CZ332494A3 - Substituted amides of heterocyclic carboxylic acids, process of their preparation and their use as medicaments - Google Patents

Substituted amides of heterocyclic carboxylic acids, process of their preparation and their use as medicaments Download PDF

Info

Publication number
CZ332494A3
CZ332494A3 CZ943324A CZ332494A CZ332494A3 CZ 332494 A3 CZ332494 A3 CZ 332494A3 CZ 943324 A CZ943324 A CZ 943324A CZ 332494 A CZ332494 A CZ 332494A CZ 332494 A3 CZ332494 A3 CZ 332494A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
moiety
alkyl
group
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ943324A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Weidmann
Karl-Heinz Dr Baringhaus
Georg Dr Tschank
Martin Dr Bickel
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19934344958 external-priority patent/DE4344958A1/de
Priority claimed from DE19944439935 external-priority patent/DE4439935A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ332494A3 publication Critical patent/CZ332494A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast technikv
Vynález se týká substituovaných amidů heterocyklických karboxylových kyselin, jejich výroby a jejich použití jako inhibitorů prolyl-4-hydroxylasy a jejich použití jako léčiv pro ošetření řibrotických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které inhibují enzymy prolinhydroxylasu .a Ivsinhydroxvlasu, velmi selektivně brání biosyntéze kolagenu díky ovlivňování hydrcxylačních reakcí specifických pro kolagen. V jejich průběhu se hydroxvluje působením enzymů prolinhydoxylasy respektive lysinhydroxylasy prolin nebo4' lysin navázaný v proteinu. Pokud se tato reakce znemožní působením inhibitorů, vzniká nefunkční podhydroxylovaná molekula kolagenu, která se může dostávat z buněk do extracelulárního prostoru pouze v malém množství. Podhydroxvlovaný kolagen kromě ' toho nemůže být zabudován do kolagenové matrix a je velmi snadno proteolyticky odbouráván.
V důsledku tohoto účinku se celkově snižuje množství extracelulárně ukládaného kolagenu.
Inhibitory prolylhydroxvlasy jsou tudíž vhodné látky 1 'kolagenu' Patří sem a jizvy po , j a ko ž i ateroskíeróza.
Je známé, že je enzym crolinhydroxylasa účinně brzděn pyridin-2,4- a -2,5-dikarboxylcvou kyselinou (K. Majamaa a kol., Eur. J. 3iochem. 133 (1934) 239 - 245). Tyto sloučeniny pro terapii ónemocněni, při' kteřýčh' ' 'ukládání rozhodujícím způsobem přispívá k projevům choroby, mimo jiné fibrózy plic, jater a kůže (sklerodermie zánětech, ccraněnich a chirurgických zákrocích) jsou však v buněčné kultuře účinné jako bránící látky pouze ve velmi vysokých koncentracích (Tschank, G. a kol., Biochem. J. 238 (1987) 623 - 633) .
Známé jsou též prekurzory pyridin-2,4(5)-dikarboxylátu. Tvto látky jsou popsány ve starších německých přihláškách p 42 33 124.2, P 42 38 506.7 a P 42 09 424.0.
ΐ ; N-oxalylglycin je známý jako- inhibitor prolyl-4* -hydroxylasy z J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 - 2658 (Cunliffe a kol.) a EP-A-0 457 163 (Baačer a kol.).
Z práce, kterou publikovali G. Yolles .a kol. v Bull. Soc. Chim. cr. 1965, 8, 2252 - 2259 je známý N-(karboxymethyUamid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Z Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812 - 815 (Franklin a kol.) jsou známé glycylamid hydroxyisochinolinkarboxylové kyseliny a hydroxycinnolinkarboxylové kyseliny.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že amidy heterocyklických karboxylovýcn kyselin s hydroxylovou skupinou nebo merkaptoskupinou v poloze ortho k amidoskupině jsou silně působícími inhibitory prolyl-4-hydroxylasy.
Sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I ·
(I) ve kterém
Q ' znamená atom'kyslíku něco síry, představuje atom kyslíku nebo síry, znamená atom dusíku nebo skupinu CR1, má hodnotu G nebo i, _ představuje_alkyleno_vou~skupinu obsahující 1 až 4_ato_my uhlíku, která· je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího ...atomy....halogenů., . ..kyano skupinu, ._nitro.skup.inu, ...tri.fluo.r-... methylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6
-o-b-sahu jící—1—aš—&atomů—uhlíku?—alkcxvlové—sirce inva t o mu u nluxu, zluoraikcxyio v f i un rs 1 ican </' nx sKupily c' Ln i ? λ ·. / obsahující 1
s.<UDinv az o obsahuj ící atomu až umcxu
S atoi
zejména
až 5 atomů uhlíku,
až 3 atomů uhlíku,
až 3 atomů uhlíku,
1kyims rkap t o s kup inv
, alkylsul řinylové
rů uhlíku, alkyl-
l ž. . 6 .. a t.omů . uhí í ku.,
alkylové části 1 aikylkarbonyiové.skupiny obsahející až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonviové skupiny obsahující v alkoxylové části í až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, M-alkylkarbamoylové skupiny alkylové · části l- až- -4 atomy uhlíku·,· obsahující v ’N;N-dialkvl- karbamoyiOvé skupiny obsahuj ící' v 'každé áikylové časti i a:
atomy uhlíku, aíkyíkarcor.yLoxyskupiny obsahující ΐ
- -f uhlíku, cykloalkyiové :omú uhlíku, renyiovou skupinu, ber. tylovou skupinu, ten myskuemu, benzyloxy'skůpihu;' 'áňillnoskuplnů, N-méčhv L 'ihi li no skup i nu, řenylmerxaptoskuc mu, ženytsuitonyu m ju skupme, lenvlsulti— nylovou skupinu, suLtamoyLovce skupinu, N-alkylsuifav alkylové částí skupiny obsahující
->
'krf moylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a N, N-dialkylsulfamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituovanou aryloxýskupínou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, araLkyloxyskupinou obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíků, nebe aralkylovou skupinou obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, která nes.e na arylové části 1, 2, 3', 4 nebo 5 stejných nebo rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kvanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až S atomů uhlíku, alkoxylové až 6 atomů uhlíku, skupiny sxupiny ocsanujici i -0-[CH.]K-C;H,;..W)Hal7/ skupinu -0-C5\-CHFCl, alkylmerkaptoskupiny obsahující atomů uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkýlkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylové obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy N,N-dialkylkarbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, karbpnyloxyskupinyobsahující v alkylové části atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující v alkylové částí 1 až 4 atomy uhlíku a N, N-dialkylsulřamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo substituenty R5 α-atomu uhlíku α-aminokyseliny, přičemž je možné používat přirozené L-amir.okyseli.ny a jejich D-isomery,
-CCF.C1, skupinu 1 až 6 uhlíku, skupiny uhlíku, alkyl1 až 6
B r představuje kyselé^. seskupení vybrané, ..ze souboru zahrnujícího skupiny -COjH, -CONHCOR''', -CONHSOR''', CONHSO-R' ' ', -NHSOjCFj, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu a_3-hydroxyisoxazolylovou skupinu^ __ kde ΐ
-tR''' znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, __________.„cykioalkylovou.._.skupinu__.obsahuj.ící .3.. až_ 7___a.t.omů.
uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovanou
---------- -.arylovou·- -skupinou— obsahuj-ící-· 6- -a-ž -12 -βΐοιπύuhlíku, heteroarylovou. skupinou, hydroxyiovou skupinou, merkaptoskupinou, alkylovou skupinou
-obsahuj íc-á-1—až-4-atomy—uhlíku,-aikoxytovowskupincu obsahující i až 4 atomy uhlíku, thioálkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, suifinylovou skupinou nebo sulfonylovou skupinou, trifluórmethvlovou skupinou, atomem chloru, bromu, fluoru či jodu, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou’ skupinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku,
..... . aminoskupinou, mono- nebo di alky lamino skupinou·· obsahující v každé alkvlové části i až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinou obsahující až 4 atomy uhlíku,
R* l,
R' a R3 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku,......hydroxyiovou skupinu,. . atom. halogenu,.
- kyanoskupi-nu·,· br-if l-uo-rmethylovou skupinu, --nitro skup i nu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující i až 20 atomů uhlíku, cykioalkylovou skupinu obsahující 3 až atomů uhlíku, v .c.ykl.Ojalky.i.o.vé... částí 1 ač 12 obsahující 3 až cykioalkylalkylovou skupinu obsahující . část.!,. .3..až. .8 atomů, uhlíku, a.. v., alky.io.vé. atomů uhlíku, cykioalkoxylovou skupinu atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyiovou skupinu obsahující v cykíoalkylové části až 8 atomů
- uhlíku a v alkoxylové části X až 12 atomů uhlíku, cykloalkyíoxyalkyíovou skupinu obsahující v cykloalkyloxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkoxylovou skupinu obsahující v cykloalkyloxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylalkoxvlovou skupinu obsahující v cykloalkyl.ové části 3 až S atomů uhlíku, v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující uhlíku, v a alkylové čás cykloalkyloxylové části 3 až 8 atomů koxylové části i až S atomů uhlíku a v i 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxyskupinu obsahující v cykloalkyloxylové S atomů uhlíku a v každé a aíkoxylovýcn atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující ů uhlíku, aralkyiovou skupinu obsahující 7 uhlíku, aralkenylovou skupinu obsahující 7 uhlíku, aralkinylovou skupinu obsahující 7 alkoxylovou části 3 až částí 1 až 8 ó až 12 atom až 16 atomů až 16 atomů až 16 atomů uhlíku, alkenyiovou skupinu obsahující 2-až 20 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkenyloxylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, alkinylcxylovou skupinu obsahující- 2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxyLevou skupinu, alkoxyaikylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku a v alkylové části L až 12 atomů, uhlíku, aLkoxyaikoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové
část i 1 až 12 atomů uhlíku , a Lkoxyalkoxyalkýlovou
skup in u obsahující v první a!, koxylové části 1 až 12
atomů uhlíku, v druha aíkoxy!· •'i v čisti. 1 až 3 atomů
uhlí ku a v alkylové časti, X aj i atomů uhlíku,
aryloxyskupinu obsahující. 6_. až .12 atomů uhlíku, . aralkyloxyskupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, aryloxyalkoxylovou skupinu obsahující v aryloxylové
_.část_i_.,.6_ aá, 12 atomů uhlíku .a. v. alkoxylové části l_až._6__ atomů uhlíku, aralkoxýalkoxýlovóu skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 16. atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu —obsahuj í-cí- -1- -až— -1-6—. atomů— - uhlíku-,— -a-r-yíox-yalky-lovou-skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 16 .atomů uhlíku a v alkvlové části 1 až 3 atomů uhlíku, araTkoxyal'kyl_ovou· 'skupinu' obsahující— v- aralkoxylové' '
-'-tčásti 7 až '16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryioxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomu uhlíku, v alkoxylové části 1 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyloxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující vt.araikyioxyiové části· 7 až ..12.....atomů, uhlíku, v alkoxylové části 1 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 .až. 6 atomů uhlíku·, alkenyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkenvloxvlové části 2 až 20 atomů uhlíku alkylové části as atomů uhlíku, alkinylo-xyal kýlovou- skupinu obsahuj ícl· v alklnyloxylové· části 2 až 20 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, retinyloxyalkyiovou skupinu obsahující v alkylové části 1
-O- [CH-.
-OCEi-CHrCi’, až 6 atomů uhlíku, skupinu skupinu -OCEtCl, skuoinu alkyikarbouvlovou -skupincř obsáhůj ící' v “alkylové oááti Γ až 2? atomů uhlíku, cykícuLkylkarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku, arylkarbonylovou skupinu ob.-i.ihu j Let v aryLové části 6 •a-í- --2.2 atomů— uhl íku,· - -u t t íky L-katbo-nylovou skupi-nuocsahu;ici v úráíkyLové ú»11l 7 až L6 atomů uhlíku, cínnuncy ίο'/ou skupinu, i íkuny i.ka tbonyLovou skupinu obsahu; ící v a tkán y Lově ži-stt 2 až 20 atomů uhlíku,
ň..
alkinylkarbonylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 20 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkoxykarbónylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, eykloalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkenyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxykarbonylovou skupinu, alkinyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkinyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku, aryloxvalkoxykarbonyiovou skupinu obsahující v aryloxylové ' části 6 až 12.atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxvalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxvkarbonylovou skupinu obsahující v cykioaikyiové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkcxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 .až 6 atomů uhlíku, i
.L alkylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 'až“' 12 “atomů uhlíku,’ '•cykloaikylkarbonyi-oxylovou-· · skupinu obsahující v cykioaikyiové části 3 až 3 atomů s xucinu obsahu?ící uhlíku, arylkarbonyloxylovou aryíové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyíkarbonyioxylovou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až lót atomů uhlíku, cinnamoyloxyíovou skupinu, alkenyikarbor.yloxylovou skupinu obsahující v alkenyíové části 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylkatccnyloxylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 12’ atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxylovou skupinu.-obsahující y alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové Části 1 až 12 . . .. atomů ..uhlíku, _aryloxykarbonyloxylovou .. skupinu ._obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, cykloalkoxy---------karbony-l-oxylovou- -skupinu- obs-ahuj-ící- - v - cykloa-l-koxy-l-o vé-“části 3 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkenyloxylové části 2 až 12 atomů uhlíku', árkíhýlóxýkářbóňýlóxýlóvdů škůpinůobsahůj'ící' v alkinyloxylové části 2 až.12 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující, v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové' části 1 až 12 atomů uhlíku, N-cykloalkyíkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N, N-dicykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-alkyl-N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-(cykloalkylalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(cykloalkylaíkyl)karbamoylovou skupinu obsahující, v. cykloalkylové části 3- až- 8 atomů -uhl-i-ku -a--v· každé a-lky-lové- části -1 až- 6 atomů- -uhlíku>
’Ň- {* j -děhyďróabietylkárbámoylóvóú. skupinu,' N-alkýl-N- (+ )-dehydrcabietylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-arylkarbamoylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhůrku; M-araT.kyikarbamoylo-vou skupinu'' obsahuj ícl v aralkyiové části -7 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-arylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v arylové části 6 až 16 atomů •t*- 10 uhlíku, N-alkyl-N-aralkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku -a v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-{alkoxyalkyl ) karbamoylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 13 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou. skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až. 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(alkoxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1- až 10 atomů uhlíku a v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku,' N-alkyl-N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkyloxylové části 7 až. 16 atomů uhlíku, skupinu CON(CH;)h, kde může být jedna ze skupin CH. nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, N-alkyliminoskupinou obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, N-cykloalkylimino.skupinou obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, N-cykloaíkylalkyliminoskupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-aryliminoskupinou obsahující 6 až 12 'atomů'' uhlíku, N-aTalkyl-iminoskupinou 'obsahuj-íol -7 -až -1-6atomů uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a h má hodnotu 3 až 7, 'karbamoylovou skupinu obecného vzorce II
kde ’
R* představuje substituent α-aminokyseliny, ke
.....—k-te-r-ým-pa-tří-L--a--D-aminokyse-liny, ’-...... — ·-- - -- --- - — s má hodnotu 1, 2, 3, 4 nebo 5, a i-znamená—hydrox-yiovou—skupinu,—skupinu—OR—neboskupinu NR*R”, přičemž
R*, R* + a R*** jsou stejné nebo rozdílné a znamenají
-vždy 'atom' vodíku,'A ary lovou skupinu obsahu jící 6 ' až 12 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu obsahu--- jící 7' až li atomů uhlíku/ alkylovou skupinu' obsahující 1 až 9 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, (+)-dehydróabiětylovou skupinu, aíkoxyalkyíovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až '8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů Uhlíku, aralkoxyalkvlovou skupinu obsahující v. aralkoxylové části 7 až 12 atomů uhlíku a v alkylové
........části 1 až 8. atomů uhlíku, aryl.oxya.lkylovou ......
. -skupinu -obsahuj-ící - v aryloxylové- části 6^až ’ 12 -=-T = atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou aralka.......noylovou. skupinu obsahující 7. až. .16. atomů . uhlí ku,.. .... -či popřípadě substituovanou aroylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, nebo
R* a R** společně představuji skupinu -[CH=Jh, ve které múze být jedna ze skupin CH- nahrazena atomem kyslíku, atomem siry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou, N-acylaminoskupinou, N-alkoxykarbonyiiminoskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomu uhlíku, N-alkyliminoskupinou obsahující 1 až 8 atomu uhlíku, N-cykloalkyliminoskupinou obsahující '3 až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkylalkyliminoskupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-aryiiminoskupinou obsahující' 6 až' 12 atomů uhlíku, N-aralkyliminoskupinou obsahující 7 až 16 atomů uhlíku nebo N-alkoxyalkylíminoskupinou obsahující v aíkoxyiové části i a a v alkylové částí i až 6 atomů atomy uhlíku uhlíku, a' h má .hodnotu 3 až 7, k a rb amo y1o xys kup i nu, N - a i k y 1 k a r b amo v 1 o x y s ku p i n u obsahul_J.
ící v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarbamoyloxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů' uhlíku, N-cykioalkylkambamoyloxyskupinu obsahující v cykloalkylové části' 3 až 5 atomů uhlíku, N-aryikarbamoyioxyskupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkylkarbamoyloxyskuplnu obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-aikyl-N-arylkarbamoyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 - atomů uhlí ku a v arylcvé části 6 až 12 atomů, uhlíku, N-alkyi-N-aralkyikarbam.oyioxyskupinu obsahujíc! v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkvíové část!·7 až 16 atomů uhlíku, ;a.,<yi) karbamoyloxyskuponu obsanujtco a1kvlove atomů urů o amo v _ o x y s uup l nu o o s a,nu; - c o v a ry .o x y 1 o vě část e lift Π\ΐ a y 3 í.V/icv^ L
N-(a ryioxyalkyi)kar:ri 6 až 12 až 10 atomů uhlíku,
N- ; aralkyloxyalky 1) karbamcyloxyikup t.nu obsahující v aralkyloxylové části 7 až. 16.. atomů-uhlíku a v.alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, M-alkyl-N-(alkoxyalkyl)karbamoyloxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů, uhlíku . a v alkoxylové části_l_.a.ž_10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoyloxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aryloxyíové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-M—(- a-r a-lk-y-l-ox-ya-1 k-yl-)-k-arb amo-y-lo-x-y s-kupinu-------obs a-nu j-í-c-í- -......vkaždé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, dialkylaminoskupir.u obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylaminoskupinu obsahující 3 až δ atomů ur aminoskupinu obsahující 3 až 12 alkinylamineskupinu obsahující 3 až 12
.líku, alkanyl-
atomu unuuku,
atomu uhruku,
atomů uhlíku,
. *
atomu uhuiku,
N- a1ky1a ra1ky1amino s kup i nu, N - a 1 ky i a r y 1 ami no s kup i nu, alkoxyamincskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy-N-alkylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkanoylaminoskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíků,* 'aroyláminoskupinu obsahující 6 až *12 atomů uhlíku, a_ralkanoyíaminoskupinu obsahující 7 až .16 atomů uhlíku, alkanovlcvé aikanoyl-N-alkýiamlnoskupinu obsahující v části 1 až aminoskuoinc :asti a:
atomů uhlíku a v 10 atomů uhlíku, cykloaíkanoyl-N-alkylobsahujicí v cykloalkanoylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aroyi-N-alkylamínoskupinu obsahující v aroyiové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aralkanoyl-N-alkylaminoskupinu obsahující- v aralkanoylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové čá3ti 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, cykloalkanoylaminoalkyiovou skupinu obsahující v cykloalkanoylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu obsahující v aroylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aralkanoylaminoalkylovou skupinu obsahující v aralkanoylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkylamínoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminoaikylovou skupinu obsahující v cykloalkylová části 3 až
I atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, alkvlmerkaptoskupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkyisulfonylovou skupinu obsahující 1 až -20 atomů uhlíku, arylmerkaptoskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylsulfinylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylmerkaptoskupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, aralkylsulfinylovou skupinu obsahující 7 až L5 atomů uhlíku, aralkylsulfonylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, alkylmerkaptoaikylovou skupinu obsahující v první alkylové části' 1 až 12 atomů uhlíku a v druhé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulťinyLaíkylovou skupinu obsahující v první uLkyLová části L až 12 atomů·uhlíku a v druhé a'.kýlová Čá-Jti L až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonyl.aLkyLov··!!! -jkuplnu obsahujíc! v první alkylové části i
až 12 atomu uhlíku^ a v druhé alkylové. části .1 .až 6 atomů uhlíku, 'árylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfinylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 .atomů uhlíku, arylsůlfonylalkyiovou skupinu obsahující v arylové' části 6 až 12. .a.to.mů.._uhlíku_a . v. . a.l.kyloyé ...č.ás.t.i. .1. .až... 6. ..á.t.omů ..uhlíku.,aralkylmerkaptoalkylbvou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku az v alkylové části 1 až -6-atomů--uhlíku,- a-ralkyl-sulf-in-y-l-alk-ylovou skupi-nu- obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části l až 6 atomů uhlíku, aralkylsulfonylatcmů uhlíku a v alkylové části 1 až 6' atomů uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulíamoylovou skupinu .' obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, N, N-diálkylsulfamoýlóvcu skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylsulfamoylovoú skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, Ň-arylsulfamoylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkylsulfamoylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-arylsulfamoyíovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a' v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-aralkylsulfamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až JLO^atomů uhlíku _ a v aralkylové^ části 7 ..až... l.ó.. atomů uhlíku...... alkyl-..
-sul-ronamidoskupi-nu - obsahuj íc-i;-í až -10- -atomů- · uhlíku, N-(alkyl!aikvlsulfonamidoskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aralkylsulťonam.idoskucinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku nebo
.. ..h-.{.alkyl! aralkyls.ult.onamidoskupinu obsahující - v aiky-lové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až L6 atomů uhlíku, přičemž skupiny, které obsahují arylový zbytek, mohou být na arylovém jádře samy substituovány jedním až pěti stejnými nebo rozdílnými skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího:
hydroxylovou skupinu, atomy halogenů, kyanoskupinu, triřluormetnylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkoxylové skupiny obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloaikyloxvalkylové skupiny obsahující v cyklcalkyloxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cvkioalkyloxyalkoxylové skupiny obsahující v cykloalkylóxylové části 3 'až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové částí 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyialkylalkoxylové . skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, v alkylové atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 cykloalkylalkoxyalkylové skupiny obsahující části 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové části 3 až 3 atomu uhlíku, v alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykioalkyloxyalkoxyalkylové skupiny obsahující v .c-yki.aalky.io.xylov.é. části .3..až . 8. .atomů, uhlíku, v _alkoxylové části 1-až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloaůkoxyaiktxyalkoxylové skupiny
obsahuj ící v cykloal .koxyiové části 3 až 8 atomů uhlíku
a v každ é alkoxylové části 1 až 3 a tomů uhlíku, arylove
skupiny obsahuj ící 6 až Í2 atomů uhlíku , aralkylové
skupiny obsahuj ící 7 až 1 6 a t c mů uhlíku , alkenylové
skupiny obsahuj ící 2 až L 5 atomů uhlíku , aikinylové
skupiny obsahuj ící 2 až 12 a t o mů uhlíku , alkoxylové
skupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, alkenyloxylové skupiny obsahující 2 až 16 atomů uhlíku, alkoxyalkýlové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku- a v alkylové částí 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyiové skupiny - obsahující v každé 'alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkylové skupiny obsahující v první alkoxylové části 1 až 12 a_tpmů__u_hlí ku,_ _v _druhé ..a_l_kpxyíoy_é... části..až._.3...atomů. ., uhlíku . a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyskupiny obsahující 6 až 12 atomů . uhlíku, aralkyloxyskupiny. - obsahuj ící— 7 - -a-ž—-16 --atomů --uhlíku,· — aryloxyalkoxvlové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů—uhlíku,—a-r a 1 ko x y a 1 ko x yl ové—skupiny—obsahující—v— aralkoxylové části 1 až obsahující 1 obsahující v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, .aralkoxyalkylové skupiny obsahující v aralkoxylové části uhlíku a v alkylové části 1 až 3 ar.ylo.xyaIkoxyalkylové.. .skupiny -obsahující části 5 až 12 atomů uhlíku, v alkoxyiovatomů . uhlíku a v alkylové části 1 až 6 aralkyioxyalkoxyalkylové skupiny obsahující v aralkyloxylové části 7 až 12 atomů uhlíku, v alkoxylové až '8 atomů' uhlíku a v alkylové části “1’'až' uhlíku,......skupiny jCK-' skupinu* skupinu -O-CEk-CKcCL, časti / az lo atomu uhlíku a v alkoxylové 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupinv až 3 atomů uhlíku, aryloxyalkylové skupiny, aryloxvlové části 6 až 1c atomů uhlíku a v az 16 atomu atomů uhlíku, v a-ryloxyiovéá části 1 až- 3 atomů uhlíku.
časti 1 atomů -CCF.Č1, alkylkarbonyiové skupiny obsahuj až 12 atomů uhlíku, cykloaí:obsahující .y. .cyki.oalkyiov.é .části arylkarbcnyicvé skupiny obsahuji: 12 atomů uhlíku, araikylkarbonvl ící v alkylové části 1 :ylkarbonyiové skupiny . 3 až .3. atomů uhlíku,:í v arylové části 6 až ové skupiny obsahující v aralkylové částí 7 až 16 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylová části 1. až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxykarbonylové skupiny obsahující v každé alkoxylová části '1 až 12 atomů uhlíku, aryloxykarbonyiové skupiny obsahující, v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkoxvkarbonylové skupiny obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, cykloalkoxykarbonvlové skupiny obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonylové skupiny obsahující v alkenyloxylové části·2 až 12 atomů uhlíku, alkinyloxykarbonvlové skupiny obsahující v alkinyloxylové části 2 až 12 atomů uhlíku, arvloxyalkoxykarbonyíové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkoxylová části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyalkoxykarbonylové skupiny obsahující v aralkoxylové části 7 až 15 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxvkarbonylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkbxyaíkoxykarbonylcvé skupiny obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až ó atomů uhlíku, alkyíkarbonyloxylové skupiny obsahující v aíkylbvé části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku, arylkarbonyloxylové skupiny obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, araíkylkarbonyloxylové skupiny obsahující v aralkylové části 7 až 15 atomů uhlíku, .cinnamoyloxylovcu skupinu, alkenylkarbcr nyloxylové skupiny obsahující v aíkenyiové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkinylkarbonyloxylové skupiny obsahující v alkinylové části 2 až 12 atomů uhlíku, aíkoxykarbonyloxylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkcxyalkoxykarbonyloxylová skupiny obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12......'atomů uhlíku, aryloxykarbonyloxylové skupiny ‘obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonyloxylové skupiny obsahující v aral——ky-l©XryJ.-©-V:é—části-iT--aár- -1-6—atomů--uh-l-íku-z-^eykioaikox-y--—— karbonyloxylové 'skupiny obsahující v cykloalkoxylové části 3 až. 8 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonyloxylové skupiny obsahující v alkenyloxylové části 2 až 12 atomů uhiíku, aTkinýloxy karbony loxy lověskupiny obsahuj ící v alkinyloxylové části 2 až 12 atomů uhlíku,'
......... .„karbamoylovou..,.. .skupinu,.. „N-alkylkarhamo.ylové · . skupiny - - obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,
N,N-dialkylkarbamoylové skupiny obsahující v každé
-alkylové—části—1—až—12—atomů—uhlíku,—N-cykloalkyl-karbamoylová skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N,N-dicykloalkylkarbamoylové skupiny obsahující v každé cykloalkylové části- 3 až 8 atomů uhlíku, N-alkyl-N-cykloalkylkarbamovlové skupiny obsahující v' alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-{cykloalkylalkyl) karbamoylové skupiny obsahující v cykloalkylové části. . 3 až .8 atomů uhlíku .a v alkylové ..čás.t.i, 1 až 6. atomů uhlíku, N-alkyl-N-{cykloalkylalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
N-(+)-dehydroabietylkarbamoylovou skupinu, N-alkyl-N-(-t)-dehydroabietylkarbamoylové skupiny obsahuj ící’ v ' alkylové' části r~až'~ '6' atomů uhlíků, N-á ryl karbamoylové ' skupiny obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, t N-aralkylkarbamoylové skupiny obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-arylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 á'ž 10 atomu ' uhlíků a v arylové části 6 až Ϊ6 atomů uhlíku, N-alky1-N-aralkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-(alkoxyalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aryloxyalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1. až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N- (alkoxyalkyl) karbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a- v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku' a v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkvl-N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, skupiny CONÍCH.)^, kde může být jedna ze skupin CH, nahrazena atomem' .kyslíku, atomem síry, N-a lkylimi no skupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkyliminoskupinou obsahující 3 až 8- atomů uhlíku, N-cykloalkylalkyliminoskupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až S atomů uhlíku a v alkylové části 1 a.ž 4 atomy uhlíku, N-aryliminoskupinou obsahující 6 až 1'2 atomů uhlíku, N-aralkyliminoskupinou obsahující .7 až 16 atomů uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou obsahující - v--al-ko-xylov-é- ě-ás-ti 1- až- 4 . atomy uhlí ku, -a- -;-v--.alky. lov éčásti 1 až 6 atomů.uhlíku, a h má hodnotu 3 až 7, karbamoyloxyskupinu, N-alkylkarbamoyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, 'N,N-diaikylkarbamoyloxyskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoyloxyskupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-arylkarbamoyloxyskupiny obsahující v arylové části 6 až 16 atomů uhlíku, N-aralkvl21 karbamoyloxyskupiny.obsahující v aralkylové části 7„až 16 atomu uhlíku, N-alkyl-N-arylkarbamoyloxyskupiny obsahující v alkylové částí 1 až 10 atomů uhlíku a v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-aralkylkarbamoyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku,
N-(alkyl)karbamoyloxyskupiny obsahující v alkylové __________čás.t.i_____l..;..._a.ž_ ..10. ..a.t.omú.. ..uhlíku, .. _N-.(.a.r.yloxyalkyL)-kar- - — bamoyloxyskupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové částí 1 až 10 atomů uhlíku,
----------N- (ar-alk-yl-oxyaik-y-l·) karbamoy-loxyskupi-ny— obsahující - · v- — - aralkyloxvlové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(alkoxyalkyl)-karbamoyloxyskupiny obsahující v každé alkylové časti 1 až 10 atomů uhlíku a v alkozylové části 1 až 10 atomů uhlíku, M-alkyl-M-(aryloxyalkyl)karbamoyloxyskupiny obsahující v každé alkylové, pasti .1 až 10 atomů .uhlíku , . a v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aralkyloxyalkyl)karbamoyloxyskupiny.. obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkyloxylová části. 7 až 16 atomů uhlíku, ammoskupinu, atomů uhlíku, alkylaminoskupiny obsahující 1 až 12 dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cvkloalkylaminoskupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkenylaminoskupiny obsahuj ící 3 až.. 12_... atomů uhlíku, .____alkiny.laminoskupiny. ..obsahu jící 3..až..1.2 ..atomů uhlíku,
- M-aryl am-i nos kup-íny---obsahu j ící 6 -až1 12.....atcmů· uhlíku, .N-aralkylaminoskupíny obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, M-alkylaralkylaminoskupíny, M-aLkyla rylaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny obsahující í až L2 atomů uhlíku, . aíkox.yrM-za l.ky.L amine s kup-íny obsahuj Lc í · č á s t i 1 a o í atomů uhlíku, aíkoxyío-vé .
atomů uhlíku a v alkylové částí 1 a alkanoyláminoskúpiny obsahující 1 až 12 atomu uhlíku, cykloalkanoylaminoskupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aroylaminoskupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkanoylaminoskupiny obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, alkanoyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v alkanoylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkanoyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v cykloalkanoylová části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aroyl-N-alkyíaminoskupiny obsahující v aroylové části 6 až 12 ' atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aralkanoyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v aralkanoylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aíkanoylami oalkyíové skupiny obsahuj v alkanoylové části 1 až 12 atomů uhlíku á v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkanoylaminoalkylovš skupiny obsahující v cykloalkanoylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části i až 3 atomů uhlíku, aroylaminoalkylové skupiny obsahující v aroylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, aralkanoylaminoalkylové skupiny obsahující v aralkanoylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aminoalky.lové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkylaminoalkylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1- až 10 atomů uhlíku, N, N^dia1kýlaminoalkylové skupiny.. obsahuj ící .v. každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminoalkylové skupiny obsahující v cykioaikyiové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aikylmerkaptoskupiny obsahující L až 12 atomů uhlíku, aíkylsulťinylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkyísulícn.yíc vé skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, arylmerkaptoskupiny obsahující 5 až 16
-atomů uhlíku, arylsulfinylové skupiny obsahující 6 až „16 atomů uhlíku, .arylsulfonyloyé. skupiny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, aralkylmerkaptoskupiny obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, aralkylsulfinylové skupiny obsahující 7 až .16 atomů uhlíku a aralkylsulfonylové skupiny obsahující 7 až 16 atomů uhlíku,
- RL a R; nebo R. a1 R-3 mohou tvořit řetězec - (CH:]O, ve'kterém jsou jedna nebo dvě skupiny CH- nasyceného řetězce nebo nenasyceného řetězce -s dvojnou vazbou Č=Č popřípadě nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou- nebo skupinou NR', o má hodnotu 3, 4 nebo 5, a
R' .představuje atom vodíku, arylovou skupinu obsahující 6 až obsahuj ící až atomů uhlíku, 3 atomů uhlí alkylovou skupinu ku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku ' a v alkylové části ’ ŮL až ’ 3 atomů uhlíku, aralkoxyalkylovou skupinu obsahující v áralkoxylové části 7' až 12' atomů uhlíku' a v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části i až 3 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou aralkanoy.lovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, nebe popřípadě substituovanou~ aroylcvou s kup inu,., obsahu j ící... 6 „až .12. atomů, uhlíku,, .přičemž výhodně tvoří zbytky R: a R bo R' a R3 společně s pyridinovým nebo pyridazinovým kruhem, který je nese,
5,6,7,3-tetrahydroisochinolinový kruh, , 5,6,7,3-tetrahydrochinolinový kruh, nebo 5, 6,7', 3-tet rahydrocinnoiinový. kruh, nebo
R; a R3 tvoř karbocyklický nebo heterocyklický pětinebo
Šestičlenný aromatický kruh, přičemž výhodně tvoří zbytky R2 a R3 společně s pyridinovým nebo pyridazinovým kruhem, který je nese následující popřípadě substituované heterocyklické kruhy:
thienopyridin, furanopyridin, pyridopyridin, pyrimidinopyridin, imidazopyridin, thiazolopyridin, oxazolopyridin a chinolin, ' kdy chinolin výhodně odpovídá obecného vzorci la
a substituenty R13 až Rls nezávisle na sobě mají vždy význam uvedený pro Rl, R a R3,
R* -znamená atom vodíku, a
f má hodnotu 1 až s,
g. má hodnotu 0, 1 až
X má hodnotu 0 až 3,
h má hodnotu 3 až 6,
včetně fyziologicky účinných solí, s výjimkou N-(karboxymethyl)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny.
Pod pojmem arylová skupina se rozumí zejména fenyícvá a naftylová skupina, pod pojmem heteroarylová skupina zejména pyridylová, pikolylová nebo thienylmethylová skupina, pod .pojmem ..cykloal kýlová skup_i_na zejména^ cyklohexylová skupina_a pod pojmem atom halogenu zejména atom fluoru, chloru a bromu.
Vynález dále zahrnuje soli sloučenin obecného vzorce
í. ..... ................. .....’.......™’ ' ............... ......
kyselé fenolické hydroxylové zejména na zbytcích 3, R: a nebo merkaptoskupině.
Mezi reakční činidla
Tvorba solí s bazickými reakčními činidly může probíhat jednoduše něho dvojnásobně na kyselých skupinách -sloučenin obecného vzorce I, t.j. na zbytcích 3, Rl, R:, R3 nebo/a na skupině nebo merkaptoskupině, fenolické hydroxylové skupině přicházející v úvahu patří například alkoxidy, hydroxidy, uhličitany, hydrogenunličitany, hydrogenfosforečnany a organokovové sloučeniny alkalických kovů' á kovů alkalických zemin, prvků' 3. a 4. hlavní skupiny periodického systému a prvků patřících mezi přechodné kovy, aminy, popřípadě jedno- až trojnásobně substituované - substituenty - -vybranými ze. -souboru-—zahrnujícího hydroxy-alkylové- •••skupiny· - -obsahující 1 --až- · .3- atomů - uhlíku,alkoxyalkylová skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 až 3 atomů uhlíku, a alkylové skupiny mohou být jedno- až vybrahýml ze' skupiny'' alkoxylové skupiny atomy uhlixu a v alxylove časti 1 fenylovou skupinu, benzylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku,· které 'tr'o'j'n'ásobně' substituované substituenty zahrnující hydroxylovou skupinu a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například tromethan, (Tris-pufr), 2-aminoethanol, 3-aminopropanol, hydroxylamin, dimethylhydroxylamin, 2'-methoxyethylamin, 3-ethoxypropylamin, a bazické aminokyseliny a jejich deriváty, jako estery aminokyselin, histidin, arginin a lysin a jejich deriváty, jakož í léčiva obsahující bazickou skupinu, jako například Amiloxid, Verapamil a Betablocker.
Vynález dále popisuje sloučeniny obecného vzorce .1, včetně N-(karboxymethyl)amidu 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny pro použití jako léčiv.
Zvláště významné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Q znamená atom kyslíku nebo síry,
X 'představuje atom kyslíku,
-Ϊ znamená skupinu CS3, m má hodnotu 0 nebo 1,
A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která je popřípadě jednoduše- substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, triřluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů' uhlí ku; aikoxylovou· ^skupinou obsahující 1 až 6atc-mů uhlíku či skupinou -0-[CHJ X-C;H,.Fý, nebo
A znamená skupinu -CKR5-, kde
R’ představuje substituent α-atcmu uhlíku a-aminc-kyseliny, zejména přirozené 1-aminokyseliny nebo jejího D-isomeru,
B představuje karboxylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až - 20atomůuhlíku/ alkenylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, .alkinylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkenyloxylovou- skupinu obsahující 2 až20 atomů uhlíku, alkinyloxylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxylovou skupinu, alkoxyalkyloyou_.skupinu.,obsahující.,v_ alkpxylp_vé části... 1 až_.2O.. atomů uhlíku a v alkylové části 1 až. 3 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkenyloxylové .čás-ti- 2. -až . 2.O..atomů -.uhlíku- ..a v. alkylové. .části -1- -až - 3 atomy uhlíku, retinyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, alkinyloxyalkylovou -skupinu obsahující v alkinyloxylové části 2 až 20 atomů halogenu, kyanoskt droxyalkýlovou sk alkanoylovou skup: aralkanoviovou skr aroylovou skupinu arylovou skupinu .aral.kyl.ovou. .skupí skupinu kaptoskupinu obsa. sulfihylovou skupí alkyisulfonylovou uhlíku, . árylmerka: ůhlí/ků, ‘uryisuLfi: atomů uhlíku, aryl L2 atomů uhlíku, a 12 atomů uhlíku, jící 7 až 12 atom o b s a n u ί l c i / a o i obsahující 5 až 1 pinu oosanujici .y.u/š části 1 až 3 atomy uhlíku, atom ipínu, trifluo methylovou skupinu, hy:pínu obsahující 1 . až 3 atomů uhlíku, lnu obsahující 1 až '20 atomů uhlíku, :pínu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, obsahující 6 až 12- atomů uhlíku, obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, nu. . obsahující 7. .až. 16. atomů uhlíku, skupinu NR'R'', alkylmerhující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylinu obsahující 1 až .10 atomů uhlíku, skupinu' obsahující 1 až 10 atomů pros kup inu^obsanuj íoí '6 až’12 atomů’ tylovou skupinuobsahující 6’ áž” 12 .sulfonylovou skupinu obsahující 6 až raíkyimerkaptoskupinu obsahující 7 až aralkylsulfínylovou skupinu obsahuů uhlíku, aralkylsulfonylovou skupinu 2 atomů uhlíku, aryíoxylovou skupinu 2 atomů uhlíku, aralkyloxylovou sku7 až 16 atomů uhlíku, karbcxylovou skupinu, alkcxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxykarbonylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkoxykarbonylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až '15 atomů uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkenyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxykarbonylovou skupinu, alkinyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkinyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové až iovou skupit.
atomů uhlíku a aryloxyalkoxyk iové části 5 a až 6 atomů uh obsahující v a v alkoxylové čatomů uhlík c yklo a 1kox ya1koxykarbony;bsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 v alkoxylové části 1 až S atomů uhlíku, arbonylovou skupinu obsahující v aryloxyž 12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 líku, aralkoxyalkoxykarbonylovou skupinu ralkoxylové části 7 až 15 atomů uhlíku a lsti 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovcu skupinu, N-alkylkarbamoylovoú skupinu obsahující v ·alkylové části 1 .až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovou .skupinu obsahující v. každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N-cykloalkylk a-rb amo y 1 o vc u - - s kup i nu, obsahu j -í c-í - „v.. _.c yk lo a lky 1 o vé, -č á s t i 2 až 3 atomů uhlíku, N, N-ďicykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku, Μ-alkyl-N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové alkylové části části 3 až 3 až 10 atomů uhlíku a- v atomů uhlíku,
N-(cyklokylalkyl)karbamcylovou skupinu obsahující v cykiokyíové části 3, až 3 atomů uhlíku a v alkylové části I a:
unr Lku,
N-alkyl-N-(cykloaíkylalky ka.rbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 'až '3 atomů uhlíku a v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(+)-dehydroabietylkarbamoylovou skupinu, N-alkyl-N-(+)-dehydroabietylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až δ atomů uhlíku, N-arylkarbamoylovou skupinu obsahující v arylové částí 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkylkarbamoylovou .skupinu
......obsahuj_í_cí __v_..aralkylové __části 7_ až _16.....atomů__uhlíku,
N-alkyl-N-arylkarbamoylo.vou skupinu . obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v arylové části 6 _____.-až- -16_____atomů--uhlíku,..,. N-alkyl-N-aralkylkarbamo.ylovou.
skupinu obsahující v alkylové části 1 uhlíku a v aralkylové části 7 až 16
N- (alkoxyalkyl> karbamoylovou-skupinualkoxylové části i až 12 atomů uhlíku až 10 atomů atomů uhlíku, obsahuj ícía v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-{aryloxyalkyl}karbamoylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části i až 10 atomů uhlíku, N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(alkoxyalkyl)karbamo..y.lovo.u skupinu obsahující, v .každé alkylové .čás.t.i.
až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku,
-N-alkyl-N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylovou* 1 skupinu 'obsa-
hujici' v' katde alxyiove části i a z
a ra i ky1o xy1o vé části 7 až 16 at
CONíCHJs, kde může být jedna te
cL — · > . -w 4 o 4 -i· u, atomem síry,
obsahující 1 až 3 at· omú uhiiku,
skupinou obsahující 3 až 3 ato:
atomu uniiku, skupinu
N-alkyliminoskupínou N-cykloalkyliminoiů uhlíku, N-cykloaikvlalkvLIminoskuoinou obsahující v cvkloalkvlové části 3 až 3 atomů uhlíkt alkvlové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-aryliminoskupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkyliminoskupinou obsahující 7 až 16 atomů uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a h má hodnotu 3 až 7, kde je arylová skupina substituovaná způsobem definovaným pro Rl a R3,
Rl a R3, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, skupinu -0- [CH.] x-C.K(:j:+W)Hal3, , alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyaíkylovou skupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, v druhé alkoxylové části 1 až 8 atomů ; uhlíku a v alkylové části· 2 až 6 atomů uhlíku, aralkyloxyskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, cvkloalkvlovou skupinu -obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 áž 8 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 3 až 8 atomů· uhlíku, cykloalkylalkoxyskupir.u’ obsahující v
.. . cykloalkylové. částí. 3 .až 8 atomů, uhlíku, a .v alkoxylové části 1 až ' 8 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkvlovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující v cykloalkoxylové atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 8 cyklcaíkyiaíkýlaLkoxyskupinu obsahující v části 3 až 3 atomů uhlíku, v alkylové atomů uhlíku a v aikoxyiové části 1 až 6 cykloalkyíoxy části 3.až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové části 1 až c atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v * cykloalkylové- části 3 až 8 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku-, v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové Části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu NRTRZ, alkylmerkaptoskupinú obsahující _1 až 3_atomů _uhlíkuL alkyly sulfinylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,... ar.ylmer.kap.toskupin.u_. obsahuj ící „...6......až. „12.. .atomů.
uhlíku, arylsulfinylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu obsahující 5 až 12 atomů- uhlíku,—aralkylme^kaptos-kupinu obsahující 7 až atomu unlíku, aralkylsulrinyíovou skupinu obsahujíur
7. až 11 atomů uhlíku, aralkylsulfonylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, substituovanou arylcxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylovéčásti 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,' aralkoxyalkylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části 1 .až. .6 atomů uhlíku., . .ary.Ioxyalkoxyalkylovou .s.kupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, v. alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části
I až 6 atomů uhlíku, aralkyloxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující v aralkyioxylové části 7 až 11 atomů uhlíku, v- alkoxylové části~ 1 až -6-'atomů uhlíku- a-· v--alkylové' části 'iaž' 6' atomuuhlíku', ' aryíoxyskupinu' obsahující '6' až 12 atomů uhlíku, aralkyloxyskupinu obsahující 7 až
II atomů uhlíku, aryloxyalkoxyskupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkoxylové' části 1 až o atomů uhlíku nebo aralkoxyalkoxyskupinu obsahuj íc L v ářálkoxýlové' části’ 7 až'1Ί atomů uhlíků a v alkoxylové Části 1 až 6 atomů uhLíku, kde aromatický zbytek nese 1, 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, alkenyloxyskupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, skupiny' -0-[CHJ xCfK(...W) F5, skupinu -OCF.Cl, skupinu -0-CF..-CHFC1, alkylmerkaptoskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylo.vou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamcylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyíoxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 -atomů uhlíku,· cykloalkylkarbamoylové skupiny obsahující v cykíoalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupiny NR/r’, fenvlmerkaptoskupinu, fenylsuífonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a N,N-dialkylsulfamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě nese až 3 výše vyjmenované stejné nebo rozdílné substltuenty a dva sousední uhlíkové atomy aralkyloxylového zbytku společně nesou řerězec -[CH.-] nebo/a -CH=CH-CH=CH-, kde je popřípadě jedna skupina CH. řetězce nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, suifinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo skupinou NR,
Rl a R1 nebo R* a R3 mohou tvořit řetězec [CHJ,, kde o má hodnotu 3, 4 nebo 5, nebo společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří ~ ~ chinolúnový-kruh“kda · “ .....- ·- - - ' - ' ' .......-.R13, R14, R1S, R1S znamenají vždy atom vodíku, alkylovou ífi' skupinu obsahující 1 až 12 atomu uhlíku, __ ____________________al.kenylov.ou___skupinu-..obsahující—-l. ...až... -12- a.tomú-------------uhlíku, atom chloru, fluoru či bromu, trifluormethylovou- skupinu, alkylsulfonylovou skupinu
- - - - obsahuj ící --1-—až— 1-2---atomů.....uhlíku,--al-kyŤsulcfi—.........
nylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, £enylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, přičemž je fenylový zbytek popřípadě substituován fluorem, chlorem nebo alkoxvlovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující. 1 až. 10 atomů uhlíku, skupinu -0- (CHJ Fs, nebo zbytek obecného vzorce D . .
OZ (D) ve kterém
Z znamená skupinu [CH;] v- [0] w- [CHJ C-E, kde -- - ~ w ·' - ' ' ~
E -= - představu je substituovaný - fenylový·· zbytekobecného vzorce F
A // (F) nebo substituovaný heteroarylový zbytek nebo substiuovaný cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, přičemž v má hodnotu 0, 1, 2, 3, 4, 5 či 6, w má hodnotu 0 nebo 1, a t má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, s tou podmínkou, ze se v nerovná 0, jestliže má w hodnotu 1, a
R’, R7, R3, R9 a Ri0, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, atom halogenu, kyancskupínu, nitroskupinu, triřluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu -O- [CH-J Fg, skupinu -OCEtCl, skupinu -O-CF.-CKFC1, alkylmerkaptoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkqxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkyisulfinylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů' uhlíku, alkylsulřonylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové' části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomů uhlíku, karbamcyícvcu skupinu, N-aíkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až S atomů uhlíku, N,N-díaIkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 8”atómů uhlíku, popřípadě” fluorě ϊΰΓ’ΈίΙ ore m7~ bromém /tr i f luórmet hýlovou skupinou nebo alkoxyskupinou obsahující. 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou aralkylkarbamoylovou ^~skup'i'nuJO'bsahtrj-i-cí—v—-a-raífkyl-ové^částl“'—7”~až“ l'l· atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 3' atomů uhlíku, ' N-cykloalkylalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až S atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu- NR'R'X, jako aminoskupinu, anilinovou skupinu, N-methylanilinovou skupinu, fenylmerkaptoskupinu, fenyisulfonyiovou skupinu, feiíylšulfinylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu,
N-alkylsulfamóylóvou skupinu obsahující v alkylové části . 1 až ’3 atomů uhlíku čili, N-dialkylsulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, nebo dva sousední substituenty společně znamenají řetězec “CCrIz_]a nebo -CH=CH-CH=CH-, kde je popřípadě jedna skupina CH; řetězce nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou skupinou, sulfonylovou’ skupinou nebo skupinou . .. .. chRÍ, .. _......... ..... . . . ________ .
jestliže Ř1 nebo/a R3 představují aryloxyskupinu^^bsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyloxyskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, aryloxyalkoxyskupinu obsahující v aryioxylové části ó až 12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyaikoxyskupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 uhlíku, nebo odpovídající zbytek o atomu koncové obsahuj ící cykloalkylové skupiny, znamená tento zbytek zejména zbytek obecného vzorce D
OZ (D) kde
Z znamená skupinu [CH-][0][CH-] jestliže R1 nebo/a R3 představují aralkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomu uhlíku, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylové části . 6 až 12 atomů uhlíku a v
obsahující koncové cykloalkylové skupiny, znamená tento zbytek zejména zbytek obecného vzorce Z, ve kterém Z má shora uvedený význam, ale v nemá hodnotu 0, a představuje atom vodíku
RT a
uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v aíkoxyiové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aralkoxyalkylovcu skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylové částí 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až IQ- atomů uhlíku, popřípadě substituovanou aralkanoylovcu skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, popřípadě, substituovanou aroylovou skupinu obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, nebo
R* společně znamenaj i___skupinu -[CH,^-,_____kde může být jedna skupina' ' CHZ ' nahrazena atomem'· kyslíku, atomem síry, N-alkano-yliminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou obsahující 1 až'4 atomy uhlíku, a f má hodnotu 1- až 8, g_____má „hodnotu, 0,_ 1_ až (2f+l), h má hodnotu 3 až 6,
x. ...... má. hodnotu .0 až_3,_ a........... .. .
n má hodnotu 3 nebo 4, včetně fyziologicky účinných solí
Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce i, ve kterém znamená atom kyslíku nebo síry, představuje atom kyslíku, znamená skupinu CR3, má hodnotu- G, - ...
představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
B r:
představuje karboxylovou-skupinu, znamená ,_atom. vodíku, bromu., či chloru,... kyanos kuc inu,........
alkyíovou -skupinu·- obsahuj-í-c-í 1- až---1-3 · a-tomů -uhlíku, - - - alkoxylovou skupinu obsahující I až 3 atomů uhlíku, alkoxýmethyiovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 18 atomů uhlíku, alkenyícxymethylovou skupinu .obsahu jící ...v..a.lkenyloxylové . části . 2 ,až 1.3 atomů, uhlíku., aikinyíoxymethylovou skupinu obsahující v alkinyioxyíové části 2 až 13 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-aikylkarbamoyiovou skupinu obsahující v alkylové
- 38 části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(alkoxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části. 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-fenylkarbamoylovou skupinu, N-fenylalkylkarbamoylovou skupinu obsahující ve fenylalkylové části 7 áž 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-fenylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-fenylalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části až 6 atomů'uhlíku a ve fenylalkylové části 7 až 12 t atomů uhlíku, N-(alkoxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karboxvíovou skupinu,· alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v .alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku, alkenyloxvkarbonylovou skupinu obsahující v alkenyloxylové části až 20 atomů uhlíku, retinyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloλ alkoxylové části 3 . až 8 , atomů uhlíku,. cvkloalkylalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxykarbonyiovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenyl alkoxykarbcnylovou skupinu- obsahuj ící ,. v .. alko.x.yl.o.v.é části 1 až 6 atomů uhlíku, fanox.yaíkoxykar.bonylovou skupinu obsahující v aíkoxyíové části 1 až 6 atomů uhlíku, bentyloxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kde je fenvlová skupina substituovaná způsobem definovaným pro R*. a RJ, a jeden ze symbolů 3/ nebo R1 představuje atom vodíku a druhý znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom . .____... ..„..vodíku.,... atom — fluoru,—atom—-chl-oru,— -a-lk-ylové—skupiny ~ obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 áž 10 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny .obsahující... 5......až. 6 atomů u h l.í ku ,___cy k 1 o a 1 ky 1 a 1 ky-1 o-v é— skupiňy obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 áž 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyskupiny obsahující 5 až ’6 atomů, uhlíku, _cykloalkylalkoxyskupíny obsahující v cykl oa 1 ky.l q.v.á_.
části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkylové skupiny obsahující
.......--- - v-cykloalkyloxylové 'části' 5 á ž’ 6' ’ atomů 'uhlíku ~á v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkoxyskupinv obsahující v cykloalkyloxylové části 5 až δ atomů uhlíku a v alkoxylové části ΐ až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylalkoxyskupiny obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, v alkylové
..... ...čás.ti 1. .až -4 -a torny--uhlíku - a—v --al-ko-x-ylové·* části l^až’4 · atomy uhlíku, cýkloalkylalkoxyalkylové skupiny obsahu. . . jící .v cykloalkylové části 5- až- 6- atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 4' atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkoxyalkoxyalkylové skupiny
......obsahující v-cyklo alko xy lově'části 5 áž 6' atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 4 ·atomy uhlíku a v ' alkylové ' části 1 až 2 atomy uhlíku, skupiny -O-[CHJ ,-C£H alkoxyalkylové skupiny obsahující v· alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, álkoxyalkoxyskupiny obsahující v každé alkgxyLoy.é. ....části _.l . až. 6. ..atomů·,·:, uhlíku,, .--alkoxy-alkoxyalkylové skupiny obsahující v první alkoxylové části 1 až ó atomů uhlíku, v druhé alkoxylové částí 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, ' substituované · fenoxyskupiny,. .fenylalky.loxyy... skupiny obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, fenoxyalkoxyskupíny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů *··' ·*
- 40 uhlíku nebo fenylalkoxyalkoxyskupiny obsahující ve fenylalkoxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a ‘v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyalkylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkyloxyalkylové skupiny obsahující ve fenylalkyloxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části- 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyalkoxyaikylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, a fenylaíkyloxyalkoxyalkylové skupiny obsahující ve . fenylalkyloxylové části 7 až 11 atomů uhlíku, ' v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, kde je aromatický zbytek 1 substituován jedním, dvěma nebo třemi stejnými nebo «1' rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, kyar.oskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, aíkenyloxylové skupiny obsahující 2 až 12 atomů uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, a
R-1 představuje atom vodíku, a jestliže Rl nebo R2 představuje fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, fenoxyalkoxyskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku,· fenylalkoxyalkoxyskupinu obsahující ve- fenylalkoxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 5 a tomu' uhlíku, cykloalkyloxyskupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylaikoxyskupinu obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku; cykioaikoxyalkoxyskupinu obsahující v cykloalkoxylcvě části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části L až 6 atomů uhlíku nebo cykloaikylaikylaikoxylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhLíku, v alkylové částí 1 až..^.4.. atomy~_uhlíku_a ..v__a.lkoxylové__čás.t.i _.l_až._4_.a.tomy_.,uhlíku,, znamená'tento zbytek zejména zbytek obecného vzorce D
OZ (D) ve kterém
Z znamená skupinu - [CHZ]V-[0]w-[CHJ S-E,
.. . _____kde .... _..................................................... .. . ......:........ _
E představuje substituovaný fenylový zbytek obecného vzorce F
nebo cykloalkylový zbytek obsahující 3 až 8 atomu uhlíku, kde . v...._ .. .má...hodno.t.u 1,_.2.. či .3,_______ _____ __________ .. - — - w má hodnotu 0 nebo 1, a t má hodnotu 0 nebo 1, s tou podmínkou, že se v nerovná 0, jestliže má w 'hodnotu 17 a.......... ...... ..........
Rs, RT, R1, R3 a R*°, které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom
- +*· 1
-42chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující i až 5 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až c atomů uhlíku, skupinu -0-[CH.J F7, N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, N, N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části I až 3 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku, nebo popřípadě fluorem, chlorem, trifluormethylovou skupinou či alkoxyskupinou obsahující 1 až' 6 atomů uhlíku substituovanou f e.nylal kylkarbamoylovou skupinu obsahující ve fenylalkylové části 7 až II atomů uhlíku, nebe
R2 představují fenylovou skupinu, fer.oxyo obsahující v - alkylové části 1 až 6 atomů tylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů ylcxyalkylovou skupinu obsahující ve fenyl;i 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové čásci 1 u, cvkloalkvlovou skupinu obsahující 5 až 6 cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v ti 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 jestliže R1 nebo alkylovou skupin· uhlíku, fenylalk uhlíku, fenylalk; alkyloxylové část až 4 atomy uhlík atomů uhlíku, cykloalkylové čás až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku á v alkylové časti 1 až atomy uhlíku,' cykloalkoxyalkoxyaíkýlovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 5 ač 6 atomů uhlíku, v aikoxyiové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, znamená tento zbytek zejména zbytek obecného vzorce Z, kde v má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, w má hodnotu C a t má hodnotu 0, nebo ._.y„má. hodnotu._l, 2.,. ,3....nebo .w_má_hodno tu -1—a—t_má—hodno-t-u -0-, nebo -·'· - — v má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, w má.hodnotu 1 a t má hodnotu 1.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Q_představuje atom kyslíku nebo siry, výhodně atom kyslíku,
X znamená atom kyslíku,
Y představuje skupinu CR3, ž m má hodnotu 0,
A znamená methylenovou skupinu,
B představuje karboxylovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku,
R-'· a R3 společně s pyridinovým· kruhem, chinclinový kruh, ve kterém li
B1’ dstayuj pm vodíku, se,, tvoří
Ru znamená 1 až 12 hující i či brómu nvlovcu atom vodíku,' alkyičvou skupinu obsahující atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsaaž 12 atomů uhlíku, atom chloru, fluoru , trifluormethylovou skupinu, alkylsuifoskupinu obsahující 1 až 12 atomu uhlíku,
_ a 1 kyls ul f i nulovou,. s kupí nu...... obsahu j.icí . - až --12
anomů uhlíku, feny l s u 1 “ o ny -u vou skupenu, renyl-
sulfinyiovou skupin u, přičemž je fenyiová skuplna
popřípadě jednoduše 1 substi tu;váná atomem fluoru,
atomem chloru nebo aLkoxylovzu skupinou obsahu-
jící i až 5 .atomů uhlíku,·· aLkoxyicv.:u skupinu
obsahuj iol i až 10 atnrnů uhlíku, skupinu
—0- ί'-η... : j či beneyioxyskuoín u, ve
fenylovém kruhu popřípadě jednoduše substituovanou atomem fluoru, atomem chloru nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomu uhlíku, a
R4 představuje atom vodíku včetně fyziologicky účinných solí.
€' <*
Nejvíce výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
Q představuje atom kyslíku,
X -znamená atom kyslíku,
Y představuje skupinu CRJ, m má hodnotu C,
A znamená methylenovou skupinu,
B představuje karboxylovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkyloxvlovou skupinu obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyiovou skupinu- obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v aíkoxyiové části 1 až 2 atomy uhlíku, 'skupinu -0- [CH2] x-CtHalkoxyalkoxylo‘vou skupinu obsahující v každé aíkoxyiové- části- -1 až >4 -atomyuhlíku, substituovanou fenoxyskupinu či substituovanou oenzvioxyskupinu, přičemž je fenylový zbytek substituován subscitúěntem vybraným ze 'souboru^zahřhujioíhc atom fluoru, atom chloru, kyanoskucinu, trífluormethyiovou skupinu, alkylové.skupiny obsahující i až 4 atomy uhlíku a aíkoxyiové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R:, R1 a R4 představují vždy atom vodíku, včetně fyziologicky účinných solí.
Nejvíce výhodná je dále sloučenina obecného vzorce I, _______ve. kte.rém............ ... ..._____________.....___.......___________________ _____________..._______...
Q představuje atom síry,
X znamená atom kyslíku, _/
Y představuje skupinu CR3, m má hodnotu 0, d-A :-z-namená—mefeh-y-leno-v-ou—s-kup-inu-,—=B představuje karboxylovou skupinu,
Ř1 znamená atom vodíku, á ’
Rn, R3 a R4 představují vždy atom vodíku.
Nejvíce výhodná je dále sloučenina obecného vzorce I, ve kterém
------ ... -q .....p.šad-s-t-a-vu-j- e- -a-t o m—ky s-l-í-kU-,-----------——---- ----—
X znamená atom kyslíku,
Y představuje skupinu CR3, m má hodnotu 0,
A· znamená methylenovou skupinu,
B představuje karboxylovou skupinu,
Rl znamená atom vodíku, .R:.. a... R3 .společně. ,s. ..pyridinovým kruhem,, který...je ..nese, 1 chinolinový- kruh, ; a - · :·~ ·.- * -R4 představuje atom vodíku.
k
Vynález dále zahrnuje prekurzory sloučenin obecněno vzorce í, které in vivo brzdi biosyntézu kolagenu díky uvolňováni sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejich solí.
rr
Konečně vynález zahrnuje též prekurzory, které vykazují in vivo inhibiční účinky na prolyl-4-hydroxylasu díky uvolňování sloučenin obecného vzorce I nebo jejich solí.
Prekurzorovými seskupeními jsou chemické skupiny, které mohou být in vivo;
přeměněny na kárboxyiovcu skupinu sloučenin obecného vzorce I, nebo/a odštěpeny z amidického atomu dusíku, nebo/a přeměněny na pyridinový kruh.
Prekurzorové skupiny, které přicházejí v úvahu, jsou odborníkovi známé.
Zejména je možné vyjmenovat následující prekurzorové seskupení: pro karboxvlovou skupinu esterové, amidové, hydroxymethylové a aldehvdové skupiny a jejich deriváty, pro pyridinový atom dusíku N-oxidy a N-álkylderiváty a pro pyridinový kruh 1,4-dihydro- a tetrahydropyridinový derivát.
Vynález zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k inhíbici biosyntezy kolagenu.
Vynález zahrnuje teš použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí -k brzdění prolyl-4-hydroxylasy.
... Dále vynález zahrnuje .použití .sioucenin..obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiv proti fibrotickým onemocnění’.
Dále vynález zahrnuje použití sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí k výrobě léčiv proti fibrotickým onemocněním jater, plic a kůže.
Konečně vynález zahrnuje též sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.
Zejména vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I . pro-použití jako fibrosupresiva.
Vynález dále zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného ,_v.z.o.rce_..... ..... , ,, „ .... . .. _.. ..... ...
Výroba sloučenin obecného vzorce I a
X znamená atom kyslíku, ve kterých
A~ B_ p'ř'e'ďsťav uj-e—s'ku pi nu~^(’C H0)777^0 Otřít a- m má hodnotu 0 nebo 1, se provádí tak, že se:
il.) pyridin-2-karboxylová kyselina obecného vzorce II (R'1 —-představuje—vodík;—přemění pomocí amlnoesteru obecného vzorce IIT na ámidester obecného vzorce IV, nebo že se
Í2 . ) ester pyridin-2-karboxylové kyseliny.obecného vzorce II .„ —{-tp1--“přeďsťa'vtrj'e”_nířsTaXkyTdVdtT 3'kuponu)“~prěmení ža- aminolytických podmínek na sloučeninu obecného vzorce IV, a ii) sloučeniny obecného vzorce I a V se uvolní z jejich.
., .. es-te.rů.. obecného vzorce. IV., .a ...
iii) sloučeniny obecného vzorce IV, V nebo I se oxidují pomocí oxidačního prostředku na pyridin-N-oxidy obecného vzorce I' a VI, a sloučeniny obecného vzorce ^__IV se nakonec popřípadě ^zmýdelní na pyridín-N-oxidy obecného vzorce Σ'. .
Schéma 1
A - B = (CHjJ^-COjH
Q = O, S
(I) (R10 = R4) (V) (R^ = PG = chránící skupina) (VI) (R11 = alkyl) (Γ) (R11 = H)
R’° = R4 nebo chránící skupina (PG), J
R“ = atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomu uhlíku nebo benzylová skupina,
R12 ·=- atom vodíku, · alkylová -skupina Obsahující' 1 až ’ 8 atomů-uhlíku nebo benzylová skupina, i
Stupně il.), i2.) a ii) lze provádět se sloučeninami, ve kterých R11 představuje atom vodíku, nebo se sloučeninami, ve kterých R11 znamená skupinu chránící kyslík.
Vhodnými chránícími skupinami, jak jsou odborníkovi známé, jsou například methylová skupina, ethylová skupina,
2-methoxyethoxymechylová skupina, methoxymethyiová skupina, benzylová skupina, 4-methoxybenzylová skupina nebo 3,4-dimethoxybenzylová skupina.
Další chránící skupiny a podmínky jejich odštěpení ~ (p ře veden í, s louče ní ri r”óbechého~ v z cTř ce _ V-na sloučeniny obecného ' vzorce I) popsali Theodoro W. Greene, Peter G.' M. Wuts, v Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání 1991,
Job n~ W úle y;—ka p± tol- ~—------ — -·- .-t—————— -—- ———
Vhodnými způsoby vytváření amidu (stupeň ii) jsou postupy aktivace karboxylové skupiny a kondenzační reakce známé z chemie peptidů.
Jako reakční činidla pro aktivaci karboxylové skupiny se mohou upotřebit odborníkovi známé látky, jako je thionylchlorid, oxalylchlorid, pivaloylchlorid, deriváty esterů chlormravenčí kyseliny nebo N,N'-karbonyldiimidazol. Aktivované deriváty sloučenin obecného vzorce II se po výrobě in sítu přemění pomocí amidderivátů obecného vzorce III.
Vnodným kondenzačním prostředkem je například kombinace Ν’, M' -dic ykiohex yl k arbodiimidu, 1-h ydroxy-lH-benzotriazolu a N-ethylmorfolinu.
vhodnými 'rozpouštědly jsou' dichlormethan, tetracftlormethan, butylacetát, ethylacetát, toluen, tetrahydrofuran, dimethoxyeínan,' 1,4-dioxan, acetonitril, N,N-dimethyiformamiď, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan nebo/a pyridin. h
3-hydroxypyridin-2-kar.boxylovou kyselina je dostupná na trhu. '3-merkaptopyridin-2-karboxylová kyselina je známá z Roczniki-Chemj i 1932/--4 93 :--- - * · — .—— - - - · ”--------- -- - ---.výrobě de-rivátu -substituovaných v.-poloze-4 (R-)- lze - ......
upotřebit jako meziprodukty 2-hydroxymethylpyridíny obecného vzorce Vila Známé z EP-A-0 304 732, EP-A-0 321 335 a
EP-A-0 203 452.
RS ,0 P G n ' Oxidace r2 ΪΎ0Ρβ
‘CHjOH R3' 0 2 H
(Vila) : PG = methyl (II) (R10 = chránící
(Vllb) : PG = benzyl skupina (PG))
Analogickým způsobem, jak je tam popsáno, se získají také 3-0-benzylderiváty obecného vzorce Vllb.
Sloučeniny obecných vzorců Vila a Vllb se za použití oxidačního prostředku, výhodně manganistanu draselného, ve ,vodném alkalickém prostředí, přemění na deriváty pyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II (R10 představuje chránící skupinu (PG)) .
Sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory prolyl-4-hvdroxylasy. Brzdění aktivity tohoto enzymu se stanoví jak Biochem. 184, 291 až 297
I podle vynálezu mají dále vykazují zejména antifibrostanovit na modelu fibrosy jater. ' indukované'' tétráchlorměthaném. Pří tomto testu se krysám dvakrát týdně aplikuje tetrachlormethan v dávce 1 ml / kg, rozpuštěný v olivovém oleji. Testovaná látka se podává denně, popřípadě dokonce dvakrát denně perorálně nebo intraperitoneálně - rozpuštěná ve vhodném přijatelném rozpouštědle. Míra fibrosy jater se stanoví histologicky a poměr kolagenu v játrech k stanovenému hydřoxyprolir.u se analyzuje jak popsali Kivirikko a koL. (Anal. Biochem. 19, 249 a další {1967)). Aktivitu fibrogenese lze určit popsali Kaule a Gůnzler v Annal. (1990) .
Sloučeniny obecného vzorce cenné farmakologické vlastnosti a tickou účinnost.
Antifibrotické působení lze ·radioimunologickým stanovením fragmentů kolagenu a prokolagenových peptídů v séru. Sloučeniny podle vynálezu jsou v tomto modelu účinné v koncentraci 1 až 100 mg / kg.
. Aktivit .u.—_f. ib.ro.g.e.ne s..e__l.z.e._^u r.č i.t—p omo.c í........ r ad i oimu n o-l o -·· gického stanovení N-koncového propeptidu kolagenu typu III nebo N-koncové popřípadě C-koncové oblasti příčného zesítění kolagenu typu IV (kalogenu 7s popřípadě kolagenu typu IV NCJ v_s_é.ru.·_:_._
Za tímto účelem se měří koncentrace hydroxyprolinu, peptidu prokpla.genu_.III, . kolagenu 7s a kolagenu typu IV .NC'v. j átrech
a) neošetřovaných krys (kontrola),
b.) krys, kterým, byl trola), a
OOQd 'j clH _____..kr.ys.,....k.te.r.ý-m._.b.yl__podáván_ne_j.pr.v.e..^t.e.t.rachlo.rme.than...,-apoté sloučenina podle vynálezu.
(Tento testovací postup popsal Řouiller, toxic injury of the líver, v The Liver, C 2, 5. 335 až 475, New York, Academie Press,
C., experimental
Řouiller, svazek 1954).
Brzdění jatsrní prolyl-4-hydroxylasy in vivo:
.Tento model slouží k důkazu akutního brzdění prolyl-4-hydrpxylasv. in ,yivo. 4Krysám_obo j ího.pohlaví J zdravým „nebo ....popřípadě .. .s...... indukovanou .. fibrosou -jater) se- aplikuje • ( intraperitcneálně·,··· rin“travěnosné/ pbrbfálhě Γ téstOváná'laťka,' nebo popřípadě odpovídající nosné prostředí a po aplikaci této. látky 52 intraperitoneálně podá uC-L-prolin (250 zuCi na kg tělesné hmotnosti!. Poté následuje nová intraperitoneální -aplikace--C-L-proi-inu-( 2-50 ,uCi na kg -tělesné hmotností·)· .·
Nakonec se zvířata v narkóz působena centobarbitaiem zbáví krve a odeberou se játra. Vyčistění jaterniho koleganu pomocí štěpení pepsinem a frakčního srážení síranem amonným se provede podle publikovaných postupů (Chojkier, M. 193 6-, Hepatocyte collagen productíon in vivo in normál rats,’ J. Clin. Invest. 78: 333 - 339, a Ogata, I., a kol. 1991, tíinor contribution of hepatocytes to collagen productíon in normál and early fibrotic livers, Hepatology 14: 361 - 367). Vyčištěný jaterní kolagen se hydrolyzuje a analýzou aminokyselin pomocí chromatografie na iontoměničích se stanoví obsah “c-hydroxyprolínu a 14C-prolinu. Brzdění prolyl-4-hydroxylasy vyplývá ze snížení podílu 14C-hydroxyprolin / (14C-hydroxyprolin + 14C-prolin) . Jako- referenční sloučenina se použije 2,2'-dipyridyl.
Brzdění prolyl-4-hydroxylasy v buněčnýchkulturách
Pro testování látek brzdících prclyl-4-hydroxylasu v buněčných kulturách se použijí následující typy buněk:
normální lidské fibroblasty kůže (Normál human fibroblasts, NHDF}, epiteliální buňky z jater krys (rat liver ěpithelial cells, Schrode, W., Mecke, C·., Gebhard, R. 1990, Induction of glutamine syr.thetase in periportal hepatocytes by co-cultivatior. with a liver ěpithelial cell line, Eur. J. Cell. Biol. 53: 35 - 41), a primární buňky pro ukládání tuků z jater krys (fat storing cells, Blomhoff, R., Berg, T. 1990, Isolation and cultivation of rat liver stellate cells, Methods Enzymol. 190: 59 - 71). Buňky se' kultivují za přítomnosti. brzdíc.í.c.h ..látek..·.... Současně se v, této době... nově syntetizovaný kolagen metabolicky značí 4-3H-L-prolinem a 14C-prolinem. Vliv testovaných látek na stupeň hydroxylace kolagenu se nakonec stanoví podle způsobu, který popsali Chojkier, M., Peterkofsky, B., Sateman, J. 1980', A. new method for determining tne extent of proline ňydroxylation by measuring changes . in the ration of [4-!H ] : [ L4C ] proline in colíagenase digeszs, Anal. Biochem. 108: 335 - 393. .Jako referenční sloučenina se použije 2,2'-dipyridyl.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako •léčiva ve -formě farmaceutických—přípravků, - které -popřípadě obsahují přijatelné farmaceutické nosiče. Sloučeniny podle vynálezu lze použít jako lék, například ve formě farmaceul.ických—příp.r.a.vků.,_^k.t.eré_.o.bsahuj.í_t.yt o_s.louč.eni.n.Y_:_.v_e_smě.s.iJ_s. farmaceutickým, organickým nebo anorganickým nosičem vhodným pro enterální, perkutánní nebo parenterální aplikaci, jako je například voda, arabská guma, želatina, mléčný cukr, škrob,
-S-.t.e.a.r.á.t_ho.ř.e.č.na.t.ý,_má.S-t.e.k,_rostlinné oleje,_pply_a_i.kylen.gl.ym.
koly, vazelína atd.
Mohou být za__ tímto účelem_ aplikovány orálně v dávkách od 0,1 do 25 mg / kg a den, výhodně 1 až 5 mg / kg a den, nebo parenterálně v dávkách od 0,01 do 5 mg / kg a den, výhodně 0,01 až 2.5 mg / kg a den,_zejména 0,5 až 1,0 mg / kg a den. V těžkých případech může být dávkování i zvýšeno. V mnoha případech postačují ale i menší dávky. Tyto údaje se vztahují na dospělého člověka o hmotnosti přibližně 75 kg.
V příkladech popsaných dále se 'sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu označují jako substituované glycylamidy neterocvklických karboxylových. kyselin, zejména jako glycylamid pyridin-2-karboxylové kyseliny. Pod tímto označením ' se rozumí substituované' N-(karbcxymethyi;amidy pyridin-2-karboxyiové kyseliny. Další možností je klasifikovat je jako substituované N-(pyridyl-2-karbonyl)glyciny.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad..!.... ... .. ........ ...... ....... . . , ...........
Glycylamid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
a) 3-benzyíoxypyridin-l-karboxyiová kyselina
K 1,76 g (44 mmcl: natriumhydridu (60¾ v minerálním oleji) v 35 ml bezvodého N,N-dirriethylformamidu se přidá při teplotě 25 °C 2,73 g' (20 mmol) 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 25 ’C, ''a přidá se 5,06 ml (44 mmol) benzylchloridu. Směs se dále zahřívá k varu po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu 25 °C a odpaří se ve vakuu. Odparek se vyjme diethyletherem a extrahuje se dvakrát vodou, nasyceným vodným roztokem· hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po usušení a odpaření organické fáze ve vakuu se hnědě zbarvený surový produkt chromatografuje na silíkagelu za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Takto získaných 2,46 g (17 mmol) benzylesteru se ve směsi tetrahydrofuranu- a methanolu v poměru 2 : 1. zmýdelní 17 ml (17 mmol) 1N hydroxidu sodného. Po 43 hodinách při teplotě 25 SC se přidá, kyselina citrónová, směs se odpaří ve vakuu a chromatografuje na silíkagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla: Získá- se 1,33 g produktu ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 64 - 66 °C.
b) (Giycvlmethylester)amid 2-benzyioxypyridinv2-karccxylově kyseliny '1,38 g (6 mmol)' výše uvedené karboxylové kyseliny se při teplotě 0 °Č po dobu 30' minut míchá ve 30 mV bezvodého tetrahydrofuranu í'1,7 ml (12,1 mmol). triethylaminu. Poté se přidá 0,31 ml (66 mmol) pivaloylchloridu, směs se míchá po dobu 3 hodin při oeplotě 0 °C a přidá se G,92_ g (6,6 mmol) hydrochioridu merhylesteru glycinu a 0,35 ml- (6 mmol) triethylaminu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, zahřeje se na teplotu 20 °C a odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu· sodného, po vysušení se odpaří ve vakuu a odparek, se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie na silíkagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla. Získá’ se 1,02 g světle růžově zbarvené olejovité látky.
cj· (GÍycyimethýlešter) amid 3-hydroxypyridin-2-karbóxyíove kyseliny
1,02 g (3,4 mmcl) výše uvedeného benzvlesteru se rozpustí v 50 ml methanolu, přidá se 50 mg palladia na uhlí (10 % palladia) a v třepací kachně se provádí hydrogenace až -j.iž...-nedochází ...k. dalšímu .pří jmu ....vody. .(.příjem., zhruba.... 60... ml.. . vodíku). Směs se zfiltruje přes vrstvu křemelinv, odpaří se ve vakuu a odparek se vyčistí pomocí velmi rychlé chromatografie—na siiikagciu za—. použití—-směsi ethylacetátu a n-neptánu v oomeru 3 : 1 jako elucnznc čmcdra.' Zrska se tak 530 mg bezbarvého krystalického produktu o teplotě tání 59 - 61 °C.
d) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 0,45 g (2,1 mmol) výše uvedeného methylesteru rozpustí v 15 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu v poměru 21 : 1 a přidá se 5 ml IN.. vodného hydroxidu sodného.. Smě.s s.e mí.chá oo. dobu.24 hodin při teplotě 20 °C, odpaří se ve vakuu, odparek se vyjme.vodou a okyselí se 2N kyselinou chlorovodíkovou na pK 3 - 4. Tím se dosáhne krvstalizace produktu ve formě bezbarvých krystalů., které se po odsátí v sušicí aparatuře vyhřívané infračervenou lampou-zbaví zbytků- vody.-Získá-se-135 mgrsloučeniny uvedenéν’ n'ázvu oteplotě 'tání 13 2 174 '· ec; .....--- -............. .. .
se látka, která se vytvoří, se odm vakuu. Odparek se vyjme 100 ml vodou, organické fáze se vysuší, na silikagelu za ooužití směsi
Přiklaď 2 (β-alanyl)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
a) (β-alanylmethylester)amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
2,78 g (20 mmol) 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny sis-suspenduje v 80 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přidá se 2,72 g (20 mmol) hydrochloridu methylesteru β-alaninu, 2,55 ml (20 mmol) N-ethylmorfolinu a 5,41, g (40 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu, směs se ochladí na teplotu 0 eC a přidá se 4,33 g (21 mmol) N, N' -dicyklohexylkarbodiimidu ve 20ml tetrahydrofuranu. Směs se poté míchá po dobu 70 minut při teplotě 0 °C a pc dobu 60 minut při teplotě 20 ’C, pevná truje a filtrát se odpaří ve čichlormezhanu, promyje se odpaří a odparek se vyčisti ethylacetátu a methanolu v poměru 5. : 1. Získá se 1,24 g bezbarvé olejovité látky.
b) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 1,2 g (5,4 mmol) výše uvedeného methylesteru ve 100 ml směsi ethanolu a tetrahydrofuranu v poměru i : 1 zmýdeini 10 ml IN vodného ...hydroxidu sodného.....v. průběhu 5 . hodin při teplotě ’C. Směs se odpaří ve vakuu, vyjme vodou a extrahuje se třikrát vždy 25 ml dichlormethar.u.. Vcdná fáze se okyselí na ηρΗ-2> vzniknuvší sraženina se-·odsaje a-pr-omyje--studenou--vodou a studeným diethyletherem. Získá se 0,6 g sloučeniny uvedené v- názvu tající za rozkladu při teplotě 206 ’C.
Příklad 3
Glycyiamid 3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-karboxylové kyseliny _a.)__3-benzyIoxy-4-hydroxy-2-methylpyridin _________________
200 g {1,6 mol) 3-hydroxy-2-methyl-4-pyranonu (Maltol) se rozpouští po dobu 1 hodiny v 800 ml 2N hydroxidu sodného (1,6 mol) a- poté se přidá roztok 343 g (237 mí, 2,0 mol) benzylbromidu ve 250 ml tetrahydrofuranu. Kontrolou za použití chromatografie na tenké vrstvě se po 15 minutách zjistí',' žě došlo' k přeměně z přibližně'25'%t 'Poté- se reakční” směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 eC, nechá se stát po dobu 12 hodin při teplotě 20 ‘C, vrchní fáze se oddělí, dolní fáze se extrahuje diethyletnerem á organické fáze se společně odpaří ve vakuu. K získanému odparku se přidá i 1 koncentrovaného vodného amoniaku a 500 ml 1,4-dioxanu a směs -se—zah-ř-í vá--na—parní T-lázni..-„-Vždy—po—6.0—minut ách_s.e_š.ss.f.krát-— přidá po 250 ml roztoku amoniaku. Po 8 hodinách se pomocí kontroly za použití chromát ograf-ie na tenké -vrstvě zjistí, ž'e je přeměna úplná. Po ochlazení se vrchní hnědá fáze oddělí, přidáním ethvlacetátu se vyvolá krvstalizace produktu, produkt se odsaje, promyje se ethyiarcetátem a -vysuší.· Získá· se 230 g produktu o teplotě tání 165 - 167 ’C. Z vodného matečného louhu lze získat dalších 45 g produktu.
b) 3-benzyloxy-4-chlor-2-methylpyridin-l-oxid
... K ,200 ,ml oxychloridu fosforečného se přidá ..za.. míchání r při teplotě 25 °C 21 g (0,093 mol) 3-benzyloxy-4-hydroxy-2-methylpvridinu a směs se zahřívá' k varu pod zpětným chladičem pc dobu 7 hodin. Poté se oxychlorid fosforečný oddestiluje ve vakuu a zbytek se přidá po částech klí vody. Nerozpustné látky, kterých je malé množství, se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 200 ml dichlormethanu.
Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, odapří, a přidá se .diethyiether. Odsaje se 1 g krystalického produktu (ve formě hydrochlorídu) o teplotě tání 148 - 150 ‘c a izoluje se 10 g (43 mmol) olejovitého produktu, který se rozpustí ve 100 ml dichiormethanu, při teplotě 25 ’C se za míchání přidá po částech 12,5 g (50 mmol) 3-chlorperbenzoové kyseliny a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Poté se do směsi zavádí plynný amoniak, vytvořivší se amonná súl se«odsaj e.,».promyj e se dichlormethanem, a podruhé se zavádí plynný amoniak. Ze směsi, se odfiltruje krystalická látka, které je malé množství, odpaří se ve vakuu a k odparku se přidá diisopropviefher. Získá se 3,0 g produktu.
c) 3-beneyloxy-4-methox-2-methylpyridin-1-oxid
X 200 ml methanolického roztoku methoxidu sodného (z 0,83 ,'g (36 mmol) sodíku) se za míchání při teplotě 25 ’C po částech přidá 8 g (32 mmol) výše uvedené sloučeniny. Po 2 hodinách zahříváni k varu pod zpětným chladičem se kontrolou pomocí chromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethyiacetátu a . methanolu v poměru 5 : 1 zjistí, že došlo k přeměně z 20 %. Přidá se 5,7 ml (32 mmol) 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu, směs se zahřívá k varu po dobu 4 hodin, ještě jednou se přidá stejné množství roztoku methoxidu sodného a směs se zahřívá k varu po dobu dalších 4 hodin. Po ochlazení na teplotu 25 eC se směs odpaří ve .vakuu, ...k odparku se. .p.řidá_ 100 ml. .vody, třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichiormethanu, organická fáze se vysuší, odpaří a diisepropyletherem se vyvolá krystalizace odparku. Získá se 6,0 g produktu o teplotě tání 84 - 36 °C.
d) 3-benzyloxy-2-hydroxymethyl-4-metnoxypyridin
6,0 g (25,5 mmol) výše uvedeného M-oxidu se rozpustí ve 20 ml.ledové kyseliny octové, při teplotě 30 °C se za míchání po kapkách přidá 30 ml acetanhydridu a směs se poté zahřívá -po^-dobu - -1-- -hodiny· — na-—tepio-tu—90—~G——Kon-t-roíou—pomocíchromatografie na tenké vrstvě za použití směsi ethylacetátu á methanolu v poměru 5 : 1 se zjistí, že došlo k přeměně z .2.0—%-.-~Bo_dalš.í.ch.~10-~.minutách^pči—teplotě—.120--20--:jre^-reakce: úplná. Směs se ochladí na teplotu 80 °C, přidá se k ní 15 ml methanolu, zahřívá se po dobu 15 minut k varu, vyčistí se aktivním uhlím a odpaří ve vakuu. Odparek rozpuštěný v malém ;mno.žs_t_v_í_me.th,ano.l.u^s_e_přidá_k.e_2_Q_0_ml_L,_5.N_me.thano.l.ic.kéhohydroxidu sodného. Po 1 hodině se směs odpaří ve vakuu, odparek se vyjme 200 ml vody, třikrát se protřepe vždy se I'5’0’ml’ eťhyláce’táťú,” ' organická 'fáze šě vysuší ‘ nad síranem horečnatým a odpaří. Získá se 4,4 g olejovitéhó surového produktu, který se použije k dalším reakcím.
3-benzyloxy-4-methoxypyridin-2-karboxyíová kyselina manganistanu draselného manganistanu draselného
—..—-4-,.4—g——mmo-l·-)- — -v-ýše—uvedené—-2— h.ydroxym.ethyl-ovanésloučeniny a i, 6 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 100 ml vody a zamíchání se ve dvou částech přidá 2, 6 g (16,3 mmol) Po 15 minutách se přidá 1,95 g a směs se 30 minut míchá při této teplotě.· Oxid mánganicítý, který vzniká, š'e odsaje z horkého' roztoku, dvakrát se promyje horkou vodou, filtrát se ve vakuu odpaří na objem 50 ml a za chlazení v ledové lázni se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví pří na hodnotu 1. Krystalická sraženina se odsaje a vysuší. Získá se
4,6 g produktu o teplotě tání 224 - 225 °C.
f) (Glycylethylester)amid 3-benzyícxy-4-methoxypyridin-2-karbcxylové kyseliny
2,6 _ g _ (10 _mm.pl) výše uvedené pyridin-2-karbpxylové. kyseliny se rozpustí ve 250 .mí bezvzdého dichlormethanu a 30 ml cezvodého tetrahydrotucanu,_ za míchání se přidá 1,4 g {10 mmol) hydrochloridu ethylesteru glycinu, 2,3 ml (22 mmol) N-ethylmorfolinu, 1,5 g (11 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu a 2,3 g (11 mmol) N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě 20 eC. Nakonec se odfiltrují nerozpustné látky, směs se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve 200 ml dichlormethanu a míchá se s 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší, odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 2,0 g olejovitého produktu, který se okamžitě dále přeměňuje podle bodu g).
g) (Glycylethylester)amid 3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-karboxylové kyseliny
2,0 g (5,5 mmol) výše uvedeného benzyiesteru se rozpustí ve 100 ml směsi tetrahydrofuranu. a msthanolu v poměru 1 : 1, a za použití palladia na uhlí (10%) se v třepací kachně provádí hydrogenace. Po odebrání 130 ml vodíku se katalyzátor odsaje, filtrát se odpaří ve vakuu a diisopropyletherem se vyvolá krystalizace odparku. Získá se 1,2 g produktu o teplotě tání 97 - 99 ’C.
h) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 0,, 5 g (1,97 mmol) výše uvedeného ethylesteru za míchání přidá k *100- ml 1,~5N methanolřckého hydroxidu sodného a‘šměs še míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Poté se směs odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí ve vodě a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na hodnotu 1. Jelikož nedochází ke krystalizaci, směs se znovu odpaří, k odparku se přidá dvakrát bezvodý ethanol a jednou diethyiether, který se vždy od odparku odsaje, organická rozpouštědla se odde.stilují ve vakuu· a · diethyletherem s.e vyvolá krystalizace odparku. Získá se 160 mg sloučeniny uvedené v názvu c teplotě tání 270 - 271 °c.
- 61 Příklad 4 ' -L-alanylamid 3-hydroxy-4-methoxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 5
Glycylamid 4-hexyloxy-3-hydroxypyridín-2-karboxylové kyseliny
Příklad 6 i
Glýcylámid.....4-'(3-ethyloxypropylOxy)·— 3-hyd-roxypyridin-2-kar-·- - boxylové kyseliny
Příklad 7
Glycylamid 3-hydroxy-4-(2,2, 2-triřluoretnyloxy)pyrid
----------------k-a-r-b ©-x-y-i-ov-é—k-ys el i ny.----------------------------—·__—„ například 3 -
Glycylamid 4-et'nyloxy-3-hydroxypyridir-2-karboxylové kyseliny
Příklad' 9
Glycylamid 4-butyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 10 i . ...... . ... X- .. _i . · i.
Glycylamid 3-hydroxy-4-prooyloxypyridin-2-karboxylové kysel: ny
Příklad 11
Gíycýlamid kvselinv
3-hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 12
Gíycylamid 3-hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridin-2-karboxy; love kyseliny
Příklad 13
Glycylamid 3-hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Giycylamid 3-hydroxy-4-(methylbutyloxy)pyridin-2-karboxylové
Příklad 13
Glyoviamid 4- í 2-ethylbutyloxy) -3-dihydroxypyridin-2-karhoxy.iové . kvseíinv
Příklad 1’ ycvianro
-(2-cyklohexylethyloxy)-3-hydroxypvridin-2Přiklad 1
31vrylamid 4 -(cyklohexylmethyloxy;-3-hydroxypyridin-2-karbo63
Přikládej. 8_____ _________________________
Glycylamid 4-cyklo’nexyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 19
Glycylamid 3-hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad-2.0......... . --------- . - ................— ... ....... _.
Glycylamid 3-hydroxy^4-!2-fenoxyethyloxyjpyridin-2-karboxylové kyseliny-Příklad 21
Glvcylamid 4-benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny . ... ... .....
Příklad 22
Glycylamid .4-(4-cnlorbe vé kyseliny y 1 o x y) - 3 - h y d r o x yp y r i d i n - 2 - k a r b c x y 1 o -.
Příklad 23
Gl vč viamiď 4 (4-' f 1 σο 'r be n z y 1 o x y) - 3 - h yd rσxvp v ri d i n - 2—k a r b o x y 1 o vé kyseliny
Příklad 24
Glycylamid 3-hýdroxý-4-; 4-triĚIuormeth'ylbehzyLoxy) oyridin-2'-karboxyíové kyseliny
Příklad 25
Glycylamid 3-hydroxy-4-(3-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 26
Glycylamid 3-hydroxy-4-(4-trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 27
Glycylamid 4- (3,5-bis (trifluormethyl) ber.zylcxy) -3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 28 .
Glycylamid 4-(3,5-dichIorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 29
Glycylamid 3-hydroxy-4 - (2,2,3,3,3-pen.taf luorpropyloxy) pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 30
Glycylamid 4- (2, 2> 3,-3·; 4-,'4','4-hepta fluorbutyloxy) -3-hýdróxvóvridin-2-karbcxylové kyseliny
Příklad 31
Glycylamid 3-hydrcxy-4- {2,2,3,3-tet rafice rprooyloxy)oyridin-2-karboxylové kyseliny
Přiklad 32
L-alanylamid 4-ethoxy-3-hydroxypyrídín-2-karboxylové kyseliny
P ř i kl.ad_33_....______....... ___.....__________ ... _____
L-alanylamid 4-butyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 34
L-alanylamid -3--hydroxy-4-propylOxypyridin-2-karboxylové,.kyseT.
liny
3-nydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-karbcxylové
Příklad
L-alanylamid -k-y-sel-in.y——
Příklad 35
L-alanylamid ·? Ρλ τγA L·vc a 4
3-hvdroxy-4-{2-meťnyipropylcxy)pyridin-2-karbcΛ y -L v c r. v J
Příklad 37
L-alanylamid líny
Příklad 33
L-aLanyLamid Lově kyselin
3-hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-karboxyíove kyše3-hydroxy-4-(3-methyLbutyloxy)pyridin-2-karboxy- 66 Příklad 39
L-alanylamid 4-(2-ethylbutyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 40
L-alanylamíd 4-(2-cyklohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 41
L-alanylamid 4-(cyklohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 42 .
L-alanylamid 4-cyklohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxviové kyseliny
Příklad 43
L-aianyiamíd 3-hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridín-2-karboxyiové kyseliny
Příklad 44
L-alanylamid 3-hydroxv-4-(2-řenóxyethyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Přiklad 45
L-alanylamid 4-benzyloxy-3-hydroxypyridin'-2-karboxyiové kyseliny
- 67 Příklad 46
L-alanvlamid 4-(4-chlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxy lové kyseliny
Příklad 47
L-alanylamid 4-(4-řluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxy lové-kyseliny ~
Příklad 48 _
L-alanylamid 3-hydróxy-4-(4-triřluormethylbenzyloxy)pyridin -2-karboxylové kyseliny
Příklad 49
L^alTnylámiď ^ΕγΉ^δχν-'ϊ^'Π-ťriΎϊuořOthylb^nz'yldxy'j'py'ridin -2-karboxyiové kyseliny
Příklad 50
L-alanvlamid 3-hydroxy-4- ( 4-trifíuormethoxybenzyIoxy) pyrid-in -2-karboxylové kyseliny
Příklad 51 •L - a-1 a-n y 1 arn-i d- 4 - - ( 35 - b 1 s (. t r i ř .1 uo r.m e th y 1.1 b e n z y 1 o x y.). - 3 - hydro x y dyridih-2-kařooXylové' kyseliny ' “ - - ---- - - —·
Příklad 52
L-alanylami-ú 4-(3,-5-dichlorbenzyioxy) -3-nydroxypyridin-2 -karboxylové kyseliny
6.8 Příklad 53
L-alanylamid 3-hydroxy-4- (2,2, 2-trifluorsthyloxy) pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 54 'k ř....... L-alanylamid 3-hydroxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyrir ·* din-2-karboxylové kyseliny
Příklad 55
L-alanylamid 4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyloxy)-3-hydroxy,pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 56
L-alanylamid 3-hvdroxy-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropyloxy)pvridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 57
L-fenylalanylamid 4 -ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylov€ kyseliny
Příklad 58
L-fenylalanylamid 4-butyíoxy-3-hydroxypyridin-'2-karboxylové kyseliny
Příklad 59
L - f e n y. i a 1 a n y 1 a m i d kyseliny
3-hydroxy-4-prooyloxypyridin-2-karboxylové
Příklad 60
L-fenylalanylamid 3-hydroxy-4-(2-propyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 61
L-řenylalanylamid 3-hydroxy-4-(2-methylpropyloxy)pyridln-2-karboxylové kyseliny
Příklad. 62 .................................... .............. ._ ........... .....
L-fenylalanylamid 3-hydroxy-4-pentyloxypyridin-2-karboxylové KyšěLxhy -:Příklad 63
L-leucylamid 3-hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 64
L-leucylamid 4-(2-ethylbutvloxy}-3-hydroxypyridin-2-karbdxylové kyseliny
Příklad 65
L-leucylamid · ·-· -4-(-2-cyklohexylethyloxy)-3-hydroxypyridin--2-karboxylové kyseliny
Příklad 65
L-leucylamid ' ' 4-(cyklohexylmethyloxy)-3-hydroxyoyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 67
L-leucylamid 4-cyklohexyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 63
L-leucylamid 3-hydroxy-4- (3-methoxypropyloxy) pyridin-2-kar* ,boxylové kyseliny
Příklad 69
L-leucylamid 3-hydroxy-4-(2-fenoxyethyloxy)pyridin-2-karboxylová kyseliny
Příklad 70
D-alanylamid 4-ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 71
D-aianylamid 4-buryloxy-3-h.ydroxypyridin^2-karboxylové kyseliny
Příklad 72
D-alanyiamid 3-hydroxy-4-propyloxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 73
D-alanyiamid 3-hydrcxy-4-(2-p ropyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Přiklaď 74
D-f enylalanylamid 3-hydroxy-4-(2-methylpropyloxy) pyridin-2-karboxylové kyseliny
Přiklad 75
D-fenylalanylamid 3-hydroxy-4-pentylcxypyrídin-2-karboxylové —kysetiny-—-:Příklad 76
L-valylamid 3-hydroxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-karboxy—lo-vé—kyseliny.------------------------------—----------.......------Příklad 77
T-valyiamicl-----4--(-2--3 ťhyibufylbxyj^S^hydroxypyri-din-^Z-ka-rboxy-·—1— lové kyseliny
Příklad 73
L-valylamid 4- ( 2-cyklohexylethyloxy) -3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 79 .L.-se ryl amid. _________ _4 - t,c yklohexylmethyloxy_)_-3 -hydroxypyridi_np_2-karboxylové kyseliny - ............. ... .....
Příklad 30
..L-norleucyiamid .4-·. boxylové kyseliny oh e λ y i m e t h y i o x y
- h vd r o x yp y r i d i n - 2 - ka r 72
Příklad 81
D-alanylamid 3-hydroxy-4-(3-methoxypropyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 82
D-alanylamid 3-hydroxy-4-{2-fenoxyethyíoxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny rPříklad 83
Glycylamid
Příklad 84
Glycylamid líny
Příklad 85
Glycylamid líny
Příklad 86Glycylamid kyseliny
Příklad 87
Glycylamid xylove 'kyseliny
6-ethyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
6-butyloxy-3-hydroxypyridir-2-karboxyíové kvse3-hydroxy-O-propylcxypyridín-2-karbo.xvlové kvse3-nydroxy-o-(2-propylcxyípyridin-2-karboxvlové
3-h.ydroxy- 6- {2 -methvlo rocvίοχν) pvridin-2-karbc73
Příklad 98
Glycylamid 3-hydroxy-6-pentyloxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 89
Glycylamid 3-hydroxy-6-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-karboxylové- kyše ríny
Příklad90 . _
Glycylamid 4-(2-ethylbutyloxy)-3-hydroxypvridin-2-karboxvPříklad 91 —L-al aň yíamicP^'' 6 -(“2 - c ýkl čhěxy let ffýl oxy)’- 3-h ydřox yp y ridi ir= 2~-~ -karboxylové kyseliny
Přiklad 92
Glycylamid 6-(cyklohexylmethyloxy)-3-hydroxypyridín-2-karboxylové kyseliny
Příklad 93
Glycylamid ------ .6^cyklohexy.loxy-3-hy.droxy.pyridin-2.-karbcxyioyé._.
kyseliny
Příklad 94 ’
Glycylamid ' G-hydro-xy-v-{3-methox-ypropyloxy) pyridin-2-kar- . boxylové kyseliny
Příklad 95
Glycylamid 3-hydroxy-6-(2-fenoxyethyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 96 b ** Glycylamid 6-benzyloxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové 'kyše- “ . ' · ♦.*·$· líny x
Příklad 97
Glycylamid 6-(4-chlorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxyiové kyseliny
Příklad 9S
Glycylamid 6-{4-fluorbenzyloxy)-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 99
Glycylamid 3-hydroxv-6-(2,2,2-triřluoretnyloxy)pyridin-2-karboxylové kyseliny
Přiklad 100
Glycylamid 6-(2,2, 3,3,4 , 4, 4-heptafluorbutyloxy)-3-hydroxy- pyridin-2-karboxylcvé kyseliny
Příklad 101
Glycylamid 3-hydroxy-4-morfolinylpyridin-2-karbox'ylové kyseliny
- -Pří k 1 ad-10 2 -. —. — .— ·.----- —--------.—.—.--Giycylamid 3-hydroxy-4-piperidylpyridin-2“karboxylové kyse.-„liny—... . .... .... ........ _. ________....____;_________ _. .__________ _____.
Příklad 103 . ...Giycylamid 3-hydroX7-4-pyrolíidinylpyridin-2-karboxyíové kyseliny
Pří klad ' 104''
Giycylamid 4-dímethylamino-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny ;
Příklad 10:
Giycylamid 5-chlcr-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 105
- Giycylamid 5-kyan-3-hyd-roxypyridin-2—ka exylové kyseliny
Příklad 107 «7
Giycylamid 3-hydroxy-6-piperidylpyridin-2-kárboxylové kyseíiny
Přiklad 105
Giycylamid 3-hydroxy-6-morfoiinyipyridin-2-karboxyiové kyseliny
- 76 Příklad 109
N-(karboxymethyl)amid 5-karboxy-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 110
N-(karboxymethyl)amid 5-((1-hexyloxy)karbony!)-3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny
Příklad 111
N-(3-hydroxy-l-oxypyridin-2-karbonyl)glycin
a) Methylester N-(3-hydroxypyridin-2-karbcnyl)glycinu
6,96 g' (50 mmol) 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny, 6,28 g hydrochloridu methylesteru glycinu, 6,4 ml N-ethylmorfolinu a 13,53 g 1,hydroxy-lH-benzotriasolu se suspenduje ve 300 ml bezvodéno dichlormethanu a při teplotě 0 ’C se přidá roztok 10,83 g N,N'-dicyklonexylkarbodiimidu. Po 12. hodinách se směs zřiltruje a filtrát se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenunličitanu sodného. Vysušením a odpařením se získá 7,33 g N-(3-hydroxypyridin-2-karbonyl) glycinmethyTesteru o'teplotě tání 59-' 6Γ'''β<3 (ethylacetát/heptan) (srov. též příklad lc)). Výtěžek činí
Methylester N- ( 3-hydroxy-i-oxypyridir.-2-karbonyl' gly7,33 g (34,9 mmol) N-(3-hvdroxy-2-karbony!)glycinmethylesteru se rozpustí ve 200 mí dichlormethanu a přidá se 12,42 .g (72 mmol) m-chlczperbenzoové kyseliny. Po 24 hodinách se směs zfiltruje. Filtrát se promyje vodou a roztokem
%.
b) činu hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Chromatografií odparku
--—za’použití··- směsi— eth-yiaeetá-éu— a— heptanu—v—poměru—3—:—1—sezíská 0,8 g N-{3-hydroxy-l-oxypyridin-2-karbon.yl) glycinmethylesteru ve formě bezbarvých krystalu o teplotě tání
-.,-12-6-- —-1-2-8—iC-.—Vý-tě-že-k-čini—10.τ -„..i. .......
c) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se 0,2 g (0,9 mmol) N-(3-hydroxy-l-oxypyridin-2-karbonyl)glycinmethyl_—e-ste-ru—rozpus-tí—v—5_ml_t.e.t.r.ah.y.drof uranu a 10 ml etnanolu a přidá se 1,5 ml IN vodného hydroxidu sodného. Po 4 hodinách' se směs odpaří ve vakuu, odparek se vyjme 10 ml vody, a .organická fáze se 'extrahuje dichlórměťháném. Vodná ''fáze-.·· sé opatrně okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a ochladí.
.......Tak__s.e_získá 0, 073 g sloučeniny uvedené v názvu ye_ formě __ bezbarvých krystalů. Výtěžek činí 42 %. Teplota tání produktu, je.186 °C (z vodné kyseliny chlorovodíkové).
_. — - T-i-2 — ---------------------——1-----— ---------— — • · N-{karboxymethyl)amid 3-merkaptopyridin-2-karboxylové kyseliny ' 'a) 3-merkápťopyrTdih-2-karboxylov'á' kyselina 'Tato sloučenina se připraví jak popsali Ξ. Sucharda, ř
Cz. Troszkiewiczówna, Roczniki Chemiji 1932, 493.
bj _ N-((methóxykarbónyl)methyl)amid 3~-merkaptopyridin-2-- --karboxylové· kyseliny-,- ... ... ...... ... .. . ........_...
1,69 g 3-merkaptopyridin-2-karboxylové kyseliny se rozpustí ve 20 ml dimethyiformamidu a za míchání při teplotě
....místnosti se postupně přidá 7,5 ml M-ethylmorfolinu, 1,7 g. 1-hydroxy-lK-benzotriazolu, 5 g N-cyklohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)karbodiimidmethyl-p-toluensulťonátu a 4,3 g hydro78 chloridu methylesteru glycinu. Po dvanáctihodinovém míchání se směs rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného a dichlormethan, organická fáze se vysuší, odpaří a.odparek se vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a heptanu jako elučního činidla. Získá se 0, 65 g bezbarvých krystalu o teplotě tání 178 - 179 ’C (ethylacetát/heptan).
c) 226 mg výše uvedené sloučeniny se rozpustí ve 20. ml
1,. 4-dioxanu a přidá se 1,1 ml 1M vodného roztoku hydroxidu lithného. Po vícehodinovém míchání při teplotě místnosti se směs okyselí kyselinou octovou, několikrát se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se vysuší a odpaří. Odparek še vyčistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a kyseliny octové jako elučního činidla. Získá se 25 mg bezbarvých krystalů o teplotě tání 252 - 254 ’C (z 2-propanoiu).
Příklad 113
N-(karbcxymethyl)amid 3-hydroxychinolin-2-karboxylové kyselin v
a) 3-í2-nitrobenzoyl)acetylaceton se získá z acetylacetonu a 2-nitrobenzoylchloridu. Teplota tání produktu činí 69 eC, výtěžek je 29 %. Srovnej J. Prakt. Chem. 1987, 329, str. 1063.
b) bázi Smi i je 5
2-acetyl-3-hydroxychinolin se získá z produktu a) za ckých podmínek (směs hydroxidu draselného a vody, esův přesmyk). Teplota tání produktu činí 105 ’C, výtěžek 3 Srovnej J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 782, 53 .·
c) 2-acetyl-3-benzylo,xychinolin se získá z produktu b) pomocí benzyibromidu za použití směsi uhličitanu draselného a acetonu. Výtěžek činí 52 %.
1H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 2,89 (s, 3H), 5,25 (s, 2H) , 7,38 (m, 3H), 7,58. (m, 5H) , 7,70 (m, 1H) , 8,08
d) 3-benzyloxychinolin-2-karboxylová kyselina se získá z produktu c) pomocí chlornanu draselného za použití směsi —diOxanu—a—vody—Jedná—se-o-o-l-e-j-o-v-i-t-ý—suro-v-ý_pro.dukt.,_v_ýt.ě.ž.e.k-__-« činí 47 %.
ΧΗ NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 5,40 (s, 2H) , 7,40 (m, 3K) , 7,63 (m, 4H) , 7,75 (m, 2H) , 8,07 (m, 1H)
e) n-((benzyloxykarbcnyl)methyl)amid 3-benzyloxychinol’in-2-karboxylové kyseliny se získá z produktu d) za použití triethylaminu a ethylesteru kyseliny chlormravenčí (metoda směsneňo’áňfiyďf'ičiu’)'J”á””tosyl''á't'U benzyieeteru—glycinu——Z-í-ská se * 1 olejovitý surový produkt, výtěžek činí 64 %.
1H NMR (deuterochloroform) - hodnoty δ: 4,40 .(d, 2H) , 5,25 (5, 2E) , 5,35 (s, 2H) , 7,10 až 7,75 (m, 14H) , 8,10 (m, ’ 'I?Ž) , 7,23 (t, ΪΗ)
f) Sloučenina uvedená v názvu se získá tak, že se produkt e) v methanolu hydrogenuje v tfepací kachně s palladiem na_uhlí (1O%)_.__Teplota J.ání_ produktu činí 191 °G (z vodné
..kyseliny.chlorovodíkové.) , výtěžek je, 40 %.
Sloučeniny v následujících příkladech se analogicky jako v příkladu 113.
Příklad 114
N-(3-hydroxy-6-methoxychinolin-2-karbonyl)glycin vyrobí
Příklad 115
N-{6-ethyloxy-3-hydroxychinolin-2-karbonyl)glycin
Příklad 116
I
N- ( 6- (1-butyloxy) -3-hydroxychino.lin-2-karbonyl) glycin
Příklad 117
N-(6-(1-hexyloxy)-3-hydroxychinolin-2-karbonyl)glycin
Příklad 118
N-(3-hydroxy-6-(1-oktyloxy)chinolin-2-karbonyl)glycin
Příklad 119
N-(6-{1-decyloxy)-3-hydroxychinolin-2-karbonyl)glycin
Příklad 120
N-(3-hydroxy-6-((2,2,2-trifluorethyl)oxy)chinolin-2-karbo nyl)glycin
Příklad 121
N-{3-nydroxy-S-((2,2,3,3,3-pentafluorpropyl)oxy)chinoíln-karbony1)glycin
Příklad 122
N-(6-((2, 2, 3, 3, 4, 4, 4-heota fluorcutyl)oxy)-3-hydroxychinoí -2-karbonyl)glycin ΐ- - Θ1 ----Příklad- 12 3---------------- · ·---------Ν-(6-chlor-3-hydroxychinolin-2-karbonyl)glycin
Příklad 124
Ν- (6-broiti-3-hydroxychinolin-2-karbonyl) glycin
Příklad 125
N- (3’-hýdróxy-6- (4-fenylsul’fonyl) chino-l-in-2 - karbony 1) glyci-n
Příklad 126___________ N_(g_((4-fiuorřenyl)sulřonyl)-3-hydroxychinolin-2-karbcnyljgiycin
Příklad 127
N-(6-benzyloxy-3-hydroxychinolin-2-karbonyl)glycin
Příklad 123 “ N_ { 6_ (4-fiuorbenzyloxy) -3-hydroxychinolin-2-karbonyl·} giycin
Příklad 129
N- (7-but.yloxy-3-hydroxychinoliri-2-karbonyÍ) glycin
Příklad 130
N- (7-benzyloxy-3-hydroxychi.no 1 i.n-2-karbonyL) glycin
- .·» .
Přiklad 131
N-(6-(cis-3-hexenyl-l-oxy)-3-hydroxychinolin-2-karbonyl)glycin
Příklad 132
N-(6-(trans-3-hexenyl-l-oxy, -3-hydroxychinoÍ'in^2-karbonyl) glycin
ING. JAN KUBÁT patentový zástupce ιη7-4<-]

Claims (15)

  1. ---ρ—Α-' Τ- -Ε—N-T-O--V~É—N-Á— R-O-K-Υ1. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyseiin— obecného ^vzorce- I-------------.....-;.· - ........------ (I)
    ÍAIOINISVIA
    9H3AC1SAwri3J avyn
    7 5 |tX 8 C
    O|SOQ ve kterém
    Q znamená atom kyslíku nebo siry,
    X představuje atom kyslíku nebo síry,
    Y znamená atom dusíku nebo skupinu CR3, m má hodnotu O nebo .1,
    A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluor..._.methylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 - atomů-uhlíku·, hydroxyal-kylové·: skupiny obsahující.. 1 až. 6. atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny -O- [CH=1 x-CíH(Zť+1.í)Hal,, zejména £luoralkoxylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, .řluo.ralkenylo.xyskupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, fluoralkinyloxyskupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, skupiny -OCr.Cl nebo -O-CE.-CHFCl, alkylmerkaptoskupiny obsahující 1 až 6 -atomů uhlíku, alkylsulfinylové ^-f-írr-9“ !O
    - 84 skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyl• sulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenyiovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, anilinoskupinu, ·. N-methylanilxnoskupinu, fenylmerkaptoskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4
    - atomy uhlíku a N,N-dialkylsulfamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4' atomy uhlíku, nebo substituovanou aryioxyskupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyloxyskupínou obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, arylovou skupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, nebo aralkylovou skupinou obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, která nese na arylové části 1, 2, 3, 4^ nebo 5 stejných nebo rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahující I až 6 atomů uhlíku, skupiny -0- [CH.] ,-CjH,.Hal,, ' skupino -0CF.C1, skupino -0-CF.-CHFC1, alkylmerkaptoskupiny' obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až. 6 atomů uhlíku,· aikylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomu uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části ’ I až ' 4 átorný'”'uhlíku,'alkyl-'· karbonyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a. N,N-dialkylsulfamoylové skupiny obsahující v - každé-a-lkylové-.části.. 1. až. 4 atomy uhlíku,, nebo _ _____ substituenty R5 α-atomu uhlíku α-aminokyseliny, přičemž ___je možné používat přirozené L-aminokyseliny a jejich
    D-isomery,
    B představuje kyselé seskupení vybrané ze souboru zahrnujícího skupiny -CO-H, -CONHCOR''', -CONHSOR''', CONHSO..R' ' ', -NHS0:CF3, tetrazolylovou skupinu, imiďazolylovou skupinu a 3-hydroxyisoxazolylovou skupinu, kde
    R' '' znamená arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 áž 4 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovanou arylovou skupinou obsahující 6 až- 12 atomů
    --------- uhlí.ku.,. heteroarylovou^.. skupinou,__.hyd.ro.xyloyou._ —-------- .. —--------skupí-nou-,· - -me-rka-ptos-kupínou-,·- -a-l-ky-lo-vou._--..s.kupino.u_ obsahující T až 4 ' atomy '' Uhlíku, alkoxylávou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, thioalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, sulfinylovou skupinou nebo sulřonylóvoú
    .......skupinou-,·- t-rif luorme-thylovou - skupinou, --atomemchloru, bromu, fluoru či jodu,' nitroskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou sku. ...Z,
    -í· 86 pinou obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo dialkylaminoskupinou obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R1, R: a R3 jsou stejné nebo rozdílné a představují vždy atom vodíku, nydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethýlovou skupinu, nit ros kup i nu, karboxylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, cykloalkylbvou skupinu obsahující '3 'až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až' 12 ' atomů uhlíku, cykloalkoxylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyiovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v aíkoxyiové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkyloxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkoxylovou skupinu obsahující v cykloalkyloxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a, v aíkoxyiové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylalkcxylovou .skupinu obsahující v čykio.alkylové části 3 až 8 .atomů uhlíku, v alkylové části· 1 až 8 atomů uhlíku a v aíkoxyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, v aíkoxyiové
    .....-části· 1- až-,3 .atomů uhlíku. ...a..,v...alkylové. .části. 1. .až.6..
    atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkyloxylové části 3 až 8 atomů uhlíku, v aíkoxyiové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxy'alkoxylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v každé z alkoxylových částí 1 až 3 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, aralkenylovou skupinu obsahující 7 ažIó atomů” uhlíku,' arálkinylovou “skupinu -obsahující· 7 ~ ' až 16 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 20 ' atomů-·· uhlíku,•••••aíkoxylovou - skupinu··· obsahující·-1- až- 20atomů uhlíku, alkenyloxylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, alkinyloxylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxylovou skupinu, alkoxy^aíkyíovou-^s-!<up-ínu— obs-ahu-j-íeí—v— a-l-ko-x-y-l-o-v-é— čás-fe-i—1— a 2^20—atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 12 —a-tomů uhlíku,v^dr.uhé al.ko.x.y.í.o.vé čás.t.i 1 až 8 atomů uhlíku a v alkylové_ části 1 až 8 aryicxyskupinu obsahující 6 až 12 aralkyloxyskupinu obsahující 7 až 16 aryldxyal.koxylovóu' skupinu obsahující atomů uhlíku, atomů uhlíku, atomů uhlíku, v aryioxylovéčásti 6 až 12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyaikoxylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkoxylová části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahuj íci y’*až Í6 atomu ''uhlíku,' ” arýloxýalkýlcvců skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aralkoxyalkylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části J až_16 atomů^uhlíku a v^aíkýlové části 1 až 8 _ ..atomů „uhlí ku,., arylp xya. 1 koxy a lky lo yo u _ s kupinu__qbs_ahu j í cí_ ---v aryloxylové- části- 6-až 12- atomů-uhlíku, -v. alkoxylové části i až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyloxyalkcxyalkylovou skupinu obsahující v aralkyloxylové částí 7 až 12 atomů uhlíku, v-..alkoxylové ..části. 1 až 3. atomů, uhlíku a v a.lkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a lker.y íoxyalkylovou skupinu obsahující v alkenyloxylové částí 2 až 20 atomů uhlíku •i/·1 .
    - 88 a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkinyloxyalkylovou skupinu obsahující v alkinyloxylové části 2 slz 20 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů retinyloxyalkylovou. skupinu obsahující v části 1 až 6 atomů uhlíku, skupinu
    -O-[CH2.] BCEH,;f+1.g,Fg, skupinu -QCF.Cl, skupinu
    -OCFj-CHFCl, uhlíku, . alkylové alkylkarbonvlovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 20 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylkarbonylovou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až 16 ’atomů uhlíku, cínnamoylovou skupinu, alkenyikarbpnylovou skupinu obsahující v alkenylové části 2 až 20 atomů uhlíku, *
    alkinylkarbonylovou skupinu· obsahující v alkinylové části 2 až 20 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku, aikoxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a.ryloxykarbonylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkoxykarbonylovou- skupinu obsahující v aralkoxylové. části 7 až 16 atomů· uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku,
    -alkan'ylox.ykarbonyl.o.vp_u._____skupinu......obsahující v aikenyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxykarbonylovou skupinu, alkinyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkinyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku, aryloxyalkoxykarbonylovcu skupinu obsahující v aryloxvíové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyaikoxykarbonylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyl89 alkoxykarbonylovou skupinu obsahující, v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až . 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxylovou -s-kup-inu—-obsahu-j-í-cí—v— c-y-kloalk-y-lov-é—čás.t-i_3_a.ž_3_a.tomůuhlíku, arylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, cinnamoyloxylovou skupinu, alkenylkarbo_n.y.lo.x_yl.o_vo.u_s.kupinu .obsahuj ící v .alkenylové části 2 až 12 atomů uhlíku, alkinylkarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxykarbonyloxylcvou skupinu obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v_ aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, . cykloalkoxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonyloxylovou skupinu obsahující v alkenyloxylové části 2 až 12 atomů -uhlíku,-alkinyloxykarbonyloxylovou-skupinu-obsahující—v alkinyloxyrové čá'st'V'2'^a'ž_'l2· atomů“uhlí·kut
    Jíé.?hamo_yloyou____skupinu, N-alkylkarbamc_yloyou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N-cyklcalkyl- karbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části i ,
    3 až 8 atomů uhlíku, N,N-dicykloaikylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku, N-alkyl-N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-(cykloalkylalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(cykloalkylaíkyl)karbamoylovou <*;, skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(+)-dehydroabietylkarbamoylovou skupinu, N-alkyl-N-{-i-)—dehydroabietylkarbamoylovou skupinu obsahující· v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-arylkarbamoylovou 'skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkylkarbamoylovou skupinu obsahující .v aralkyiové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-arylkárbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v arylové části 6 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-aralkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v’ aralkyiové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-(alkoxyalkyl ) karbamoylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 13 atomů uhlíku a v alkvíové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou skupinu ♦ obsahující v aryloxylové části 6 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aralkyloxy^
    .alkyl) karbamoylovou-skupinu obsahující v aralkyioxylové _části_7 až 16 atomů uhlíku _a v alkylové části 1 až__10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-{alkoxyalkyl)karbamoylovou 'skupinu obsahující' V kažďé'~’alKyl'bvé’čá'sťi” 1' až Ί0 ' atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, ' N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 ač 10 atomů uhlíku a. v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkyioxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, skupinu
    CON(CHJh, kde může být jedna ze skupin CHj nahrazena atomem /kyslíku,/ atomem síry, ’ N-alkylimlnoskúpinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkyliminoskupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, N-cyklo'álkylálkylimihoSkupinou'obsahuj ící ' v -cykloalkylové'’ - —----části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4
    1' atomy uhlíku, N-aryliminoskupinou obsahující 6 až 12 v, atomů uhlíku, N-aralkyliminoskupinou obsahující Ί až 16
    -aCbmů^uKl±kU“h-ebo“N-a-l-ko-xya-l-kyl-imi-nos-kupxňou—obsahuj±cx-:-Jr v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a h má hodnotu 3 až 7, karbamoylovou skupinu obecného vzorce II kde
    R* představuje substituent oc-aminokyseliny, ke kterým patří L- a D-aminokyseliny, s má hodnotu 1, 2, 3, 4 nebo 5, a cb
    T ’ znamená hydroxylovou' skupinu,'skupinu OR' hébč
    ---skupinu NR*R'**·,- 'přičemž...........................— — ------- ·
    R*, RT* a R*** jsou stejné' nebo rozdílné a znamenají vždy atom vodíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 12. atomů uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou
    - '92 skupinu obsahující 3 až 8 atomu uhlíku, (+)-dehydroabietylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 8 atomu uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aralkoxyaíkylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyalkylovou skupinu obsahující, v aryioxylové části^S^až 12 ' atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou aralkanoylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, či popřípadě substituovanou aroylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, nebo
    R* a R** společně představují skupinu ve které může být jedna ze skupin CH; nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, sulfinylovou' skupinou, sulfonylovou skupinou, N-acylaminoskupinou, N-alkoxykarbonyliminoskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyliminoskupinou obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkyliminoskupinou obsahující 3až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkylalkyliminoskupinou obsahující v cykloalkylové části' 3 až 8 atomů ___________ uhlíku.. a_ v-.alkylové.. části 1.. až_..4 atomy-luhlíku,—
    N-aryliminoskupinou obsahující 6 až 12 atomů úniíkú;' N-ářáíkylimihóskupinou obsahující 7 až .16 . atomů uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až. 6 atomů uhlíku,' a h má hodnotu 3 až 7, kárbamoyloxyskupinu, N-alkylkarbamoyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku,
    N,N-dialkylkarbamoyíoxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů_ uhlíku, N-cykloalkyl' karbaraoyloxyskupínu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-arylkarbamoyloxyskupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkylkarbamoyloxyskupinu obsahující v aralkyíové části 7 až
    16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-arylkarbamoyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v arylové' části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-aralkylkarbamoyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkyíové části 7 až 16 atomů uhlíku,
    N-{alkyl)karbamoyloxyskupinu- - obsahující. ..alkylové. .
    části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aryloxyalkyl)karbamoyloxyskupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů—'jhlilíu—a—v—a-l-ky-Ao-ve—č-ást-i—1—až—10—atomu—uhli-xu-,-—
    ..... 'N-_Ca'rálky lbxya'i'ky'1') ka'rb'am.'o'y'lox'y skupinu Obsahu jící v aralkyíoxylová části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 t atomů uhlíku, N-alkyl-N- (alkoxyalkyl) karbamoyloxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10. atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoyloxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku ______._____a-,v. aryloxylové...části ._6__.až__12j_atomů, .uhlíku,. N-alkyl-N-.______
    - (aralkyloxyalkyl)karbamoyloxyskupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, aminoskupinu, . alkylaminoskupinu obsahující 1 až 12 _____________atpmů__ uhlíku, ....di alkylaminos kupinu obsahující v _kaž_dé
    - -alkylové - části -1 - až 12-= atomů·· uhlíku,· ..cykloalkyl.........amino.s.kup.inu._o.bsahující 3 .až. S. a.t.o.mů uhlíku, . alkenyl- .. .
    aminoskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, alkinylaminoskupinu obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, , . .....Nr.arylamin.oskupinu obsahuj.í.cí,. .6 až... 12.. atomů uhlíku,......
    N-araIkylaminoskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, N-alkylaralkyLaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu, alkoxyaminoskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhliku, alkoxy-N-alkylaminoskupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, cykloálkanoylaminoskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, aroylaminoskupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkanoylaminoskupinu obsahující 7 až 16· atomů uhlíku, alkanoyl-N-alkylaminoskupinu obsahující“ v alkanoylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkanoyl-N-alkylaminoskupinu obsahující v cykloalkanoylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aroyl-N-alkylaminoskupinu obsahující v aroyíové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aralkanoyl-N-alkylaminoskupinu obsahující v aralkanoylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminoalkylovou skupinu obsahující v alkanoylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomu uniiku, cyxíoalkanoylaminoalkylovou skupinu obsahující v cykloalkanoylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až S atomů uhlíku, aroylaminoalkylovou skupinu obsahující v aroyíové části 6 .až 12 atomů ' uhlíku a’v alkylové části 1 až 8 atomů 1 uhlíku, . aralkanoylaminoalkýlovou - s kupinu í^í - v -aral^a- noylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů . uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N, N-dialkylaminoalkylovcu skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminoalkylovou skupinu obsahující v cykíoalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části L až L0 atomů uhlíku, alkylmetkaptoskuplnu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, arylmerkaptoskupinu obsahující 6 až 12 atomů- uhlíku, arylsulfinylovou skupinu obsahující 6 až Ϊ2 'atomů uhlíku/ árylšulfbnylovóu skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylmerkaptoskupinu obsahující 7 až ·. 16 atomů uhlíku, aralkylsulfinylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, aralkylsulfonylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, alkylmerkaptoalkyíovou skupinu obsahující v první alkylové části 1 až 12 atomů .uhlíku, a v druhé _alkylové .části. 1 až. .6. atomů uhlíku, alkylsulfinylalkylovou skupinu obsahující v první alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v druhé ZalIčyloAěeZCčášEÍZTll—ažZZZ6ZZZátřomůZZuhri'ku.,—aíkyZšulífQnyíAZ
    Ci »_7.p_l_ L J_ Λ. V — _ί?Λο.·,.·ο.4_κ».ι.ι o o.c.n.b.i? j-i.cj... -TT- _____<?·. _ .7 j “i X * y-viii air.yikjvd <^cí (5 '%» X X až 12 atomů uhlíku a v druhé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfinylalkylovou skupinu obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfonyl_ _alkylovou_ skupinu , obsahuj ící, v arylové části 6_ až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylmerkaptoalkylovou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až £
    6 atomů uhlíku, aralkylsulfinylalkylovou skupinu obsahující-v aralkylové-části -7- až- 16 -atomů uhlíku- a -v-·------- -------aTkylové“ ‘čás ti—Važ _6_ atOmů’~uhl rkuy a-ral-kyl-sulfony 1“--------------alkyíovou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomůuhlTkďa v alkylové 'části '1' az' 6 atomů uhlíku, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu obsahující 1 až 10_atomů uhiíku, N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhiíku, cykloalkylsulfamoylovou skupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, N-arylsulfamoylovou skupinu části 3 až 8 atomů uhlíku, v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyalkylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, v alkoxylové. části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkoxyalkylové skupiny obsahující v cykloalkyloxylové části 3 až 8 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku a 7 alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxyalkoxylové skupiny obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v každé alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku, arylové
    skupiny obsahuj ící 6 až 12 atomů uhlíku, aralkvlové skupiny obsahuj ící 7 až 16 atomů uhlíku, alksnylové skupiny obsahuj ící 2 až 16 atomů uhlíku, alkinylové skupiny obsahuj ící 2 až 12 atomů uhlíku, alkoxylové skupiny obsahuj ící 1 až 16 atomů uhl íku, alk enyloxylové skupiny .obsahuj ící 2 a ž 16 atomů uhl íku, alkoxyalkylové
    skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku a ' v . alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxvalkoxyiové skupiny obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkylové skupiny obsahující v první alkoxylové části 1 až. 12 atomů uhlíku, v druhé alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v .alkylová části 1 až 3 atomů uhlíku, aryloxyskupiny “Obsahující' 6 až 12 atomů uhlíku;
    .λ γλ 1 .k-y.lnx.y-? inipinv____obsahuj ící. ,_7 .._ až_1.6. _atomň_...uh 1. Ikii...
    aryloxyaíkoxylové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyalkoxylové skupiny obsahující -v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 ' až 6 atomů- uhlíku, hydroxyalkylové skupiny obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyalkylové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomu uhlíku, aralkoxyalkylové skupiny obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů obsahující 6 až 12 atomů uhlíku',· N-áralkylsůlfamoylovou ’ skupinu” obsahůj”íčí * 7 až'7'16 .''atomů'“ uhlíku; ' 'N-alkyí-N-arylsulfamoylóvou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v arylové části 6 až 12 atomů '' uhlí kuř;'- “ N - a 1 ky i -N-a ra1 ky I s ul f amo yl o v o u- 7 -skupí ntr - obsahu^ -jící v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, alkylsulfonamidoskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, —jj—(a’í kýtratky ls ul fo namido-s-kupi- nu-obsahu j-rc í-v—ka- zdé— alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, aralkylsulfonamidoskupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku nebo N-(alkyl)aralkylsulfonamidoskupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až —1- 6—a-t-omů—uh-l-í-kú-,přxcěmz skůpTňý', které ďbsáhůj“! ' áfyíbvy' zbytek, moKou být na arylcvám jádře samy substituovány jedním až pěti stejnými nebo' rozdílnými skupinami vybra.nými ze.souboru, zahrnujícího:
    hydroxylovou skupinu, atomy halogenů) kýano skupiriu., trifluormetnylovou,skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, cykioaikyiové skupiny obsahující 3 až .3 atomů uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomu uhlíku, cykloalkoxylové skupiny obsahující _ 3 _až _ 8 j_atomů_ uhlíku, cykloalkylalkoxylové ;skupiny , „obsahuj íc.í_.v.. cykl.o.al.kylo_vé__č.á.s.t.i._3. .až .8...atomů. uhlíku, .a....
    + v-alkoxylové “části i až· 1-2 atomů· uhl-íku, cykloal-kyloxy-· .,.a-lk-y-lo-vé—s-kup-i-n-y-obsahující- v cykloal-kyl-oxy-lové čás-ti 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkoxylové skupiny .obsahující v ..cykloaLkyloxylové části 3 .až .3. .atomů, uhlíku ,a v , alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylalkylalkoxylové skupiny obsahující v cykioaikyiové uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyalkoxyalkylové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkyloxyalkoxyalkylové skupiny obsahující v aralkyloxylové části 7 až 12 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, skupiny -O- [CH-.]xC£H(;;f+w>F5,··-- skup inu*’*-OCF;C1,“~ skupinu -0-CF.-CHFC1, alkýlkarbonylové skupiny obsahující ’v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů*· uhlíku, arylkarbonylové skupiny obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylkarbonylové skupiny obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové'skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxvalkoxykarbonylové skupiny obsahující v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxykarbonylové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkoxykarbonylové skupiny obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, cykloalkoxykarbonylové skupiny obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonylové skupiny obsahující v alkenyloxvlové části 2 až '12 ' atomů'uhlíku, a±kinýióXyXarúóhylo’vé skupiny obsahující v al kiny loxylové..části. 2... .až .12 .atomů, uhlíku, aryloxyalkoxykarbonylové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v. alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyalkoxykarconylové skupiny obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů 'uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxykarbonylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až S atomů uhlíku a v aikoxyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxykarbonylové skupiny obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v aíkoxyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxylové skupiny obsahující v alkylové část-i-l—a-ž—12--atomů_.uh l.í ku., skUDÍny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomu uhlíku, arylkarbonyloxylové skupiny obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylkarbonyln-y.y-i-nv.é—skupin-y—obsahujicí-. v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, cinnamoyloxylovou skupinu, alkenylkarbonyloxylové skupiny obsahující v alkenylové části 2 až 12 atomů uhlíku, alkínýlkárbohylóxýlové skupiny obsahující v alkinylové části 2 až 12 atomů uhlíku, ^Xjčň^7<Zř5oEýljjcyl~ov:é7~s'kup-i-ny—o-bs-ahuj-í-c-í—v—a-l-ko-x-y-l-ové— část-i-i- a-ž 1-2- -a-tomů·· -uh-l-í-ku-,- -alkoxy.alko.x.ykar.bon_ylox.yl.o.vé.. skupiny obsahující v každé aíkoxyiové části 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxykarbonyloxylové skupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyioxykarbonyloxylové skupiny obsahující v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, cykloalkoxykarbonyioxylové skupiny obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomu uhlíku, alkenyloxykarbonyloxylové skupiny obsahující v alkenyloxylové části 2 až 12 atomů uhlíku, alkinyloxykarbonyloxylové skupiny obsahující .v alkinyloxylové části 2 až 12 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části ' I až 12 atomů uhlíku7 N,.N-dialkylkarbamqyl.ové.... skupiny obsahuj ící v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamcylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomu uhlíku, N,N-dicykloalkylkarbamoylové skupiny obsahující v každé, cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-alkyl-N-cykloalkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-(cykloaikyl*. ·.···’ * «* f'
    100 alkyl)karbamoylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(cykloalkylalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(+)rdehydroabietylkarbamoylovou skupinu, N-alkyl-N-(+)-dehydroabietylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-arylkarbamoylové skupiny obsahující v arylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkylkarbamoylové skupiny obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-arylkarbámoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v arylové části 6 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-aralkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-(alkoxyalkyl) karbamoylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až' 15 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-(aryloxyalkyl)karbamoylové skupiny obsahující v aryloxylové části 5 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomu uhlíku, N-(aralkyloxy alkyl)karbamoylové skupiny obsahující v aralkyloxylové části 7 až 15 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 .atomů uhlíku, N-alkyl-N-(alkoxyalkyl)karbamoylové sku piny obsahující v každé- alkylové části Ί až' 10 atomů ___uhlíku a v__alkoxylové části. 1 .až 10_ ,atomů,_.uh.U ku. ,
    N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoylové skupiny obsahující -~v -každé alkylové části Ί áž ”10' atomů” uhlí ku a v aryloxylové 'části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aralkyioxyalkyi)karbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části aralkvloxvlové části 7
    1 až 10 atomů uhlíku a v až 16 atomů uhlíku, skupiny CON(CH.)h, kde může být jedna ze skupin CH. nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, ' N-alkyliminoskupinou obsanujíci 1 az 8 atomů uhlíku, N-cykloalkvlimíno- 101 skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, N-cykloálkýlalkyliminoskupinou obsahující .v cykloalkylové' části 3 až 8 atomů. uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-aryliminoškupinou obsahující 6 až 12 atoroů ~ uhΪ’i’ku7'N- a bál ky 1 í šil nos fcupínouu ób Šá řfu j‘í c i ~1~ a z7-' Γ6 atomů uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a h má hodnotu 3 až 7, karbamoyloxyskupinu, N-alkylkarbamoyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkýlkarbámoýlóxyškupiňy' obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoyloxyskupiný obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-arylkařbamoyloxyskuplny obsahujTcí v arylové části 6 až 15 atomů uhlíku, N-aralkýlkarbamoyloxyskupiny obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů - uhlíku, - - •N-alkyl-N-arylkarbamO.yloxyskup.in.y obsahující v aíkvlové části 1 až 10 atomů uhlíku a v arylov části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-aralkylkarbamcyloxyskuciny obsahující v alkylové atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až 16 části 1 až 10 atomů uhlíku, *~N- (alkylJkarbamoyloxyskup části 1 až. 10 atomů ,-ny.....obsahující- - v- -alkyl-ovéuhlíku, N- (aryloxyalkyl) kar-·· bamoyloxyskupiny obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části .1 až 10 atomů uhlíku,
    N-(aralkyloxyalkyl)karbamoyioxyskupiny obsahující v aralkyloxylové části 7 až 16 atomů* uhlíku T”v alkylové' -části..-!., až- 10.. atomům uhlíku,.... N-alkyl^N- (alkoxyalkyl) karbamoyioxyskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až iC atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoyioxyskupiny obsahující v každé alkylové části. L až L0 atomů uhlíku a v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aralkyloxyalkyl'karbamoyioxyskupiny obsahující v každé alkylové části i až L0 atomů uhlíku a v
    102 aralkyloxylové části 7 až 16 atomů’uhlíku; - aminoskupinu, alkylaminoskupiny obsahující 1 až. ' 12 atomů uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, cyklóalkylaminoskupiny obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkenylaminoskupiny obsahující 3 až < 12 atomů ' uhlíku, alkinylaminoskupihy obsahující 3 až 12 atomů uhlíku, N-arylaminoskupiny obsahující— 6 —až - 12 atomů uhlíku,· N-aralkylaminoskupiny obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, N-alkylaralkylaminoskupiny, N-alkylarylaminoskupiny, álkoxyaminoskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxy-N-alkylaminoskupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 12. atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminoskupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, cykloálkanoylaminoskupiny obsahující 3 až 3 atomů uhlíku, aroylaminoskupiny obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkanoylaminoskupiny obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, alkanoyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v alkanoylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10- atomů uhlíku, cykloalkanoyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v cykloalkanoylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, •aroyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v aroylové- části 6 ___ _a_ž 12 atomů^uhlíku^a _v~ alkylové části. 1 až 10_ atomů uhlíku, aralkanoyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v — aralkanoylové 'čá’sti” 11atomůuhlíkua v alkylové' části 1 až 10 atomů uhlíku, alkanoylaminoalkylové skupiny obsahující v alkanoylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkanoylaminoalkylové skupiny obsahující v cykloalkanoylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, aroylaminoalkylové skupiny obsahující v aroylové části 6 až 12
    103 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až Θ atomů uhlíku, aralkanoylaminoalkylové skupiny obsahující v aralkano.ylové. části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 | až 8 atomů uhlíku, aminoalkylové skupiny obsahující 1 ‘ “ ajf“ ;'l atomú“uhl£ku; N^álkylaminoal-kylové — skupiny-- ---i·
    .......obsahující—v -každé, alkylové .části 1 až. 10 atomů uhlíku, .....j
    N,N-dialkylaminoalkylové skupiny obsahující v každé $ 1 alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylaminoalkylové skupiny ’obsáhujTci v” cykloaXfcyldve^cá^fr'?·^··-·....... ř'
    8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, '^_^~^^Í’i^Imerka^tó’^^pi^ý^bSá'hujTcí'^ř^-áž“i;2~i-a-tomů—-uhíí-kuy— alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 .až 12 atomů ___uhlíku, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, árylme r ka p t o skupiny obsahující 6 až L_6 atomů uhlíku, arylsulfinylové škuprňy ‘oošáhuyícíí á‘ž '
    16 atomů uhlíku, arylsulfonylové skupiny obsahující 6 až 16 atomů uhlíku, aralkylmerkaptoskupiny obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, aralkylsulfinylové skupiny obsahující Ί až 16 atomů uhlíku a aralkylsulfonylové skupiny obsahující 7 až 16 atomů uhlíku,
    Rx a R, nebo R, a R, mohou tvořit řetězec [CH.]O, ve kterém jsou jedna nebo dvě skupiny CH. nasyceného řetězce nebo nenasyceného řetězce s dvojnou vazbou C=C popřípadě nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, sulfinyiovou skupinou, sulfonylovou- skupinou nebo skupinou NR“, o ' má hodnotu 3, 4 nebo 5, a V1
    R'· '‘· představuje atom vodíku, -azylovou skupinu-obsahu- - -··· ·= -- • jící 6 až 12 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3
    ...... ..... —at-omů--ah-L-ika- -a---v- -alkylo-vé- -cást.i.--l .,a.ž._.S._ atomů.....
    uhlíku, aralkoxyalkylovoa skupina obsáhající v aralkoxylové části 7 až L2 atomů ahlíka a v
    104 alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, popřípadě substituovanou aralkanoylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, nebo popřípadě substituovanou aroylovou skupinu obsahující 6,až 12 .atomů.uhlíku, přičemž— výhodně tvoří zbytky R1 a R2 nebo R2 a R3 společně s pyridinovým nebo λ pyridazinovým kruhem, .. který je nese, 5, 6, 7,8-tetrahydroisochinolinový kruh, 5,6,7,8-tetrahydrochinolinový kruh, nebo 5,6,7,8-tetrahydrocinnolinový kruh, nebo
    R; a R3 tvoří kariocyklický nebo hsterocyklický pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh,
    R4 znamená atom vodíku, a
    má hodnotu 1 až s, má hodnotu 0, 1 až (2f + 1}, - 'má hodnotu 0 až 3,' a má hodnotu 3 až 6,
    včetně fyziologicky účinných solí,
    - '^-^s-výj iiíikou-N- (karboxymethyij’amidu~J-hýdroxypyridin-2-karbóxvlové kyseliny.
  2. 2. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I podie nároku 1,.
    ve kterém
    Q znamená atom kyslíku nebo síry, představuje atom kyslíku,
    X
    - 105 γ znamená skupinu CR3, m má hodnotu C nebo 1,
    A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy ~ - ““uhlí ku/·““ která-—' je --pop ří padě·^ j ednoduš e subs t i tuovana-,----— .
    atomem halogenu, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomu uhlíku, hydroxyalkvlovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů' uhlíku,' alkoxylovou-skupinou-obsahu jící.. .1 až 6 .. . . &
    atomu uhlíku či skupinou -O- [CH,] *-CeH(2fH.g,Fg, nebo · ~A z tramě nadskupinu™- GHR^—kd e— . — -r--------------r --------—
    R5 představuje substituent α-atomu uhlíku a-amino—--k-v-seli n.y,__z.e jména_přirozené L-aminokyseliny nebo jejího D-isomeru,
    B představuje karboxylovou skupinu,
    R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku,' alkinylovou skupinu obsahující 2 až 20 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, alkenyloxylovou skupinu obsahující 2 až 20~ ’ a t ó mu ’ UhΓί kuj-a lk'iňý Γο xy Γο v o u- - -skupinu—ob s-a-hu- j-íc í—2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku,
    - - ·*·· alkenylQxyaikylov.ou. skupinu, obsahuj ící „v.,alkenyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 -atomy--uhlíku, ^ratin-yLoxyaLkylovou. skupinu .obsahující v__ alkvlové části 1 až 3 atomů uhlíku, alkínylóxyalkylovou skupinu obsahující v alkinyloxylové části 2 až 20 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, atom
    ............ halogenu, .kvanos_kup_inu,_ trif luormethylovou skupinu, hydroxyalkylcvcu skupinu obsahující I až 3 atomů uhlíku, alkanoylovcu skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, t£·
    106 cbsahující 7 obsahující 6 aralkanoylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomu uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, skupinu -O- skupinu NR'R'', alkylmerkaptoskupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, arylmerkaptoskupinu obsahuj ící*' 6-“až 12 atomů uhlíku, arvlsulfinylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylmerkaptoskupinu obsahující 7 až 12 atomů uhlíku, araikylsulfinylovou skupinu obsahujíc! 7 až 12 atomů uhlíku, araikylsuifonylovou skupinu až 12 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu až 12 atomů uhlíku, aralkyloxvlovou skupinu obsahující 7 až 16 atomů uhlíku, karboxylovou skupinu, aikoxykarbonyióvou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku, alkoxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahujíc! v každé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, aryloxykarbonyíovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 ažT12 atomů uhlíku, aralkoxykarbcryiovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 15 atomů uhlíku, cykloalkoxykarbonylovou skupinu .obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku, alkenyloxykarbonylovou skupinu obsahující v alkenyl’oxyicvé’’části'-2' až_ 20’atómů-’uhlíku?’- retiKylóxykarbo-.nylovou skupinu.,. ..alkin.yloxykarbo.nylovou -skupinu obsahualkinyloxylové části 2 až .20 atomů uhlíku, skupinu obsahující oykioalkyiové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 ač 6 atomů uhlíku, cykíoalkoxyalkoxykarbonyiovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku a v alkoxyio-vé části L až· 6 atomů uhlíku, aryicxyalkcxykarbonyíovou skupinu obsahující v aryloxylove části6.až .12 atomů uhlíku a v alkoxylové. části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 16 atomů uhlíku a v alkoxylové části .1 až 6..atomů. uhlíku, ..........
    karbamoylovou.--^:skupinu, - .N-aLkyl karbamoylovou ^..skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahuj-ící-v cykíoalkylové -části 3 až 8 atomů uhlíku, N,N-dicykloalkylkarbamoyloyou skupinu obsahující v každé cykíoalkylové části 3 až 8 atomů uh 1 íku, Ň- afkyf-N-cýkíoáTíčyΓkarbamoylóvou' skupinu obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v cykíoalkylové části 3 až 8 atomu uhlíku, N-(cykloalkylalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(cykloalkylalkvl)karbamoylovou skupinu obsahující v cykíoalkylové '.-části 3 až 8 atomů uhlíku a v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, N-(-f-)-dehydroabietylkarbamoylovou skupinu, N-alkyl-N-{+)-dehydroabietýlkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, Ν’-ary1 karbamóylóvou škupíhu 'óbsáhujďcí v arylově čas·fí 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkylkarbamoylovou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-arylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1-až 1-0-atomů ...uhlíku.·.a ..v..a.rylové -části 6 až 16 atomů uhlíku, N-alkyl-N-araíkylkarbamoylovou skupinu- obsahuj-ící- v- alkylové části 1 až 10. .atomů uhlíku a v aralkylové části 7 až 16 atomu uhlíku, N-(alkoxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku a v alkvlové čá s.t i__· .1. ...až.... .10.__a t omů „uhlíku.,... _N-J.a r y íoxya.l kyjl_;_ka_r ba moylovou skupinu obsahující v aryloxyíové části 6 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku,
    108
    N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v aralkyloxylové částí 7 až 16 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(alkoxyalkýl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 10 atomů uhlíku, N-alkyl-N-(aryloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a v aryioxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, ' N-alkyl-N-(aralkyloxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku a-v . . aralkyloxylové části 7 až 16 atomů uhlíku, skupinu
    CONíCHJfc, kde může být jedna ze skupin CH2 nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, N-alkyliminoskupinou obsahující 1 až '8 atomů uhlíku, N-cykloalkyliminoskupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, N-cvkloalkylalkyliminoskupinou obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-aryliminoskupinou obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, N-aralkyliminoskupinou obsahující 7 až 16 atomů uhlíku nebo N-alkoxyalkyliminoskupinou obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a hr má hodnotu 3' až 7; kde je arylová skupina substituovaná způsobem definovaným pro R1 a R3,
    R1 a R3, které_ jsou_ stejné nebo rozdílné, představují vždy., atom vodíku, atom halogenu, alkyiovou skupinu obsahu.....- · j icí- 1· ač 1-2^ atomů- uhlíkuy^ alkoxýskupinu 'obsahující i až 12 atomů uhlíku, skupinu -0- [CH.]x-CfHHal,, alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1' až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxvalkoxyskupinu obsahující v pr.vní alkoxylóvé části 1 až 8 atomů uhlíku a v druhé alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkyiovou skupinu obsahující v první alkoxylové části 1 až 12
    109 atomů uhlíku, v druhé alkoxylové časti 1 <až 8 atomů uhlíku a v alkylové části 2 -až 6 atomů uhlíku, aralkyloxyskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, cykloalkyldvou skupinu ' obsahuj ící - 3--až 8 atomů- uhlíku·,......
    -cykloalkylalkylovou-skupinu, obsahuj ící„v _gykloalky_lové_ _ části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkylové' části 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkýldxyskupinu Obsahující 3' a.ž 8 - atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu obsahující v
    - cykloalkylové-části .3. až. 8 .atomů uhlíku.ay alkoxylové části 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkyloxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkyloxyíové části 3 až. 8 atomů uhlíku a v alkylové c'á'štl 1 až 8 atomu uhlíku-, cykloalkyloxyalkoxyskupinu obsahující, v cykloalkyloxylpvé části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1
    Áž 8 atomů uhlíkuj čyklbalkylalkylalkoxyskupinuobsahující v cykloalkylové části 3 az 8 atomů uhlíku; v' alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v'alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až- 6 atomů uhlíku a v alkylové části . i až 6 atomů uhlíku, cykloalkoxyalkoxvaikylovou skupinu obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 3 atomů uhlíku,
    V alkoxyío-vé—částí—1—a-ž—6—a-tomů—uh-l-íku—a—v—a-l-k-y-lo-v-é-části 1 .až 6 atomů uhlíku, skupinu NR'rR:, alkylmerkaptoskupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfinyíovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkylsulfon.ylovou. ..skupinu _ obsahuj icí . 1 __až 8 atomů uhlíku, . aryliiierkaptoskupinu obsahující 6 až 12 aéomů
    - uhlíku,... arylsulfinyl.oyo.u skupinu obsahující c až 12^ atomů uhlíku, arylsulfonylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, aralkylmerkaptoskupinu obsahující 7 až
    12.atomů uhlíku, aralkylsulfinyíovou skupinu obsahující __7.._až__ 11 atomů, uhlíku,_ aralkylsulfonylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, substituovanou aryloxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylové části
    110
    6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aralkoxyalkylovou skupinu obsahující v aralkoxylóvé části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části i až 6 atomů uhlíku, aryloxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části
    I až 6 atomů uhlíku, aralkyloxyalkoxyalkylovou skupinu obsahující v aralkyloxylové části 7 až 11 atomů uhlíku, v alkoxylové části 1 až £ atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aryloxyskupinu obsahující. 6 až 12 atomů uhlíku, aralkyloxyskupinu obsahující 7 až
    II atomů uhlíku, aryloxyalkoxyskupinu obsahující v aryloxylové části 6 až .12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1. až 6 atomů uhlíku nebo aralkoxyalkoxyskupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkoxylové čásri 1 až 6 atomu uhlíku, kde aromatický zbytek nese I, 2, 3, 4 nebo 5 stejných nebo rozdílných substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atomy halogenů, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 15 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 1 až lo atomů uhlíku/ hydroxyalkylové skupiny obsahující 1. až o atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, alkenyloxvskupiny obsahující 1 až 16 atomů uhlíku, skupiny -0- [CH.] XC.H F?, skupinu mOCF2Cl,„. skupinu_____7Q-'CFacCHFCl,_. _ alkylmerkapto-skrupiny obsahující i až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylové skupiny obsahující 1 až 6'atomů uhlíku,” álkylsúlfóňylbvé· skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 .atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkylkarbamoylové skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylové skupiny obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
    111 alkylkarbonyloxyskupiny obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylkarbamoylové skupiny obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíků, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu,
    ------“- -benzyloxyskupinu,_-skupiny__-NRYR1,.-: fenyImerkaptoskupinu,.
    fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylové skuoiny x v
    obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a
    - - -N,-N-diaikyl-sulfamoy-lové· - skupiny-- Obsahuj-í-cí-· -v—každé- .....
    alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě nese až 3 výše vyjmenované stejné nebo rozdílné substituenty a dva sousední uhlíkové atomy aralkyloxylového zbytku 1 M společně nesou řetězec nebo/a -CH=CH-CH=CH-, __kdeí_j_e_pop,ř.ípad.ě.Jmj.e.dna_skupina_C.H2_ř,e.t.ě.z.c.e_nahrazena___ atomem kyslíku, atomem síry, sulřinylovou skupinou, sulfonylovou skupinou nebo skupinou NR',
    R1 a Rz nebo R: a R3.mohou tvořit řetězec [CH.],, kde o má hodnotu 3, 4 nebo 5, nebo společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří cninolinový kruh obecného vzorce la kde
    R13, Ru, Rli, R1“ znamenají vždy atom vodíku, alkylovou
    112 skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, atom chloru, fluoru či bromu, trifluormethylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, přičemž je fenylový, zbytek „...popřípadě £j substituován fluorem, chlorem nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, skupinu “O-ÍCH2] x-CíH(2ř+1_g)FJ, nebo zbytek obecného vzorce D *»
    OZ (D;
    ve kterém
    Z znamená skupinu [CHJv- [OJW— (CH,] .-Ξ, kde ...
    E představuje substituovaný fenylový zbytek obecného vzorce F nebo substituovaný heteroarylový zbytek nebo
    113 substiuovaný cykloalkylový zbytek obsahující 3 až
    8 atomů uhlíku, přičemž . ._ ...............................
    má _ hodno tu_0,._l.,:, 2,^...3,^4,, 5 či 6, , „ .. . ,._._____ _ , .
    w · - má- hodnotu .0 nebo^.1,. .a...... ....... .......
    t má hodnotu 0, i, 2 nebo 3, s tou podmínkou,“ že* se v nerovná 0, jéštiižě má w . hodnotu 1, a
    R5 6~R7 *™R3~R9^ai^R1·αΓ”ktěrě™j'SΌu·^S'te-jΠ'é™nebo-^Eθz-dí”l·né',znamenají vždy atom vodíku, . atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou škupíňuj a iky Lovču skupinu o bs'ah u j-ící 1 až 6— atomů uhlíku, cýklóal kýlovou ' skupí nu óbšáhú jíči3' až 8'atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až . 6 atomů uhlíku, skupinu -O- [CK:_] xCřHFf,, skupinu -OCF.C1, skupinu -O-CF.-CHFCl, alkylmerkaptoskupinu obsahující. 1 až 6 atomů, uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyaikoxyskupinu obsahující v každé alkoxylové
    -části-1--až-—6—-a-tomú-uh-l-í-ku-,--a-l-ko-x-y-a-l-k-y-l-o-vou— skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až’ 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až
    6 .atomů uhlíku, alkylsulřonvlovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahuj ící_ v. alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, N-alkyikarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku,
    N, N-diaíkylkarbamoyloyou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, popři114 pádě fluorem, chlorem, bromem,' ťriflúořmethylovou skupinou nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou aralkylkarbamoylovou skupinu obsahující v aralkylové části 7 až 11 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkylalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v c y k 1 o a 1 k y 1 o v é části, 3 ..až^8_..atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ‘ fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, skupinu NR'R'', jako aminoskupinu, anilinovou skupinu, N-methylanilinovou skupinu, fenylmerkaptoskupinu, .fenylsulfonylovou skupinu, fenvisulfinylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu obsahující v . alkylcvé části 1 až 8 atomů uhlíku či
    N., N-diaíkylsulfamoylovou skupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, nebo dva sousední substituenty společně znamenají řetězec. - [CH,.]a nebo -CH=Cfí-CH=CH-, kde je popřípadě jedna skupina Crk řetězce nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, sulf inylovóu skupinou, sulfonylovou skupinou nebo skupinou „jestΙΗθ ..Hh.ne.bP./a R1 .představuj.! .ar.yloxyskupi-nu- obsahuj ící 6 až 12 atcmů uhlíku, aralkyloxyskupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, aryloxyalkoxyskupinu obsahující v aryloxylové části 5 až 12 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, araíkoxyaikoxyskupinu obsahující v aralkoxylové části 7 až 11 atomů 'uhlíku a v alkoxyiové části 1 až 6 atomů uhlíku, nebo odpovídající zbytek obsahující koncové cykloalkylové skupiny, znamená tento zbytek zejména zbytek
    115 obecného vzorce D
    OZ (D) kde
    Z znamená skupinu [ČH.] [O].rf-[CH-] E-S, jestliže R1 nebo/a R1 představují aralkylovou skupinu obsahující' 7 až li atomů uhlíku, ářylóxyalkylovou skupinu-, obsahující v aryloxylové části 6 až 12 atomů uhlíku a v ;alkýlové části.1.až 6.atomů uhlíku, aralkoxyalkyiovou skupinu _________' obsahující v aralkoxvlové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části 1 az 6 atomu uhlíku, neoo odpovidaj ící Zbyt—x ^bsaHugiíZoíTT^konco^ré cy klo-a-ikylové—s-kaparn-y-,-znamená—tento—. — zbytek--zejména- -z-b-v-t-e-k obecného- vz.o.rc.e.„Z.,., ve kterém Z má.sho uvedený význam, ale v nemá hodnotu 0, a r4 představuje atom vodíku,
    R* a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, představuji vždy atom vodíku, arylovou skupinu obsahující 6 až 12 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu * 6 obsahující 3 až 10 atomů uhlíku, alkoxyalkylovcu skupinu obsahující v alkoxylové .části 1 az 3 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 9' atomů uhlíku, aralkoxyalkyiovou skupinu obsahující v ' ařalkoxylové‘ části '? ' až 12 atomů -uhlí-ku- a---v· .....
    alkylové části 1 až 3 atomů uhlíku, aryloxy ·=-’··· alkylovou skupinu- obsahující v aryloxylové části --· 6 až 12 atomů uhlíku a v alkylové části 1 az 3 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až IQ atomů uhlíku, popřípadě substituovanou · -— - - — -·· -—·- -a-r a-l-k a no y 1 o vo u---s- kup-i-n-u- - ob s a n u. j-í c i -_7.__a.ž .-.l_5_^a t omů.... _ uhlíku, popřípadě substituovanou aroylovou sku116 pinu obsahující 6 až'12 atomů uhlíku, nebo
    RY a Rz společně znamenají skupinu -[CHJ^-, kde může být jedna skupina CH, nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, N-alkanoyliminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo N-alkoxykarbonyliminoskupinou obsahující 1 až -4 atomy uhlíku, a
    43 X .má hodnotu 1 až 8, g má hodnotu 0, 1 až h má- hodnotu 3 až 6, X ma hodnotu 0 až 3, n má hodnotu 3 nebo 4
    v ‘ ' včetně fyziologicky účinných solí.
  3. 3.. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém
    Q znamená atom kyslíku nebo síry,
    X představuje atom kyslíku,
    Y znamená skupinu CR3, m má hodnotu 0, _
    A představuje alkylenovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku,
    B představuje karboxylovou skupinu, ....
    R- znamená atom vodíku, atom bromu, atom chloru, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkoxymethylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 18 atomů uhlíku, alkenyloxymethylovou
    117 skupinu obsahující v alkenyloxylové části.....2 až 18 atomů' uhlíku, alkinyloxymethylovou skupinu obsahující v alkinyloxylové části 2 až 18 atomů uhlíku, karbamoylovóu skupinu, N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující ^y__alkyloyé .._čá_sti ,1 ..až 10 atomů_uhlj.jku, N-(alkoxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 áž 12 atomů'uhlíku a' v alkylové · části 1 až -4 atomy uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahu.j.ící- .v. ...každé., .alkylové. části 1 až 8 atomů uhlíku, N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, N-fenylkarbamηolíov'ou'™'s>ulplnu7~~N--fen'y·l·al·kyl·ka-rbamoy-lo-vou-^-skupinu_— obsahující ve fenyíalkylové části 7 až 12 atomů uhlíku, N-alkyl-N-fenylkarbamoylovou skupinu obsahující v ' alkylové čašF1 1 až 6 s to mů—- uhrlí-kut-N-a-l-ky-1 - N--fenyialkylkarbamoýTóvoú’ skupinu ' obš^KujTcx' v aikylOvé“ části 1 až 6 atomů uhlíku a ve fenyíalkylové části 7 až 12 atomů uhlíku, N-(alkoxyalkyl)karbamoylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku a v alkylové . části- 1 až 6 atomů .uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 20 atomů uhlíku, alkenyloxy~ka'rbo ny levou— s-kup-ínu—o-b-s-a-hu-j-í-e-í—v— a-lken.y-lox.ylo.vé^.čás.t.i---2 až 20 atomů uhlíku, retinyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkoxvlové části 3 až 8 atomů uhlíku, cykíoalkyl,alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až'3 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů .uhlíku, cykloalkoxyalkoxykarbonylovou skupinu » ........ obsahující v cykloalkoxylové části 3 až 8 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v- alkoxylové .části 1 .až 5 atomů uhlíku, fenoxvalkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, bencyloxyalkoxykarbonylovou skupinu obsahující
    - 118 v alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, kde je fenylová skupina substituovaná způsobem definovaným pro Rl a R3, a
    6 atomů uhlíku, v cykioaikyiové jeden ze symbolů Rl nebo R1 představuje atom vodíku a druhý znamená zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, alkylové skupiny obsahující í až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, cykioaikyiové- 'skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylalkylové skupiny obsahující v cykioaikyiové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíků, cykloalkyloxyskupiny obsahující 5 až cvkloalkvlalkoxyskuDinv obsahuj ící ť‘· ' části 5 až c atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cyklcalkyloxyalkylové skupiny obsahující v cykloalkyloxylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ' cykloalkyloxyaikoxvskupiny obsahující v cykloalkyloxylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v alkoxylové' části 1 až 6 atomů uhlíku, cykíoalkyiaikylaikoxyskupiny obsahující v cykioaikyiové části 5 až 6 atomů uhlíku, v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyalkylové skupiny obsa.hu, jící v cykioaikyiové části 5 až 6 atomů uhlíku, -v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části
    -—--—i- až '2 a Lomy-uniíku;~cykíoáJÍkoxyalkoxyalkylové šJcupiňy’
    .......obsahující v cykloaíkoxyloyé.ďá..sti. 5.. až . S. atomů, uhlíku, v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části i až ,1 atomy uhlíku, skupiny -0-[CK-]x-CfK(-í+WlF,, áikoxyalkylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 atomu uhlíku v alkvlové části 1 až
    6 atomů každé alkoxyuhiíku, aikoxyaíkoxyskupiny obsahující v aikoxyíové části 1 až 6 atomů uhlíku, aíkoxyalkylove skupiny obsahující v první alkoxylové části I až 6 atomů uhlíku, v druhé alkoxylové části 1 až ' 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 'atomy uhlíku, substituované fenoxyskupiny, fenylalkyloxyskupiny obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, řenoxyalkóxyskupíny obsahující v alkoxylové' části 1 až '6 atomů
    ---------uhlíku·nebo-__čenylalkoxyalko.x.yskupiny.^ obsahující _ ve fenylalkoxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenoxyalkýibvé skupiny obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy
    -----------£·βη^/1'ζί!<ν1οχ-7Ηί^-γίο-νέ—s-kupin-y-—obsahující— .ve fenylalkyloxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyalkoxyr alkylové skupiny obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy -uhlíku, a ____€p.αyJ.^^.ky.l·nxyal·koxyalkyl·ové skupiny obsahující ve fenylalkyloxylové části 7 až 11 atomů uhlíku, v alkoxylové částí 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku, kde je aromatický zbytek substituován jedním, dvěma nebo trému stejnýma, nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího' atom fluoru, atom chloru, kyano skup inu·, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, alkenylové skupiny obsahující 2 až 12 atomů-uhirSuč alkěňyloxylove-škuplh?/-ofcr^ahuj-rcí—2’ až 12 atomů uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující·! a; 12 atomů uhlíku, a
    R4 představuje atom vodíku, a jestliže R1 nebo RJ představuje fenoxyskupinu, fenylalkyloxyskupinu··obsahu-j-íc-í 7 až 11 · atomů uhlíku,., fenoxyalkox.ys.ku7 pinu obsahující v aikcxylové části 1 až 5 atomů uhlíku, fenylalkoxyalkoxyskupinu obsahující ve fenylalkoxylové části Ί až 11 azomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 6 atomů uhlí ku.,: -cyk lo a 1 k v 1 o x y skup inu_. ob cykloalkylaikoxyskupinu obsahuj í 6 atomů uhlíku a v alkoxylové ihuj ící_ 5 až .. 6 _atomů_ uhlíku, :i v cykloalkylové části 5 až části 1 až ó atomů uhlíku,
    120 cykloalkoxyalkoxyskupinu obsahující v cykloalkoxylové části 5 až 6 atomů uhlíku a v aíkoxyiové části 1 ai 6 atomů uhlíku nebo cykloalkylalkylalkcxylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v aíkoxyiové části 1 až 4 atomy uhlíku, znamená tento zbytek zejména zbytek obecného vzorce D
    OZ (D) ve kterém
    Z znamená skupinu - [CH,] v- [O]w- [CH.] t-E, kde
    E představuje substituovaný fenylový obecného vzorce F nebo cykloalkýlový'zbytek obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kde.........
    v má hodnotu 0, i, 2 či 3, w má hodnotu 0 nebo 1, a t má hodnotu 0 nebo 1,
    121 s tou podmínkou, že se hodnotu.1, a nerovná 0, jestliže má w
    R% R7, R’, R’ a R10, - které jsou stejné nebo rozdílné, , znamenají vždy atom vodíku, atom fluoru, atom chloru? kyanoskupim? trifluoj^ethýlovoiT^laKinir/' ’· · alkyiovou skupinu obsahující· 1- až 6 atomů-·uhlíku,. alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, _______skup inu _ -O- [CH..] N-alkylkarbamoylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarbamoylovou skupinu obsahu~—~--^-j^cí~v~každé~aikylov.é~části™l_,až^S._.at.omů^uhlíku,^ N-cykloalkylkarbamoylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 3 až 8 atomů uhlíku, nebo ib r-pooříoadě—fluo-rem-,-ch-lo-rem-,—-t-ri-t-luormeth-y-lo-vouškuoihóQ' či ‘atbkoxyskupinou-· -ob-s-a-hu-j-íc-í-- -1atomů uhlíku substituovanou fenylaíkylkarbamovlovou skupinu/obsahuj ící--ve-fenylaikylové· částr-^7— až 11 atomů uhlíku, nebo jestliže R1 nebo R3 představují fenylovou- skupinu, -fenoxyaikvlovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, fenylalkylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku^ feny 1 a 1 kýlox’ýa 1 ky lóvo u skupinu obsahující ve f'enyí= alkyloxylové části 7 až 11 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 až δ
    v 1 - -·· -Λ4 v
    atomů uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu obsahující cyk-l-oalkvlové-části--5--až- 6 atomů-,uhlíku, a .v... alkylové „části až 6 atomů uhlíku, cykloaíkoxyalkylcvou skupinu obsahující cykloalkoxylové části 5-až 6'· atomů uhlíku a v .alkylové.. části......
    L až 4 atomy uhlíku, cykloalkyiaikoxyalkylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 5 až 6 atomů uhlíku, v alkoxylové části i až 4 atomy uhlíku a v alkylové části i až
    - 2- -a-torny--· uhlíku.,i.c yklo.ai.ko.xy.a.l kox.ya.l. kýlovou.. skup inu _ obs ahu jící_____ v cykloalkoxylové části 5 až 6 atomů uhlíku, v alkoxyiove části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 1 až 2 atomy
    122 uhlíku, znamená tento zbytek zejména zbytek obecného vzorce Z, kde
    v má nebo hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, w má hodnotu 0 a t má hodnotu v má nebo hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, w má hodnotu 1 a t má hodnotu o, v má hodnotu 1, 2, 3 nebo 4, w má hodnota 1 a t má hodnotu . -Γ-4Η- lišili
  4. 4. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2, ve kterém
    Q ( představuje atom kyslíku nebo síry, výhodně atom kyslíku,
    X znamená atom kyslíku,
    Y představuje skupinu CR3, m . má hodnotu 0,
    A znamená methylenovou skupinu,
    B představuje, karboxylovou skupinu,
    R* 1 -znamená atom vodíku,
    Rz a R3' společně s pyridinovým kruhem, který je nese, tvoří chinoiihový kruh, ve kterém”
    ŘLh ř15 a R’ představuje atom vodíku,
    R*1 zněměna atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující
    1 až 12 atomů uhlíku, alkenyiovou skupinu obsahu j ící 1 až 12 atomů uhlíku, atom chloru, fluoru či bromu, tmluormethylovou skupinu, alkvlsulfonvlovou skupinu obsahující 1 až 12 atomůuhlíku, aikylsuifinylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, řenylsulťonylovou skupinu, řanyl123 'sulfinylovou skupinu, přičemž je fenylová skupina popřípadě jednoduše substituovaná atomem fluoru, atomem chloru nebo alkoxylovou skupinou obsahující 1 až
  5. 5 atomů uhlíku, alkoxylovou 'skupinu
    ----- obsahuj ící”— 1— až —10— -- atomu—·uhlíku,. — skupinu — -.r. =—
    -O- [CH-] či benzyloxyskupinu, ve fenylovém kruhu popřípadě jednoduše substituovanou atomem fluoru, atomem, chloru nebo alkoxylovou skuóihóu obsahuj~íci”l'-a‘ž 5' abomů— uh-íí-ku-—--a- .....
    R4 představuje atom vodíku včetně fyziologicky účinných solí
    -5-—stiB-s-feituo v-a né—ami dy_h.e_t.e.r.ojo.y k lickvch karoox ylovýcn .kízs.e.lin ob.ecnéhp vzorce j. podle nároků 1 az ve kterém
    Q představuje atom kyslíku,
    X znamená atom kyslíku, y představuje skupinu CRJ, m_má hodnotu 0,____________
    A znamená methylenovou skupinu, _B__předs-tavuje karboxylovou skupinu,_______
    R1. ... ...znamená .atom vodíku,. alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 1G atomů uhlíku, cykloalkyloxyiovou skupinu obsahující 5. .až... S_. atomů uhlíku, cykloalkylalkoxylovou skupinu obsahující v cykloalkylové části 5 až
  6. 6 atomů uhlíku a v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku, skupinu -O- aikoxyalkoxylovou obsahující v každé aikoxyiové časti 1 az uhlíku, substituovanou fenoxyskupir.u či substž benzyloxyskupinu, .přičemž je fenylový zbytek skupinu 4 atomy tuovanou s ub s t i124: tuován substituentem vybraným žě souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
    Rz, R3 a R1 představují vždy atom vodíku, &
    včetně fyziologicky účinných solí.
    * 6. Substituovaný amid heterocyklické karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle. nároků. 1 až.3, ve kterém
    Q představuje atom síry,
    X znamená atom kyslíku,
    Y představuje skupinu CR3, m má hodnotu 0,
    A znamená methylenovou skupinu,
    B představuje karboxvíovou skupinu,
    R1 znamená atom vodíku, a
    R, R3 a R1 představují vždy atom vodíku.
    _ __
  7. 7. Suostituovany . .. amid, __heterocvklicKá rhnva..
    f kyseliny obecného vzorce I oodle nároku 1, ? a 4 .
    ve kterém
    Q představuje ..atom. kyslíku,....... u. .......
    X znamená atom kyslíku,
    Y představuje skupinu CR3, m má hodnotu C, ,,
    125
    A znamená methylenovou skupinu,
    B představuje karboxylovou skupinu,
    R1 znamená atom vodíku,...................' ' '
    Rs~a Řz-společně”^-pyridinovým' kruhem/' který” je'”nešě,” tvoří —
    .....chinol-inový kruh, a ............ ............
    ©
    R-1 Dředstavuje atom vodíku. .
    • s
  8. 8. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 7 včetně N- (kárboxymeTH^l^míďu^”3-RýdTb^ýpyřTd'irr-2-ká'fbOxytóvé™kyse—————— líny pro' použití jako léčiva.
  9. 9. Substituované kvsalin podle nároků 1 kolagenu.
  10. 10. Substituované kyselin podle nároků 1 lasv.
    amidy heterocyklických karboxylových až 8 pro použití k brzdění biosyntťézy amidy heterocyklických karboxylových až 8 jako inhibitory prolylhvdroxy----ITT-SubšTtťUOváríé- amidy—het-e-rocyk-l-i-ckých—k-a-rbo-x-y-l-o-výehkyselin podle nároků 1 až 8 pro použití jako fibrosupresiva.
    irr^ubštituovane''amiTiý^heteřOČyki_i^kychkárbcrxytovýchkyselín-podle-.nároků 1 „.až. .8 „pro,,.výrobu^ léčiva p'roti_íibrotickým onemocněním. ‘
  11. 13. Substituované amidy heterocyklických karboxylových i
    kvselin podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiva prcci fibrotickým onemocněním jater.
    i
    V
  12. 14. Substituované kyselin podle nároků 1 amidy heterocykl až 8 pro výrobu ckých karboxylových léčiva proti fibro126 tickým onemocněním plic.
  13. 15. Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin podle nároků 1 až 8 pro výrobu léčiva proti fibrotickým onemocněním kůže.
  14. 16. Prekurzory substituovaných amidů heterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároků 1 až 8.
  15. 17. Způsob výroby substituovaných amidů heterocyklických karboxylových kyselin obecného- vzorce I podle nároků 1 až 8, ve kterém A představuje substituovaný alkvlenový řetězec, B znamená karboxylovou skupinu, Y představuje skupinu CR3 a m má hodnotu 0 nebo 1, vyznačující se tím, že se il.) pyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II (R11 představuje vodík) přemění pomocí aminoesterů obecného vzorce III na amidestery obecného vzorce IV, nebo že se
    Í2.) estery pyridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce II (R11 představuje nižší alkvlovou skupinu) přemění za amiňolytičkých podmínek na sloučeniny obecného vzorce IV ii) sloučeniny obecného vzorce esterů obecného vzorce IV
    I a V se uvolní z jejich
    - 127 - a přičemž se popřípadě ) sloučeniny obecného vzorce IV vyrobí alkylací sloučenin obecného vzorce V kde X představuje odštěpítelnou skupinu, zejména atom halogenu, methylsulřonyloxyskupinu nebo fenylsulfonyloxyskupinu, a popř‘í'paďě“s'e' 1 1 '' * tg' sloučeniny' obecného vzorce··!, -V- -nebo IV převedou·-na·-·..... --\· “ νΛ jejich pyridin-N-oxidy (obecného vzorce I' nebo VI)
CZ943324A 1993-12-30 1994-12-28 Substituted amides of heterocyclic carboxylic acids, process of their preparation and their use as medicaments CZ332494A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934344958 DE4344958A1 (de) 1993-12-30 1993-12-30 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19944439935 DE4439935A1 (de) 1994-11-09 1994-11-09 Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ332494A3 true CZ332494A3 (en) 1996-07-17

Family

ID=25932646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ943324A CZ332494A3 (en) 1993-12-30 1994-12-28 Substituted amides of heterocyclic carboxylic acids, process of their preparation and their use as medicaments

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5620995A (cs)
EP (1) EP0661269B1 (cs)
JP (1) JP4306812B2 (cs)
KR (1) KR950017970A (cs)
CN (1) CN1126203A (cs)
AT (1) ATE150749T1 (cs)
AU (1) AU697015B2 (cs)
CA (1) CA2138929A1 (cs)
CZ (1) CZ332494A3 (cs)
DE (1) DE59402222D1 (cs)
DK (1) DK0661269T3 (cs)
ES (1) ES2102132T3 (cs)
GR (1) GR3023635T3 (cs)
HK (1) HK1006841A1 (cs)
IL (1) IL112173A0 (cs)
MY (1) MY131657A (cs)
NO (1) NO302470B1 (cs)
NZ (1) NZ270267A (cs)
PL (1) PL306590A1 (cs)
RU (1) RU94045141A (cs)
SG (1) SG48088A1 (cs)
TW (1) TW406076B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19650215A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69840647D1 (de) * 1997-04-22 2009-04-23 Curator Of The University Of M Konjugate aus peptiden, die liganden von gastrinrezeptoren sind
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6306839B1 (en) 1998-09-16 2001-10-23 Dow Agrosciences Llc 2-methoxyimino-2-(pyridinyloxymethyl) phenyl acetamides with (derivatised) hydroxyalkyl derivatives on the pyridine ring
US6355660B1 (en) 1999-07-20 2002-03-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
EP1516875A1 (en) 1999-07-20 2005-03-23 Dow AgroSciences LLC Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
US20020177578A1 (en) 1999-07-20 2002-11-28 Ricks Michael J. Fungicidal heterocyclic aromatic amides and their compositions, methods of use and preparation
PL206415B1 (pl) 1999-07-20 2010-08-31 Dow Agrosciences Llc Heterocykliczny amid aromatyczny, kompozycja grzybobójcza heterocyklicznego amidu aromatycznego oraz sposób zwalczania lub zapobiegania zakażeniom grzybami
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
ES2414706T3 (es) 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
CN101664552B (zh) * 2001-12-06 2013-04-10 法布罗根股份有限公司 低氧诱导因子(HIF)α的稳定化
US8124582B2 (en) * 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US7226577B2 (en) * 2003-01-13 2007-06-05 Bracco Imaging, S. P. A. Gastrin releasing peptide compounds
US8420050B2 (en) * 2003-01-13 2013-04-16 Bracco Imaging S.P.A. Gastrin releasing peptide compounds
SI1644336T1 (sl) 2003-06-06 2011-06-30 Fibrogen Inc Heteroarilne spojine, ki vsebujejo duĺ ik in njihova uporaba pri zviĺ anju endogenega eritropoetina
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
BRPI0413324A (pt) * 2003-08-06 2006-10-10 Senomyx Inc receptores de paladar hetero-oligoméricos t1r, linhas de células que expressam os ditos receptores, e compostos de paladar
CN101166745A (zh) 2005-03-02 2008-04-23 菲布罗根有限公司 噻吩并吡啶化合物和其使用方法
WO2006138511A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer
US7928120B2 (en) 2006-01-27 2011-04-19 Fibrogen, Inc. Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof
US7745461B1 (en) 2006-02-27 2010-06-29 Alcon Research, Ltd. Method of treating dry eye disorders
WO2007101204A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
US7588924B2 (en) * 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
KR100934674B1 (ko) * 2006-03-30 2009-12-31 엘지전자 주식회사 비디오 신호를 디코딩/인코딩하기 위한 방법 및 장치
CN101460497A (zh) * 2006-04-04 2009-06-17 菲布罗根有限公司 作为hif调节剂的吡咯并吡啶和噻唑并吡啶化合物
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
EP2097416B1 (en) * 2006-12-18 2012-09-12 Amgen, Inc Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
AU2008241577B2 (en) 2007-04-18 2011-04-07 Amgen Inc. Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase
WO2008130600A2 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Amgen Inc. Quinolones and azaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase
WO2008137060A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Amgen Inc. Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity
EP2155746A2 (en) * 2007-05-04 2010-02-24 Amgen, Inc Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
EP2370422B1 (en) 2008-11-14 2019-06-05 Fibrogen, Inc. Thiochromene derivatives as hif hydroxylase inhibitors
WO2011048611A1 (en) 2009-10-07 2011-04-28 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel fused pyridazine derivatives
TWI500623B (zh) 2009-10-13 2015-09-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd 新穎稠合噻唑及噁唑嘧啶酮
EP2496084B1 (en) 2009-11-06 2015-06-10 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating colitis
US8541430B2 (en) 2009-11-27 2013-09-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Fused thiazolo and oxazolo pyrimidinones
KR20110123657A (ko) * 2010-05-07 2011-11-15 에스케이케미칼주식회사 피콜린아마이드 및 피리미딘-4-카복사미드 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
AR085013A1 (es) * 2011-01-26 2013-08-07 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos y su uso como sustancias farmaceuticas
EP2670750B1 (en) 2011-02-02 2016-09-14 Fibrogen, Inc. Naphthyridine derivatives as inhibitors of hypoxia inducible factor
CA2837560C (en) 2011-06-06 2017-02-14 Akebia Therapeutics Inc. Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer
NO2686520T3 (cs) 2011-06-06 2018-03-17
CN104470899B (zh) 2012-03-09 2017-12-26 菲布罗根有限公司 作为hif羟化酶抑制剂的4‑羟基‑异喹啉化合物
CN107501177B (zh) 2012-07-16 2018-12-07 菲布罗根有限公司 脯氨酰羟化酶抑制剂的晶体形态
US8883823B2 (en) 2012-07-16 2014-11-11 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor
IN2015KN00265A (cs) 2012-07-16 2015-06-12 Fibrogen Inc
NZ708605A (en) 2012-12-24 2016-07-29 Cadila Healthcare Ltd Novel quinolone derivatives
CA2899024C (en) 2013-01-24 2022-01-04 Fibrogen, Inc. Crystalline forms of {[1-cyano-5-(4-chlorophenoxy)-4-hydroxy-isoquinoline-3-carbonyl]-amino}-acetic acid
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
ES2934361T3 (es) 2017-05-09 2023-02-21 Kind Pharmaceutical Derivados de indolizina y aplicación de los mismos en medicina
CN107417605A (zh) * 2017-08-02 2017-12-01 江苏艾立康药业股份有限公司 作用于脯氨酰羟化酶的吡啶衍生化合物
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
WO2019223764A1 (zh) * 2018-05-24 2019-11-28 苏州盛迪亚生物医药有限公司 一种用于制备炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的方法
US20220264877A1 (en) * 2019-07-05 2022-08-25 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal picolinamide derivatives
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN112979541B (zh) * 2019-12-17 2022-11-11 浙江大学 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用
JP2023537611A (ja) * 2020-08-14 2023-09-04 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド Ｐｈｄ阻害剤化合物、組成物、及び使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
TW352384B (en) * 1992-03-24 1999-02-11 Hoechst Ag Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
AU697015B2 (en) 1998-09-24
DE59402222D1 (de) 1997-04-30
EP0661269B1 (de) 1997-03-26
US5620995A (en) 1997-04-15
PL306590A1 (en) 1995-07-10
KR950017970A (ko) 1995-07-22
SG48088A1 (en) 1998-04-17
JP4306812B2 (ja) 2009-08-05
HK1006841A1 (en) 1999-03-19
EP0661269A1 (de) 1995-07-05
NO302470B1 (no) 1998-03-09
ES2102132T3 (es) 1997-07-16
NO945084L (no) 1995-07-03
CA2138929A1 (en) 1995-07-01
IL112173A0 (en) 1995-03-15
RU94045141A (ru) 1996-10-10
TW406076B (en) 2000-09-21
ATE150749T1 (de) 1997-04-15
JPH07242635A (ja) 1995-09-19
MY131657A (en) 2007-08-30
CN1126203A (zh) 1996-07-10
NZ270267A (en) 1997-03-24
GR3023635T3 (en) 1997-08-29
AU8179094A (en) 1995-07-06
DK0661269T3 (da) 1997-10-13
NO945084D0 (no) 1994-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ332494A3 (en) Substituted amides of heterocyclic carboxylic acids, process of their preparation and their use as medicaments
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0650961B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0765871B1 (de) Substituierte Chinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Prolyl-4-hydroylase Inhibitoren
US5610172A (en) Sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides and pyridine-n-oxides which are useful as pharmaceuticals
US5620996A (en) Sulfonamidocarbonyl pyridine-2-carboxesteramides and their pyridine-N-oxide compounds and their use as pharmaceuticals
SK280884B6 (sk) Amidy sulfónamido- a sulfónamidokarbonylpyridín-2-karboxylových kyselín a ich pyridín-n-oxidy, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiv a liečivo s ich obsahom
EP0911340A2 (de) Substituierte Isochinolin-3-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0533130A1 (de) 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
EP0673930A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DK168008B1 (da) Pyridin-2,4- og -2,5-dicarboxylsyrediamid-derivater, deres fremstilling og laegemidler indeholdende dem
JPH05255261A (ja) 置換ピリジンｎ−オキシド、その製造法およびその使用
EP1470108B1 (en) 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers
DE4439935A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19504226A1 (de) Substituierte Chinoxaline, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20040006110A1 (en) 1,4-dihydropyridine and pyridine compounds as calcium channel blockers
DE19536263A1 (de) Substituierte Chinolin-2-carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4344958A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337270A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410881A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
HU208528B (en) Process for producing pyridine-2,4- and 2.5-dicarboxylic acid-diamides and pharmaceutical compositions containing them
DE4337271A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4433928A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0673929A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic