
5-((+)-Dehydroabietylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure­ glycylamid:
  • a) 5-((+)-Dehydroabietylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure:
    Analog Beispiel 90 a) erhielt man das harzige Produkt aus 5-Carboxy-3- methoxypyridin-2-carbonsäure und (+)-Dehydroabietylamin.
  • b) 5-((+)-Dehydroabietylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid:
    Das Produkt wurde analog Beispiel 90 c) aus der vorstehenden Verbindung erhalten, Fp. ab 150°C unter Schäumen, sintern bei 120°C, aus Diethylether).
  • c) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem die vorstehende Verbindung analog Beispiel 90 d) verseift wurde,
    Fp. 215°C (sintern bei 150°C, aus wäßriger Salzsäure).
Beispiel 90
5-((2-(4-Fluorphenyl)ethyl)aminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbons-äure­ glycylamid:
  • a) 5-Carboxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäuremethylester:
    10 g (50,7 mmol) der vorstehenden Pyridindicarbonsäure wurden in 150 ml wasserfreiem Methanol suspendiert, mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 Stunden rückfließend erhitzt. Dann wurde die Hälfte des Methanols im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 400 ml Eiswasser eingetragen, der kristalline Rückstand abgesaugt, mit Wasser gewaschen, der Rückstand in 150 ml gesättigter wäßriger Na-bicarbonat-Lösung gelöst, zweimal mit je 80 ml Dichlormethan extrahiert, die Bicarbonat-Phase unter Kühlung mit halbkonzentrierter wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 5 g farblose, kristalline Substanz, Fp. 196 bis 197°C. Aus der Dichlormethan-Phase wurden 1,7 g Dimethylester erhalten, Fp. 53 bis 55°C (aus Petrolether).
  • b) 5-(((2-(4-Fluorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)-3-methoxypyridin-2- carbonsäure:
    3,2 g 5-Carboxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäuremethylester wurden in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert, unter Rühren bei 20°C nacheinander mit 2,0 ml (15 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)ethylamin, 1,95 ml (15 mmol) N-Ethylmorpholin, 2,2 g (16,5 mmol) 1-Hydroxy-1H-benztriazol und 6,35 g (15 mmol) N-Cyclohexyl-N′-(2-morpholinoethyl)-carbodiimid-methyl-p- toluolsulfonat (CMC) versetzt und 24 Stunden gerührt. Dann wurde vom Ungelösten abfiltriert, die organische Phase je 3× mit wäßriger Na-bicarbonat- Lösung, mit 1N wäßriger Salzsäure und mit Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3,7 g, Fp. 168 bis 169°C Methylester, der in 150 ml 1,5 N methanolische NaOH eingetragen wurde. Nach 30 Minuten wurde eingeengt, in 100 ml Wasser gelöst und mit konz. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, die kristalline Fällung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 3,4 g Produkt, Fp. 110°C (unter Schäumen, sintern bei 75°C).
  • c) 5-(((2-(4-Fluorphenyl)ethyl)amino)carbonyl)-3-methoxypyridin-2- carbonsäure(glycylethylester)amid:
    Analog Beispiel 90 a) wurden 3,2 g (10 mmol) der vorstehenden Verbindung mit 1,4 g( 10 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, N-Ethylmorpholin, 1-Hydroxy-1H- benztriazol, und CMC umgesetzt. Nach analoger Aufarbeitung wurden 2,8 g des farblos kristallinen Produkts mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht, Fp. 170 bis 171°C.
  • d) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 1,0 g des vorstehenden Glycinethylesters bei 20°C in 1,5 N methanolischer NaOH verseift wurden. Aus wäßrigem Milieu kristallisieren bei pH 3 0,95 g Produkt, Fp. 206°C (unter Schäumen).
Beispiel 91
5-((2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)aminocarbonyl)-3-ethyloxypyrid in-2-carbonsäure­ glycylamid:
Die Beispiele 92 bis 105 wurden aus den entsprechend substituierten Pyridin-2- carbonsäure-Derivaten der Formel II und Glycinethylester-Hydrochlorid und anschließender Verseifung der Glycinethylester-Verbindungen erhalten.
Beispiel 92
5-Chlor-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 93
5-Chlor-3-methyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 94
5-Cyclohexyloxymethyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 95
5-(3-Methylbutyl)oxymethyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
Beispiel 96
5-Benzyloxymethyl-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 97
3-((Cyclohexyl)methyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 98
3-((2-Cyclohexyl)ethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 99
3-((3-Cyclohexyl)propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 100
3-(3-Methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 101
3-Hexyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 102
3-(4-Ethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 103
3-(4-Propylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 104
3-(4-Butylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 105
3-(4-tert.-Butylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
In Analogie zu den Beispielen 80 bis 91 wurden die Beispiele 106 bis 193 hergestellt.
Beispiel 106
5-Methoxycarbonyl-3-(2-methyl-1-propyloxy)-pyridin-2-carbonsäure­ glycylamid:
  • a) 3-(2-Methyl-1-propyloxy)-pyridin-2,5-dicarbonsäure:
    Analog Beispiel 81 c) wurden 3,5 g (146 mmol) Natrium in 350 ml 2-Methyl-1- propanol (iso-Butylalkohol) gelöst und unter Rühren bei 20°C mit 13,7 g (55 mmol) 3-Chlorpyridin-2-carbonsäureethylester-5-carbonsäuremethylester (analog zu Beispiel 81 b) hergestellt) versetzt. Dann wurde 90 Minuten bei 80°C gerührt, nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 200 ml 1 N methanolische NaOH aufgenommen und bei 20°C gerührt. Nach 15 Minuten trübte sich die Lösung. Man setzte Wasser hinzu, bis eine klare Lösung entstand, rührte 1 Stunde, engte im Vakuum ein, säuerte die wäßrige Lösung mit wäßriger Salzsäure an, saugte das kristalline Produkt ab, wusch, trocknete und erhielt 10,6 g Dicarbonsäure, Fp. 192°C (Zers.).
  • b) 3-(2-Methyl-1-propyloxy)-pyridin-2,5-dicarbonsäuredimethylester:
    Das ölige Produkt wurde aus der vorstehenden Dicarbonsäure unter Veresterungsbedingungen (Methanol/Schwefelsäure) und Aufarbeitung (Waschen mit Wasser, Extraktion mit Ethylacetat) erhalten.
  • c) 5-Methoxycarbonyl-3-(2-methyl-1-propyloxy)-pyridin-2- carbonsäure(glycylbenzylester)amid:
    3,2 g (12 mmol) des vorstehenden Diesters wurden in 25 ml Methanol mit 0,48 g (12 mmol) NaOH, gelöst in 50 ml Methanol, versetzt und 90 Minuten bei 65°C gerührt. Dann wurde unter Kühlung mit verdünnter wäßriger Salzsäure angesäuert und im Vakuum vom Methanol befreit. 2,5 g (10 mmol) des so erhaltenen Monoester-Gemischs wurden analog zu Beispiel 90 b) in 250 ml Dichlormethan mit 3,4g (10 mmol) Glycinbenzylester-Tosylat, 1,4g (10 mmol) 1-Hydroxy-1H-benztriazol, 2,6 ml (20 mmol) N-Ethylmorpholin und 4,3 g (10 mmol) CMC 24 Stunden bei 20°C gerührt.
    Dann wurde vom Ungelösten abgesaugt, das Filtrat mit wäßriger Na-bicarbonat- Lösung, mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit n-Heptan/Ethylacetat (1 : 1) an Kieselgel chromatographiert. Aus entsprechenden Fraktionen wurden 0,8 g farbloses Produkt erhalten, Fp. 103 bis 105°C. Des weiteren werden 1,1 g des isomeren harzigen Produkts erhalten.
  • d) Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,7 g der vorstehenden Verbindung in 100 ml Tetrahydrofuran/Methanol (1 : 1) gelöst und 2 Stunden mit Pd auf Kohle (10%) in der Schüttelente hydriert wurden. Dann saugte man den Katalysator ab, engte das Filtrat ein, brachte den Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation und erhielt 0,45 g der Titelverbindung, Fp. ca. 70°C (unter Schäumen).
Die isomere Verbindung wurde analog erhalten, Fp. ca. 60°C (unter Schäumen, aus Diisopropylether).
Beispiel 107
5-Ethoxycarbonyl-3-(2-methyl-1-propyloxy) pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 108
5-Methoxycarbonyl-3-(3-methyl-1-butyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
Beispiel 109
5-Ethoxycarbonyl-3-ethoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 110
5-Ethoxycarbonyl-3-(1-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 111
5-Ethoxycarbonyl-3-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäureglycylamid
Beispiel 112
3-Benzyloxy-5-ethoxycarbonylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 113
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-ethoxycarbonylpyridin-2-carbonsäure-glycylami-d
Beispiel 114
5-Ethoxycarbonyl-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylami-d
Beispiel 115
5-Ethoxycarbonyl-3-(4-(trifluormethyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäur-e­ glycylamid
Beispiel 116
5-Ethoxycarbonyl-3-(4-(trifluormethoxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäu-re­ glycylamid
Beispiel 117
5-Ethoxycarbonyl-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glyc-ylamid
Beispiel 118
3-(4-Ethoxybenzyloxy)-5-ethoxycarbonylpyridin-2-carbonsäure-glycylam-id
Beispiel 119
5-Ethoxycarbonyl-3-(3,4-dimethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 120
5-Ethoxycarbonyl-3-(2-(4-fluorphenyl)ethyloxy)pyridin-2-carbonsäure--glycylamid
Beispiel 121
5-Ethoxycarbonyl-3-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 122
3-Cyclohexyloxy-5-ethoxycarbonylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 123
5-Ethoxycarbonyl-3-(naphthyl-2-methyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
Beispiel 124
5-Ethoxycarbonyl-3-(naphthyl-1-methyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
Beispiel 125
5-Carboxy-3-(2-methyl-1-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid:
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem 0,3 g der Titelverbindung von Beispiel 106 in 50 ml 1N methanolischer Natronlauge bei 20°C verseift wurden. Nach 1 Stunde wurde im Vakuum eingeengt, mit Diethylether extrahiert, die wäßrige Phase unter Kühlung mit wäßriger Salzsäure angesäuert, die wäßrige Phase eingeengt, mit Ethylacetat azeotrop vom Wasser befreit, der Rückstand mit Aceton behandelt, die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Petrolether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 0,27 g Produkt, Fp. 80°C (unter Schäumen).
Beispiel 126
5-Carboxy-3-(3-methyl-1-butyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 127
5-Carboxy-3-ethoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 128
5-Carboxy-3-propyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 129
5-Carboxy-3-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäureglycylamid
Beispiel 130
3-Benzyloxy-5-carboxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 131
5-Carboxy-3-(4-chlorbenzyloxy)-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 132
5-Carboxy-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 133
5-Carboxy-3-((4-trifluormethyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
Beispiel 134
5-Carboxy-3-((4-trifluormethoxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glyc-ylamid
Beispiel 135
5-Carboxy-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 136
5-Carboxy-3-(4-ethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 137
5-Carboxy-3-(3,4-dimethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
Beispiel 138
5-Carboxy-3-(2-(4-fluorphenyl)ethyloxy) pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 139
5-Carboxy-3-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
Beispiel 140
5-Carboxy-3-cyclohexyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 141
5-Carboxy-3-(naphthyl-2-methyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 142
5-Carboxy-3-(naphthyl-1-methyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 143
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-(2-methyl-1-propyloxy)pyridin-2-carbonsäur-e­ glycylamid
Beispiel 144
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-(3-methyl-1-butyloxy)pyridin-2-carbonsäure-­ glycylamid
Beispiel 145
3-Ethoxypyridin-5-(3-pentyloxy)carbonyl-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 146
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-propyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 147
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-(2-propyloxy)pyridin-2-carbonsäureglycyiam-id
Beispiel 148
3-Benzyloxy-5-(3-pentyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 149
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(3-pentyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-gl-ycylamid
Beispiel 150
3-(4-Fluorbenzyloxy)-5-(3-pentyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-gl-ycylamid
Beispiel 151
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-((4-trifluormethyl)benzyloxy)pyridin-2-car-bonsäure-glycylamid
Beispiel 152
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-((4-trifluormethoxy)benzyloxy)pyridin-2-ca-rbonsäure­ glycylamid
Beispiel 153
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäu-re­ glycylamid
Beispiel 154
3-(4-Ethoxybenzyloxy)-5-(3-pentyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-g-lycylamid
Beispiel 155
3-(3,4-Dimethoxybenzyloxy)-5-(3-pentyloxy)carbonyl-pyridin-2-carbons-äure­ glycylamid
Beispiel 156
3-(2-(4-Fluorphenyl)ethyloxy)-5-(3-pentyloxy)carbonyl-pyridin-2-carb-onsäure­ glycylamid
Beispiel 157
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsä-ure­ glycylamid
Beispiel 158
3-Cyclohexyloxy-5-(3-pentyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-glycyla-mid
Beispiel 159
3-(Naphthyl-2-methyloxy)-5-(3-pentyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäur-e­ glycylamid
Beispiel 160
3-(Naphthyl-1-methyloxy)-5-(3-pentyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäur-e­ glycylamid
Beispiel 161
5-(4-Heptyloxy)carbonyl-3-(2-methyl-1-propyloxy)pyridin-2-carbonsäur-e­ glycylamid
Beispiel 162
5-(4-Heptyloxy)carbonyl-3-ethoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 163
3-Benzyloxy-5-(4-heptyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 164
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(4-heptyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-gl-ycylamid
Beispiel 165
3-(4-Fluorbenzyloxy)-5-(4-heptyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid-
Beispiel 166
5-(4-Heptyloxy)carbonyl-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäu-re­ glycylamid
Beispiel 167
3-(2-Methyl-1-propyloxy)-5-(5-nonyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-­ glycylamid
Beispiel 168
3-Benzyloxy-5-(5-nonyloxy)carbonyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 169
3-(4-Fluorbenzyloxy)-5-(5-nonyloxy)carbonylpyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 170
5-(5-Nonyloxy)carbonyl-3-(4-(2-propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäur-e­ glycylamid
Beispiel 171
5-Geranyloxycarbonyl-3-(2-methyl-1-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-g-lycylamid
Beispiel 172
3-Benzyloxy-5-(geranyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 173
3-(4-Chlorbenzyloxy)-5-(geranyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 174
3-(4-Fluorbenzyloxy)-5-(geranyloxycarbonyl) pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 175
5-Geranyloxycarbonyl-3-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 176
5-Farnesyloxycarbonyl-3-(2-methyl-1-propyloxy)pyridin-2-carbonsäure­ glycylamid
Beispiel 177
3-Benzyloxy-5-(farnesyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 178
5-Farnesyloxycarbonyl-3-(4-fluorbenzyloxy) pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 179
5-Farnesyloxycarbonyl-3-((4-trifluormethoxy)benzyloxy)pyridin-2-carb-onsäure­ glycylamid
Beispiel 180
3-Methoxy-5-(retinyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 181
3-Ethoxy-5-(retinyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 182
3-(3-Methyl-1-butyloxy)-5-(retinyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure--glycylamid
Beispiel 183
3-Benzyloxy-5-(retinyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 184
3-(4-Fluorbenzyloxy)-5-(retinyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 185
3-(3-Methoxybenzyloxy)-5-(retinyloxycarbonyl)pyridin-2-carbonsäure-g-lycylamid
Beispiel 186
5-Benzyloxycarbonyl-3-(4-(2-propyloxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäur-e­ glycylamid
Beispiel 187
5-Benzyloxycarbonyl-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-glycyl-amid
Beispiel 188
5-Butyloxycarbonyl-3-benzyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 189
5-(4-Ethoxyphenyl)carbamoyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylami-d
Beispiel 190
5-(4-Ethoxyphenyl)carbamoyl-3-benzyloxypyridin-2-carbonsäure-glycyla-mid
Beispiel 191
5-(4-n-Butyloxyphenyl)carbamoyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycy-lamid
Beispiel 192
5-(4-n-Butyloxyphenyl)carbamyl-3-(4-fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbons-äure­ glycylamid
Beispiel 193
5-(4-n-Butyloxyphenyl)carbamoyl-3-benzyloxypyridin-3-carbonsäure-gly-cylamid
Beispiel 194
3-(2-Methyl-1-propyloxy)pyridin-2,5-dicarbonsäurediglycylamid:
Fp. 103-105°C (aus Ethylacetat)
Beispiel 195
5-(Di-N,N-ethylaminocarbonyl)-3-ethoxypyridin-2-carbonsäure-glycylam-id
Beispiel 196
5-(N-Benzyl-N-methylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure­ glycylamid
Beispiel 197
5-Farnesyloxycarbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 198
5-Geranyloxycarbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 199
5-(Farnesyloxymethyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 200
5-(Geranyloxymethyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 201
5-Retinyloxymethyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 202
5-Retinyloxymethyl-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-glycylamid
Beispiel 203
N-Carboxymethyl-4-methoxycinnolin-3-carbonsäureamid:
  • a) 4-Methoxycinnolin-3-carbonsäuremethylester wurde aus 4-Hydroxycinnolin-3-carbonsäure und Trimethylsilyldiazomethan hergestellt.
  • b) 4-Methoxycinnolin-3-carbonsäure wurde durch Verseifung des vorstehenden Esters erhalten.
  • c) N-Benzyloxycarbonylmethyl-4-methoxycinnolin-3-carbonsäureamid wurde aus der vorstehenden Carbonsäure durch Aktivierung mit Pivaloylchlorid/Triethylamin und Umsetzung mit Glycinbenzylester-tosylat erhalten.
  • d) Die Titelverbindung wurde durch katalytische Hydrierung des vorstehenden Benzylesters mit Pd/c (10%) in Methanol erhalten, Fp. 225-230°C (Zers.).

Claims (10)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher
Q O, S und NR′,
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)- Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁ -C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, -OCF₂Cl,-O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B eine saure Gruppierung aus der Reihe-CO₂H,-CONHCOR′′′ ,-CONHSOR′′′, CONHSO₂R′′′, -NHSO₂CF₃, Tetrazolyl, Imidazolyl oder 3- Hydroxyisoxazolyl bedeutet, wobei R′′ Aryl, Heteroaryl, (C₃-C₇)- Cycloalkyl oder (C₁-C₄)-Alkyl, gegebenenfalls monosubstituiert mit (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, OH, SH, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, (C₁-C₄)- Thioalkyl, -Sulfinyl oder -Sulfonyl, CF₃, Cl, Br, F, l, NO₂,-COOH, (C₂-C₅)- Alkoxycarbonyl, NH₂, Mono- oder Di-(C₁-C₄-alkyl)amino oder (C₁-C₄)- Perfluoroalkyl bedeutet,
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)- alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyl, (C₁-C₂₀)- Alkoxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁ ₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆ )- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂) Aryloxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₂-C₂₀)- Alkinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Retinyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- Alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo- (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl (C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
einem Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstoff (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)- alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)- Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy,N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)- alkylsulfamoyl, (C₃-C₈-cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)- Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁- C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁- C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁ -C₁₂)- Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)- Hydroxyalkoyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo- (C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl- N-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-( (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N- (C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl- Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl- N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)- Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino- (C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino- (C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di- (C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆- C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind, o = 3, 4 oder 5 bedeutet und R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁- C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
einen carbocylischen oder einen heterocyclischen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl-Rest substituierten 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Ring bilden,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest oder einen Arylrest oder einen Heteroarylrest bedeutet,
wobei diese Reste substituiert sind mit einem oder mehreren Resten aus der Reihe
(C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, (C₆-C₁₂)-Aralkyloxy, Heteroalkyloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁ ₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇- C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoy, (C₂-C₁₂) Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂- C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂- C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₂-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N- (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-Dehydroabietylcarbamoyl, N- (C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁- C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,N-(C₁- C₁₀)-Alkyl N-((C₁-C₁₀) Alkoxy (C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl N-((C₆- C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)- Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
einem Carbamoyl-Rest der allgemeinen Formel II worin
Rx den Substituenten einer α-Aminosäure bedeutet, zu denen die L- und D-Aminosäuren zählen,
s 1, 2, 3, 4 oder 5 und
T OH, OR oder NR*R** bedeutet, wobei
R*, R** und R*** gleich oder verschieden sind und Wasserstoff (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (+)-Dehydroabietyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R* und R** gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, SO, SO₂, N-Acylamino, N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino, N-(C₁-C₈)-Alkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet, oder mit
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆- C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇- C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇- C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₆)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁- C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)- Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)- Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁- C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonamido,
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkoxy,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-((C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁ -C₆)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₃-C₈)-cycloalkyl-(C ₁-C₆)-alkyl)carbamoyl, N-(+)-Dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(+)- dehydroabietylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)- alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyl, CON(CH₂)h
worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₈)-alkylimino, N-(C₃-C₈)- Cycloalkylimino, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylimino, N-(C₆-C₁₂)-Arylimino, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkylimino ersetzt sein kann und h 3 bis 7 bedeutet,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)- alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)-arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)-alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)­ carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-aryloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-aralkyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl)carbamoyloxy,-
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroy lamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)- alkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)-alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)- Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, und,
sofern Q NR′ bedeutet, so steht R⁴ in der Bedeutung von R′′, wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy- (C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R′ und R′′ gemeinsam für [CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-Acylimino oder N-(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f+1),
x = 0 bis 3,
h = 3 bis 6 bedeuten
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-L-threonylamid und 3-Benzyloxy­ pyridin-2-carbonsäure-((Fmoc-Phg)L-threonyl)amid-Hydrochlorid ausgenommen sind.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Q = O,
X = O
Y = CR³ oder, falls R¹ und R² einen Cyclus bilden, Y = N,
m = 0 und 1
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁ -C₆)- Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure und ihres D-Isomeren,
B CO₂H
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy, Retinyloxy, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, Retinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxy-(C₁-C₃)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)- Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NRYRZ, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)- alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₂-C₂₀)-Alkinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, (C₁-C₄)- alkylcarbamoxyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁ ₂)-Alkoxy- (C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₁₆)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NRYRZ, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁ )-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)- alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁- C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g))Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁ -C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH-CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette (CH₂]o bilden, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
einen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl- Rest substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, der bis zu 3 C- C-Mehrfachbindungen enthalten kann, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, [CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, oder (C₆- C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁ ₄)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroaryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroaralkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₆-C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl,
(C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, Heteroaralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)- alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder
einen Rest der Formel Z, [CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z)worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen substituierten Heteroarylrest, oder einen substituierten (C₃-C₈)- Cycloalkylrest, wobei
v = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 w = 0, 1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist bedeutet und R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg. -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁ -C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NRYRZ, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH = CH- CH = CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NRY ersetzt ist, Alkylsulfamoyl oder N,N-Di- (C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH = CH-CH = CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NRY ersetzt ist und wobei ein Heteroarylrest 1, 2 oder 3 Substituenten und ein Cycloalkylrest einen Substituenten aus der vorstehenden Reihe tragen kann,
RY und RZ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl, oder
gemeinsam für -[CH₂]h- stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)- Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6 und
x = 0 bis 3 bedeuten,
einschließlich der physiologisch wirksamen Salze, wobei B-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-L-threonylamid und 3-Benzyloxy-pyridin-2-carbonsäure-((Fmoc-Phg)- L-threonyl)amid-Hydrochlorid ausgenommen sind.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, in der
Q = O,
X = O,
Y - CR³ oder Y = N, falls R¹ und R² mit dem sie tragenden Ring einen Cinnolin-Ring bilden,
m = 0,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D- Isomeres,
B = CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, Cyano, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₇-C₁₂)-phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₂₀)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₂₀)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl,
wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, und einer der Reste
R¹ und R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)- alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)- Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Phenylalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, oder
R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin- Ring, oder
einen, gegebenenfalls substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden, wobei R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin für ein Isochinolin- bzw. einen Cinnolin-Ring stehen,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, der eine oder zwei C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, oder (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁ -C₄)-alkoxy-(C₁-C₄)alkyl oder einen Rest der Formel Z bedeutet, -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z),wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0,1 sein kann, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁ -C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(+)- Dehydroabietylamino-carbonyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl bedeuten.
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3 in der
Q = O,
X = O,
Y - CR³,
m = 0,
A eine -CH₂-Gruppe bedeutet, die mit einer Methylgruppe substituiert sein kann,
B = CO₂H,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₅-C₆)- Cycloalkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-Phenyl-(C₁-C₄)- alkylcarbamoyl, Carboxy, (C₁-C₁₆)-Alkoxycarbonyl, (C₂-C₁₆)- Alkenyloxycarbonyl, Retinyloxycarbonyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, Phenyl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, und einer der Reste
R¹ und R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₂)- alkoxy, -O-[CH₂x-CfH(2f+1-g)Fg, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)- Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist und
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₁₂)-Alkylrest, der eine oder zwei C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, oder (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₄)-alkyl oder einen Rest der Formel Z bedeutet, [CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z)wobei E einen substituierten Phenyrest der Formel F oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, und t = 0, 1 sein kann und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₆)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₆)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(+)- Dehydroabietylaminocarbonyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl und f = 1 bis 4, g = 0,1 bis (2f+1) und x = 0 und 1 bedeuten.
5. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zuzüglich 3- Benzyloxy-pyridin-2-carbonsäure-L-threonylamid und 3-Benzyloxy-pyridin-2- carbonsäure-((Fmoc-Phg)-L-threonyl)amid zur Anwendung als Arzneimittel.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 4 für die Anwendung zur Hemmung der Kollogenbiosynthese.
7. Verbindungen gemäß Anspruch 4 als Inhibitoren der Prolylhydroxylase.
8. Verbindungen gemäß Anspruch 4 zur Anwendung als Fibrosupressiva.
9. Verbindungen gemäß Anspruch 4 zur Herstellung einer Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der A einen substituierten Alkylen-Teil, B = CO₂H, Y = CR³ und m = 0 und 1 bedeuten, indem
  • i1.) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel IV umgesetzt werden, oder
  • i2.) Pyridin-2-carbonsäureesterder Formel II (R¹¹ = niedrig Alkyl) unter den Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden; und
  • ii) die Verbindungen der Formel I aus ihren Estern der Formel IV freigesetzt werden; wobei ggf.
  • iii) die Verbindungen der Formel IV durch Alkylierung von Verbindungen der Formel V mit R⁴X hergestellt sind, wobei X für eine Abgangsgruppe, insbesondere für Halogen OSO₂Me, OSO₂ Phenyl, steht und ggf.
  • iv) die Verbindungen der Formel I, sofern Q = O und NR′ gilt, in ihre Pyridin- N-oxide (I′) übergeführt werden.
DE19944410881 1993-11-02 1994-03-29 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Withdrawn DE4410881A1 (de)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19944410881 DE4410881A1 (de) 1994-03-29 1994-03-29 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES94117018T ES2101421T3 (es) 1993-11-02 1994-10-27 Amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
DK94117018.5T DK0650961T3 (da) 1993-11-02 1994-10-27 Substituerede heterocykliske carboxylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse som lægemidler.
DE59401924T DE59401924D1 (de) 1993-11-02 1994-10-27 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP94117018A EP0650961B1 (de) 1993-11-02 1994-10-27 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AT94117018T ATE149486T1 (de) 1993-11-02 1994-10-27 Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
PL94305646A PL179794B1 (pl) 1993-11-02 1994-10-28 Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
IL11145494A IL111454A (en) 1993-11-02 1994-10-30 The heterocyclic carboxamides are converted for use as pharmacy preparations, a number of such new compounds, and their preparation by the Government Printer Server Device, Patent Diary, p.
NZ264821A NZ264821A (en) 1993-11-02 1994-10-31 Substituted pyridine or pyridazine carboxamide derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
MYPI94002894A MY112413A (en) 1993-11-02 1994-10-31 Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
AU77564/94A AU676775B2 (en) 1993-11-02 1994-10-31 Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation andtheir use as pharmaceuticals
UA94105979A UA41318C2 (uk) 1993-11-02 1994-10-31 Гетероциклічні похідні карбонової кислоти та їх фармацевтично прийнятні солі
CA002134866A CA2134866A1 (en) 1993-11-02 1994-11-01 Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
CZ19942683A CZ289356B6 (cs) 1993-11-02 1994-11-01 Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva
NO944162A NO301880B1 (no) 1993-11-02 1994-11-01 Substituerte heterocykliske karboksylsyreamider og deres anvendelse for fremstilling av legemidler
CN94117623A CN1107145A (zh) 1993-11-02 1994-11-02 取代的杂环羧酰胺、它们的制备及作为药物的应用
JP6292032A JPH07228571A (ja) 1993-11-02 1994-11-02 置換された複素環式カルボキサミド、それらの製法および医薬としてのそれらの使用
KR1019940028871A KR950014072A (ko) 1993-11-02 1994-11-02 치환된 헤테로사이클릭 카복스아미드, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
TW083111257A TW399046B (en) 1993-11-02 1994-12-05 Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals
GR970400831T GR3023174T3 (en) 1993-11-02 1997-04-18 Substituted heterocyclic carboxylic acid amides, their preparation, and their use as medicaments.
HK98105872A HK1006711A1 (en) 1993-11-02 1998-06-22 Substituted heterocyclic carboxylic acid amides their preparation and their use as medicaments
CY9800039A CY2120B1 (en) 1993-11-02 1998-09-29 Substituted heterocyclic carboxylic acid amides their preparation and their use as medicaments

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19944410881 DE4410881A1 (de) 1994-03-29 1994-03-29 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4410881A1 true DE4410881A1 (de) 1995-10-12

Family

ID=6514147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19944410881 Withdrawn DE4410881A1 (de) 1993-11-02 1994-03-29 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4410881A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0650961B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0562512B1 (de) Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0765871B1 (de) Substituierte Chinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Prolyl-4-hydroylase Inhibitoren
EP0673931B1 (de) Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5620996A (en) Sulfonamidocarbonyl pyridine-2-carboxesteramides and their pyridine-N-oxide compounds and their use as pharmaceuticals
EP0911340A2 (de) Substituierte Isochinolin-3-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410453A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0533130A1 (de) 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
EP0541042A1 (de) Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JPH05255261A (ja) 置換ピリジンｎ−オキシド、その製造法およびその使用
DE4410881A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU662448B2 (en) Acylsulfonamido- and sulfonamidopyridine-2-carboxylic acid esters and their pyridine N-oxides, processes for their preparation and their use as medicaments
DE4337271A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4433928A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337270A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4344958A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4439935A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19536263A1 (de) Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410454A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19504226A1 (de) Substituierte Chinoxaline, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8130 Withdrawal