NO312365B1 - Substituerte isokinolin-3-karboksylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling av legemiddel - Google Patents
Substituerte isokinolin-3-karboksylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling av legemiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO312365B1 NO312365B1 NO19984877A NO984877A NO312365B1 NO 312365 B1 NO312365 B1 NO 312365B1 NO 19984877 A NO19984877 A NO 19984877A NO 984877 A NO984877 A NO 984877A NO 312365 B1 NO312365 B1 NO 312365B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chlorine
- formula
- hydrogen
- alkoxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 8
- KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)N)=CC2=C1 KKSZSACCVDIWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 63
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 61
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- -1 (CrC8)-Alkoxy Chemical compound 0.000 claims description 44
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 claims description 25
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 claims description 25
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 25
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000036570 collagen biosynthesis Effects 0.000 claims description 11
- 125000004428 fluoroalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- WAYDNPKLQYUNMN-UHFFFAOYSA-N 2-[(8-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC=C21 WAYDNPKLQYUNMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N n-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinolin-3-yl)carbonyl]glycine Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 OUQVKRKGTAUJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 66
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 14
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 3
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 3
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- WDEHYUGVPBGBKG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)NCCO)N=C(Cl)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 WDEHYUGVPBGBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZURRDUNVQLWGD-UHFFFAOYSA-N 2-(isoquinoline-3-carbonylamino)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)NCC(=O)O)=CC2=C1 PZURRDUNVQLWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNZIXZKBJVFYAO-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC1=C(C(=O)NCC(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 UNZIXZKBJVFYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMGLJIONQYQLDO-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-bromo-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC=C21 GMGLJIONQYQLDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWCWDNMHZACKBG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(O)=C21 SWCWDNMHZACKBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTAHQCRCBHEGRP-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;pentyl 2-aminoacetate Chemical compound CCCCCOC(=O)CN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 XTAHQCRCBHEGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYDSZOMEGWSBR-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 UCYDSZOMEGWSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical class ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical class ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOUIZPVSCBNJGU-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)=CC2=C1 QOUIZPVSCBNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKJMMOXAZPSGCV-UHFFFAOYSA-N 1,6,7-trichloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C21 QKJMMOXAZPSGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1CCNC1=O NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZLVYXBBRWFZAO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 XZLVYXBBRWFZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMQVYDQPAAUUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 DMQVYDQPAAUUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQUWSEIVZVDLTP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 QQUWSEIVZVDLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZLZQOQPCKJCRG-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 JZLZQOQPCKJCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POWGLHFKMJBSGU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 POWGLHFKMJBSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSZZFWDZRMHSW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 HCSZZFWDZRMHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYBEOBLHWJCQS-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-6-methoxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NCCO)=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 SSYBEOBLHWJCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAGHQTCGZORZNW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NCCO)=C(O)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 OAGHQTCGZORZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNSTUXSSXJDMF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)-7-methoxyisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)NCCO)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 SCNSTUXSSXJDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWMAIKNSCFJKC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC(Cl)=C21 OBWMAIKNSCFJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNFXYPFSYJCDF-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-isoquinolin-3-one Chemical class C1=CC=CC2=C(O)NC(=O)C=C21 QFNFXYPFSYJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical class CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 1
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 1
- RDTNFSCBOQXEJP-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,6,7-trichloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C21 RDTNFSCBOQXEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMCCXFZTYPBOF-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)C2=CC(OC)=CC=C21 ALMCCXFZTYPBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWPJTOGINUXKL-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RYWPJTOGINUXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPXOYMIEKORSO-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-chloro-4-hydroxy-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound ClC1=NC(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)C2=CC(OC(C)C)=CC=C21 UZPXOYMIEKORSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGRAOZQKMSXCB-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-chloro-4-hydroxy-7-methoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC1=C(C(=O)NCC(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OC)=CC=C21 BAGRAOZQKMSXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMKFGLDVALULFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-chloro-4-hydroxy-7-phenylmethoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 NMKFGLDVALULFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=NC=CC=C1O IZQMRNMMPSNPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGXHWDZYKXRJD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxy-7-pentan-3-yloxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC1=C(C(=O)NCC(O)=O)N=CC2=CC(OC(CC)CC)=CC=C21 YHGXHWDZYKXRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYGHHXAKZXTJLC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxy-8-methoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=NC=C2C(OC)=CC=CC2=C1O FYGHHXAKZXTJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBRULBKZTAFDNR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC=C21 MBRULBKZTAFDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXUHGNNQZICILZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)NCC(O)=O)=C(O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 AXUHGNNQZICILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWUMPJUJWPWEIN-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC1=C(C(=O)NCC(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 KWUMPJUJWPWEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIMCYUKMFLGQFB-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetic acid Chemical compound OC1=C(C(=O)NCC(O)=O)N=CC2=CC(OCCCC)=CC=C21 IIMCYUKMFLGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGBDFWRGNYXLLS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-hydroxy-7-(trifluoromethoxy)isoquinoline-3-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC=C21 LGBDFWRGNYXLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOESKODUGDISTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[7-(difluoromethoxy)-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=C(OC(F)F)C=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)O)=NC=C21 WOESKODUGDISTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050451 2-oxoglutarate 3-dioxygenase proline Proteins 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropan-1-amine Chemical compound CCOCCCN SOYBEXQHNURCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJRZBEQOJNIDPD-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpyridine-2-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=NC=CC=C1S NJRZBEQOJNIDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUUISYOFVWYPL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methoxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=C2C(OC)=CC=CC2=C1O UHUUISYOFVWYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDANCITUOADILO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC=C21 SDANCITUOADILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C(O)=O MWRVRCAFWBBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNBYXZSJMRSFG-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyphthalic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 CUNBYXZSJMRSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYRQEOFQNPXFC-UHFFFAOYSA-N 6-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(O)=O)=C(O)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 HUYRQEOFQNPXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQJVJMXAAEHEX-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1-chloro-4-hydroxy-n-(2-hydroxyethyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC1=C(C(=O)NCCO)N=C(Cl)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 RZQJVJMXAAEHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCWNHFAYQKMGS-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=C(Cl)C2=CC(OCCCC)=CC=C21 AJCWNHFAYQKMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEGQCIVDBSEEI-UHFFFAOYSA-N 7-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)N=CC2=CC(OCCCC)=CC=C21 GBEGQCIVDBSEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGDUKFNWEWOYEU-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=NC=C21 MGDUKFNWEWOYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005590 Gabriel-Colman reaction Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018399 Prolyl 3-hydroxylases Human genes 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 231100000644 Toxic injury Toxicity 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940093740 amino acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KIFOQENPNRUACJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(6-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound OC=1C2=CC(OCCCC)=CC=C2C(Cl)=NC=1C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KIFOQENPNRUACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPROSQZGDWFAO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[(6-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound OC=1C2=CC(OCCCC)=CC=C2C=NC=1C(=O)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VEPROSQZGDWFAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UQSZLHVTVSIFAH-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 UQSZLHVTVSIFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDXQWCURJCOPV-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 CDDXQWCURJCOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTTOIJRFUPNDPC-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-6-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KTTOIJRFUPNDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTDYOVRYFDQEI-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-methoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 UMTDYOVRYFDQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZVGESDLKLBMM-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-phenylmethoxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 UUZVGESDLKLBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDZCAWAZNBCIEU-UHFFFAOYSA-N butyl 1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC(C)C)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 NDZCAWAZNBCIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHWMJUIJOLEPI-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-1-oxo-6-phenylmethoxy-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IOHWMJUIJOLEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZEOWVJDUBPYMS-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-1-oxo-7-phenylmethoxy-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 BZEOWVJDUBPYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWQZGNFNLBVWNZ-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-6-methoxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(O)=C21 YWQZGNFNLBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWQVIPGFYFHCU-UHFFFAOYSA-N butyl 4-hydroxy-7-methoxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 RZWQVIPGFYFHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLNLQSOLNGTJU-UHFFFAOYSA-N butyl 6-butoxy-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCC)C=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 LGLNLQSOLNGTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFDPGJILICPRQO-UHFFFAOYSA-N butyl 6-butoxy-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC=C21 UFDPGJILICPRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHASDIAVIWBHBQ-UHFFFAOYSA-N butyl 7-butoxy-1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCC)C=CC2=C(O)C(C(=O)OCCCC)=NC(Cl)=C21 KHASDIAVIWBHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWVULIEDXTABJ-UHFFFAOYSA-N butyl 7-butoxy-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCCCOC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCCCC)NC(=O)C2=C1 WAWVULIEDXTABJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N dehydroglycine Chemical compound OC(=O)C=N TVMUHOAONWHJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- SJVDCHZKACYUDI-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-propan-2-yloxybenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(C)C)C=C1C(=O)OCC SJVDCHZKACYUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UVTPTBQGLUKEIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1-chloro-4-hydroxy-6-phenylmethoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound C=1C2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OCC)=NC(Cl)=C2C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 UVTPTBQGLUKEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000013003 healing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000208 hepatic perisinusoidal cell Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- NZSBEZMTLFUYJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1,6,7-trichloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(Cl)=C21 NZSBEZMTLFUYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLXQWPJRSUMFT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)OC)=NC(Cl)=C21 JCLXQWPJRSUMFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSBCFXSFAXTIV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OC)=NC(Cl)=C21 BPSBCFXSFAXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAIQLNIIAIHIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(8-chloro-4-hydroxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OC)=NC=C21 SNAIQLNIIAIHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOURGLFWVLLAPY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)NC(=O)C2=C1 JOURGLFWVLLAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMQGVBYZDZCNKC-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dichloro-4-hydroxy-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2C(O)=C(C(=O)OC)NC(=O)C2=C1 WMQGVBYZDZCNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWDCBYBOHQWCKS-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoacetyl)-3-hydroxyquinoline-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)NC(=O)CN)=NC2=C1 KWDCBYBOHQWCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAKZRUKCFYOPF-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C=NC(C(=O)NCCO)=CC2=C1 IXAKZRUKCFYOPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 125000001190 organyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NWNGDHADXSESGZ-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-[(1-chloro-4-hydroxy-6-methoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OCCCCC)=NC(Cl)=C21 NWNGDHADXSESGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDEMTXKOSYZTHN-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-[(1-chloro-4-hydroxy-7-methoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OCCCCC)=NC(Cl)=C21 SDEMTXKOSYZTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKTWQRFIHHMWGI-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-[(1-chloro-4-hydroxy-7-phenylmethoxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound C1=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OCCCCC)=NC(Cl)=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 HKTWQRFIHHMWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYFQFSFYDOUOGM-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-[(1-chloro-4-hydroxy-7-propan-2-yloxyisoquinoline-3-carbonyl)amino]acetate Chemical compound C1=C(OC(C)C)C=CC2=C(O)C(C(=O)NCC(=O)OCCCCC)=NC(Cl)=C21 OYFQFSFYDOUOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000352 storage cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
Foreliggende vedrører substituerte isokinolin-3-karboksylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling av inhibitorer av prolyl-4-hydroksylase og deres anvendelse til fremstilling av legemiddel for behandling av fibrotiske sykdommer.
Forbindelser som inhiberer enzymet prolylhydroksylase bevirker en meget selektiv hemming av kollagenbiosyntesen ved påvirkning av de kollagenspesifikke hydroksyleringsreaksjonene. Under deres forløp hydroksyleres proteinbundet prolin eller lysin ved hjelp av ensymene prolyl- hhv. lysylhydroksylase. Dersom denne reaksjonen hindres ved inhibitorer så oppstår et ikke funksjonsdyktig, under hydroksylert kollagenmolekyl, som bare i liten mengde kan avgis fra cellen inn i det ekstracellulære rommet. Det underhydroksylerte kollagenet kan dessuten ikke bygges inn i kollagenmatriksen og nedbrytes meget lett proteolyttisk. Som følge av disse effektene reduseres totalt mengden av det ekstracellulært lagrede kollagenet.
Inhibitorer av prolylhydroksylase er derfor egnede stoffer ved behandling av sykdommer hvori avleiringen av kollegenet i betydelig grad bidrar til sykdomsbildet. Hertil hører blant annet fibrose i lunge, lever og hud (skleroderma og arrdannelser etter forbrenninger, skader og kirurgiske inngrep) samt aterosklerose.
Det er kjent at ensymet prolylhydroksylase hemmer ved hjelp av pyridin-2,4- og -2,5-(1984) 239-245). Disse forbindelsene er imidlertid i cellekulturen bare virksomme i meget høy konsentrasjon som hemmestoffer (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625 til 633).
Også promedikamenter av pyridin-2,4(5)-dikarboksylater er kjente. Disse er beskrevet i EP-A-0590520 og EP-A-0562512.
N-oksalylglysiner som inhibitorer av prolyl-4-hydroksylasen er kjente fra J. Med. Chem. 1992, 35, 2652 til 2658 (Cunliffe et al.), og EP-A-0457163 (Baader et al.).
3-hydroksypyridin-2-karboksylsyre-N-(karboksymetyl)amid er kjent fra G. Yolles et al. i: Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 8, 2252 til 2259.
N-(4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glysin og N-((7-brom-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glysin er kjente fra Biochem. Soc. Trans. 1991,19, 812 til 815 (Franklin et al.), hvor ved i tilfellet N-((4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glysin in vivo aktiviteten på kollagenbiosyntesen er svak. Også hydroksykinolinkarboksyl-syreglycylamider er her kjente. I T.J. Franklin i «Therapeutic Approaches to Organ Gibrosis», Int. J. Biochem. Cell. Biol., 1997, bind 29, nr. 1, 79-89 rapporteres i tilfellet av N-((7-brom-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin ved siden av in vivo hemmingen av kollagenbiosyntesen en toksisk virkning på leveren (steatose) på rotter.
IEP-A-0661269 beskrives substituerte heterocyklisk karboksylsyreamider og deres anvendelse som inhibitorer av prolyl-4-hydroksylase og som hemmestoffer av kollagenbiosyntesen.
Følgelig bestod den oppgave å søke etter sterkere virksomme inhibitorer av prolylhydroksylaser. Videre bestod den oppgaven å søke etter virksomme inhibitorer av prolylhydroksylase som ikke bevirker steatose.
Det er nå funnet at nye isokinolin-3-karboksylsyreamider overraskende er sterke prolyl-4-hydroksylaseinhibitorer som ikke bevirker steatose.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilsvarer formelen I
hvori
R<1> betyr klor
R<2> betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, klor,
benzyloksy eller fluoralkoksy med formelen
med
x = 0 og 1,
f=l-5og
g = 1 til (2f+l),
R betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, fluor, klor,
benzyloksy, eller
fluoralkoksy med formel
hvori x, f og g er som definert ovenfor;
R<4> og R<5> betyr hydrogen, fluor, klor, brom,
Ci-C5-alkoksy;
L betyr COOH eller CH2OH
innbefattende de fysiologisk virksomme saltene.
Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
R<1> betyr klor,
R<2> betyr hydrogen, (Ci-C8)-alkoksy, klor eller fluoralkoksy med formelen
med
x = 0og 1,
f = 1 - 5, og
g = 1 til (2ffl),
R<3> betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, fluor, klor, benzyloksy eller fluoralkoksy med formelen
hvori x, f og g er som definert ovenfor;
R<4> betyr hydrogen, fluor eller klor;
R<5> er hydrogen.
Foretrukket er videre forbindelser med formelen I, hvori
R<1> betyr klor
R<2> betyr hydrogen, (Ci-C5)-alkoksy, klor, benzyloksy, fluoralkoksy med x=0, f=l, R<3> betyr hydrogen, (Ci-C5)-alkoksy, klor, benzyloksy,
R<4> betyr hydrogen, klor,
R<5> er hydrogen.
og slike, hvori
R<1> betyr klor,
R<2> betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, klor, benzyloksy,
R<3> betyr hydrogen, (Ci-C8)-alkoksy, fluor, klor, benzyloksy, R<4> betyr hydrogen, klor,
R<5> er hydrogen.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
R<1> betyr klor,
R<2> betyr (Ci-Cg)-alkoksy, klor, benzylosky, og R<3>, R<4> og R<5> betyr hydrogen,
eller hvori
R<1> betyr klor,
R<2> betyr hydrogen eller klor,
R<3> betyr (Ci-Cg)-alkoksy, klor, benzylosky, og
R<4> og R5 betyr hydrogen,
eller hvori
R<1> betyr klor,
R<2> og R<3> betyr hydrogen eller klor,
R<4> betyr (Ci-C5)-alkoksy, klor, og R<5> betyr hydrogen.
Spesielt foretrukket er videre forbindelser med formel I, hvori
R<1> betyr klor
R betyr (C]-C6)-alkoksy eller benzyloksy,
R<3>, R<4> og R<5> betyr hydrogen,
eller hvori
R<1> betyr klor,
R betyr hydrogen,
R<3> betyr (Ci-C6)-alkoksy eller benzyloksy, og
R<4> og R<5> betyr hydrogen.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori
R<1> betyr klor,
R<2> betyr (C i -C6)-alkoksy, og
R<3>, R<4> og R<5> betyr hydrogen,
eller hvori
R<1> betyr klor,
R betyr hydrogen,
R<3> betyr (d-C6)-alkoksy, og
R<4> og R<5> betyr hydrogen.
Helt spesielt skal nevnes: N-(( 1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin,
N-((8-klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin,
N-(( 1 -klor-4-hydroksy-7-((2-propyl)oksy)isokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin,
N-((4-hydroksy-7-(2-propyl)oksy)isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin.
Videre bestod den oppgave å søke etter virksomme inhibitorer av prolylhydroksylase som er leverselektive.
Det er nå funnet at nye isokinolin-3-karboksylsyre-N-(2-hydroksyetyl)amider med formel Ia, er alkohol-promedikamenter av de tilsvarende forbindelsene med formel I.
Promedikamenforbindelsene med formel Ia ifølge oppfinnelsen oksyderes i levende organismer (in vivo) og i isolert organ (perfunder lever, in vitro) til forbindelser med formel I. Omdanningen av forbindelsen med formel I finner fortrinnsvis sted i leveren, hvor ved en leverselektiv hemming av prolyl-4-hydroksylase og kollagenbiosyntesen oppnås.
Etter tilførsel av forbindelsene med formel Ia bevirker de in vivo og in vitro observerbar hemming av propyl-4-hydroksylase, hvor ved forbindelsene med formel I dannes. Disse forbindelsene inhiberer prolyl-3-hydroksylase og fører derfor til en hemning av kollagenbiosyntesen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen tilsvarer formel Ia
hvori
R<1> betyr klor
R<2> betyr hydrogen, (Ci-C8)-alkoksy, klor,
benzyloksy eller fluoralkoksy med formelen
med
x = 0og 1,
f=l-5og
g = 1 til (2f+l),
R<3> betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, fluor, klor,
benzyloksy, eller
fluoralkoksy med formel
hvori x, f og g er som definert ovenfor;
R<4> og R<5> betyr hydrogen, fluor, klor, brom,
(Ci-Cs-alkoksy;
L betyr COOH eller CH2OH
innbefattende de fysiologisk virksomme saltene.
Foretrukket er forbindelser med formel Ia, hvori
R<1> betyr klor,
R2 og R<3> betyr hydrogen eller (Ci-C4)-alkoksy, og R4 og R<5> betyr hydrogen.
Spesielt foretrukket er forbindelser med formel Ia, hvori
R<1> betyr klor,
R<2> betyr (d-C6)-alkoksy, og
R<3>, R<4> og R<5> betyr hydrogen,
eller hvori
R<1> betyr klor,
R<2> betyr hydrogen,
R<3> betyr (Ci-C6)-alkoksy, og
R<4> og R<5> betyr hydrogen.
Helt spesielt skal nevnes: l-klor-4-hydroksy-7-((2-propyl)oksy)isokinolin-3-karboksylsyre-N-(2-hydroksyetyl)amid.
Oppfinnelsen omfatter videre saltene av forbindelser med generelle formler I og Ia.
Saltdannelsen med basiske reagenser kan foregå en eller to ganger for de sure gruppene av forbindelser med formel I og Ia, dvs. på restene R<1>, R<2,><R3,> R<4> og R<5> og/eller på den sure fenoliske OH-gruppen, spesielt på den fenoliske OH-gruppen.
Reagenser som kommer til anvendelse er eksempelvis alkoholater, hydroksyd, karbonater, hydrogenkarbonater, hydrogenfosfater og/eller metallorganyler av alkali- og jordalkalielementer, elementene fra 3. og 4. hovedgruppe av det periodiske systemet og elementene av overgangsmetallene.
Aminer, eventuelt substituert 1 til 3 ganger med (Ci-C8)-hydroksyalkyl, (Ci-C4)-alkoksy-(Ci-C8)-alkyl, fenyl, benzyl eller (Ci-Cg)-alkyl, som kan være substituert 1 til 3 ganger med hydroksy eller (Q-C^-alkoksy, eksempelvis trometan (tris-buffer), 2-aminoetanol, 3-aminopropanol, hydroksylamin, dimetylhydroksylamin, 2-metoksy-etylamin, 3-etoksypropylamin, og
basiske aminosyrer og -derivater, som aminosyreestere, histidin, arginin og lysin og deres derivater, samt
legemidler som inneholder en basisk gruppe, som eksempelvis amilorid, verapamil og betablokkere.
Oppfinnelsen omfatter videre promedikamenter til forbindelsene med formel (I) som bevirker en hemning av kollagenbiosyntesen in vivo ved frigivelse av forbindelsen med formel I eller deres salter.
Endelig omfatter oppfinnelsen også promedikamenter som in vivo ved frgivelse av forbindelse med formel I eller deres salter bevirker en inhibitorisk virkning på prolylhydroksylase.
Promedikamentgrupperinger er kjemiske grupper som in vivo
omdannes til karboksylatgrupper av forbindelser med formel I og/eller kan avspaltes fra amid-N-atom og/eller
kan omdannes til en kinolinring.
Promedikamentgruppene som kommer i betraktning er kjente for fagmannen.
Spesielt skal følgende promedikamentgrupperinger nevnes:
for karboksylatgruppen ester-, amid-, hydroksymetyl- og aldehydgrupper og deres derivater, for kinolin-N-atomet N-oksyder og N-alkylderivater.
Oppfinnelsen vedrører anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et preparat for inhibering av kollagenbiosyntesen.
Oppfinnelsen vedrører anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et preparat for inhibering av kollagenbiosyntesen.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsen med formel I samt de fysiologisk godtagbare saltene for fremstilling av et legemiddel mot fibrotiske sykdommer.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med formel I samt de fysiologisk godtagbare saltene for fremstilling av et legemiddel mot fibrotiske sykdommer i lever, nyre, lunge og på huden.
Endelig vedrører oppfinnelsen forbindelsene med formel I for anvendelse som legemiddel.
Spesielt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et preparat som fibrosuppressiva.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med formel Ia samt de fysiologisk godtagbare saltene for fremstilling av et legemiddel mot fibrotiske sykdommer i leveren.
Forbindelsene med formel I hhv Ia med 4-merkapto er likeledes virksomme inhibitorer av prolyl-4-hydroksylasen. De tilsvarende 3-merkapto-pyridin-2-karboksylsyreamidene er kjente fra EP-A-0661269 (HOE 93/F 437K).
Videre vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I.
Fremstillingen av forbindelsene med formel I foregår ved at
1 .i) kinolin-2-karboksylsyrer med formel II omsettes med aminoesterene med formel III til amidesterene med formel IV, og
1 .ii) forbindelsene med formel I settes fri fra deres estere med formel IV.
I formlene ovenfor har R betydningen H, (Ci-Cg)-alkyl eller benzyl.
4-hydroksygruppen av forbindelser med formel II kan derved også foreligge beskyttet. Egnede beskyttelsesgrupper (PG = Protecting Groups) som er kjente for fagmannen, er spesielt benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, alkyl, metoksymetyl (MOM), metyltio, benzyloskymetyl (BOM), t-butyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl (MEM) og tetrahydropyranyl (THP).
Ytterligere beskyttelsesgrupper og betingelsene for deres avspaltning (overføring av forbindelser med formel V til forbindelsen med formel I) er beskrevet av Theodoro W. Greene, Peter G.M. Wuts i «Protective Groups in Organic Synthesis», andre utgave 1991, John Wiley, kapittel 2 og 3, sidene 10 til 174.
Egende fremgangsmåter for amiddannelse (omsetning Li) er fremgangsmåtene med karboksylaktivering og de fra peptidkjemien kjente kondensasjonsreaksjonene.
Som reagenser for karboksylsyreaktivering kan de for fagmannen kjente stoffene, som tionylklorid, oksalylklorid, pivaloylklorid, klormaursyreesterderivater og N,N'-karbonyldimidazol finne anvendelse. De aktiverte derivatene av forbindelser med formel II omsettes etter fremstilling in situ med amidderivatene med formel III.
Et egnet kondensasjonsmiddel er eksempelvis kombinasjonen av N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1 -hydroksy-1 H-benzotriazol, (benzotriazol-1 -yloksy)-tripyrrolidinfosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP) og N-etylmorfolin.
Egnede oppløsningsmidler er diklormetan, tetraklormetan, butylacetat, etylacetat, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetonitril, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, nitrometan og/eller pyridin.
Substituerte 4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyrer hhv. deres estere med formel II (Ila og Hb) er tilgjengelig fra tilsvarende 4-hydroksy-l(2H)-isokinolon-3-karboksylsyreestere med formel V.
I formlene ovenfor har R betydningen H, (Ci-Cg)-alkyl eller benzyl.
De substituerte 4-hydroksy-l(2H)-isokinolon-3-karboksylsyreesterene med formel V er fremstillbare ved følgende fremgangsmåter: 1. ved omsetning av ftalsyreanhydrider med isocyaneddiskyreestere/DBU og sur isomerisering av isolerte 1,3 oksazoler, som beskrevet i M. Suzuki et al., Synthesis 1978, 461 og K. Nunami, M. Suzuki. Chem. Pharm Bull 27, 1373
(1979),
eller
2. ved alkoholatkatalysert omleiring av ftalimidoacetater av formel VI til hydroksyisokinolonestere (Gabriel-Colman-omleiring) som eksempelvis beskrevet i L.R. Caswell, P.C. Atkinson, J. Heterocycl. Chem. 1966,328; ibid, 1968, 865; ibid, 1973,407.
I formlene ovenfor har R betydningen H, (Ci-Cg)-alkyl eller benzyl.
For fremstilling av forbindelsene med formel Ia omsettes forbindelsene med formlene Ila eller Hb med 2-aminoetanol.
Forbindelsene med formlene I og Ia er inhibitorer av prolyl-4-hydroksylase. Hemningen av dette enzymet ble bestemt som beskrevet av Kaule og Gunzler i Annal. Biochem. 184, 291 til 297(1990).
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formler I og Ia har videre verdifulle farmakologiske egenskaper og viser spesielt antifibrotisk virksomhet.
Den antifibrotiske virkningen kan bestemmes i modellen med karbontetrakloridindusert leverfibrose. For dette formålet behandles rotter med CCU (1 ml/kg) - oppløst i olivenolje - to ganger ukentlig. Stoffet som skal undersøkes administreres daglig, eventuelt sågar to ganger daglig per os eller intraperitonealt - oppløst i et egnet godtagbart oppløsningsmiddel. Graden av leverfibrose bestemmes histologisk og andelen kollagen i levere per hydroksyprolinbestemmelse - analyseres som beskrevet av Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967)). Aktiviteten av fibrogenesen kan bestemmes ved radioimmunologisk bestemmelse av kollagenfragmenter og prokollagenpeptider i serum. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er i denne modellen virksomme i konsentrasjon 1 til 100 mg/kg.
Kontrolldyr:
I direkte sammenligning til ubehandlede dyr økte hydroksyprolininneholdet av leveren ved behandling med karbontetraklorid etter 4 uker (to ganger tilførsel per uke) med 200%. Målingen av hemningen av hydroksyprolinbindingen ved hjelp av forsøksstoffene relateres til dette nivået.
Stofftilførsel:
For dette formålet ble forsøksdyr 2 uker behandlet bare med karbontetraklorid, deretter de neste 2 ukene med karbontetraklorid og forsøksstoff. Forsøksstoffene ble anvendt 2-ganger per dag i den angitte total mengden intraperitonealt.
Resultater:
Aktiviteten av fibrogenesen kan bestemmes ved radioimmunologisk bestemmelse av det N-terminale propeptidet av kollagan type-III eller det N- hhv. C-terminale tverrbindingsdomene av kollagen-type-IV (7s-kollagen hhv. type-IV-kollagen NCi) i serum.
For dette formålet ble hydroksyprolin-, prokollagen-III-peptid-, 7s-kollagen- og type-IV-kollagen-NC-konsentrasjonene målt i leveren av
a) ubehandlede rotter (kontroll)
b) rotter som var administrert karbontetraklorid (CCU-kontroll)
c) rotter som først ble administrert CCU og deretter i en forbindelse ifølge oppfinnelsen
(denne forsøksmetoden beskrives av Rouiller, C, «experimental toxic injury of the
liver» i The Liver, C. Rouiller, bind 2, 5. 335 til 476, New York, Academic Press,
(1964).
Videre kan en virksomhet for forbindelsen ifølge oppfinnelsen påvises i følgende systemer.
Hemmevirkning av prolyl-hydroksylaseinhibitorer i kombinert leverperfusj on/enzymanalyse: Levervev omdanner selektivt inaktive proinhibitorer til inhibitorisk aktive prolyl-4-hydroksylasehemmestoffer, hvis virkning hovedsakelig utfolder seg i dette organet. For å undersøke hemmevirkningen av slike aktive proinhibitorer ble forbindelsene anvendt i perfusjonsforsøk på isolert rottelever. Hemmevirkningen ble deretter målt i en prolyl-4-hydroksylaseanalyse.
Fremgangsmåter:
Ikke uthungrede Wistar-hannrotter av kroppsvekt 200-300 gram (Hoe: WISKf(SPF71) ble bedøvet med pentobarbital (5 mg/100 g kroppsvekt i.p.). Etter kanylering av portalvenen ble leveren vasket med 100 ml heparinisert koksaltoppløsning (5 IU/ml) av 37°C i 3 minutter. Væsken forlot leveren gjennom den innsnittede venacava. Deretter ble organet tatt ut, tilknyttet til perfusjonsapparatet og perfundert med 100 ml medium i 2 timer resirkulerende ved en strøm på 30 ml/minutt. For perfusjonen ble det anvendt kreps-ringerbuffer med okseerytrosytter. For dette formålet ble okseblod blandet med en sitratoppløsning 1:1 umiddelbart etter uttak i slakterhuset. Denne blandingen ble sentrifugert i 10 minutter ved 6000 U/minutt og supernatanten ble fjernet. Denne prosessen ble gjentatt en gang med koksaltoppløsning og to ganger med kreps-ringerbuffer. Den endelige perfusjonsoppløsningen inneholdt 33,3% av erytrosyttsedimentet og 66,7% kreps-ringerbuffer (Schimassek, H. Biochem. Z. 336
(1963)460-467).
Sammensetning av de anvendte oppløsningenene:
Perfusjonsapparatur (Ryoo, H. og Tarver, H.P.S.E.B.M. 128 (1968) 760-772):
Det sentrale elementet av apparaturen er en termostatert sylinder med en utagbar plate for lagring av organet. Utaksslangen forlenges og den nedre enden kobles til en peristaltisk pumpe. Før tilbakevending av perfusatet i organbadet ledes det gjennom en glasspiral som tjener som varmaveksler, som holder temperaturen konstant ved 37°C. Ved bunden av sylinderen gassbehandles perfusatet med 70 ml av en CCVCh-blanding (5:95%) per minutt. For å unngå skumdannelse tilsettes det per ml perfusjonsoppløsning 14 (il 0,1 % «Genopol PF-10» oppløsning. Prøver for analyse tas fra perfusatet ved en posisjon før inntreden i den perfunderte organet.
Behandling:
Forsøksstoffene tilsettes til perfusjonsoppløsningen ved tidspunkt t=0 og 60 minutter i konsentrasjoner på i hvert tilfelle 150 ug/ml. Etter 120 minutter perfusjonsvarighet ble det perfusjonsoppløsningen tatt en prøve for analyse.
Enzymanalyse:
Den inhibitoriske aktiviteten av metabolittene som oppstår i leveren under perfusjonen på to timer, ble bestemt i en in vitro analyse av prolyl-4-hydroksylase. Enzymet renset som beskrevet i litteraturen fra 14 dager gamle hønseembryoner (Tuderman, L., Kuutti-Savolainen, E.R. og Kivirikko, K.I., Eur. J. Biochem. 52 (1975) 9-16; Kedersha, N. L og Berg, R.A., Kollagen Rel. Res. 1 (1981) 345-353). Enzymtesten gjennomføres ifølge kaule og Gunzler (Kaule G. og Gunzler, V., Anal. Biochem. 184 (1990) 291-297). Dose-virkningskurvene ble oppnådd ved fortynningsrekker, med utgangspunkt fra den ufortynnede perfusj onsoppløsningen.
Resultater:
Hemning av den hepatiske prolyl-4-hydroksylasen in vivo:
Denne modellen tjener til påvisning av den akutte hemningen av prolyl-4-hydroksylase in vivo. For dette formålet blir rotter av begge kjønn (friske hhv. med indusert leverfibrose) intraperitonealt tilført forsøksstoffet hhv. den tilsvarende bæreren (intraperitoneal, intravenøs, per os) og etter stofftilførsel 14C-L-prolin (250 uCi/kg kroppsvekt). Deretter foregår en intraperitoneal tilførsel av 14C-L-prolin (250 (j.Ci/kg kroppsvekt). Endelig ble blodet fjernet fra dyrene under pentobarbital narkose og leveren ble tatt ut. Rensingen av det hepatiske kollagenet ved pepsinnedbrytning og fraksjonert ammoniumsulfatutfelling foregikk analogt publiserte fremgangsmåter (referanse 1, 2). Det rensede leverkollagenet ble hydrolysen og innholdet av <14>C-hydroksyprolin og <l4>C-prolin ble bestemt ved aminosyreanalyse ved hjelp av ionebyttekromatografi. En hemning av prolyl-4-hydroksylasen fremgår ved en reduksjon av kvosienten <14>C-hydroksyprolin/[<14>C-hydroksyprolin+<14>C-prolin]. Som referansestoff ble det anvendt 2,2'-dipyridyl (Ref. 1: Chojkier, M. 1986. «Hepatocyte collagen production in vivo in normal rats». J. Clin. Invest. 78: 333-339 og Ref. 2: Ogata I., et al. 1991. «Minor contribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fibritic livers». Hepatology 14: 361-367).
Hemning av prolyl-4-hydroksylasen i cellekulturer.
For testingen av prolyl-4-hydroksylasehemmestoffer i cellekulturer anvendes følgende celletyper: Normale humane hydfibrolaster (Normal human ftbrolasts, NHDF), og primære fettlagre av celler fra rottelever (fat storing cells, ref. 2). Til dette dyrkes cellene i nærvær av hemmestoffer. Samtidig blir i denne tiden nysyntetisert kollagen merket metabolisk med 4-<3>H-L-prolin og <14>C-prolin. Innvirkningen av forsøksstoffene på hydroksyleringsgraden av kollagenet bestemmes deretter tilsvarende fremgangsmåten til Chojkier et al. (ref. 3). Som referansestoff anvendes 2,2'-dipyridyl. 1. Blomhoff, R., Berg T. 1990. «Isolation and cultivation of rat liver stellate cells». Methods Enzymol. 190: 59-71 og 2.; Chojkier, M. Peterkofsky, B. Bateman., J. 1980. «A new mefhod-for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-3H]:[1<4>C] proline in collagenase digests». Anal. Biochem. 108: 385-393).
Ved den inntil 6 uker lange kroniske behandlingen av hannrotter (Fischer F344, Sprague Dawley, Wistar) med forbindelsen fra eksempel 9 (N-((l-klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)-karbonyl)glycin, oppløst i vann/NaHC03, tilførsel av 2 x 20 mg/kg i.p./dag) kunne det ikke påvises noen lever-steatoser.
Forbindelsene med formlene I og Ia kan finne anvendelse som medikamenter i form av farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsene eventuelt med farmasøytisk godtagbare bærerstoffer. Forbindelsene kan finne anvendelse som helbredende middel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelsene i blanding med en for den enterale, perkutane lier parenterale tilførselen egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærer, som f.eks. vann, gummi arabikum, gelativer, melkesukker, stivelser, magnesiumstearat, talk, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv.
De kan for dette formålet tilføres oralt i doser på 0,1 til 24 mg/kg/dag, fortrinnsvis 1 til 5,0 mg/kg/dag eller parenteralt i doser på 0,01 til 5 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,01 til 2,5 mg/kg/dag, spesielt 0,5 til 1,0 mg/kg/dag. Doseringen kan i alvorlige tilfeller også forhøyes. I mange tilfeller er imidlertid også lavere doser tilstrekkelig. Disse angivelsene vedrører en voksen person av vekt ca. 75 kg.
Under de i det følgende omtalte eksemplene betegnes forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen som substituerte N-((isokinolin-3-yl)-karbonyl)glyciner. Betegnelsen som substituert isokinolin-3-karboksylsyre-N-(karboksymetyl)amider (isokinolin-3-karboksylsyreglycinamider) er likeledes mulig.
Eksempler
Eksempel 1
N-(( 1 -klor-4-hydroksy-7-((2-propyl)oksy)isokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin
a) 4-(2-propyloksy)ftalsyredietylester
54 g 4-hydroksyftalsyre ble forestret i 1,2 1 etanol og 25 ml conc. svovelsyre i 4
timer under tilbakeløp. Man fikk 60 g (0,252 mol) dietylester som deretter ble omrørt i 250 ml N,N-dimetylacetamid med 37,3 g (0,27 mol) pulverisert kaliumkarbonat i 30 minutter ved 80°C. Ved 40°C ble det tildryppet 25,7 ml (0,26 mol) 2-propyljodid og det ble omrørt i 90 minutter ved 100°C. Etter avkjøling ble det inndampet i vakuum, resten ble brakt til pH 7 i vann med 2 N saltsyre og ekstrahert to ganger med etylacetat. Etter tørking over
magnesiumsulfat og inndamping fikk man 65 g oljeformig råprodukt.
b) 4-(2-propyloksy)ftalsyre
65 g av den ovenstående diesteren ble ved 20°C innført i 400 ml 3N etanolsik
KOH og omrørt i 1 time ved 45°C. Det utfelte K-saltet ble frasuget, oppløst i vann, under avkjøling brakt til pH 1 med konsentrert vandig saltsyre og ekstrahert to ganger med etylacetat. Etter tørking og inndamping av den organiske fasen fikk man 44 g av forbindelsen i overskrifte, frysepunkt 116-118°C.
c) 4-((2-propyloksy)ftaloyl)imino-eddiksyre
44 g (0,2 mol) av den ovenstående dikarboksylsyren ble i 250 ml Dowtherm
blandet med 16 g (0,2 mol) glycin i 1 time ved 200°C badetemperatur i åpen kolbe. Etter avkjøling ble det blandet med 800ml petroliumseter, utfelt harpiks ble opptatt i 400 ml mettet natriumdikarbonatoppløsning, ekstrahert to ganger med etylacetat, den vandige fasen ble brakt til pH 1 med 2N vandig saltsyre, ekstrahert to ganger med diklormetan, den organiske fasen ble tørket og inndampet.
Man fikk 47 g produkt, frysepunkt 120-122°C.
d) 4-((2-propylosky)ftaloyl)iminoeddiksyre-( 1 -butyl)ester
47 g av produktet ovenfor ble omrørt i 600 ml 1-butanol med 9 ml conc.
svovelsyre i 1 time ved tilbakeløp. Etter avkjøling ble inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i 300 ml etylacetat, denne oppløsningen ble ristet med vandig natriumdikarbonatoppløsning, den organiske fasen ble tørket, inndampet og resten (54 g) ble kromatografert med etylacetat (n-heptan) (1:5) på kiselgel. Man fikk 42,4 g produkt, frysepunkt 83-85°C.
e) 4-hydroksy-7-(2-propylosky)-1 (2H)-isokinolin-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester (A) og 4-hydroksy-6-(2-propyloksy)-1 (2H)isokinolin-3-karoksylsyre-( 1 -
butyl)ester (B)
Under nitrogenatmosfære ble 3,2 g (140 mmol)natrium ved 60 - 80°C under omrøring oppløst i 350 ml 1-butanol. Ved 20°C ble det deretter tilsatt 22,3 g (70 mmol) av den ovenstående forbindelsen og det ble omrørt i 45 minutter ved 95°C. Reaksjonsoppløsningen endret farge fra fargeløs til sort, deretter grønn. Etter avkjøling ble oppløsningen innrørt i 300 ml 2N saltsyre, frasuget, resten ble behandlet med 150 ml dietyleter.
Man fikk 11,5 g av produktet (B), frysepunkt 168-170°C. Fra moderlutten fikk man 1,2 g av produkt (A).
Butanolfasen ble tørket, inndampet i vakuum og den oppnådde resten ble brakt til krystallisasjon med dietyleter.
Man fikk 5,2 g av produkt A, frysepunkt 118-123°C.
En adskillelse av isomerene A og B lykkes også i DC med etylacetat på kiselgel:
A: Rf ca. 0,5;B:Rfca. 0,35
f) 1 -klor-4-hydroksy-7-(2-propyloksy)isokinolin-3-karboksylsyre-( 1 butyl)ester
12 g av forbindelsen ovenfor ble oppvarmet i 30 minutter i 120 ml
fosforoksyklorid til koking. Etter opparbeidelse og kromatografi med etylacetat/heptan (1:5) på kiselgel: 7,3 g produkt, frysepunkt 60-62°C.
g) 1 -klor-4-hydroksy-7-(2-propyloksy)-isokinolin-3-karbonsyre
3,7g (11 mmol) av den ovenstående esteren ble oppvarmet tilbakeløpende i 150
ml 2N natronlutt/etanol (1:1) 1 time. Det ble inndampet i vakuum, surgjort, blandet med tetrahydrofuran inntil oppløsningen ble klar, inndampet i vakuum og det utfelte produktet ble frasuget, frysepunkt 139-141°C.
h) N-((l-klor-4-hydroksy-7-(2-propyloksy)isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-pentyl)ester
4,8 g (17 mmol) av den ovenstående isokinolinkarboksylsyren ble i 600 ml diklormetan blandet med 8,9 ml (70 mmol) N-etylmorfolin (NEM), 6,3 g (20 mmol) glycin-(l-pentyl)ester-tosylat, 2,7 g (20 mmol) 1-hydroksy-1H-benztriazol (HOBT) og 8,5 g (20 mmol) N-cykloheksyl-N'-(2-morfolinetyl)-karbodiimid-metyl-p-toluolsulfonat (CMC) og omrørt i 8 dager ved 20°C.
Deretter ble det inndampet i vakuum, resten ble oppløst i etylacetat, ekstrahert med vandig natriumdikarbonatoppløsning. Etylacetatfasen ble restet med 2N vandig saltsyre, deretter med vann, tørket og inndampet.
Man fikk 3,5 g produkt, frysepunkt 70-72°C. Etter behandling med petroliumseter, frysepunkt 73-75°C.
i) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd som følger:
4,6 g (11 mmol) av den ovenstående glycinesteren ble omrørt i 1 time i 100 ml 1,5 metanolisk natronlutt, hvor ved det etter 15 minutter ble dannet et tykt bunnfall. Det ble deretter inndampet i vakuum, resten ble oppløst i vann, utristet en gang med dietyleter, gjort klar med aktiv kull og under avkjøling surgjort med vandig saltsyre.
Man fikk 3,5 g av det fargeløse produktet, frysepunkt 207-208°C.
Eksempel 2
N-((l-klor-4-hydroksy-6-((2-propyl)osky)isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
a) 1 -klor-4-hydroksy-6-(2-propylosky)isokinolin-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester
2,0 g av forbindelse B fra eksempel le) ble omsatt analogt lf) med
fosforoksyklorid. Etter kromatografi med heptan/etylacetat (4:1) på kiselgel ble det isolert 1,5 g produkt. Frysepunkt 116-118°C (fra petroliumseter).
b) 1 -klor-4-hydroksy-6-(2-propyloskyl)isokinolin-3-karboksylsyre
3,3 g av den ovenstående esteren ble forsåpet analogt eksempel lg). Man fikk
2,8 g produkt, frysepunkt 186-188°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran).
c) N-(( 1 -klor-4-hydroksy-6-(2-propylosky)isokinolin-3-l)karbonyl)glycin-( 1 - pentyl)ester
2,8 g (10 mmol) av den ovenstående karboksylsyren ble omsatt analogt eksempel lh) i 48 timer med 3,2 g (20 mmol) glycin-(l-pentyl)ester-tosylat, 6 ml (40 mmol) NEM, 1,35 g (10 mmol) HOBT og 42,4 g (10 mmol) CMC.
Man fikk 1,33 g produkt, frysepunkt 75-77°C (fra petroliumseter).
d) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved at 0,45 g av den ovenstående glycinesteren ved 20°C ble forsåpet i 50 ml 1,5 N metanolisk natronlutt. Etter
inndamping ble produktet brakt til krystallisasjon etter blanding med vandig saltsyre.
Man fikk 0,37 g produkt, frysepunkt 223-225°C.
Forbindelsene i etterfølgende eksemplene 3 til 8 ble oppnådd analogt eksemplene 1 hhv. 2.
Eksempel 3
N(( 1 -klor-4-hydroksy-7-metoksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
a) 4-metoksyftaloyliminoeddiksyre-( 1 -butyl)ester
Frysepunkt 63-64°C (fra petroliumseter)
b) 4-hydroksy-7-metoksy-1 (2H)-isokinolon-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester Frysepunkt 125-127°C (fra dietyleter). Inneholdt ca. 90%. c) 1 -klor-4-hydroksy-7-meotoksyisokinolin-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester Frysepunkt 112°C (fra petroliumseter) d) l-klor-4-hydroksy-7-metoksyisokinolin-3-karboksylsyre Frysepunkt 185°C (fra vandig saltsyre, tetrahydrofuran) e) N-(( 1 -klor-4-hydroksy-7-metoksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin-( 1 -pentyl)ester Frysepunkt 93-94°C (fra petroliumseter) f) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved forsåpning av den ovenstående glycinesteren.
Frysepunkt 231°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran).
Eksempel 4
N-(( 1 -klor-4-hydroksy-6-metoksyisokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin
a) 4-hydroksy-6-metosky-l (2H)-isokinolon-3-karboksylsyre-(l -butyl)ester Frysepunkt 193-195°C (fra vandig saltsyre/ 1-butanol) b) 1 -klor-4-hydroksy-6-metoksyisokinolin-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester Frysepunkt 114-116°C (fra petroliumseter)
c) 1 -klor-4-hydroksy-6-metoksyisokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 174-176°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran)
d) N-((l-klor-4-hydroksy-6-metoksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-pentyl)ester Frysepunkt 109-111°C (fra petroliumseter) e) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved forsåpning av den ovenstående glycinesteren.
Frysepunkt 212-214°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran).
Eksempel 5
N-((7-(( 1 -butyl)oksy)-1 -klor-4-hydroksy-isokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin
a) 4-(( 1 -butyloksy)ftalsyre
b) 4-(( 1 -butyloksy)ftaloylimino)eddiksyre
c) 4-(( 1 -butyloksy)ftaloylimino)eddiksyre-( 1 -butyl)ester
d) 7-( 1 -butyloksy)-4-hydroksy-1 (2H)-isokinolon-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester
Frysepunkt 133-135°C fra (n-heptan/etylacetat (3:2))
e) 7-( 1 -butyloksy)-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester
f) 7-( 1 -butyloksy)-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -karboksylsyre
Frysepunkt 140-142°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran)
g) N-((7-( 1 -butyloksy)-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin-( 1 - butyl)ester
Frysepunkt 78-80°C (fra petroliumseter)
h) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved forsåpning av den overstående glycinesteren.
Frysepunkt 158-160°C (fra etylacetat).
Eksempel 6
N-((6-( 1 -butyl)osky)-1 -klor-4-hydroksy-isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
a) 6-( 1 -butyloksy)-4-hydroksy-1 (2H)-isokinolon-3-karboksylsyre-( 1 -butyl)ester Frysepunkt 160-162°C (fra n-heptan/etylacetat (1:1)) b) 6-( 1 -butylosky)-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -karboksylsyre-( 1 -butylester) Frysepunkt 76-78°C (fra n-heptan/etylacetat (1:1))
c) 6-( 1 -butyloksy)-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 112-113°C (fra tetrahydrofuran/etanol)
d) N-((6-( 1 -butyloksy)-1 -klor-4-hydroksy-isokinolin-3-
yl)karbonyl)glycinbenzylester
e) Tittelforbindelse
Frysepunkt 182-184°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran).
Eksempel 7 N-((6-benzyloksy-1 -klor-4-hydroksy-isokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin
a) 4-benzyloksyftaloyliminoeddiksyre-( 1 -butyl)ester
Frysepunkt 59-61°C (fra n-heptan/etylacetat (1:1))
b) 6-benzyloksy-4-hydroksy-l(2H)-isokinolon-3-karboksylsyre-(l-butyl)ester Frysepunkt 193-195°C (fra butanol/etylacetat)
c) 6-benzyloksy-1 -klor-4-hydroksy-isokinolin-3-karboksylsyre-(l -butyl)ester
d) 6-benzyloksy-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -karboksylsyre
Frysepunkt 203-205°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran)
e) N-((6-benzyloksy-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin-etylester Frysepunkt 124-127°C (fra diisopropyleter)
f) Tittelforbindelse
Frysepunkt 210-211 °C (fra dietyleter).
Eksempel 8
N-((7-benzyloksy-1 -klor-4-hydroksy-isokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin
a) 7-benzyloksy-4-hydroksy-1 (2H)-isokinolon-3 -karboksylsyre-( 1 -butyl)ester
b) 7-benzyloksy-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -karboksylsyre-( 1 -butyl)ester
Frysepunkt 115-117°C (fra petroliumseter)
c) 7-benzyloksy-1 -klor-4-hydroksy-isokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 166-168°C (Fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran)
d) N-((7-benzylosky-l-klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-pentyl)ester
Frysepunkt 121-123°C (fra diisopropyleter)
e) Tittelforbindelse
Frysepunkt 194-196°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran).
Eksempel 9
N-(( 1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbon)glycin
a) 1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyremetylester
2,84 g (13 mmol) 4-hydroksy-l(2H)-isokinolon-3-karboksylsyremetylester
(fremstilt som beskrevet i M. Suzuki, Synthesis 1978,461) ble omrørt i 25 ml fosforoksyklorid i 3 timer ved 70°C. Etter avkjøling ble det helt i 500 ml isvann, bunnfallet ble frasuget neste morgen og tørket i IR-stråler ved 70°C.
Man fikk 2,96 g produkt, frysepunkt 168°C.
b) 1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyre
41,0 g (0,17 mmol) av den ovenstående esteren ble omrørt i 500 ml etanol og
500 ml 2N vandig natriumlutt i 5 timer ved 90°C.
Etter surgjøring med vandig saltsyre til pH 2 fikk man 38,9 g produkt, frysepunkt 192°C (dekomponering)
c) N-(( 1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3 -yl)karbonyl)glycinmetylester
1,12 g (5,0 mmol) av den ovenstående karboksylsyren og 0,63 (5,0 mmol)
glycinmetylesterhydroklorid ble i vannfri diklormetan blandet med 0,7 ml trietylamin, 2,60 g (benzotriazol-l-yloksy)-tripyrrolidinfosfoniumheksa-fluorfosfat (PyBOP) og 1,7 ml etyldiisopropylamin og omrørt i 3 timer ved 20°C. Etter frafiltrering av uoppløste bestanddeler ble det vasket 3 ganger med vann, den organiske fasen ble tørket, inndampet og resten ble renset med diklormetan på kiselgel.
Man fikk 0,72 g produkt, frysepunkt 129°C.
d) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved at 14,1 g (48,1 mmol) av den ovenstående esteren ble oppløst i 100 ml tetrahydrofuran og omrørt med 100 ml
IN natriumlutt 2 timer ved 20°C. Det ble deretter inndampet i vakuum, fortynnet med vann, ekstrahert tre ganger med diklormetan, den vandige fasen ble brakt til pH 3 med konsentrert saltsyre, det utfelte produktet ble frasuget og tørket. Man fikk 12,38 g produkt, frysepunkt 213°C (dekomponering).
Eksempel 10
N-(( 1,6,7-triklor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
(ble oppnådd analogt M. Suzuki et al., Synthesis 1978,461 hhv. K. Nunami, M. Suzuki, chem. Pharm Bull 27, 1373 (1979).
a) 6,7-diklor-4-hydroky-1 (2H)-isokinolon-3-karboksylsyremetylester
Frysepunkt 295°C (under dekomponering, fra metanol)
b) 1,6,7-triklor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyremetylester
Frysepunkt 246-248°C (fra vann)
c) 1,6,7-triklor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 200°C (under dekomponering, fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran) d) N-((l,6,7-triklor-4-hydroksy-isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin-(l-butyl)ester Frysepunkt 156-158°C (fra diisopropyleter)
e) Tittelforbindelse
Frysepunkt 265°C (under dekomponering, fra vandig saltsyre)
Eksempel 11
N-((8-klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
a) 8-klor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 209°C (fra vandig saltsyre)
b) N-((8-klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin-metylester
Frysepunkt 103°C (fra etylacetat/n-heptan (1:1))
c) Tittelforbindelse
Frysepunkt 232°C (fra vann).
Eksempel 12
N-((4-hydroksy-8-metoksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
a) 4-hydroksy-8-metoksyisokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 217°C (fra vandig saltsyre)
b) Tittelforbindelse
Frysepunkt 168°C (fråvann).
Eksempel 13
N-((7-((l-butyl)oksy)-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
a) 7-( 1 -butylosky)-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karboksylsyre-( 1 -butyl)ester)
Forbindelsen fra eksempel 5e) ble først hydrert i tetrahydrofuran med Pd og
hydrogen. En fullstendig omsetning lykkes i metanol pluss 5% maursyre med pd/C; oljeformig råprodukt.
b) 7-(l -butyloksy)-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 180°C (under dekomponering fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran) c) N-((7-( 1 -butyloksy)-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin-( 1 -butyl)ester oljeformig råprodukt
d) Tittelforbindelse
Frysepunkt 151-153°C (fra vandig saltsyre).
Eksempel 14
N-((6-(( 1 -butyl)oksy)-4-hydroksy-isokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin
a) 6-( 1 -butyloksy)-4-hydroksyisokinolin-3 -karboksylsyre-( 1 -butyl)ester ble oppnådd ved hydrering av forbindelsen fra eksempel 6b); oljeformig råprodukt.
b) 6-(l -butyloksy)-4-hydrokyisokinolin-3-karboksylsyre
Frysepunkt 185-187°C (fra vandig saltsyre/tetrahydrofuran)
c) N-((6-( 1 -butyloksy)-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycinbenzylester Frysepunkt 98-100°C (fra N-heptan(etylacetat (1:1)) d) Forbindelsen i overskriften ble oppnådd ved hydrering av den ovenstående-benzyleteren.
Frysepunkt 199-200°C (fra petroliumseter)
Eksempel 15
N-((4-hydroksy-7-((2-propyl)osky)isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
Analogt forbindelsen fra eksempel 1 kan forbindelsene ifølge eksemplene 16 til 18 oppnås.
Eksempel 16
N-((4-hydroksy-7-(3-pentyloksy)isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
Eksempel 17
N-((4-hydroksy-7-trifluormetoksy-isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
Eksempel 18
N-((7-difluormetoksy-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin
Eksempel 19
l-klor-4-hydroksy-7-(2-propyloksy)isokinolin-3-karboksylsyre-N-(2-hydroksyetyl)amid
0,3 g av forbindelsen fra eksempel lf ble omrørt i 5 ml 2-aminoetanol i 1 time ved 85°C. Deretter ble det blandet med 30 ml vann, med halvkonsentrert, vandig saltsyre under avkjøling innstilt på pH 1, det ble ekstrahert to ganger med etylacetet, tørket, inndampet og resten ble brakt til krystallisasjon med lite isopropyleter/petroliumseter (1:1).
Man fikk 0,21 g av forbindelsen i overskriften, frysepunkt 102-104°C.
Eksempel 20
l-klor-4-hydroksy-6-(2-propyloksy)isokinolin-3-karboksylsyre-N-(2-hydroksyetyl)amid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt med utgangspunkt fra forbindelsen fra eksempel 2a) og 2-aminoetanol analogt eksempel 19.
Frysepunkt 155-156°C (fra petroliumseter).
Eksempel 21
l-klor-4-hydroksy-7-metoksyisokinolin-3-karboksylsyre-N-(2-hydroksyetyl)amid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt med utgangspunkt fra forbindelsen fra eksempel 3c) og 2-aminoetanol analogt eksempel 19. Frysepunkt 165-167°C (fra diisopropyleter).
Eksempel 22
l-klor-4-hydroksy-6-metoksyisokinolin-3-karboksylsyre-N-(2-hydroksyetyl)amid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt med utgangspunkt fra forbindelsen fra eksempel 4a) og 2-aminoetanol analogt eksempel 19.
Frysepunkt 117-119°C (fra diisopropyleter).
Eksempel 23
7-( 1 -butyloksy)-1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3-karboksylsyre-N-(2-hydroksyetyl)amid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt med utgangspunkt fra forbindelsen fra eksempel 5e) og 2-aminoetanol analogt eksempel 19.
Frysepunkt 118-120°C (fra diisopropyleter).
Claims (20)
1.
Forbindelser, karakterisert ved formel I
hvori
R<1> betyr klor
R<2> betyr hydrogen, (CrCg)-alkoksy, klor,
benzyloksy eller fluoralkoksy med formelen
0-[CH2]x-CfH(2f+i-g)Fg
med
x = 0og 1,
f = 1 - 5 og g=l til (2f+l),
R<3> betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, fluor, klor,
benzyloksy, eller
fluoralkoksy med formel
0-[CH2]x-CfH(2f+I.g)Fg
hvori x, f og g er som definert ovenfor;
R4 og R5 betyr hydrogen, fluor, klor, brom,
Ci-C5-alkoksy;
L betyr COOH eller CH2OH
innbefattende de fysiologisk virksomme saltene.
2.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R<2> betyr hydrogen, (Ci-C8)-alkoksy, klor eller
fluoralkoksy med formelen
med
x = 0og 1,
f=l-5,og
g=ltil(2ffl),
R<3> betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, fluor, klor, benzyloksy eller
fluoralkoksy med formelen
hvori x, f og g er som definert ovenfor;
R<4> betyr hydrogen, fluor eller klor;
R<5> er hydrogen.
3.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor
R<2> betyr hydrogen, (Ci-C5)-alkoksy, klor, benzyloksy, fluoralkoksy med x=0, f=l, R<3> betyr hydrogen, (Ci-Cs)-alkoksy, klor, benzyloksy,
R<4> betyr hydrogen, klor,
R<5> er hydrogen.
4.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R<2> betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, klor, benzyloksy,
R betyr hydrogen, (Ci-Cg)-alkoksy, fluor, klor, benzyloksy, R<4> betyr hydrogen, klor,
R<5> er hydrogen.
5.
Forbindelse med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R betyr (Ci-Cg)-alkoksy, klor, benzyloksy, og R<3>, R<4>, R<5> er hydrogen.
6.
Forbindelsen i formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R<2> betyr hydrogen eller klor,
R betyr (Ci-Cg)-alkoksy, klor, benzyloksy, og R<4> og R<5> er hydrogen.
7.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R2 og R<3> betyr hydrogen eller klor,
R<4> betyr (C i -C5)-alkoksy, klor, og
R<5> er hydrogen.
8.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R betyr (Ci-C6)-alkoksy eller benzyloksy, R<3>, R<4> og R<5> er hydrogen.
9.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R • y betyr hydrogen,
R betyr (Ci-Ce)-alkoksyl eller benzylosky, og R<4> og R<5> er hydrogen.
10.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R<2> betyr (C i -C6)-alkoksy, og R<3>, R<4> og R<5> er hydrogen.
11.
Forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R<1> betyr klor,
R ■ y betyr hydrogen,
R<3> betyr (C i -C6)-alkoksy, og R<4> og R<5> er hydrogen.
12.
Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de utgjøres av N-(( 1 -klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin,
N-((8-klor-4-hydroksyisokinolin-3-yl)karbonyl)glycin, N-(( 1 -klor-4-hydroksy-7-((2-propyl)oksy)isokinolin-3 -yl)karbonyl)glycin, N-((4-hydroksy-7-(2-propyl)oksy)isokinolin-3-yl)karbonyl)glycin.
13.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I ifølge kravene 1 til 12, karakterisert ved at l.i) Kinolin-2-karboksylsyre med formel II omsettes med aminoesterene med formel III til amdiesterene med formel IV, og
1 .ii) Forbindelsene med formel I settes fri fra deres estere med formel IV.
14.
Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et preparat for inhibering av kollagenbiosyntesen.
15.
Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et preparat for-hemning av prolyl-4-hydroksylase.
16.
Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et preparat som fibrosuppressiva.
17.
Anvendelse ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et legemiddel mot fibrotiske sykdommer.
18.
Anvendelse ifølge krav 17 for fremstilling av et preparat mot fibrotiske sykdommer i leveren, nyrene, lungene og huden.
19.
Anvendelse av forbindelser ifølge kravene 1 til 12 for fremstilling av et preparat for inhibering av kollagenbiosyntesen i leveren.
20.
Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder forbindelser ifølge kravene 1 til 12.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19746287A DE19746287A1 (de) | 1997-10-20 | 1997-10-20 | Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984877D0 NO984877D0 (no) | 1998-10-19 |
| NO984877L NO984877L (no) | 1999-04-21 |
| NO312365B1 true NO312365B1 (no) | 2002-04-29 |
Family
ID=7846053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984877A NO312365B1 (no) | 1997-10-20 | 1998-10-19 | Substituerte isokinolin-3-karboksylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling av legemiddel |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093730A (no) |
| EP (2) | EP0911340B1 (no) |
| JP (2) | JP3782591B2 (no) |
| KR (1) | KR100618922B1 (no) |
| CN (1) | CN1117079C (no) |
| AR (1) | AR013696A1 (no) |
| AT (2) | ATE299148T1 (no) |
| AU (1) | AU755714B2 (no) |
| BR (1) | BR9804504B1 (no) |
| CA (2) | CA2250664A1 (no) |
| CZ (1) | CZ337298A3 (no) |
| DE (3) | DE19746287A1 (no) |
| DK (2) | DK0911340T3 (no) |
| ES (2) | ES2245471T3 (no) |
| HK (1) | HK1019605A1 (no) |
| HU (1) | HUP9802422A3 (no) |
| ID (1) | ID21115A (no) |
| IL (1) | IL126638A0 (no) |
| NO (1) | NO312365B1 (no) |
| NZ (1) | NZ332363A (no) |
| PL (1) | PL192354B1 (no) |
| PT (1) | PT911340E (no) |
| SG (1) | SG87776A1 (no) |
| TR (1) | TR199802106A2 (no) |
| ZA (1) | ZA989505B (no) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001275014A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Neurogen Corporation | Imidazoloisoquinolines |
| US6762318B2 (en) * | 2001-12-03 | 2004-07-13 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists |
| US8318703B2 (en) | 2001-12-06 | 2012-11-27 | Fibrogen, Inc. | Methods for improving kidney function |
| EP2324834B1 (en) * | 2001-12-06 | 2019-05-08 | Fibrogen, Inc. | Methods of Increasing Endogenous Erythropoietin (EPO) |
| EP2295060B1 (en) | 2001-12-06 | 2018-10-31 | Fibrogen, Inc. | Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions |
| US8124582B2 (en) * | 2002-12-06 | 2012-02-28 | Fibrogen, Inc. | Treatment of diabetes |
| US7618940B2 (en) | 2002-12-06 | 2009-11-17 | Fibrogen, Inc. | Fat regulation |
| US20060251638A1 (en) * | 2003-06-06 | 2006-11-09 | Volkmar Guenzler-Pukall | Cytoprotection through the use of hif hydroxylase inhibitors |
| DK1644336T3 (da) * | 2003-06-06 | 2011-05-09 | Fibrogen Inc | Nitrogenholdige heteroarylforbindelser og deres anvendelse til forøgelse af endogent erythropoietin |
| US8614204B2 (en) * | 2003-06-06 | 2013-12-24 | Fibrogen, Inc. | Enhanced erythropoiesis and iron metabolism |
| WO2006133391A2 (en) * | 2005-06-06 | 2006-12-14 | Fibrogen, Inc. | Improved treatment for anemia using a hif-alpha stabilising agent |
| US8530404B2 (en) | 2005-06-15 | 2013-09-10 | Fibrogen, Inc. | Compounds and methods for treatment of cancer |
| WO2007070359A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Quinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, and compositions, and uses thereof |
| EP2476669A1 (en) | 2006-01-27 | 2012-07-18 | Fibrogen, Inc. | Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof |
| US7745461B1 (en) | 2006-02-27 | 2010-06-29 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating dry eye disorders |
| WO2007101204A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-09-07 | Alcon Research, Ltd. | Method of treating glaucoma |
| KR100959538B1 (ko) * | 2006-03-30 | 2010-05-27 | 엘지전자 주식회사 | 비디오 신호를 디코딩/인코딩하기 위한 방법 및 장치 |
| JP5111491B2 (ja) | 2006-04-04 | 2013-01-09 | フィブロジェン， インコーポレイテッド | ピロロ−およびピラゾロ−ピリミジン化合物、およびそれらの使用方法 |
| LT3357911T (lt) | 2006-06-26 | 2022-08-10 | Akebia Therapeutics Inc. | Prolilo hidroksilazės inhibitoriai ir naudojimo būdai |
| AU2007334323B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-03-10 | Amgen Inc. | Naphthalenone compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| AU2007334321B2 (en) | 2006-12-18 | 2012-03-08 | Amgen Inc. | Azaquinolone based compounds exhibiting prolyl hydroxylase inhibitory activity, compositions, and uses thereof |
| US7569726B2 (en) | 2007-04-18 | 2009-08-04 | Amgen Inc. | Indanone derivatives that inhibit prolyl hydroxylase |
| ES2442847T3 (es) | 2007-04-18 | 2014-02-13 | Amgen, Inc | Quinolonas y azaquinolonas que inhiben la prolil hidroxilasa |
| EP2155746A2 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-24 | Amgen, Inc | Diazaquinolones that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| EP2150251B9 (en) | 2007-05-04 | 2013-02-27 | Amgen, Inc | Thienopyridine and thiazolopyridine derivatives that inhibit prolyl hydroxylase activity |
| US8962530B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-02-24 | Regents Of The University Of Colorado | Inflammatory bowel disease therapies |
| CN101497584B (zh) * | 2008-01-29 | 2010-12-22 | 首都医科大学 | 异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯及其制备和应用 |
| WO2009134754A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazole glycinamides as prolyl hydroxylase inhibitors |
| WO2010056767A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Fibrogen, Inc. | Thiochromene derivatives as hip hydroxylase inhibitors |
| AU2010271732B2 (en) * | 2009-07-17 | 2016-08-25 | Japan Tobacco Inc. | Triazolopyridine compound, and action thereof as prolyl hydroxylase inhibitor and erythropoietin production inducer |
| NO2686520T3 (no) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| EP2734504B1 (en) * | 2011-07-22 | 2016-09-14 | Beijing Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | Polymorphic forms of compounds as prolyl hydroxylase inhibitor, and uses thereof |
| BR112014009910B1 (pt) | 2011-10-25 | 2020-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | sal di-hidrato de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico, composição farmacêuticae pomada tópica |
| WO2013134660A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Fibrogen, Inc. | 4 -hydroxy- isoquinoline compounds as hif hydroxylase inhibitors |
| US8883823B2 (en) | 2012-07-16 | 2014-11-11 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| WO2014014834A1 (en) * | 2012-07-16 | 2014-01-23 | Fibrogen, Inc. | Process for making isoquinoline compounds |
| EP3470397B1 (en) | 2012-07-16 | 2021-12-29 | Fibrogen, Inc. | Crystalline forms of a prolyl hydroxylase inhibitor |
| WO2014070859A1 (en) | 2012-10-30 | 2014-05-08 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Stat3 dimerization inhibitors |
| DK2951159T3 (en) | 2013-01-24 | 2018-11-19 | Fibrogen Inc | CRYSTALLIC FORMS OF {[1-CYANO-5- (4-CHLORPHENOXY) -4-HYDROXY-ISOQUINOLIN-3-CARBONYL] -AMINO} ACETIC ACID |
| ES2786924T3 (es) | 2013-06-06 | 2020-10-14 | Fibrogen Inc | Formulaciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de hidroxilasa del HIF |
| CA3151685A1 (en) | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating anemia |
| KR102495018B1 (ko) | 2013-11-15 | 2023-02-06 | 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 |
| DK3466432T3 (da) | 2014-05-15 | 2020-09-28 | Insmed Inc | Fremgangsmåder til behandling af pulmonale non-tuberkuløse mykobakterielle infektioner |
| WO2016118858A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| SI3277270T1 (sl) | 2015-04-01 | 2022-04-29 | Akebia Therapeutics, Inc. | Sestavki in postopki za zdravljenje anemije |
| US20180243271A1 (en) * | 2015-05-28 | 2018-08-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for Treating or Preventing Diabetic Nephropathy |
| EP3319976B1 (en) * | 2015-07-09 | 2021-09-01 | Insmed Incorporated | Compositions and methods for treating lung diseases and lung injury |
| AR108325A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
| AR108326A1 (es) | 2016-04-27 | 2018-08-08 | Samumed Llc | Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas |
| US20200397777A1 (en) * | 2018-01-09 | 2020-12-24 | Cornell University | Prevention and treatment of organ fibrosis |
| WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
| CA3097219A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid |
| EP3829623A4 (en) * | 2018-08-03 | 2022-10-19 | Cornell University | METHODS OF REDUCING ABNORMAL SCAR FORMATION |
| TW202120490A (zh) | 2019-07-30 | 2021-06-01 | 德商拜耳動物保健有限公司 | 新穎異喹啉衍生物 |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
| CN112979541B (zh) * | 2019-12-17 | 2022-11-11 | 浙江大学 | 一种基于n-(3-羟基吡啶-2-羰基)甘氨酸的抗肿瘤药物增敏剂及其应用 |
| CN116120340B (zh) * | 2021-11-15 | 2023-10-31 | 艾立康药业股份有限公司 | 一种吡啶并噁嗪类化合物及其制备方法、组合物和用途 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
| CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
| TW352384B (en) * | 1992-03-24 | 1999-02-11 | Hoechst Ag | Sulfonamido- or sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE4233124A1 (de) * | 1992-10-02 | 1994-04-07 | Hoechst Ag | Acylsulfonamido- und Sulfonamidopyridin-2-carbonsäureester sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP0650961B1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE59401923D1 (de) * | 1993-11-02 | 1997-04-10 | Hoechst Ag | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| TW406076B (en) * | 1993-12-30 | 2000-09-21 | Hoechst Ag | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals |
| SE9400810D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of Quinoline-3-carboxamide compounds |
| IL135495A (en) * | 1995-09-28 | 2002-12-01 | Hoechst Ag | Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid |
-
1997
- 1997-10-20 DE DE19746287A patent/DE19746287A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-10-16 EP EP98119591A patent/EP0911340B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 EP EP05004047A patent/EP1538160B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 AT AT98119591T patent/ATE299148T1/de active
- 1998-10-16 ES ES98119591T patent/ES2245471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 ES ES05004047T patent/ES2328156T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 AT AT05004047T patent/ATE432940T1/de active
- 1998-10-16 DK DK98119591T patent/DK0911340T3/da active
- 1998-10-16 NZ NZ332363A patent/NZ332363A/xx unknown
- 1998-10-16 DE DE59814365T patent/DE59814365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 AR ARP980105164A patent/AR013696A1/es unknown
- 1998-10-16 PT PT98119591T patent/PT911340E/pt unknown
- 1998-10-16 DE DE59812907T patent/DE59812907D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-16 DK DK05004047T patent/DK1538160T3/da active
- 1998-10-16 ID IDP981374A patent/ID21115A/id unknown
- 1998-10-18 IL IL12663898A patent/IL126638A0/xx unknown
- 1998-10-19 JP JP29701198A patent/JP3782591B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 CZ CZ983372A patent/CZ337298A3/cs unknown
- 1998-10-19 ZA ZA989505A patent/ZA989505B/xx unknown
- 1998-10-19 AU AU89413/98A patent/AU755714B2/en not_active Expired
- 1998-10-19 CA CA002250664A patent/CA2250664A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-19 US US09/174,558 patent/US6093730A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-19 BR BRPI9804504-0A patent/BR9804504B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-19 NO NO19984877A patent/NO312365B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-10-19 HU HU9802422A patent/HUP9802422A3/hu unknown
- 1998-10-19 TR TR1998/02106A patent/TR199802106A2/xx unknown
- 1998-10-19 KR KR1019980043578A patent/KR100618922B1/ko active IP Right Grant
- 1998-10-20 PL PL329274A patent/PL192354B1/pl unknown
- 1998-10-20 CN CN98121000A patent/CN1117079C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-20 SG SG9804225A patent/SG87776A1/en unknown
- 1998-10-20 CA CA2251647A patent/CA2251647C/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-27 HK HK99104801A patent/HK1019605A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-02 JP JP2005254578A patent/JP4691419B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312365B1 (no) | Substituerte isokinolin-3-karboksylsyreamider, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling av legemiddel | |
| EP0650960B1 (de) | Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| AU743750B2 (en) | 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| TW406076B (en) | Substituted heterocyclic carboxamides, their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| TW541316B (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| CZ289356B6 (cs) | Substituované amidy heterocyklických karboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiva | |
| CA2253282A1 (en) | 3-alkoxypyridine-2-carboxylic acid amide esters, their preparation and their use as drugs | |
| JPH09124606A (ja) | 置換キノリン−２−カルボキサミド、それらの製造ならびに薬剤および中間体としてのそれらの使用 | |
| TW200528471A (en) | Dipeptide phenyl ethers | |
| HRP20030017A2 (en) | Thrombin inhibitors comprising an aminoisoquinoline group | |
| RU2117660C1 (ru) | Сложные эфиры ацилсульфонамидо- и сульфонамидопиридин-2-карбоновой кислоты, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| MXPA98008644A (en) | Amques of substitute isoquinolin-3-carboxylic acid, its preparation and its employment as a medicine | |
| KR960008242B1 (ko) | 벤조옥사디논유도체 | |
| RU2017749C1 (ru) | Производные борсодержащих пептидов | |
| JPH0940577A (ja) | トリペプチド、ジペプチドを含有する医薬組成物 | |
| JPH04338330A (ja) | チロシン硫酸塩からなる血小板凝集阻止剤 | |
| MXPA97009438A (es) | Ester-amidas de acido 3-hidroxi-piridina-2-carboxilico, su preparacion y su utilizacion como medicamentos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |